CN109718253A

CN109718253A - 一种代谢产生组胺的菌在预防或治疗高原病中的用途

Info

Publication number: CN109718253A
Application number: CN201910041407.1A
Authority: CN
Inventors: 何昆仑; 冯强; 兰翔; 刘继轩; 赵乐; 许振国; 赵晓静; 崔佳奕; 李洁
Original assignee: Chinese PLA General Hospital
Current assignee: Chinese PLA General Hospital
Priority date: 2019-01-16
Filing date: 2019-01-16
Publication date: 2019-05-07
Anticipated expiration: 2039-01-16
Also published as: CN109718253B

Abstract

本发明提供了一种代谢产生组胺的菌在制备治疗或预防高原病的药物中的用途，优选的，所述的代谢产生组胺的菌为Allisonella菌属。本发明还提供了一种治疗或预防高原病的药物，以及调节代谢产生组胺的菌丰度的方法。

Description

一种代谢产生组胺的菌在预防或治疗高原病中的用途

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种代谢产生组胺的菌在制备治疗或预防高原病的药物中的用途。

背景技术

高原反应即高原病，是人到达一定海拔高度后，身体为适应因海拔高度而造成的气压差、含氧量少、空气干燥等的变化而产生的自然生理反应。高原反应的症状一般表现为头疼、心慌、疲倦、胸闷、气短、呕吐、食欲减退、抽搐、意识恍惚、认知能力骤降等。体征为心率加快、呼吸加深、血压轻度异常、颜面或四肢水肿、口唇紫绀等。高原心脏病是高原病的一种，由于高原低压缺氧环境引起的心脏结构功能受损，以肺动脉高压和右心功能受损为特征。青藏高原的藏族居民是全球主要高海拔人群，对高原的低氧、低气压环境进行了长期的生理和遗传适应，低氧环境下肺血管收缩反应性降低，具备更好的运动能力。

目前预防和调治高原反应的多为红景天、高原宁、西洋参、丹参丸、百服宁等药品或相关保健品。例如专利CN103829245A、CN103948896A、CN104274808A、CN104288262A、CN104288735A、CN104288476A、CN104721202A、CN104706771A、CN105168308A、CN105193839A等，但是这些药品或食品存在见效慢、副作用多等缺陷。

目前，很多研究者应用菌群直接进行治疗疾病，例如：专利WO2016179440A2公开了应用葡萄球菌属的一种或多种细菌菌株进行皮肤、头皮或粘膜的生态失调的病症的治疗。专利US20170209502A1公开了向肠或结肠递送纯化的细菌混合物来治疗自身免疫疾病\过敏性疾病或传染病。专利WO2016086210A8公开了向受试者施用包含分离的人源益生菌组合物，可以降低败血症、移植物抗宿主病的发生的可能性。

人肠道菌群及其代谢产物可经肠粘膜进入血液循环，起到生理及病理生理作用。虽然肠道菌群移植可以起到治疗部分消化系统疾病作用。但迄今为止，尚未见代谢产生组胺的肠道菌应用于高原病的报道。

因此，本发明提供了一类代谢产生组胺的菌，优选为Allisonella菌属，并将其用于治疗或预防高原病的药物的制备。

发明内容

本发明的第一方面，提供了一种代谢产生组胺的菌在制备治疗或预防高原病的药物中的用途。

优选的，所述代谢产生组胺的菌为肠道中的代谢产生组胺的菌。进一步优选的，所述的代谢产生组胺的菌为人肠道中的Allisonella菌属。

Allisonella菌属是人体的特殊肠道菌群，属于细菌硬壁菌门，鹅绒藤科，可代谢产生组胺。组胺是重要的肠上皮生长因子，有防止肠黏膜损伤、促进肠黏膜修复及抑制肠道细菌移位的作用。此外组胺可扩张血管平滑肌，降低心脏后负荷。

