CN109761831A - 一种具有抗菌活性的苯佐卡因单取代衍生物的合成方法和应用 - Google Patents

一种具有抗菌活性的苯佐卡因单取代衍生物的合成方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有抗菌活性的苯佐卡因单取代衍生物的制备方法，具体步骤为将一定量的苯佐卡因溶于N,N‑二甲基甲酰胺中，配置成溶液A；把一定量的溴代化合物和三乙胺溶于N,N‑二甲基甲酰胺中，配置成溶液B；把溶液A和溶液B以一定流速通过四氟泵送入一定反应温度的碳化硅反应器中，物料在微反应器中保持一定停留时间发生取代反应，收集反应后的物料，把得到的全部反应液倒入水中，用氯仿萃取反应液，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离(PE:EA＝5:1)得到单取代衍生物。本发明的合成工艺更加经济、环保、高效、便捷，且具有良好的抗菌作用。

Description

一种具有抗菌活性的苯佐卡因单取代衍生物的合成方法和 应用
技术领域
本发明属于具有抗菌活性药物的合成技术领域，具体涉及一种具有抗菌活性的苯佐卡因单取代衍生物的合成方法和应用。
背景技术
微通道反应器是一种新型的、微型化的连续流动的管道式反应器。反应器中的微通道通过精密加工技术制造而成,特征尺寸一般在10到1000微米之间。微通道反应器中可以包含众多的微型通道,流体能够以特定的物理状态在反应器中进行组合流动,因此可以实现很高的产量。微通道反应器由于特征尺度的微型化,传热系数、传质性能显著增强,反应的转化率、选择性均有明显提高,另外反应器中流体流动均匀,反应过程连续可控以及安全性高,从而可以解决传统釜式反应器中进行有机合成。
苯佐卡因，化学名为4-氨基苯甲酸乙酯，化学分子式为C9H11NO2，是重要的医药中间体，可作为一种非水溶性的局部麻醉药，有止痛、止痒功效。主要用于创面、溃疡面、粘膜表面和痔疮麻醉止痛和痒症，其软膏还可用作鼻咽导管、内突窥镜等润滑止痛。苯佐卡因作用特点是起效迅速，约30秒钟左右即可产生止痛作用，且对粘膜无渗透性，毒性低，不会影响心血管系统和神经系统。并且苯佐卡因是一种脂溶性较强的药物，易于粘膜或皮肤的脂层结合，不易透过而进入人体内产生毒性。其作用原理是阻断神经末梢，以解除疼痛与不适。以苯佐卡因为前体原料合成的奥索卡因和普鲁卡因等麻醉药物，具有稳定性好、起效快、维持时间长和副作用小等优点。由于苯佐卡因相关制剂主要作用于创面、溃疡面，而这些部位易滋生大量细菌，如果对苯佐卡因进行结构修饰，使其具有一定的抗菌作用，会具有很好的应用前景。本发明用苯佐卡因与不同的溴代衍生物发生取代反应，得到了一系列结构新颖的苯佐卡因衍生物，并研究了反应条件对单取代反应的影响，最后对得到的衍生物进行初步生物活性测试，部分化合物对金黄色葡萄球菌显示一定的抗菌活性。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种合成工艺简单且方便操作的一种具有抗菌活性的苯佐卡因单取代衍生物的合成方法和应用，合成的部分苯佐卡因衍生物对金黄色葡萄球菌显示一定的抗菌活性，因此该化合物能够应用于制备治疗或预防细菌的药物。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，具有抗菌活性的苯佐卡因单取代衍生物，其特征在于其结构式为：R为丙炔基，甲基，对甲苄基，对氯苄基，间甲基苄基。
本发明所述的具有抗菌活性的苯佐卡因单取代衍生物的制备方法，其特征在于具体步骤为：
将一定量的苯佐卡因溶于N,N-二甲基甲酰胺中，配置成溶液A；把一定量的溴代化合物和三乙胺溶于N,N-二甲基甲酰胺中，配置成溶液B；把溶液A和溶液B以一定流速通过四氟泵送入一定反应温度的碳化硅反应器中，物料在微反应器中保持一定停留时间发生取代反应，收集反应后的物料，把得到的全部反应液倒入水中，用氯仿萃取反应液，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离(PE:EA＝5:1)得到双取代产物N,N-二对甲苄基-对甲酸乙酯基苯胺；所述的苯佐卡因与溴代化合物的投料量摩尔比为1:0.9～1.5；所述的反应温度为20～60℃；所述的停留时间为1～6min。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
