CN109761749B - 一种新型交叉偶联反应在制备非对映烯丙醇类化合物中的应用 - Google Patents
一种新型交叉偶联反应在制备非对映烯丙醇类化合物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种新型交叉偶联反应在制备非对映烯丙醇类化合物中的应用，主要提供了一种醛酮类化合物与烯丙基卤代物在金属Pb/LiCl条件下的高度非对映选择性烯丙基化反应，得到相应的非对映高烯丙醇化合物。该工艺产率良好，非对映选择性高，且具有宽的官能团耐受性和良好的相容性。
Description
技术领域
本发明属于化工医药领域，涉及一种高烯丙基醇类化合物的制备方法。该工艺产率良好，具有宽的官能团耐受性和良好的相容性。
背景技术
高烯丙基醇类化合物是一类重要的化学物质，是合成一些天然产物、药物、香料和农药等的重要的中间体。
现有技术中有很多制备高烯丙基醇类化合物的方法。如Knochel等人(Angew.Chem.,Int.Ed.,2010,49,8516)报道了两种高度非对映选择性的羰基化合物与预先形成的环状烯丙基锌或铝试剂在严格无水条件下的烯丙基化反应，产生了具有优异立体异构的高烯丙基醇(99:1dr)。
近几十年来，虽然许多主要族金属，如Li，Mg，Al，Zn，Mn，Sn和In，已被广泛用作各种有机转化的介质，但在有机合成中，将铅作为廉价易得的金属介质的应用却很少被探索。
同时，刘等人(Adv.Synth.Catal.2019,DOI:10.1002/adsc.201801297.)曾经报道金属Pb作为转化的介质，促进4-氯苯甲醛与3-溴环己烯的烯丙基化反应，但是该反应进行缓慢，仅以7％的产率提供相应的产物。
本发明提供一种高效的醛酮类化合物与环烯丙基卤化物的高度非对映选择性烯丙基化反应。该新型偶联反应在制备药物、香料或农药中具有非常好的应用前景。
发明内容
本发明一方面提供了如式I所示化合物的制备方法，
包括将式II所示化合物和式III所示化合物在金属铅(Pb)以及金属盐催化剂的存在下反应的步骤，
其中，R1选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
R2选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，或者，
R1和R2与其相邻碳原子一起形成5元至10元碳环、杂环或稠环，优选6元至8元碳环、杂环或稠环，所述碳环、杂环或稠环任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3，R4各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选被选自卤素、羟基、氨基、烯基、炔基、羧基、硝基、氰基和烷氧基中的一个或多个取代基所取代，或者，
R3和R4与其相邻碳原子一起形成5元至10元碳环，优选6元至8元碳环，所述碳环任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
X选自氟、氯、溴、碘。
进一步地，所述金属盐催化剂选自锂盐，包括但不限于溴化锂、氯化锂、氟化锂，优选氯化锂。
在一些实施方案中，R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、联苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基任选被选自烷基(优选C1-6烷基，如甲基、乙基或丙基)、卤素、羟基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在一些实施方案中，R2选自氢或烷基(优选C1-6烷基，如甲基、乙基或丙基)。
在一些实施方案中，式III所示化合物选自
其中，R5独立地选自烷基、卤素、羟基、氨基、氧基、羧基、COOR6、硝基、氰基；n、p为0、1、2或3的整数；X选自氟、氯、溴、碘；R6选自烷基(优选C1-6烷基，如甲基、乙基或丙基)，环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
进一步地，式II所示化合物选自但不限于：
在一些实施方案中，所述式I所示化合物为
进一步地，所述式I所示化合物的dr(非对映异构体的比例)值大于85:1，可以为85:1、86:1、87:1、88:1、89:1、90:1、91:1、92:1、93:1、94:1、95:1、96:1、97:1、98:1、99:1或更高，优选大于95:1。
典型的式I所示化合物包括但不限于：
进一步地，典型的式I所示化合物的dr值大于99:1。
另一方面，前述方法中所述式II所示化合物与金属铅Pb的摩尔比为1:1～1:10，包括1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10，优选1:2～1:5。