在本发明的一个具体实施方式中，所述的代谢产生组胺的菌为人肠道中的Allisonella histaminiformans。

本发明所述的代谢产生组胺的菌为从人体分离纯化或购买获得。

本发明所述的高原病选自在高原环境下产生的急性高原病和/或慢性高原病。

优选的，所述的高原环境为海拔2000m以上，具有低压、缺氧的条件。

进一步优选的，所述的高原环境为海拔2700m以上，具有低压、缺氧的条件下。

在本发明的一个具体实施方式中，所述的高原环境为海拔3500m以上，具有低压、缺氧的条件下。

在本发明的一个具体实施方式中，所述的高原环境为海拔5500m以上，具有低压、缺氧的条件下。

本发明所述的急性高原病包括但不限于高原昏迷、高原脑水肿、高原肺水肿或脑、肺异常症状同时存在的混合型疾病。

本发明所述的慢性高原病包括但不限于高原心脏病、高原红细胞增多症、高原高血压、高原低血压、高原心脏病、红细胞增多症同时存在的混合型疾病。

优选的，所述的高原病为抗高原心肺及血管损伤；进一步优选的，所述的高原病为高原心脏病。

在本发明的具体实施方式中，所述的高原心脏病为肺动脉高压和/或右心肥厚。

优选的，所述高原病的临床表现选自头疼、头昏、心慌、心率加快、疲倦、胸闷、气短、呼吸加深、恶心、呕吐、失眠、乏力、眼花、嗜睡、食欲减退、抽搐、意识恍惚、手足麻木、唇指发绀、颜面水肿、四肢水肿或认知能力骤降中的一种或两种以上的组合。

优选的，所述的治疗或预防高原病的药物包含检测和/或调节代谢产生组胺的菌丰度的试剂。进一步优选的，所述的治疗或预防高原病的药物包含调节Allisonella菌属丰度的试剂。

在本发明的另一个具体实施方式中，所述的治疗或预防高原病的药物为调节Allisonella菌属丰度的试剂。

本发明的第二方面，提供了检测Allisonella菌属的试剂在制备评估个体高原环境下耐受能力的药物中的应用。

优选的，所述的Allisonella菌属为肠道中的Allisonella菌属。

优选的，所述的检测Allisonella菌属的试剂为检测Allisonella菌属丰度的试剂。

优选的，所述的检测Allisonella菌属的试剂为检测个体肠道中的Allisonella菌属丰度的试剂。

在本发明的一个具体实施方式中，所述的检测Allisonella菌属的试剂为检测个体粪便中的Allisonella菌属丰度的试剂。

优选的，所述的评估个体高原环境下耐受能力的药物包含检测Allisonella菌属丰度的试剂。

本发明所述的高原环境下耐受能力为高原病的易感程度。

本发明的第三方面，提供了一种评估高原环境耐受能力的标志物，所述的标志物为Allisonella菌属。

优选的，所述的Allisonella菌属为肠道内的Allisonella菌属。

在本发明的一个具体实施方式中，所述的标志物为粪便中的Allisonella菌属。

本发明的第四方面，提供了一种治疗或预防高原病的药物，所述的治疗或预防高原病的药物包含至少一种代谢产生组胺的菌。

优选的，所述的代谢产生组胺的菌为肠道中的代谢产生组胺的菌。

优选的，所述的代谢产生组胺的菌为Allisonella菌属。

在本发明的一个具体实施方式中，所述的代谢产生组胺的菌为人肠道中的Allisonella菌属。

本发明所述的药物还包括辅助施加的生理盐水、溶剂、可食用菌体培养基等。

本发明第五方面，提供了一种评估个体高原环境下耐受能力的药物，所述的药物包含检测Allisonella菌属的试剂。

本发明的第六方面，提供了一种调节代谢产生组胺的菌丰度的方法，所述的方法包括向个体移植代谢产生组胺的菌。该方法为非治疗目的。

优选的，所述的方法包括向个体移植Allisonella菌属。进一步优选的，所述的方法包括向个体肠道中移植Allisonella菌属。

优选的，通过口服向个体施加Allisonella菌属。

本发明的第七方面，提供了一种治疗高原病的方法，所述的方法包括调节代谢产生组胺的菌丰度。优选的，所述的治疗高原病的方法包括调节肠道内Allisonella菌属的丰度。进一步优选的，所述的方法包括向个体肠道移植Allisonella菌属。

