CN109771331B

CN109771331B - 一种调节皮肤胶原蛋白代谢的组合物及其应用

Info

Publication number: CN109771331B
Application number: CN201910257801.9A
Authority: CN
Inventors: 盘锐伦; 刘欣
Original assignee: Guangzhou Juyan Cosmetics Co ltd
Current assignee: Guangzhou Juyan Cosmetics Co ltd
Priority date: 2019-04-01
Filing date: 2019-04-01
Publication date: 2022-05-17
Anticipated expiration: 2039-04-01
Also published as: CN109771331A

Abstract

本发明公开了一调节皮肤胶原蛋白代谢的组合物及其应用，该组合物由改性环糊精和防老化调节剂组成，改性环糊精的制备是以β‑环糊精上的醇羟基与硬脂酸在酸催化剂的作用下发生酯化反应得到，在β‑环糊精上引入了疏水性脂肪长链，改性后的β‑环糊精不仅具有亲水性还具有一定的亲酯性，改性环糊精更多的疏水性孔洞的形成更易与客体分子防老化调节剂形成包合物，将其应用到化妆品中，提高了包合物与其他组分的配伍性，更易进行乳化形成均一的乳液，另外，包合物的形式确保了防老化调节剂的稳定性，有效的抑制了防老化调节剂的光解现象，应用到化妆品中，避免了皮肤的二次伤害，维持真皮层的厚度及皮肤总胶原蛋白的含量，延缓皮肤的衰老。

Description

一种调节皮肤胶原蛋白代谢的组合物及其应用

技术领域

本发明属于化妆品技术领域，具体涉及一种调节皮肤胶原蛋白代谢的组合物及其应用。

背景技术

随着臭氧层日益变薄，到达地面的紫外线不断增多，阳光内含有的紫外线强度很高，夏日阳光直射皮肤，紫外线最易穿透皮肤表层，紫外线照射不仅能产生黑色素，使皮肤变黑，还有令肌肤老化的可能，当皮肤接受紫外线过度暴晒后，会损伤表皮细胞。太阳光引起的损伤大多数是由波长为200至400nm的紫外线照射造成的。其中波长小于290nm的UVC基本上被臭氧层吸收，无法到达地面；波长范围为290至320nm的UVB可导致灼伤和皮肤色素沉着；波长范围为320至400nm的UVA可导致轻度灼伤和晒黑。

胶原蛋白（也称胶原）是细胞外基质的一种结构蛋白质，多糖蛋白，呈白色，含有少量的半乳糖和葡萄糖，是细胞外基质（ECM）的主要成分，约占胶原纤维固体物的85%。细胞外基质金属蛋白酶家族（Matrix Metallo proteinase,MMPs）对细胞外基质，尤其是胶原蛋白的降解是皮肤光老化的最根本原因；MMP-1是降解胶原蛋白的主要酶，紫外线辐射可以通过激活细胞信号转导通路诱导其表达增加。

绿原酸又名咖啡鞣酸，主要存在于杜仲、金银花、咖啡、菊花等植物中。植物体内的绿原酸可以大幅吸收紫外线，被称为植物的“紫外吸收器”，配方中添加10%绿原酸，SPF_0h为10.13，SPF_2h为2.17；PFA_0h值为5.89，PFA_2h值为1.86，绿原酸防晒效果较好，但其光稳定差，在光照的作用下发生分解反应，产生对人体有害的自由基或中间产物，长期使用会对皮肤甚至人体造成损伤，限制了其应用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种调节皮肤胶原蛋白代谢的组合物及其应用，该组合物是由改性环糊精包合防老化调节剂得到，包合物的形式确保了防老化调节剂的稳定性，有效的抑制了防老化调节剂的光解现象，应用到化妆品中，避免了皮肤的二次伤害，提高了皮肤组织的抗氧化能力，维持真皮层的厚度及皮肤总胶原蛋白的含量，延缓皮肤的衰老。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

一种调节皮肤胶原蛋白代谢的组合物，由改性环糊精和防老化调节剂组成；改性环糊精和防老化调节剂的重量比为10-15:1；

所述的防老化调节剂的制备方法为：

S1、将1mol绿原酸、2-5mol尿素和3mmol催化剂加入到反应瓶中，在氩气环境下，加热至150-160℃，反应2-3h，反应结束后，放入水中重结晶，经过滤、干燥后即得到化合物A；

