CN109715564A - 使用未缓冲的次卤酸组合物对高度抗感染的微生物和蛋白质的灭活 - Google Patents

使用未缓冲的次卤酸组合物对高度抗感染的微生物和蛋白质的灭活 Download PDF

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Abstract

本发明提供使用无缓冲的电解次卤酸组合物用于物体的真正灭菌的方法，用于灭菌感染性蛋白质的方法，以及用于灭菌微生物病原体的方法。

Description

使用未缓冲的次卤酸组合物对高度抗感染的微生物和蛋白质 的灭活
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年6月22日提交的美国申请No.62/353,483的权益，该申请的全部内容以引用方式明确地并入本文。
背景技术
在过去几十年中，多药抗药性的疾病微生物的出现开创了感染性疾病挑战的新纪元。迫切需要用于防止和控制使人和动物暴露于侵入性致病微生物的改进的手段，特别是在环境中可以长期生存的或者抵抗常规去污过程的那些。对于有效的高水平的消灭表面、设备或装置上的最耐久的感染性试剂而言，以及就操作者、患者和环境的安全性而言，常规去污过程是不足够的。在不引入长期且不切实际的暴露次数、升高的温度或压力、或者危险的或腐蚀性的溶液或蒸汽的情况下，目前的措施都是不合格的。尽管所有已知的疾病感染性试剂最终都屈服于物理和化学极端手段，但是这种措施是不方便的或者甚至对实际应用而言是危险的，而且可以损坏贵重的器材。对于由所识别的微生物病原体或者由自我复制的蛋白质所导致的增加的健康风险(与人类、家畜和野生动物的退行性神经疾病的相关性增加)，所述的措施不能提供容易的解决方法。这些可悲的缺陷的后果是，致命的医源性传播事件来自对在疑似患者上使用的设备和装置所施加的无效去污措施。
尽管在疾病试剂的灭活中取得了进展，但是仍需要适用于高水平去污/灭活疾病试剂的方便的、成本有效的、完全无害的方法，这对目前的感染控制措施提出了挑战。本发明试图满足这种需要，并提供其他相关的益处。
发明概述
本发明公开了多种方法和组合物，其用于在短期暴露后并且在对表面、仪器、设备和操作人员温和且无害的条件下，高程度的灭活感染性试剂。这些方法和组合物在特征和耐久性方面明显不同于通常施加用于项目和表面(疑似包含或暴露于高度抗性试剂)去污的那些。在过去，在所有感染性试剂的完全灭活中取得适当水平的信任需要在事先在苛性和腐蚀性化学试剂(例如2N氢氧化钠或浓次氯酸钠溶液(10,000-40,000mg/L))中浸渍1-2小时后，进行严酷的且延长的高温处理(例如使用132℃的加压蒸汽，时间为30分钟)。对于工作人员处理大量的危险的化学品溶液以及将昂贵的高压灭菌设备暴露于去污靶物的广泛热处理而产生的蒸汽，这些过程产生了显著的危险。相反，本发明的组合物可以在室温(20℃)下在短的接触时间(几秒至几小时)内将抗性试剂灭活，而无需额外的化学品后的高温暴露处理。本发明公开的组合物不涉及昂贵的、腐蚀性或不实际的组合物或过程。尽管现有的方法已经证明可以降解所有已知试剂的感染性，但是在健康护理或其他场所内(例如胴体准备和食物加工，或者抵抗生物恐怖活动的对策，其中与感染性试剂的整个谱系有关的关注都是合适的)现实地实践高水平的去污中不容易具有用途。