本发明的第八方面，提供了一种预防高原病的方法，所述的方法包括提高代谢产生组胺的菌丰度。优选的，所述的预防高原病的方法包括提高肠道内Allisonella菌属的丰度。进一步优选的，所述的方法包括向个体肠道移植Allisonella菌属。该方法为非治疗目的。

本发明的第九方面，提供了灌胃Allisonella菌属，优选为10⁸灌胃，每日一次对模拟5500米高原环境大鼠的肺动脉高压、右心肥厚等具有保护作用。

本发明的第十方面，提供了一种检测Allisonella菌属丰度的方法，所述的方法包括对样本进行16S rRNA测序，和对测序获得的reads进行OTU聚类及物种注释。

优选的，所述的16S rRNA测序之后、OTU聚类之间还包括对测序获得的reads进行低质量部分剪切、拆分各样本的数据和/或去除嵌合体序列。

优选的，所述的聚类方法选自sortmerna、mothur、trie、uclust_ref、usearch、usearch_ref、blast、usearch61、usearch61_ref、sumaclust、swarm、prefix_suffix、cdhit或uclust。

优选的，所述的聚类算法选自furthest、nearest或average。

优选的，所述的注释算法选自rdp、blast、rtax、mothur、uclust或sortmerna。

在本发明的一个具体实施方式中，所述的OTU聚类以97％的一致性将序列聚类。

本发明的第十一方面，提供了一种提高个体高原环境耐受能力的方法，所述的方法包括向个体移植Allisonella菌属。

优选的，所述的方法包括向个体肠道内移植Allisonella菌属。

在本发明的一个具体实施方式中，所述的方法包括在个体去高原环境之前移植Allisonella菌属。

优选的，所述的提高个体高原环境耐受能力为提高平原地区人适应高原环境的能力。

本发明的第十二方面，提供了一种鉴别平原或高原人群的方法，所述的方法包括检测Allisonella菌属相对丰度。优选的，所述的方法包括检测粪便中Allisonella菌属相对丰度。

在本发明的一个具体实施方式中，所述的平原人群为汉族人，所述的高原人群为藏族人。优选的，通过粪便中Allisonella菌属相对丰度来区分标本粪便来源为汉族或藏族。

本发明所述的Allisonella菌属的丰度为Allisonella菌属在特定菌群中的的相对丰度，在本发明的实施例中为Allisonella菌属在肠道菌群中的丰度程度。

本发明所述的代谢产生组胺的菌以活的形式被提供。

本发明所述的代谢产生组胺的菌以冻干、冷冻干燥或喷雾干燥的形式被提供。

本发明所述的代谢产生组胺的菌以孢子形式被提供。

本发明所述的Allisonella菌属为Allisonella histaminiformans。

本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明所述的代谢产生组胺的菌，还包括药剂学上可接受的辅料，所述辅料选自：载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂。优选地，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明所述的代谢产生组胺的菌。

本发明所述的代谢产生组胺的菌可以配制为以下形式的药物组合物：糖浆剂，酏剂，悬浮剂，粉剂，颗粒剂，片剂，胶囊，锭剂，水溶液，霜剂，膏剂，洗液剂，凝胶剂，乳剂等。

药物制剂优选为单位剂型。在这种形式中，该制剂被再分成包含适当的量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装好的制剂，该包装含有离散的量的制剂，诸如包装在小瓶或者安瓿中的片剂、胶囊和粉剂。另外，单位剂型可以是胶囊，片剂或者其可以是在包装形式中的适当数目的任何这些剂型。