S2、将步骤S1制备的化合物A、1mol氰基乙酸乙酯和0.1mol叔丁醇钠加入到反应瓶中，接着加入200ml干燥后的叔戊醇，边搅拌边加热至85-100℃，接着继续搅拌反应2-3h，反应结束后，过滤除去叔丁醇钠，旋转蒸发除去溶剂，即得到化合物B的粗产物；

S3、向步骤S2化合物B的粗产物中加入20ml质量分数为50-60%的硫酸水溶液，升温至60-70℃，边搅拌边逐滴加入150ml质量分数为45%的亚硝酸钠水溶液，加入完毕后，继续搅拌进行亚硝化反应1-2h，反应结束后，加入乙酸乙酯进行分液，除去水相，旋转蒸发除去乙酸乙酯，即得到了化合物C的粗产物；

S4、向步骤S3化合物C的粗产物中，加入65g锌粉和200ml叔戊醇,搅拌混合均匀后，加入50ml质量分数为50-60%的盐酸水溶液，升温至110-120℃，搅拌进行还原反应30-60min，反应结束后，冷却到室温，过滤，采用乙酸乙酯萃取，除去水相，旋转蒸发除去乙酸乙酯，即得到了化合物D的粗产物；

S5、向步骤S4化合物D的粗产物中，加入200ml无水乙腈，溶解后，加入20ml分析纯甲酸，升温至回流进行酰化反应3-5h，反应结束后，旋转蒸发除去溶剂，粗产物经提纯即得到式E结构的防老化调节剂；

具体反应式如下：

进一步，步骤S1所述的催化剂为二丁基二月桂酸锡。

进一步，步骤S5所述的提纯具体为：采用柱层析法，以石油醚：乙酸乙酯=5:2为洗脱剂对粗产物进行提纯。

进一步，所述的改性环糊精的制备方法为：在含有分子筛的三口烧瓶中，加入1gβ-环糊精、0.05g酸催化剂磷钨酸和0.1-0.2g的硬脂酸，通入氮气保护，升温至120-130℃，搅拌反应4-5h,反应结束后，采用乙醇重结晶，即得到了改性环糊精。

进一步，该调节皮肤胶原蛋白代谢的组合物的制备方法为：将防老化调节剂采用无水乙醇溶解，改性环糊精加水搅拌制得饱和改性环糊精水溶液，将防老化调节剂的乙醇溶液缓慢逐滴加入到改性环糊精水溶液中，加入完毕后，继续搅拌30-60min，在0-5℃下冷藏24-30h，过滤，干燥后即得组合物。

一种调节皮肤胶原蛋白代谢的组合物的应用，该组合物应用于化妆品中。

本发明的有益效果：

本发明提供了一种调节皮肤胶原蛋白代谢的组合物及其应用，该组合物由改性环糊精和防老化调节剂组成，改性环糊精的制备是以β-环糊精上的醇羟基与硬脂酸在酸催化剂的作用下发生酯化反应得到，在β-环糊精上引入了疏水性脂肪长链，改性后的β-环糊精不仅具有亲水性还具有一定的亲酯性，比之β-环糊精，改性环糊精更多的疏水性孔洞的形成更易与客体分子防老化调节剂形成包合物，一方面，将其应用到化妆品中，提高了包合物与其他组分的配伍性，更易进行乳化形成均一的乳液；

另一方面，包合物的形式确保了防老化调节剂的稳定性，有效的抑制了防老化调节剂的光解现象，防老化调节剂中的绿原酸有效成分，可长久的吸收紫外线，持续长久的进行皮肤防晒，另外，对于紫外线产生的自由基，防老化调节剂中的嘌呤结构和酚羟基产生的自由基具有良好的清除，因此，防老化调节剂可以调节紫外线辐射后皮肤胶原蛋白的代谢，促进I型胶原蛋白的合成，减少胶原蛋白的重要降解酶MMP-1的合成，能够显著降低紫外线辐射皮肤组织MDA水平，增加皮肤组织中SOD、GSH-Px及CAT的含量，提高皮肤组织的抗氧化能力，从而减少胶原蛋白的降解，维持真皮层的厚度及皮肤总胶原蛋白的含量，延缓皮肤的衰老。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本发明防老化调节剂反应流程示意图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