进一步地，所述式II所示化合物与金属盐催化剂的摩尔比为1:1～1:10，包括1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10，优选1:2～1:5。
在优选所述方案中，所述方法中还含有第二种金属盐催化剂，所述第二种金属盐选自金属铟盐(如氯化铟，三甲磺酸化铟)、金属镓盐(如溴化镓、氯化镓、氟化镓、乙酸镓)，优选金属镓盐。
进一步地，所述方法中还含有氯化镓或溴化镓的第二种金属盐催化剂。
进一步地，在优选所述方案中，所述式II所示化合物与第二种金属盐催化剂的摩尔比为优选1:0.01～1:1，可以为1:0.01、1:0.02、1:0.03、1:0.04、1:0.05、1:0.06、1:0.07、1:0.08、1:0.09、1:0.1、1:0.11、1:0.12、1:0.13、1:0.14、1:0.15、1:0.16、1:0.17、1:0.18、1:0.19、1:0.2、1:0.21、1:0.22、1:0.23、1:0.24、1:0.25、1:0.26、1:0.27、1:0.28、1:0.29、1:0.3、1:0.31、1:0.32、1:0.33、1:0.34、1:0.35、1:0.36、1:0.37、1:0.38、1:0.39、1:0.4、1:0.41、1:0.42、1:0.43、1:0.44、1:0.45、1:0.46、1:0.47、1:0.48、1:0.49、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9或1:1，优选1:0.1～1:0.5。
进一步地，所述反应的溶剂可以是常规溶剂，例如可以是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二甲苯、二甲亚砜、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙腈、丙腈、异丙醇、丙醇、乙醇、甲醇、水中的一种或多种，优选二甲基甲酰胺或二甲亚砜，更优选二甲亚砜。
在优选所述方案中，所述反应温度可以是0℃～80℃，优选10℃～40℃。
进一步地，本发明所述方法中所用金属(粉末)经活化，在一些实施方案中，通过1,2-二溴乙烷和三甲基氯硅烷(TMSCl)进行活化。
在优选实施方案中，在活化过程中，金属铅与1,2-二溴乙烷的摩尔比为1:0.1。
进一步地，在活化过程中，金属铅与三甲基氯硅烷(TMSCl)的摩尔比为1:0.1。
进一步地，本发明所述方法中还包括纯化的步骤，所述纯化步骤包括但不限于淬灭、萃取、干燥、过滤、浓缩或柱层析纯化的步骤。
另一方面，本发明还提供了一种制备药物、香料和农药的方法，包括本发明所述的式I所示化合物的制备方法。
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至6个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，优选哌啶基、吡咯烷基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基，优选苯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至12元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等。
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“稠环基”指由选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团与1～2个独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团稠合而成，其非限制性实例包括：
术语“烯基”，指的是在主链上具有2-20个碳，优选2-12个碳以及更优选2-8个碳的直链或支链的基团，其在主链上包括一个或多个双键，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、4-十二烯基、4,8,12-十四碳三烯，等等。"取代的烯基"包括任选选用一个或多个取代基取代的烯基，所述取代基例如包括在上面"取代的烷基"和"取代的环烷基"的定义中的取代基。
术语“炔基”，指的是在主链上具有2-20个碳、优选2-12个碳以及更优选2-8个碳的直链或支链的基团，其在主链上包括一个或多个三键，例如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-^炔基、4-十二炔基，等等。"取代的炔基"包括任选用一个或多个取代基取代的炔基，所述取代基例如包括在上面“取代的烷基”和“取代的环烷基”的定义中的取代基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“醛基”指-CHO。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基、环烷基如上所定义。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQ advantage MAX)。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体或100-200目酸性或碱性氧化铝。