单位剂量制剂中活性组分的量可从0.1毫克到1000毫克之间改变或调整，根据活性组分的具体应用和效力而定。如果需要，药物组合物还可包含其它适合的治疗剂。

可药用载体部分地根据给用的具体药物组合物而定，并根据药物组合物的具体给药方法而定。因此，本发明的药物组合物存在各种适当的制剂。

适于非肠胃给药诸如例如通过静脉内、肌内、皮内和皮下途径给药的制剂包括含水和非水的等渗无菌注射液，其可包含抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂，和使制剂与接受者的血液等渗的溶质，以及含水和非水的无菌悬浮剂，其可包含助悬剂，增溶剂，增稠剂，稳定剂和防腐剂。在本发明的实践中，药物组合物可通过例如静脉输注，经口，局部，腹膜内，膀胱内和鞘内给药。化合物的制剂可存在于单位剂量或者多剂量密封容器诸如安瓿和小瓶中。注射用溶液和悬浮液可从先前所述类型的无菌粉剂、颗粒和片剂制备。

在本发明的环境下，对对象剂量给用应当足够随着时间在对象体内产生有益的治疗学应答。剂量通过所用的具体化合物的效力和对象的病况、以及待治疗对象的体重或者体表面积而定。剂量的大小将根据在具体对象中伴随具体化合物给药产生的任何不利副作用的存在、性质和程度而定。在正被治疗的病症的治疗或者预防中确定待给药的化合物的有效量中，医师可以评价诸如化合物的循环血浆水平、化合物毒性和/或疾病进程等因素而定。

本发明提供一种食品组合物，所述的食品组合物包含至少一种代谢产生组胺的菌。

优选的，所述的食品组合物还包含食品学上可接受的辅料。所述食品学上可接受的辅料选自载体、赋形剂、稀释剂、润滑剂、润湿剂、乳化剂、悬浮液稳定剂、防腐剂、甜味剂以及香料中的一种或两种以上的组合。

本发明所述的食品的种类不受特别限制，可以为任何已知的食品，例如，奶制品、饼干、糕点、饮料、保健品等。

所述食品选自固体、乳品、溶液制品、粉末制品和悬浮液制品中的至少一种形式。

在本发明的一个具体实施例中，所述食品学上可接受的辅料选自乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、硅酸钙、细结晶纤维素、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油中的一种或两种以上的组合。

本发明所述的“和/或”包括择一列出的项目以及任何数量的项目组合。

本发明所述的“包括”是开放式的描述，含有所描述的指定成分或步骤，以及不会实质上影响的其他指定成分或步骤。

本发明所述的“治疗”表示在疾病已开始发展后减缓、中断、阻止、控制、停止、减轻、或逆转一种体征、症状、失调、病症、或疾病的进展或严重性，但不一定涉及所有疾病相关体征、症状、病症、或失调的完全消除。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施例，其中：

图1：为藏族士兵组(Zang)与汉族士兵(Han)组粪便中Allisonella菌属的丰度的差异。

图2：对大鼠进行Allisonella菌属10⁷(A组)、10⁸(B组)、10⁹(C组)，等量生理盐水(D、E组)灌胃，并同时将A、B、C、D组大鼠在模拟海拔5500米的高原环境饲养28天，将E组在常压常氧环境下饲养28天后，各组大鼠肺动脉高压(mPAP)的变化。

图3：对大鼠进行Allisonella菌属10⁷(A组)、10⁸(B组)、10⁹(C组)，等量生理盐水(D、E组)灌胃，并同时将A、B、C、D组大鼠在模拟海拔5500米的高原环境饲养28天，将E组在常压常氧环境下饲养28天后，各组大鼠右室射血分数(RVEF)的变化。

图4：对大鼠进行Allisonella菌属10⁷(A组)、10⁸(B组)、10⁹(C组)，等量生理盐水(D、E组)灌胃，并同时将A、B、C、D组大鼠在模拟海拔5500米的高原环境饲养28天，将E组在常压常氧环境下饲养28天后，各组大鼠右室缩短分数(RVFS)的变化。

图5：对大鼠进行Allisonella菌属10⁷(A组)、10⁸(B组)、10⁹(C组)，等量生理盐水(D、E组)灌胃，并同时将A、B、C、D组大鼠在模拟海拔5500米的高原环境饲养28天，将E组在常压常氧环境下饲养28天后，各组大鼠RV/(LV+OS)的变化。