下述实施例中，如图1所示，防老化调节剂的制备方法为：

S1、将1mol绿原酸、2-5mol尿素和3mmol催化剂二丁基二月桂酸锡加入到反应瓶中，在氩气环境下，加热至150-160℃，反应2-3h，反应结束后，放入水中重结晶，经过滤、干燥后即得到化合物A；收率为94.2%；

所得目标产物A的质谱结果为：HRMS m/z (ESI⁺) calcd for C₁₇H₂₀N₂O₉([M]⁺),396.34, found 396.1262；

S2、将步骤S1制备的化合物A、1mol氰基乙酸乙酯和0.1mol叔丁醇钠加入到反应瓶中，接着加入200ml干燥后的叔戊醇，边搅拌边加热至85-100℃，接着继续搅拌反应2-3h，反应结束后，过滤除去叔丁醇钠，旋转蒸发除去溶剂，即得到化合物B的粗产物；收率为91.6%；

所得目标产物B的质谱结果为：HRMS m/z (ESI⁺) calcd for C₂₀H₂₁N₃O₁₀([M]⁺),463.39, found 462.9738；

S3、向步骤S2化合物B的粗产物中加入20ml质量分数为50-60%的硫酸水溶液，升温至60-70℃，边搅拌边逐滴加入150ml质量分数为45%的亚硝酸钠水溶液，加入完毕后，继续搅拌进行亚硝化反应1-2h，反应结束后，加入乙酸乙酯进行分液，除去水相，旋转蒸发除去乙酸乙酯，即得到了化合物C的粗产物；收率为97.2%；

所得目标产物C的质谱结果为：HRMS m/z (ESI⁺) calcd for C₂₀H₂₀N₄O₁₁([M]⁺),492.11, found 492.1264；

S4、向步骤S3化合物C的粗产物中，加入65g锌粉和200ml叔戊醇,搅拌混合均匀后，加入50ml质量分数为50-60%的盐酸水溶液，升温至110-120℃，搅拌进行还原反应30-60min，反应结束后，冷却到室温，过滤，采用乙酸乙酯萃取，除去水相，旋转蒸发除去乙酸乙酯，即得到了化合物D的粗产物；收率为95.8%；

所得目标产物D的质谱结果为：HRMS m/z (ESI⁺) calcd for C₂₀H₂₂N₄O₁₀([M]⁺),478.31, found 478.1413；

S5、向步骤S4化合物D的粗产物中，加入200ml无水乙腈，溶解后，加入20ml分析纯甲酸，升温至回流进行酰化反应3-5h，反应结束后，旋转蒸发除去溶剂，采用柱层析法，以石油醚：乙酸乙酯=5:2为洗脱剂，即得到式E结构的防老化调节剂；收率为96.1%，防老化调节剂的纯度为99.4%。

所得目标产物E的质谱结果为：HRMS m/z (ESI⁺) calcd for C₂₁H₂₀N₄O₁₀([M]⁺),488.42, found 488.1227。

改性环糊精的制备方法为：在含有分子筛的三口烧瓶中，加入1gβ-环糊精、0.05g酸催化剂磷钨酸和0.1-0.2g的硬脂酸，通入氮气保护，升温至120-130℃，搅拌反应4-5h,反应结束后，采用乙醇重结晶，即得到了改性环糊精；

实施例1

一种调节皮肤胶原蛋白代谢的组合物，由改性环糊精和防老化调节剂组成，改性环糊精和防老化调节剂的重量比为15:1；

该调节皮肤胶原蛋白代谢的组合物的制备方法为：将2g防老化调节剂采用100ml无水乙醇溶解，30g改性环糊精加水搅拌制得饱和改性环糊精水溶液，将防老化调节剂的乙醇溶液缓慢逐滴加入到改性环糊精水溶液中，加入完毕后，继续搅拌60min，在0-5℃下冷藏30h，过滤，干燥后即得组合物。