灭活的构成部分优选为纯次卤酸(次氯酸或次溴酸)的稳定的水性溶液，其中污染的制品或组织或体液在20℃或更高的温度下悬浮至多一个小时，从而使得感染性降低6对数减小值(LRV)或更多。达到最大灭活所需的次卤酸的浓度范围最佳为150-300mgs/L。然而，不太浓缩的溶液或暴露更短的时间可以使得靶物试剂的感染性大幅减少。在这些最佳浓度下，灭活溶液在体外对于哺乳动物细胞或者对于人类或动物皮肤或粘膜(包括鼻、口腔和角膜上皮)而言不是腐蚀性的或毒性的。用于有效降低高度抗感染性微生物试剂(例如细菌和真菌孢子，以及未包膜的衣壳-蛋白质包覆的病毒、和感染性蛋白质)的感染潜力的这些规格与健康护理和环境消毒和去污的实际需要是相容的。它们可以采用本发明公开的方法广泛用于防止所有抗性疾病试剂的传播。它们与每天使用的方法的商业可行性是相容的，而无需关注处理表面、装置和设备的整体性和用途，或者在常规基础上负责执行所述的方法的工作人员的健康和安全性。
本发明提供了以下益处：对于孢子、病毒和多药抗药性植物形式的微生物疾病试剂和感染性蛋白质，可以在一个步骤中完成高水平的去污，不同于之前的某些方法，这些方法在最初暴露于去污措施后，必须加入常规的消毒或变性配制物或过程。
使用稳定的纯的次卤酸溶液可以得到高度方便的方法：将污染的表面、设备、装置、衣物或工作人员在有限的空间中暴露于这些溶液的灭活雾气或薄雾中。该过程确保活性组合物分散在缝隙或微环境中，甚至分散在疑似被感染性组织或体液污染的工作人员上，而无需关注现有方法所伴随的毒性或腐蚀性。还可以减少对去污手段的可靠效率的关注(其总是与不稳定的次氯酸制备物有关)。
尽管优选的灭活过程使用了浓度范围为150-300mgs/L的次卤酸水性溶液，但是活性构成部分作为凝胶或粘性流体与配制物是相容的。这些可以施加在靶物表面上，从而确保与必须水平的活性卤素物质长时间且完全接触。
用于本发明公开的病原体灭活的优选溶液的总体方面是将靶物表面、设备、装置、组织或体液在pH范围为3.2-6.0、优选为pH 3.8-5.0、最佳范围为pH 4.0-4.3的次氯酸溶液中暴露至多一个小时的时间，其中所述的溶液的氧化还原电势(ORP)为+1000，优选为+1100，并且最佳为+1138毫伏(mv)，包含0至大约2.0重量％氯化物盐、优选为大约0.85重量％至大约2.0重量％的氯化物盐(例如NaCl)。HOBr溶液的范围优选为pH 3-8，最佳为大约pH 7，并且ORP为+900，优选为+1000mv，并且包含0至大约2.0重量％氯化物盐，优选为大约0.85重量％至大约2.0重量％氯化物盐(例如NaCl)。HOCl溶液是足够稳定的，从而确保在这些水平下，或者在密封的容器中储存时在三至五年、或者更多年的时间内在感染性试剂的灭活中足以提供高效率的水平下，可以保持最佳的规格。由HOCl的稳定溶液来看，优选的是在使用时制备HOBr，但是在将一当量的NaBr或KBr加入一当量(HOCl)的稳定的HOCl溶液中后，重新配置时，可以使用四周至六周。
本发明的另一个益处是用于处理潜在污染的组织的灭活溶液的适应性，其中所述的组织可以用于移植过程，例如角膜移植术、硬脑膜移植片或者在受体宿主中功能恢复所需的或者可以用于受体的美容手术的其他组织或器官(例如牛胶原蛋白注射液或移植物)。
本发明的另一个益处是为了受体宿主的功能的恢复或有助于受体宿主的功能的防护，用于对移植到人类肌体中的装置、电极、传感器等进行预处理的灭活溶液的适应性。
本发明的另一个益处是中和感染性试剂(其可以用作生物恐怖活动的仪器)以及某些化学试剂(其可以用于传导化学战争)的灭活溶液的适应性。