本发明所述试剂或溶剂通过商业途径获得或按文献方法制备获得。
具体实施方案
以下将结合具体实例详细地解释本发明，使得本专业技术人员更全面地理解本发明具体实例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方案限定本发明。
实施例1
向10mL反应瓶中，1.5mmol金属粉末和1ml二甲基亚砜溶剂搅拌后，再加入0.5mmol对氯苯甲醛，1.5mmol 3-溴代环己烯和金属盐，室温条件下搅拌反应24小时加入氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓度得粗品。通过NMR检测法分析所得样品的收率。数据如下表1所示：
表1
| 序列 | 金属盐 | 收率％<sup>注</sup> |
| 1 | -- | 7 |
| 2 | BiCl<sub>3</sub>(0.2当量) | 27 |
| 3 | InCl<sub>3</sub>(0.2当量) | 26 |
| 4 | PbBr<sub>2</sub>(0.2当量) | 19 |
| 5 | LiI(2当量) | 26 |
| 6 | LiCl(2当量) | 34 |
| 7 | LiCl(4当量) | 54 |
注：通过1,4-二甲氧基苯作为内标物，1H NMR检测反应收率。
研究发现，烯丙基化反应在常用催化剂(例如BiCl3、InCl3或PbBr2、LiI或LiCl的存在下进行缓慢，这些催化剂以前被证明对促进金属插入有机卤化物或金属介导的有机转化有效，仅以19-34％的速度得到所需的产物3a。有趣的是，当用4当量的氯化锂作为反应催化剂进行模型反应时，产品的收率可以提高到54％。明显优于Adv.Synth.Catal.2019,DOI:10.1002/adsc.201801297.中报道的金属铅参与的反应。
实施例2
向10mL反应瓶中，1.5mmol金属铅粉末和1ml二甲基亚砜溶剂搅拌后，再加入0.5mmol对氯苯甲醛，1.5mmol 3-溴代环己烯，2mmol氯化锂和第二种金属盐，室温条件下搅拌反应24小时，加入氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓度得粗品。通过NMR检测法分析所得样品的收率。数据如下表2所示：
表2
注：a通过1,4-二甲氧基苯作为内标物，1H NMR检测反应收率；b.98:2dr.；c.74％分离收率；d 95:5dr；e.93:7dr。
研究发现，在各种金属盐中，GaCl3和InCl3对反应表现出优异的催化活性，所得相应的烯丙醇产物3a的产率分别为78％和81％。考虑GaCl3为催化剂时，所得产物的dr大于99:1，而以InCl3为催化剂，非对映选择性略有降低(95:5dr)，因此选择GaCl3作为后续烯丙基化反应催化剂最佳。
实施例3
向10mL反应瓶中，1.5mmol金属粉末和1ml二甲基亚砜溶剂，随后通过加入1,2-二溴乙烷(18.8mmol)和三甲基氯硅烷(TMSCl，10.9mg)进行活化，再加入0.5mmol对氯苯甲醛，1.5mmol 3-溴代环己烯，LiCl(85mg,2mmol)和GaCl3(18mg,0.1mmol)，室温条件下搅拌反应24小时，加入氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓度得粗品。通过NMR检测法分析所得样品的收率。数据如下表3所示：
表3
注：通过1,4-二甲氧基苯作为内标物，1H NMR检测反应收率。
研究表明：使用Fe,Mg,Al,Sm和Cr几乎不能发生烯丙基化，使用锌和作时，两者对映选择性偏低。
实施例4
参照实施例3反应操作进行如下反应：向10mL反应瓶中，1.5mmol金属铅粉末和1ml二甲基亚砜溶剂，随后通过加入1,2-二溴乙烷(18.8mmol)和三甲基氯硅烷(TMSCl，10.9mg)进行活化，再分别加入0.5mmol醛类化合物1b-1m，1.5mmol 3-溴代环己烯，LiCl(85mg,2mmol)和GaCl3(18mg,0.1mmol)，室温条件下搅拌反应24小时，加入氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓度得粗品，经硅胶柱层析纯化得目标产物3b-3m，分别计算收率。数据如下表4所示：
表4
注：a反应温度为60℃。
实施例5
参照实施例3反应操作进行如下反应：向10mL反应瓶中，1.5mmol金属铅粉末和1ml二甲基亚砜溶剂，随后通过加入1,2-二溴乙烷(18.8mmol)和三甲基氯硅烷(TMSCl，10.9mg)进行活化，再分别加入0.5mmol对腈基苯甲醛，1.5mmol卤代化合物2a-2f，LiCl(85mg,2mmol)和GaCl3(18mg,0.1mmol)，室温条件下搅拌反应24小时，加入氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓度得粗品，经硅胶柱层析纯化得目标产物，分别计算收率。数据如下表5所示：