实施例2

一种调节皮肤胶原蛋白代谢的组合物，由改性环糊精和防老化调节剂组成，改性环糊精和防老化调节剂的重量比为10:1；

该调节皮肤胶原蛋白代谢的组合物的制备方法为：将2g防老化调节剂采用100ml无水乙醇溶解，20g改性环糊精加水搅拌制得饱和改性环糊精水溶液，将防老化调节剂的乙醇溶液缓慢逐滴加入到改性环糊精水溶液中，加入完毕后，继续搅拌30min，在0-5℃下冷藏24h，过滤，干燥后即得组合物。

实施例3

一种调节皮肤胶原蛋白代谢的组合物，由改性环糊精和防老化调节剂组成，改性环糊精和防老化调节剂的重量比为12:1；

该调节皮肤胶原蛋白代谢的组合物的制备方法为：将2g防老化调节剂采用100ml无水乙醇溶解，24g改性环糊精加水搅拌制得饱和改性环糊精水溶液，将防老化调节剂的乙醇溶液缓慢逐滴加入到改性环糊精水溶液中，加入完毕后，继续搅拌40min，在0-5℃下冷藏25h，过滤，干燥后即得组合物。

实施例4

一种调节皮肤胶原蛋白代谢的组合物，应用于化妆品护肤乳液中，护肤乳液各原料的重量为：甘油120g、甲基硅油40g、甘油硬脂酸酯35g、鲸蜡硬脂醇40g、聚二甲基硅氧烷15g、组合物20g（实施例1制得）、羟苯甲酯20g、十八烷醇50g、EDTA二钠5g，去离子水添加至全量为500g。

实施例5

一种调节皮肤胶原蛋白代谢的组合物，应用于化妆品护肤乳液中，护肤乳液各原料的重量为：甘油120g、甲基硅油40g、甘油硬脂酸酯35g、鲸蜡硬脂醇40g、聚二甲基硅氧烷15g、组合物20g（实施例2制得）、羟苯甲酯20g、十八烷醇50g、EDTA二钠5g，去离子水添加至全量为500g。

实施例6

一种调节皮肤胶原蛋白代谢的组合物，应用于化妆品护肤乳液中，护肤乳液各原料的重量为：甘油120g、甲基硅油40g、甘油硬脂酸酯35g、鲸蜡硬脂醇40g、聚二甲基硅氧烷15g、组合物20g（实施例3制得）、羟苯甲酯20g、十八烷醇50g、EDTA二钠5g，去离子水添加至全量为500g。

对比例

一种护肤乳液，不添加组合物，各原料的重量为：甘油120g、甲基硅油40g、甘油硬脂酸酯35g、鲸蜡硬脂醇40g、聚二甲基硅氧烷15g、羟苯甲酯20g、十八烷醇50g、EDTA二钠5g，去离子水添加至全量为500g。

对实施例4-6、对比例制得的护肤乳液的性能测试

光老化试验

选取健康小鼠50只，体重20-25g，雌性，随机分为如下四组：实施例4组、实施例5组、实施例6组、对比组和空白组，每组10只。将小鼠背毛剃净，面积2cm×2cm，在小鼠脱毛区，每日早晚各涂覆一次乳液，实施例4组每只小鼠分别涂覆1g实施例4制备的护肤乳液，实施例5组每只小鼠分别涂覆1g实施例5制备的护肤乳液，实施例6组每只小鼠分别涂覆1g实施例6制备的护肤乳液，对比例组和空白组每只小鼠分别涂覆1g对比例制备的护肤乳液。除空白组外，其他四组小鼠于紫外灯下模拟日光照射，照射距离50cm，1h/d，每天1次，连续60天。试验结束后，取每只小鼠紫外线照射部位皮肤全层1g，制备皮肤组织匀浆液，分别检测MDA、SOD、GSH-Px、CAT、Hyp水平。

紫外线照射部位皮肤组织SOD、GSH-Px、CAT 及MDA 含量统计结果见表一。通过表一的试验结果可以看出，对比组与空白组这两组皮肤组织SOD、GSH-Px、CAT 及MDA 水平均具有极显著性差异(P＜0.01)；对比组与实施例组比较，实施例组皮肤组织SOD、GSH-Px、CAT水平显著提高(P＜0.05或P＜0.01)，MDA 水平显著降低(P＜0. 05)。