本发明的另一个益处是稳定的纯的次卤酸在破坏附着的混合的微生物群体中的效力，其中所述的微生物对常规的抗微生物试剂具有抗性，包括高浓度的次氯酸盐漂白剂。
附图简述
当结合附图时，伴随本发明的益处的上述方面和许多方面将更容易理解，通过参照以下发明详述，也将更好地理解本发明的上述方面和许多方面。
图1为用于本发明的方法中的代表性次氯酸配制物(BrioHOCLTM)的Raman谱。
图2比较用于本发明的方法的代表性HOCl配制物(BrioHOCLTM)的等分样品在室温(RT)或70℃下的氧化氯浓度(以ppm计)。
图3A和3B比较用于本发明的方法的代表性HOCl配制物(BrioHOCLTM)的等分样品在室温(RT)或70℃下的pH(3A)和ORP(3B)系列测量。
图4比较用于本发明的方法的代表性HOCl配制物(BrioHOCLTM)的等分样品(52个)在52℃下的Cl ppm(Log n)系列测量。
图5比较用于本发明的方法的代表性HOCl配制物(BrioHOCLTM)的等分样品(70个)在70℃下的Cl ppm(Log n)系列测量。
图6为用于本发明的方法的代表性HOBr溶液在使用氢氧化钠调节至pH 9时的UV/Vis吸收光谱。
图7为用于本发明的方法的代表性HOBr溶液的Raman谱，其示出在615cm-1下特征性波形的峰。
图8示出用于本发明的方法的代表性HOBr溶液在室温下储存于玻璃容器中后的可滴定溴(Br)(ppm)与时间。
参考实施方案的描述
本发明涉及用于在表面上或者在悬液中、在生物流体或组织中，在暴露于包含稳定的未缓冲的次卤酸溶液的溶液、凝胶、薄雾或蒸汽时，灭活高度抗感染性试剂的方法和组合物。
次卤酸组合物的使用方法
本发明提供使用次卤酸组合物的方法。
在一个方面中，本发明提供对物体进行真正灭菌的方法，其包括将待灭菌的物体与无缓冲的电解次卤酸组合物接触。
如本文所用，“真正的灭菌”是指所有形式的微生物生命的灭活，包括单独的或组合的细菌、病毒、真菌或原生动物来源的微生物疾病试剂；以及非生活的感染性疾病试剂，已知朊病毒蛋白质，其抵抗常规的灭菌措施。常规灭菌应该理解为所有形式的微生物生命的灭活，包括细菌、病毒、真菌或原生动物来源的微生物疾病试剂，但是不应该理解为包括感染性蛋白质的灭活。由于本发明的方法和组合物在微生物生命和非生活的感染性疾病试剂(例如朊病毒蛋白质)的灭活中是有效的，所以所述的方法和组合物有效地用于真正的灭菌。
如本文所用，“消毒”表示低于灭菌水平的抗微生物的灭活，并且具体涉及造成人类、动物和植物感染的疾病试剂的数量的减少，但是不涵盖未参与感染性疾病过程的生命形式。
如本文所用，术语“无缓冲的电解次卤酸组合物”是指未缓冲的(不包含pH缓冲剂)并且是电解产生的次卤酸组合物。如本文所用，术语“无缓冲的”和“未缓冲的”可交换使用。
用于本发明的方法中的无缓冲的电解次卤酸组合物包括市售可得自BriotechInc.,Woodinville WA、名称为BrioHOCLTM和BrioHOBRTM的溶液，其分别为无缓冲的电解次卤酸(HOCl)和次溴酸(HOBr)溶液。
市售可得的BrioHOCLTM和BrioHOBRTM为分别用于本发明的方法中的代表性无缓冲HOCl和HOBr溶液。