图6：为藏族士兵组(Zang)粪便中群落组成。

图7：汉族士兵(Han)组粪便中群落组成。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的部分实施例，而不是全部。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1平原地区人群与高原地区人群肠道菌丰度差异

一、材料与方法：

1.1研究人群

根据STROBE声明设计病例对照研究，纳入某年某月至某年某月在中国某部队服役128个习服海拔3500米高原以上的藏族男性士兵为实验组，根据藏族士兵年龄匹配128个平原汉族士兵进行对照。严格控制两组人群的进行相同的中国部队混合饮食，保持相同的海拔3500米训练环境和训练强度，戒烟、酒，持续3个月。排除有慢性炎性疾病、口服抗生素、急性感染和胃肠道疾病的士兵。

1.2粪便样品收集

每一个研究对象在纳入后均收到一个马桶粪便收集器，在排出大便后将大便装入粪便收集管，即刻保存在-20℃冰箱，次日将粪便标本转运至-80℃冰箱保存，统一储存备用。

1.3 DNA提取

吸取1000μL十六烷基三甲基溴化铵(Hexadecyl trimethyl ammonium Bromide，CTAB)裂解液至2.0mL EP管里，加入溶菌酶，再将500μL左右的样品加入裂解液中，65℃水浴，期间颠倒混匀数次，以使样品充分裂解。离心取上清，加酚(pH8.0)：氯仿：异戊醇(25：24：1)，颠倒混匀，12000rpm离心10min。取上清，加氯仿：异戊醇(24:1)，颠倒混匀，12000rpm离心10min。吸取上清至1.5mL离心管里，加入异丙醇，上下摇晃，-20℃沉淀。12000rpm离心10分钟，倒出液体，注意不要倒出沉淀。用1mL 75％乙醇洗涤2次，剩余的少量液体可再次离心收集，然后用枪头吸出。超净工作台吹干或者室温晾干。加入ddH₂O溶解DNA样品，加RNaseA 1μL消化RNA，37℃放置15min。之后利用琼脂糖凝胶电泳检测DNA的纯度和浓度，取适量的样本DNA于离心管中，使用无菌水稀释样本DNA至1ng/μL。

1.4 PCR扩增、混样和纯化

以1.3稀释后的基因组DNA为模板，根据测序区域16S V3-V4，选择使用带Barcode的特异引物515F和806R，New England Biolabs公司的High-Fidelity PCRMaster Mix with GC Buffer，和高效高保真酶(Taq DNA Polymerase)进行PCR，确保扩增效率和准确性；

其中，

特异性引物515F为：5’-GTGCCAGCMGCCGCGGTAA-3’(SEQ ID NO：1)

特异性引物806R为：5’-GGACTACHVGGGTWTCTAAT-3’(SEQ ID NO：2)。

PCR产物使用2％浓度的琼脂糖凝胶进行电泳检测；根据PCR产物浓度进行等量混样，充分混匀后使用1×TAE浓度2％的琼脂糖胶电泳纯化PCR产物，剪切回收目标条带。产物纯化试剂盒使用的是Thermo Scientific公司GeneJET胶回收试剂盒回收PCR产物。

1.5文库构建和上机测序

使用Thermofisher公司的Ion Plus Fragment Library Kit 48rxns建库试剂盒进行文库的构建，构建好的文库经过Qubit定量和文库检测合格后，使用Thermofisher的Ion S5^TMXL进行上机测序。

1.6数据分析

1.6.1测序数据处理

使用Cutadapt(V1.9.1，http://cutadapt.readthedocs.io/en/stable/)先对reads进行低质量部分剪切，再根据Barcode从得到的reads中拆分出各样品数据，截去Barcode和引物序列初步质控得到原始数据，经过以上处理后得到的Reads需要进行去除嵌合体序列的处理，Reads序列通过与物种注释数据库进行比对检测嵌合体序列，并最终去除其中的嵌合体序列，得到最终的有效数据。

