CN109762150B - 一种具有内在荧光特性可降解生物医用材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医用材料的技术领域，公开了一种具有内在荧光特性可降解生物医用材料及其制备方法。所述具有内在荧光特性可降解生物医用材料的结构为式I，其中R为HS‑CH2‑、HO‑CH2‑、‑H，n为整数且n不为0。方法：将柠檬酸与蓖麻油进行加热反应，然后降温，加入氨基酸，继续升温反应，后续处理，获得具有内在荧光性可降解生物医用材料；所述加热反应的温度为110～120℃；所述继续升温反应的温度为130～140℃。本发明的医用材料可生物降解，具有极佳的生物相容性并且因为具有独特环状结构而具有内在荧光性；同时本发明的医用材料荧光强度高、稳定性好。
Description
技术领域
本发明属于高分子生物医学材料领域，具体涉及一种具有内在荧光特性可降解生物医用材料及其制备方法。
背景技术
近年来，随着生物医学科学的高速发展，高分子科学与生物医学交叉融合形成的高分子生物医学材料学已成为高分子科学的主要发展趋势之一。但是目前高分子生物医学材料的发展还面临一些挑战。组织工程方面：通常借助体外降解研究的结果来预测体内支架的降解。但是，体外降解机制可能不能实际地反应人体内的降解情况。在不牺牲动物的前提下找到原位实时的方法跟踪或监测组织再生和支架降解过程，获取支架降解和体内组织浸润/再生的原位实时信息的需求非常迫切。在药物传送方面：能够用于癌症成像和治疗的纳米生物材料是传输抗癌药物的生物高分子材料未来研究突破方向，要求聚合物纳米材料体系设计成为能实现药物携载、靶向释放及生物成像功能的综合体系。
目前通常做法是将聚合物掺杂或包封荧光成像剂。最常见的荧光成像剂包括有机染料，荧光蛋白和量子点。但是这些荧光成像剂都存在着一些问题。荧光量子点成本高，而且由于是金属配合物，存在内在毒性问题，实质上阻碍了临床使用。作为替代，荧光有机染料的光稳定性较差，在体内会逐渐被漂白，并且有机染料分子容易脱离携载的药物。而荧光蛋白虽然具有固有的光致发光性能，但由于蛋白的过度表达和聚集仍可能导致细胞毒性，难以实际操作。值得注意的是，上述所提到的成像剂只是“成像剂”，并不能单独作为医疗植入物、药物运输载体或组织工程支架使用。因此研究本身具有内在荧光特性的可降解生物医药材料具有非常重要的意义。
发明内容
为了克服现有技术的缺点和不足，本发明的目的是提供一种具有内在荧光特性的可生物降解生物医用材料及其制备方法。本发明使用天然产物单体蓖麻油、柠檬酸和氨基酸，通过两步熔融缩聚反应得到酯类聚合物。所合成的聚合物可生物降解，具有极佳的生物相容性并且因为具有独特环状结构而具有内在荧光性，可实现药物负载、靶向释放及生物成像功能。
为达到上述目的，本发明所采用的技术方案为：
一种具有内在荧光特性可降解生物医用材料，结构为式I：
其中R为HS-CH2-、HO-CH2-、-H，n为整数且n不为0。
所述具有内在荧光特性可降解生物医用材料，主要由蓖麻油、柠檬酸以及氨基酸通过熔融缩聚制备而成；所述氨基酸为半胱氨酸、丝氨酸、甘氨酸中一种以上；
柠檬酸:蓖麻油:氨基酸的摩尔比为1:(0.9～1.2):(0.1～0.6)。
所述医用材料的数均分子量为1000～2500。
上述具有内在荧光性可降解生物医用材料的制备方法，包括以下步骤：
将柠檬酸与蓖麻油进行加热反应，然后降温，加入氨基酸，继续升温反应，后续处理，获得具有内在荧光性可降解生物医用材料.