将苯佐卡因16.5g(0.1mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺200mL中，配置成溶液A；把对甲基苄溴22g(0.11mol)和三乙胺20g(0.2mol)溶于DMF 200mL中，配置成溶液B；把溶液A和溶液B以相同的流速10mL/min通过四氟泵送入反应温度为40℃的碳化硅反应器中，物料在微反应器中发生取代反应，并且其停留时间为4min，收集反应后的物料，把得到的全部反应液倒入水中，用氯仿300mL萃取反应液4次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离(PE:EA＝5:1)得到单取代产物N-对甲苄基-对甲酸乙酯基苯胺19g，1H NMR (DMSO-d6)δ:7.65(d,J＝6.0Hz,2H),7.22(d,J＝6.0Hz,2H),7.14(d,J＝6.0Hz,2H),7.06(t, J＝6.0Hz,J＝6.0Hz,1H),6.59(d,J＝12.0Hz,2H),4.29(d,J＝6.0Hz,2H),4.19(dd,J1＝12.0 Hz,J2＝6.0Hz,2H),2.27(s,2H),1.25(t,J1＝6.0Hz,J2＝6.0Hz,3H).13C NMR(151MHz, DMSO-d6)δ:166.28,153.10,136.67,136.32,131.30,129.39,127.60,116.69,111.71,59.97, 46.06,21.13,14.83.MS(ESI)m/z:270.4[M+H]+
实施例2
将苯佐卡因16.5g(0.1mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺200mL中，配置成溶液A；把对甲基苄溴16.6g(0.09mol)和三乙胺20g(0.2mol)溶于DMF 200mL中，配置成溶液B；把溶液A和溶液B以相同的流速10mL/min通过四氟泵送入反应温度为10℃的碳化硅反应器中，物料在微反应器中发生取代反应，并且其停留时间为4min，收集反应后的物料，把得到的全部反应液倒入水中，用氯仿300mL萃取反应液4次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离(PE:EA＝5:1)得到单取代产物N-对甲苄基-对甲酸乙酯基苯胺15.6g。
实施例3
将苯佐卡因16.5g(0.1mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺200mL中，配置成溶液A；把对甲基苄溴27.7g(0.15mol)和三乙胺20g(0.2mol)溶于DMF 200mL中，配置成溶液B；把溶液A和溶液B以相同的流速10mL/min通过四氟泵送入反应温度为40℃的碳化硅反应器中，物料在微反应器中发生取代反应，并且其停留时间为4min，收集反应后的物料，把得到的全部反应液倒入水中，用氯仿300mL萃取反应液4次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离(PE:EA＝5:1)得到单取代产物N-对甲苄基-对甲酸乙酯基苯胺10.8g。
实施例4
将苯佐卡因16.5g(0.1mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺200mL中，配置成溶液A；把对甲基苄溴22g(0.11mol)和三乙胺20g(0.2mol)溶于DMF 200mL中，配置成溶液B；把溶液A和溶液B以相同的流速10mL/min通过四氟泵送入反应温度为20℃的碳化硅反应器中，物料在微反应器中发生取代反应，并且其停留时间为4min，收集反应后的物料，把得到的全部反应液倒入水中，用氯仿300mL萃取反应液4次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离(PE:EA＝5:1)得到单取代产物N-对甲苄基-对甲酸乙酯基苯胺10.3g。
实施例5
将苯佐卡因16.5g(0.1mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺200mL中，配置成溶液A；把对甲基苄溴22g(0.11mol)和三乙胺20g(0.2mol)溶于DMF 200mL中，配置成溶液B；把溶液A和溶液B以相同的流速10mL/min通过四氟泵送入反应温度为60℃的碳化硅反应器中，物料在微反应器中发生取代反应，并且其停留时间为4min，收集反应后的物料，把得到的全部反应液倒入水中，用氯仿300mL萃取反应液4次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离(PE:EA＝5:1)得到单取代产物N-对甲苄基-对甲酸乙酯基苯胺13.7g。