1.6.2运算的分类单位(operational taxonomic unit，OUT)聚类和物种注释

利用Uparse软件(Uparse v7.0.1001，http://www.drive5.com/uparse/)对所有样品的全部有效数据进行聚类，默认以97％的一致性将序列聚类成为OTUs(OperationalTaxonomic Units)，同时会选取OTUs的代表性序列，依据其算法原则，筛选的是OTUs中出现频数最高的序列作为OTUs的代表序列。对OTUs序列进行物种注释，用Mothur方法与SILVA(http://www.arb-silva.de/)的SSUrRNA数据库进行物种注释分析(设定阈值为0.8～1)，获得分类学信息并分别在属水平统计汉族士兵组、藏族士兵组的群落组成(见图6、7)。

1.6.3菌属相对丰度计算和差异比较

菌属相对丰度用Allisonella菌属OTU值/检测样本检测到的所有菌属OTU值表示，差异比较因为样本非正态分布采用Mann-Whitney检验。绘制ROC曲线评估菌属相对丰度对高原环境下耐受能力诊断的敏感性和特异性，计算界值，P＜0.05为差异有统计学意义，采用SPSS22.0软件包进行统计学处理。

二、实验结果

2.1汉族和藏族人群粪便标本中Allisonella菌属相对丰度差异

通过对藏组士兵及汉族士兵肠道Allisonella菌属16sRNA测序，结果为汉族人群中Allisonella菌属的相对丰度[中位数(四分位数)]为[6.50×10^-5(0，3.33×10^-4)]，藏族人群中Allisonella菌属的相对丰度[中位数(四分位数)]为2.22×10^-4(2.02×10^-5，4.47×10^-4)，表明藏族士兵肠道菌群中的丰度显著高于汉族士兵肠道菌群中的丰度，差异具有显著性，如图1所示。

实施例2 Allisonella菌属对高原病的治疗或预防作用

一、材料与方法：

1.1实验动物及饲养

SD大鼠60只(200g左右，雄性，清洁级)，购自北京维通利华实验动物有限公司，许可证号：SCXK(京)2016-0006。低压氧舱饲养，定时给予全价营养饲料喂食，室温22-25℃，湿度50％-70％。

1.2试剂

Allisonella histaminiformans是目前唯一发现的Allisonella菌属典型菌种，购于美国模式培养物集存库(American type culture collection)。

1.3仪器

多因素复合环境模拟医学科学实验舱(型号DYC-3285，北京军事医学科学院仪器中心)；

小动物呼吸机(kent scientific，美国)；

多功能生理仪(Millar，美国)；

小动物超声(Visual Sonics Inc，加拿大)。

1.4实验设计与过程

将Allisonella histaminiformans(BAA-610^TM)培养(LB培养基)，3000G离心后分离得到细菌沉淀物，经预实验决定分别取10⁷、10⁸、10⁹(将细菌悬浮于300μL的生理盐水中)分别干预。

将60只大鼠随机分为5组(A、B、C、D、E)，每组12只。A、B、C、D、E均正常平原环境饲养，A组进行10⁷，B组10⁸，C组10⁹灌胃，D、E组灌胃等量生理盐水，每日一次，7天后将A、B、C、D四组置于实验舱中，调节舱内压力至380mmHg，模拟海拔5500米的高原环境，每天打开实验舱1小时，以便给动物添加饲料和水，同时保持大鼠所处的环境12：12小时昼夜交替，持续28天。E组大鼠放在同一房间中常压常氧环境下饲养28天。

1.5指标检测方法

3％的戊巴比妥钠，0.2mL/100g腹腔注射麻醉大鼠，行超声检测，测量右室射血分数(RVEF)和右室缩短分数(RVFS)。之后将大鼠仰卧位固定于手术台上，气管切管，连接呼吸机，开胸，暴露心脏，导管插入右心室，行右心导管检查，测量平均肺动脉压(mPAP)。处死大鼠，取出心脏，去除心房组织及附着脂肪，分离左右心室，滤纸吸干水分，分别称右心室(RV)、左心室(LV)及房室膈(OS)的重量，按照公式(RV/(LV+OS))计算右室比重。