在某些实施方案中，这些代表性无缓冲的HOCl和HOBr溶液(分别为BrioHOCLTM和BrioHOBRTM)的离子强度增加，从而提供有效用于增强朊病毒的灭活的新型HOCl和HOBr溶液。离子强度增加的(例如基于组合物的总重量，大约2重量％的氯化物盐)无缓冲的HOCl和HOBr溶液用于在给定的时间和暴露剂量下将蛋白质的灭活水平增加至更高的程度。考虑到朊病毒疾病在发作后是一致达到100％致命的，所以对于给定剂量和暴露时间的朊病毒污染的项目或组织而言，可以最高水平的灭活是理想的。
在某些实施方案中，物体为表面。合适的表面包括医学仪器、手术仪器、试验室表面、移植装置。可以通过本发明的方法灭菌的其他表面包括有限空间中的环境表面，例如医院房间、试验室、门诊、手术室、牙科诊所、验尸室、停尸间、动物尸检设施、屠场、动物收容区、寝具、肉类加工设施、手术或诊断仪器、用于这些环境中的装置和工具、用于治疗或诊断目的的用作移植物的无生命装置、以及在任何此类环境下处理的动物或患者的全胴体或尸体或者它们的部分。
在其他的实施方案中，物体为生物学样品。合适的生物学样品包括体液和组织。代表性的生物学样品包括动物或人类来源的完整组织，或者用于诊断目的组织的衍生物，或者作为移植或移植物(例如皮肤、角膜、硬脑膜、胶原蛋白)用于治疗或美容，或者通常与这些组织或它们的衍生物有关的生物学流体，例如血液、唾液、痰、脑脊液、鼻分泌物、眼内液或者尿或排泄物(其与取样的或制备的组织或它们的相关器官接触)。
在另一个方面中，本发明提供用于灭活感染性试剂的方法，其包括将感染性试剂与无缓冲的水解次卤酸组合物接触。
如本文所用，术语分词形式的“灭活”或名词形式的“灭活”是指将感染性微生物或其他感染性试剂的感染能力消除至实际上且统计学重要的程度(例如基本消除)。术语“灭活的”是指其感染能力基本消除的感染性微生物或其他感染性试剂。
如本文所用，术语“感染性试剂”是指与微生物不相关的感染性微生物试剂盒感染性试剂(例如非生活的感染性试剂，例如朊病毒)。
如上文所述，感染性微生物试剂可以为单独或组合发挥作用的细菌、病毒、真菌或原生动物来源。
与微生物结构无关的并且识别为生命形式的感染性试剂包括DNA或RNA形式的缺乏遗传信息的、但是能够自我复制的感染性蛋白质。示例性感染性蛋白质包括朊病毒。通过本发明的方法和组合物有效灭活的代表性朊病毒包括克罗伊茨费尔特-雅各布病,牛海绵状脑病,慢性消耗性疾病,羊痒病和人类神经退行性疾病，例如Alzheimer病,Parkinson病和侧索硬化等的朊病毒试剂。
通过本发明的组合物和方法有效灭活的代表性感染性试剂包括病毒、细菌、真菌和原生动物。除了这些微生物以外，通过本发明的组合物和方法有效灭活的感染性试剂包括感染性蛋白质，例如自我复制的蛋白质。
在一个实施方案中，感染性试剂为感染性微生物。代表性微生物包括病毒、细菌、真菌或原生动物。
在另一个实施方案中，感染性试剂为感染性蛋白质。代表性感染性蛋白质包括自我复制的蛋白质。
在另一个实施方案中，感染性试剂为空气传播的颗粒。在这些实施方案的某些实施方案中，空气传播的颗粒在空气中通过例如包含无缓冲的电极次卤酸组合物的喷雾、薄雾、雾气或气溶胶灭活的。
在另一个方面中，本发明提供用于灭活感染性蛋白质的方法，其包括使感染性蛋白质与无缓冲的电解次卤酸组合物接触。
在一个实施方案中，感染性蛋白质为感染性自我复制的蛋白质。在一个实施方案中，感染性蛋白质为朊病毒。在某些实施方案中，朊病毒为克罗伊茨费尔特-雅各布病,牛海绵状脑病,慢性消耗性疾病,羊痒病,Alzheimer病,Parkinson病和侧索硬化等的试剂。
在另一个方面中，本发明提供用于灭活微生物病原体的方法，其包括将微生物病原体与无缓冲的电解次卤酸组合物接触。