实施例6
将苯佐卡因16.5g(0.1mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺200mL中，配置成溶液A；把对甲基苄溴22g(0.11mol)和三乙胺20g(0.2mol)溶于DMF 200mL中，配置成溶液B；把溶液A和溶液B以相同的流速10mL/min通过四氟泵送入反应温度为40℃的碳化硅反应器中，物料在微反应器中发生取代反应，并且其停留时间为1min，收集反应后的物料，把得到的全部反应液倒入水中，用氯仿300mL萃取反应液4次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离(PE:EA＝5:1)得到单取代产物N-对甲苄基-对甲酸乙酯基苯胺6.1g。
实施例7
将苯佐卡因16.5g(0.1mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺200mL中，配置成溶液A；把对甲基苄溴22g(0.11mol)和三乙胺20g(0.2mol)溶于DMF 200mL中，配置成溶液B；把溶液A和溶液B以相同的流速10mL/min通过四氟泵送入反应温度为40℃的碳化硅反应器中，物料在微反应器中发生取代反应，并且其停留时间为6min，收集反应后的物料，把得到的全部反应液倒入水中，用氯仿300mL萃取反应液4次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离(PE:EA＝5:1)得到单取代产物N-对甲苄基-对甲酸乙酯基苯胺11g。
实施例8
我们采用抑菌环法测定目标化合物的抗细菌活性，选用金黄色葡萄球菌作为抗菌活性测试对象。首先是制备液体培养基(含有蛋白胨1g、酵母膏0.5g、氯化钠1g、蒸馏水100ml) 和固体培养基(含有蛋白胨1g、酵母膏0.5g、氯化钠1g、琼脂2g、蒸馏水100ml)，通过高压灭菌锅对培养基进行灭菌，并把固体培养基置于灭菌后的平板上。其次，把金黄色葡萄球菌菌种活化后，移取100μL菌液，置于灭菌后的100ml蒸馏水中混合均匀。以苯佐卡因和硫酸链霉素作为对照化合物，用DMF把所合成的目标化合物和对照化合物配置成浓度为100mg/mL的溶液，把孔径为5mm的圆形滤纸灭菌后浸泡在上述溶液中。
在超净台上，移取10μL液体培养基加到固体培养基表面，涂布均匀。用无菌镊子取出浸泡过的圆滤纸片铺到培养基表面。每个平板放4片，进行3次平行实验和1次空白对照。放入37℃恒温箱中培养24h，观察现象，通过琼脂培养基上分别出现不同大小的透明圆环-抑菌圈，通过测量抑菌圈直径就可以看出各样品的抑菌活性大小。
由体外抑菌活性测试结果表明，目标化合物对金黄色葡萄球菌具有一定的抗菌活性，化合物R为乙酸乙酯基的化合物对金黄色葡萄球菌的抑制率达到33％，我们将会对作用机理进一步研究。
上述生物活性测试表明，该化合物对金黄色葡萄球菌具有一定的抑制作用，因此能够进一步在制备治疗或预防抗菌药物中获得应用。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (1)

1.一种具有抗菌活性的苯佐卡因单取代衍生物的合成方法，其特征在于苯佐卡因单取代衍生物，其特征在于该衍生物结构式为：R为丙炔基，甲基，对甲苄基，对氯苄基，间甲基苄基；
苯佐卡因单取代衍生物合成方法的具体步骤为：
将一定量的苯佐卡因溶于N,N-二甲基甲酰胺中，配置成溶液A；把一定量的溴代化合物和三乙胺溶于N,N-二甲基甲酰胺中，配置成溶液B；把溶液A和溶液B以一定流速通过四氟泵送入一定反应温度的碳化硅反应器中，物料在微反应器中保持一定停留时间发生取代反应，收集反应后的物料，把得到的全部反应液倒入水中，用氯仿萃取反应液，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离(PE:EA＝5:1)得到单取代衍生物；所述的苯佐卡因与溴代化合物的投料量摩尔比为1:0.9～1.5；所述的反应温度为20～60℃；所述的停留时间为1～6min。
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