1.6统计学方法

所有数据用x±s表示，组间比较为单因素方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义，采用SPSS 22.0软件包进行统计学处理。

二、实验结果

2.1对大鼠mPAP的影响

如图2所示，在低压低氧环境饲养28天后，与E组(常压常氧环境下饲养)相比，D组大鼠的mPAP明显升高，其差异具有显著性(P＜0.01)。在低压低氧环境下，与E组相比，B、C组大鼠的mPAP明显低于D组，B组低于C组但差异无明显统计学意义。表明灌胃本发明所述的代谢产生组胺的菌(Allisonella菌属)可以有效降低因高原环境产生的mPAP。

2.2对大鼠RVEF和RVFS的影响

如图3、4所示，在低压低氧环境饲养28天后，D组大鼠的RVEF和RVFS较E组大鼠的RVEF和RVFS明显降低，差异具有显著性(P＜0.05)。经Allisonella菌属灌胃的大鼠A、B、C组RVEF(图3)和RVFS(图4)比D组明显高，其中，B组与E组接近，无明显差异。表明灌胃本发明所述的代谢产生组胺的菌(Allisonella菌属)可以有效调高大鼠RVEF和RVFS。

2.3对大鼠RV/(LV+OS)的影响

如图5所示，在低压低氧环境饲养28天后，D组大鼠的RV/(LV+OS)较E组明显升高，差异具有显著性(P＜0.01)；A、B、C组大鼠的RV/(LV+OS)较D组大鼠的RV/(LV+OS)值降低，其中B、C组明显，B组RV/(LV+OS)低于A、C、D组，差异有统计学意义(P＜0.01)。表明灌胃本发明所述的代谢产生组胺的菌(Allisonella菌属)可以有效降低RV/(LV+OS)。

上述结果表明，灌胃Allisonella菌属，优选为10⁸灌胃，可以有效预防高原病的产生，尤其对于高原心脏病效果最佳。对于大鼠的预防，每日一次，对模拟5500米高原环境大鼠的肺动脉高压、右心肥厚等具有保护作用，可以开发成保护对抗高原心脏病的药物。

以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。

另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

序列表

<110> 中国人民解放军总医院

<120> 一种代谢产生组胺的菌在预防或治疗高原病中的用途

<130> 1

<160> 2

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 19

<212> DNA/RNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 1

gtgccagcmg ccgcggtaa 19

<210> 2

<211> 20

<212> DNA/RNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 2

ggactachvg ggtwtctaat 20

Claims

1.一种代谢产生组胺的菌在制备治疗或预防高原病的药物中的用途。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述代谢产生组胺的菌为肠道中的Allisonella菌属。

3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述的代谢产生组胺的菌为人肠道中的Allisonella histaminiformans。

4.根据权利要求1-3任一所述的用途，其特征在于，所述的高原病选自在高原环境下产生的急性高原病和/或慢性高原病。

5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的急性高原病选自高原昏迷、高原脑水肿、高原肺水肿或脑、肺异常症状同时存在的混合型疾病；和/或所述的慢性高原病选自高原心脏病、高原红细胞增多症、高原高血压、高原低血压、高原心脏病、红细胞增多症同时存在的混合型疾病。

6.根据权利要求1-5任一所述的用途，其特征在于，所述的高原病为抗高原心肺及血管损伤；优选的，所述的高原病为高原心脏病。

7.根据权利要求1-6任一所述的用途，其特征在于，所述的治疗或预防高原病的药物包含检测和/或调节代谢产生组胺的菌丰度的试剂。

8.一种治疗或预防高原病的药物，其特征在于，所述的治疗或预防高原病的药物包含至少一种代谢产生组胺的菌。

9.根据权利要求8所述的药物，其特征在于，所述的代谢产生组胺的菌为人肠道中的Allisonella菌属。

10.一种调节代谢产生组胺的菌丰度的方法，其特征在于，所述的方法包括向个体移植代谢产生组胺的菌。