如本文所用，术语“微生物病原体”是指作为微生物的病原体，包括革兰氏阴性类型的细菌(例如鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii),大肠杆菌(Escherichiacoli),大肠杆菌0157绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa),霍乱沙门氏菌(Salmonellacholeraesuis),福氏志贺氏菌(Shigella flexneri),大肠杆菌NDM-1,肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumonia),结肠炎耶尔森杆菌(Yersinia enterocolitica),普通变形杆菌(Proteus vulgaris),李斯特菌)，革兰氏阳性类型的细菌(例如枯草芽胞杆菌(Bacillussubtilis),表皮葡萄球菌(Staph epidermidis),MRSA(葡萄球菌,金黄色),阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae),粪肠球菌VRE)，真菌(例如白色念珠菌(Candida albicans),黑曲霉(Aspergillus niger))和病毒(例如日冕形病毒[人类,OC43])。
在一个实施方案中，微生物病原体为革兰氏阴性细菌。在另一个实施方案中，微生物病原体为革兰氏阳性细菌。在另一个实施方案中，微生物病原体为真菌。在某些实施方案中，微生物病原体为病毒。
在上述方法的某些实施方案中，所述的组合物为溶液，液滴的喷雾、雾气、薄雾或气溶胶(例如亚微米尺寸范围的微粒化液滴和气溶胶化液滴)、凝胶或粘性液体。
在上述方法的某些实施方案中，与所述的组合物接触包括接触一秒至几个小时(例如一至六个小时)。
在上述方法的某些实施方案中，与所述的组合物接触包括在室温下接触。
在上述方法的某些实施方案中，与所述的组合物接触包括在大约室温至大约80℃的温度范围内接触。
在上述方法的某些实施方案中，所述的次卤酸组合物为次氯酸组合物。
在这些实施方案的某些实施方案中，次卤酸组合物为水性次氯酸组合物，其次氯酸浓度为大约5至大约500mg/L，pH为大约3.2至大约6.0，氧化还原电势(ORP)为大约+1000毫伏，并且包含基于组合物的总重量的大约0.85重量％至大约2.0重量％的氯化物盐。
对于氧化还原电势(ORP)，在某些实施方案中，指定值定义ORP范围；例如“大约+1000毫伏”定义+/-50毫伏的范围。
在这些实施方案的其他实施方案中，次卤酸组合物为水性次氯酸组合物，其次氯酸浓度为大约80至大约300mg/L，pH为大约3.8至大约5.0，氧化还原电势(ORP)为大约+1100毫伏，并且包含基于组合物的总重量的大约0.85重量％至大约2.0重量％的氯化物盐。
在这些实施方案的其他实施方案中，次卤酸组合物为水性次氯酸组合物，其次氯酸浓度为大约80至大约300mg/L，pH为大约4.0至大约4.3，氧化还原电势(ORP)为大约+1138毫伏，并且包含基于组合物的总重量的大约0.85重量％至大约2.0重量％的氯化物盐。
在上述方法的其他方法中，次卤酸组合物为次溴酸组合物。
在这些实施方案的某些实施方案中，次卤酸组合物为水性次溴酸组合物，其次溴酸浓度为大约10至大约300mg/L，pH为大约3至大约8.5，氧化还原电势(ORP)为大约+1000毫伏，并且包含基于组合物的总重量的大约0.85重量％至大约2.0重量％的氯化物盐。