所述加热反应的温度为110～120℃，加热反应的时间为3～3.5h；所述降温的温度为95～100℃；所述继续升温反应的温度为130～140℃，所述继续升温反应的时间为4～5h；所述加热反应在搅拌的条件下进行，搅拌的转速为180～210r/min；所述继续升温反应在搅拌的条件下进行，搅拌的转速为250～280r/min。
所述后续处理是指反应完后，将反应产物进行冷却，依次加入乙酸乙酯和饱和食盐水，震荡静置，取出乙酸乙酯层，将乙酸乙酯层进行减压蒸馏，干燥，获得具有内在荧光性可降解生物医用材料。
取出乙酸乙酯层后，向剩下的溶液中加入乙酸乙酯和饱和食盐水继续震荡静置，再取乙酸乙酯层，如此重复。将乙酸乙酯层进行合并，减压蒸馏，干燥。
所述干燥为真空干燥。
当功能单体选用半胱氨酸时，所得共聚物结构为：
当功能单体选用丝氨酸时，所得共聚物结构为：
当功能单体选用甘氨酸时，所得共聚物结构为：
使用不同的氨基酸如半胱氨酸、丝氨酸、甘氨酸作为功能单体时，可以得到不同荧光发光区域的聚合物，能够产生新的荧光特性，能够在荧光标记和生物成像领域带来新的应用。
本发明的有益效果：
(1)本发明制备的共聚物分子量、荧光发光区域、荧光强度、降解速度均可控，可用于医疗植入物、组织工程支架和药物输送载体。
(2)本发明所制备的具有内在荧光特性的可降解生物医用材料工艺简单，原料均来源于天然物质并且反应没有环境污染物生成。
(3)本发明制备的材料，相对于现有的荧光成像剂荧光强度强，不存在内在毒性问题或细胞毒性，并且光稳定性强可在体内缓慢降解。
附图说明
图1是实施例1中选用半胱氨酸为功能单体所合成聚合物的荧光激发和发射谱图；
图2是实施例3中选用甘氨酸为功能单体所合成的聚合物的1H-NMR谱图；
图3是实施例4中选用丝氨酸为功能单体所合成聚合物的荧光发射谱图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明不限于此。
实施例1
称取柠檬酸9.606g，蓖麻油(分子量按照929计算)45.515g于250ml三口烧瓶中，在180r/min的搅拌速度下将温度升至120℃，反应3h；将温度冷却至100℃，加入0.606g半光氨酸，在250r/min搅拌速度下升温，控制反应温度为140℃，再持续反应4h后，停止加热，让聚合物自然冷却。反应产物冷却至室温后，转入分液漏斗，加入60ml乙酸乙酯，再加入50ml饱和食盐水，充分震荡后静置30min，再重复操作两次。合并乙酸乙酯萃取液，减压蒸馏出乙酸乙酯后，在50℃真空干燥箱干燥至恒重，得到的棕色透明油状液体即为具有内在荧光性可降解生物医用材料。聚合物产率为90％，其数均分子量为1400；30天降解实验，降解率为20％。图1是实施例1中选用半胱氨酸为功能单体所合成聚合物的荧光激发和发射谱图。
实施例2
称取柠檬酸5.764g，蓖麻油27.757g于250ml三口烧瓶中，在190r/min的搅拌速度下将温度升至120℃，反应3h；将温度冷却至100℃，加入0.631g丝氨酸。在250r/min搅拌速度下升温，控制反应温度为140℃，再持续反应4h后，停止加热，让聚合物自然冷却。反应产物冷却至室温后，转入分液漏斗，加入60ml乙酸乙酯，再加入50ml饱和食盐水，充分震荡后静置30min，再重复操作两次。合并乙酸乙酯萃取液，减压蒸馏出乙酸乙酯后，在50℃真空干燥箱干燥至恒重，得到的棕色透明油状液体即为具有内在荧光性可降解生物医用材料。聚合物产率为92％，其数均分子量为1300，30天降解实验降解率为19％。
实施例3
称取柠檬酸7.685g，蓖麻油37.606g于250ml三口烧瓶中，在200r/min的搅拌速度下将温度升至120℃，反应3h；将温度冷却至100℃，加入0.901g甘氨酸。在250r/min搅拌速度下升温，控制反应温度为140℃，再持续反应4h后，停止加热，让聚合物自然冷却。反应产物冷却至室温后，转入分液漏斗，加入60ml乙酸乙酯，再加入80ml饱和食盐水，充分震荡后静置30min，再重复操作两次。合并乙酸乙酯萃取液，减压蒸馏出乙酸乙酯后，在50℃真空干燥箱干燥至恒重，得到的棕色透明油状液体即为具有内在荧光性可降解生物医用材料。聚合物产率为89％，其数均分子量为1700，30天降解实验降解率为21％。图2是