表一、小鼠皮肤组织SOD、GSH-Px、CAT 及MDA 含量统计

	SOD（umol/g）	GSH-Px（umol/g）	CAT （umol/g）	MDA（umol/g）
					空白组	139.7±14.6	126.4±14.2	322.6±31.6	22.0±2.9
对比组	95.8±13.4	88.7±10.6	238.8±25.1	31.5±3.7
					实施例4组	128.4±13.7	115.4±13.2	305.9±30.8	20.5±1.9
实施例5组	132.7±13.1	122.6±12.8	311.7±29.6	20.3±1.8
					实施例6组	130.4±13.5	118.4±12.9	307.6±30.3	20.1±1.9

紫外线照射部位皮肤组织Hyp 含量统计结果见表二。通过表二的试验结果可以看出，空白组与对比组比较，两组皮肤组织Hyp含量具有极显著性差异(P＜0.01)；与对比组比较，实施例组组皮肤组织Hyp 含量显著提高(P＜0.05)。

表2 各组小鼠皮肤组织Hyp含量比较

	空白组	对比组	实施例4组	实施例5组	实施例6组
						Hyp含量（mg/g）	3.51±0.48	2.16±0.35	3.44±0.46	3.48±0.47	3.45±0.47

改性环糊精更多的疏水性孔洞的形成更易与客体分子防老化调节剂形成包合物，有效的抑制了防老化调节剂的光解现象，防老化调节剂中的绿原酸有效成分，可长久的吸收紫外线，持续长久的进行皮肤防晒，另外，对于紫外线产生的自由基，防老化调节剂中的嘌呤结构和酚羟基产生的自由基具有良好的清除，因此，防老化调节剂可以调节紫外线辐射后皮肤胶原蛋白的代谢，促进I型胶原蛋白的合成，减少胶原蛋白的重要降解酶MMP-1的合成，能够显著降低紫外线辐射皮肤组织MDA水平，增加皮肤组织中SOD、GSH-Px及CAT的含量，提高皮肤组织的抗氧化能力，从而减少胶原蛋白的降解，维持真皮层的厚度及皮肤总胶原蛋白的含量，延缓皮肤的衰老。

以上内容仅仅是对本发明的构思所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明的构思或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。

Claims

1.一种调节皮肤胶原蛋白代谢的组合物，其特征在于：由改性环糊精和防老化调节剂组成；改性环糊精和防老化调节剂的重量比为10-15:1；

所述的防老化调节剂的制备方法为：

S5、向步骤S4化合物D的粗产物中，加入200ml无水乙腈，溶解后，加入20ml分析纯甲酸，升温至回流进行酰化反应3-5h，反应结束后，旋转蒸发除去溶剂，粗产物经提纯即得到式E结构的防老化调节剂;

。

2.根据权利要求1所述的一种调节皮肤胶原蛋白代谢的组合物，其特征在于：步骤S1所述的催化剂为二丁基二月桂酸锡。

3.根据权利要求1所述的一种调节皮肤胶原蛋白代谢的组合物，其特征在于：步骤S5所述的提纯具体为：采用柱层析法，以石油醚：乙酸乙酯=5:2为洗脱剂对粗产物进行提纯。

4.根据权利要求1所述的一种调节皮肤胶原蛋白代谢的组合物，其特征在于：所述的改性环糊精的制备方法为：在含有分子筛的三口烧瓶中，加入1gβ-环糊精、0.05g酸催化剂磷钨酸和0.1-0.2g的硬脂酸，通入氮气保护，升温至120-130℃，搅拌反应4-5h,反应结束后，采用乙醇重结晶，即得到了改性环糊精。

5.根据权利要求1所述的一种调节皮肤胶原蛋白代谢的组合物，其特征在于：该调节皮肤胶原蛋白代谢的组合物的制备方法为：将防老化调节剂采用无水乙醇溶解，改性环糊精加水搅拌制得饱和改性环糊精水溶液，将防老化调节剂的乙醇溶液缓慢逐滴加入到改性环糊精水溶液中，加入完毕后，继续搅拌30-60min，在0-5℃下冷藏24-30h，过滤，干燥后即得组合物。

6.一种如权利要求1-5任一项所述的调节皮肤胶原蛋白代谢的组合物的应用，其特征在于：将该组合物应用于化妆品中。