在这些实施方案的其他实施方案中，次卤酸组合物为水性次溴酸组合物，其次溴酸浓度为大约5至大约350mg/L，pH为大约7至大约8，氧化还原电势(ORP)为大约+900毫伏，并且包含基于组合物的总重量的大约0.85重量％至大约2.0重量％的氯化物盐。
在某些实施方案中，氯化物盐为水性可溶性氯化物盐，其选自氯化钠、氯化钾、氯化镁和氯化铵。在某些实施方案中，氯化物盐为氯化钠。
在某些实施方案中，所述的组合物包含基于组合物总重量的大约2.0重量％的氯化物盐。在某些实施方案中，所述的组合物包含组合物总重量的大约2.0重量％氯化钠。
所述的组合物除了HOCl以外，不包含可检测量的水性氧化氯。如本文所用，“氧化氯”是指例如通过重复扫描Raman光谱检测的所有氧化氯的物质(例如HOCl、分子氯、氯酸盐、亚氯酸盐、次氯酸盐)。在某些实施方案中，所述的组合物包含<200ppm的水性氧化氯。在其他的实施方案中，所述的组合物包含<100ppm的水性氧化氯。在其他的实施方案中，所述的组合物包含<50ppm的水性氧化氯。应该理解的是，对于HOBr溶液而言，所述的组合物除了HOBr以外，不包含通过例如重复扫描Raman光谱检测的可检测量的水性氧化溴(例如<200ppm水性氧化溴，<100ppm水性氧化溴，<50ppm水性氧化溴)。
在某些实施方案中，次卤酸为次氯酸，并且所述的组合物在密封容器中的可用灭活效率的货架期为至多大约5年。在其他的实施方案中，次卤酸为次溴酸，并且所述的组合物在密封容器中的可用灭活效率的货架期为大约四至大约六周。如本文所用，术语“货架期”是指氧化次卤酸浓度和/或ORP的组合物保留，其在所需的应用中，足以提供一定程度的可靠的感染性试剂的灭活。
次卤酸组合物不包含次卤酸稳定剂。次卤酸组合物不包含一磷酸或二磷酸钠或钾的缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、高碘酸盐、二价金属阳离子、有机杂环化合物、氢氯酸、氢溴酸或者通常用作卤素稳定剂以增强次卤酸溶液储存稳定性的化学实体。
次卤酸组合物
在另一个方面中，本发明提供无缓冲的电解次卤酸组合物。
在某些实施方案中，所述的无缓冲的电解次卤酸组合物包含基于组合物总重量的大约0至大约2.0重量％的次卤酸和氯化物盐。在这些实施方案的某些实施方案中，氯化物盐为基于组合物总重量的大约0.85重量％至大约2.0重量％的的量。
在某些实施方案中，次卤酸为次氯酸。
在这些实施方案的某些实施方案中，所述的组合物包含浓度为大约5至大约500mg/L、pH为大约3.2至大约6.0、并且氧化还原电势(ORP)为大约+1000毫伏的次氯酸。
在这些实施方案的其他实施方案中，所述的组合物包含浓度为大约80至大约300mg/L、pH为大约3.8至大约5.0、并且氧化还原电势(ORP)为大约+1100毫伏的次氯酸。
在这些实施方案的其他实施方案中，所述的组合物包含浓度为大约80至大约300mg/L、pH为大约4.0至大约4.3、并且氧化还原电势(ORP)为大约+1138毫伏的次氯酸。
在其他的实施方案中，次卤酸为次溴酸。
在这些实施方案的某些实施方案中，所述的组合物包含浓度为大约10至大约300mg/L、pH为大约3至大约8、并且氧化还原电势(ORP)为大约+1000毫伏的次溴酸。