实施例3中选用甘氨酸为功能单体所合成的聚合物的1H-NMR谱图。
实施例4
称取柠檬酸6.724g，蓖麻油33.428g于250ml三口烧瓶中，在210r/min的搅拌速度下将温度升至120℃，反应3h；将温度冷却至100℃，加入1.471g丝氨酸。在250r/min搅拌速度下升温，控制反应温度为140℃，再持续反应4h后，停止加热，让聚合物自然冷却。反应产物冷却至室温后，转入分液漏斗，加入60ml乙酸乙酯，再加入80ml饱和食盐水，充分震荡后静置30min，再重复操作两次。合并乙酸乙酯萃取液，减压蒸馏出乙酸乙酯后，在50℃真空干燥箱干燥至恒重，得到的棕色透明油状液体即为具有内在荧光性可降解生物医用材料。聚合物产率为94％，其数均分子量为2100，30天降解实验降解率为10％。图3是实施例4中选用丝氨酸为功能单体所合成聚合物的荧光发射谱图。
实施例5
称取柠檬酸8.645g，蓖麻油43.650g于250ml三口烧瓶中，在210r/min的搅拌速度下将温度升至120℃，反应3h；将温度冷却至100℃，加入1.689g甘氨酸。在250r/min搅拌速度下升温，控制反应温度为140℃，再持续反应4h后，停止加热，让聚合物自然冷却。反应产物冷却至室温后，转入分液漏斗，加入70ml乙酸乙酯，再加入100ml饱和食盐水，充分震荡后静置30min，再重复操作两次。合并乙酸乙酯萃取液，减压蒸馏出乙酸乙酯后，在50℃真空干燥箱干燥至恒重，得到的棕色透明油状液体即为具有内在荧光性可降解生物医用材料。聚合物产率为91％，其数均分子量为1900，30天降解实验降解率为18％。
实施例6
称取柠檬酸8.645g，蓖麻油44.993g于250ml三口烧瓶中，在210r/min的搅拌速度下将温度升至120℃，反应3h；将温度冷却至100℃，加入3.271g半胱氨酸。在250r/min搅拌速度下升温，控制反应温度为140℃，再持续反应4h后，停止加热，让聚合物自然冷却。反应产物冷却至室温后，转入分液漏斗，加入60ml乙酸乙酯，再加入80ml饱和食盐水，充分震荡后静置30min，再重复操作两次。合并乙酸乙酯萃取液，减压蒸馏出乙酸乙酯后，在50℃真空干燥箱干燥至恒重，得到的棕色透明油状液体即为具有内在荧光性可降解生物医用材料。聚合物产率为97％，其数均分子量为2400，30天降解实验降解率为11％。
Claims (6)
1.一种具有内在荧光特性可降解生物医用材料的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）将柠檬酸与蓖麻油进行加热反应，然后降温，加入氨基酸，继续升温反应，后续处理，获得具有内在荧光性可降解生物医用材料；所述加热反应的温度为110~120℃；所述继续升温反应的温度为130~140℃；
所述氨基酸为半胱氨酸、丝氨酸、甘氨酸中一种以上；
柠檬酸：蓖麻油：氨基酸的摩尔比为1：（0.9~1.2）：（0.1~0.6）。
2.根据权利要求1所述具有内在荧光特性可降解生物医用材料的制备方法，其特征在于：所述生物医用材料的数均分子量为1000-2500。
3.根据权利要求1所述具有内在荧光特性可降解生物医用材料的制备方法，其特征在于：所述降温的温度为95~100℃；所述加热反应的时间为3~3.5h；所述继续升温反应的时间为4~5h。
4.根据权利要求1所述具有内在荧光特性可降解生物医用材料的制备方法，其特征在于：所述加热反应在搅拌的条件下进行，搅拌的转速为180~210 r/min；所述继续升温反应在搅拌的条件下进行，搅拌的转速为250~280 r/min。
5.根据权利要求1所述具有内在荧光特性可降解生物医用材料的制备方法，其特征在于：所述后续处理是指反应完后，将反应产物进行冷却，依次加入乙酸乙酯和饱和食盐水，震荡静置，取出乙酸乙酯层，将乙酸乙酯层进行减压蒸馏，干燥，获得具有内在荧光性可降解生物医用材料。
6.根据权利要求1~5任一项所述制备方法得到的具有内在荧光特性可降解生物医用材料的应用，其特征在于：所述具有内在荧光特性可降解生物医用材料用于医疗植入物、组织工程支架和药物输送载体。
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