表5
实施例6
向10mL反应瓶中，1.5mmol金属铅粉末和1ml二甲基亚砜溶剂，随后通过加入1,2-二溴乙烷(18.8mmol)和三甲基氯硅烷(TMSCl，10.9mg)进行活化，再分别加入0.5mmol化合物1n，1.5mmol 3-溴代环已烷，LiCl(85mg,2mmol)和GaCl3(18mg,0.1mmol)，室温条件下搅拌反应24小时，加入氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓度得粗品，经硅胶柱层析纯化得目标产物，收率81％，dr大于99:1。
实施例7
向10mL反应瓶中，1.5mmol金属铅粉末和1ml二甲基亚砜溶剂，随后通过加入1,2-二溴乙烷(18.8mmol)和三甲基氯硅烷(TMSCl，10.9mg)进行活化，再分别加入0.5mmol化合物1o，1.5mmol 3-溴代环已烷，LiCl(85mg,2mmol)和GaCl3(18mg,0.1mmol)，室温条件下搅拌反应24小时，加入氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓度得粗品，经硅胶柱层析纯化得目标产物，收率91％，dr大于99:1。
实施例8
向10mL反应瓶中，1.5mmol金属铅粉末和1ml二甲基亚砜溶剂，随后通过加入1,2-二溴乙烷(18.8mmol)和三甲基氯硅烷(TMSCl，10.9mg)进行活化，再分别加入0.5mmol化合物1p，1.5mmol 3-溴代环已烷，LiCl(85mg,2mmol)和GaCl3(18mg,0.1mmol)，室温条件下搅拌反应24小时，加入氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓度得粗品，经硅胶柱层析纯化得目标产物，收率83％，dr大于99:1。
实施例9
向10mL反应瓶中，1.5mmol金属铅粉末和1ml二甲基亚砜溶剂，随后通过加入1,2-二溴乙烷(18.8mmol)和三甲基氯硅烷(TMSCl，10.9mg)进行活化，再分别加入0.5mmol化合物1q，1.5mmol 3-溴代环已烷，LiCl(85mg,2mmol)和GaCl3(18mg,0.1mmol)，室温条件下搅拌反应24小时，加入氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓度得粗品，经硅胶柱层析纯化得目标产物3u，收率65％，dr大于99:1。
实施例10
向10mL反应瓶中，1.5mmol金属铅粉末和1ml二甲基亚砜溶剂，随后通过加入1,2-二溴乙烷(18.8mmol)和三甲基氯硅烷(TMSCl，10.9mg)进行活化，再分别加入0.5mmol化合物1b-1e，1.5mmol化合物2g，LiCl(85mg,2mmol)和GaCl3(18mg,0.1mmol)，室温条件下搅拌反应24小时，加入氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓度得粗品，经硅胶柱层析纯化得目标产物3v-3x，分别计算收率。数据如下表6所示：
表6
Claims (8)
1.一种制备式I所示化合物的方法，
包括将式II所示化合物和式III所示化合物在金属铅(Pb)、氯化锂和氯化镓催化剂的存在下反应的步骤，所述反应温度10～40℃，
其中，所述式II所示化合物选自：
R3和R4与其相邻碳原子一起形成6元碳环，所述碳环任选被选自烷基、卤素、硝基、氰基中的一个或多个取代基所取代；
X选自氯或溴。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述式III所示化合物选自
其中，R5独立地选自烷基、卤素、硝基、氰基；n为1；p为0、1、2或3的整数；X选自氯或溴。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述式I所示化合物的dr值大于95:1。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述式I所示化合物选自
5.如权利要求1所述的方法，其中式II所示化合物与金属铅(Pb)的摩尔比为1:2～1:5。
6.如权利要求1所述的方法，其中式II所示化合物与氯化镓的摩尔比为1:0.1～1：0.5。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述式II化合物与氯化锂的摩尔比为1:2～1:5。
8.如权利要求1所述的方法，其中式II所示化合物和式III所示化合物反应所用溶剂为二甲亚砜。
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