在这些实施方案的其他实施方案中，所述的组合物包含浓度为大约5至大约350mg/L、pH为大约7、并且氧化还原电势(ORP)为大约+900毫伏的次溴酸。
在某些实施方案中，氯化物盐为水性可溶性氯化物盐，其选自氯化钠、氯化钾、氯化镁和氯化铵。在某些实施方案中，氯化物盐为氯化钠。
HOCl组合物除了HOCl以外，不包含可检测量的水性氧化氯。HOBr组合物除了HOBr以外，不包含可检测量的水性氧化溴。
在某些实施方案中，次卤酸为次氯酸，并且所述的组合物在密封容器中的可用灭活效率的货架期为至多大约5年。
在其他的实施方案中，次卤酸为次溴酸，并且所述的组合物在密封容器中的可用灭活效率的货架期为大约四至六周。
次卤酸组合物不包含次卤酸稳定剂。次卤酸组合物不包含一磷酸或二磷酸钠或钾的缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、高碘酸盐、二价金属阳离子、有机杂环化合物、氢氯酸、氢溴酸或者通常用作卤素稳定剂以增强次卤酸溶液储存稳定性的化学实体。
所述的组合物可以配制成适合于所需的应用。在某些实施方案中，所述的组合物配制成溶液，液滴的喷雾、雾气、薄雾或气溶胶(例如亚微米尺寸范围的微粒化液滴和气溶胶化液滴)、凝胶或粘性液体。
下文为本发明的代表性次卤酸组合物及其用途的描述。
通常，已知包含次氯酸(HOCl)以及其他水性形式的氯的配制物是有效的抗微生物试剂，其具有已经证明的抗病毒、抗细菌、抗真菌和抗原生动物的性质，其可以用于在人类和动物健康中、园艺中以及下文的实施例1和3中使用的消毒措施。尽管在常规条件下生产时HOCl是不稳定的并且是不纯的，但是在所有这些应用领域中，包含HOCl的粗混合物可以原位生成用于短期用途(USDA指导原则710.21,2017)。通常，测量这些常规电解制备的溶液的使用寿命为几个小时。稳定添加剂可以将这些制备物的使用寿命由几天延长至几周，这取决于配制物的附加成分的本性和用于储存的方法。
确切的制备工艺(取决于次氯酸钠纯溶液的pH的小心调节)可以提供具有稳定性的HOCl，其可以得到延长的储存，甚至至多两年的时间。这种稳定性增强了其用于某些医学应用的用途，而且所需的小心的工艺控制使得产品的成本较高。这限制了其用于可以支持所涉及的药物费用水平的医药过程。在不引入缓冲系统和/或一系列稳定实体(包括金属阳离子、高碘酸盐、磷酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂以及具有卤素稳定能力的有机化合物)的条件下，通过电解制造HOCl至今为止不能生成具有足够稳定性的用于更广泛的实际用途的水性配制物。这些溶液可以通过特定的包装(用于改进的储存)而增强它们的用途。在对电解产生的HOCl溶液进行这些调节之前，在未被非次卤酸构成部分或卤素的其他水性物质污染的纯溶液中，不存在这种活性成分的成功稳定的配制物。
在实际使用储存期内通常用于支持保持HOCl活性形式的所有添加剂和化学稳定剂取决于水性氯的其他物质的存在(例如次氯酸盐和亚氯酸盐/氯酸盐、或者氯)(其取决于所选的化学干预)，或者作为延迟起效的结果，导致它们在溶液中出现。这些构成部分的许多构成部分助长了所述的配制物对细胞和组织的毒性作用，从容限定它们的医药过程中的用途。除了次卤酸、HOCl和HOBr以外的卤素的水性物质均对环境表面传递有害的并且通常的腐蚀性影响，这使得它们不理想地用于实践目的。此外，通过特别调节HOCl(作为最常需要的次卤酸)周围的条件以增加其储存货架期，HOCl成分的潜力被减弱。因此，如果产物的pH调节至中性范围或更高，则所得的电解产生的HOCl产物的抗微生物效力为得自HOCl、次氯酸盐、氯酸盐、二氧化氯和其他水性Cl物质的混合。一些产物支持包含其他的归因于其他氧化剂(例如臭氧、过氧化物)或者归因于溶液中的短期游离自由基的非氯基活性。当使用矿物质酸或碳酸将电解产物调节至较低的pH范围(大约3或更低)时，抗微生物效力的主要来源为水性非分子氯。这种条件与由分子氯气(对于人类和所有动物而言，是一种危险的呼吸毒物)的废气排放产生的严重危害有关。最近的专利和申请强调HOCl的不稳定性，并且提出对过程控制和电解池设计进行调节，意图增强稳定性，并且最终产物组合物还包含除了HOCl以外的由构成部分贡献的显著活性。对这些电解产生的HOCl溶液的潜力具有相应的不利影响，导致比已知的未污物的次卤酸的潜力更差的最佳效力。
次氯酸(HOCl)是次氯酸盐(HOC-)的共轭酸，并且在哺乳动物体内中由嗜中性粒细胞以及在鸟的异嗜白细胞中以纯的形式天然产生，从而灭活吞噬小泡中的病原体。溶液中的HOCl为弱酸(pKa为大约7.5)。这与家用次氯酸盐漂白剂的高度碱性(～pH 12)相反。因此，未被其他水性卤素物质污染的HOCl的制备物与应用相容，其中在所述的应用中，漂白剂对于用户以及所施加的表面而言是损坏且危险的。BrioHOCLTM形式的稳定的纯的HOCl配制物可以直接施加在皮肤和粘膜上，包括结膜、口腔和生殖粘膜，并且可以用作化妆品，以及作为人类和家畜的局部治疗试剂。次溴酸(HOBr)为次溴酸盐的共轭酸，并且与生成HOCl的那些相似，通过酶途径在哺乳动物的嗜酸性粒细胞中天然产生。在这种情况下，细胞内的溴化物离子被氧化成HOBr，而不是HOCl情况下的氯化物离子。HOBr具有比HOCl更高的pKa。这允许其在比适用于HOCl的更高的pH水平下在溶液中具有可利用性，并且存在这种特征可以优异地适用于HOBr(超过HOCl)的条件(例如在改性凝胶试剂中，其在低于7.5-8.0的pH下是不稳定的)。
在水中HOCl分子是中性的，但是水性溶液保持高的正氧化还原电势(ORP)，这可以通过插入毫伏计电极证明，例如对于BrioHOCLTM而言，所述的电极记录mv电势通常在1100+范围内。ORP的量度已经被接受作为活性氯溶液的消毒能力的指示剂。HOCl中氯原子的极端反应性导致与多种化学基团已知的且快速的相互作用，包括与氨基酸、脂质和含硫结构的氧化和氯化反应。关于由HOCl溶液表示的抗微生物活性的机制，已经出现许多不同的可能性，但是由此任何特定病原体的感染性被破坏的具体手段仍是未知的。然而，在初级生物化学文献中所述的多种蛋白质和其他细胞构成部分中，充分的证据表明多个位点易于受到HOCl的攻击。这使得以下情况是合理的：当在同期健康护理中在所关注的感染性试剂的蛋白质成分(例如在抗性细小未包膜的病毒的衣壳中或者作为感染性蛋白质本身的成分)中表达HOCl时，其应该与这些特定的位点相互作用。
已知HOCl和HOBr在化学和抗感染性试剂反应中的表达的潜力，其中所述的反应升高至比在碱性范围的pH水平下在水性溶液中发现的相应的次氯酸盐和次溴酸盐实体高两个或更高的数量级。次氯酸盐和次溴酸盐溶液用于抵抗多种病原体的污染，包括细菌和真菌孢子、未包膜的病毒颗粒(其中的一些颗粒属于最难灭活的微生物)、原生动物包囊以及甚至发挥感染性蛋白质功能的朊病毒。因此在浓次氯酸钠漂白剂中长期温育朊病毒污染的项目被接受作为用于此目的的消毒量度。同样，次溴酸盐溶液已经显示具有抵抗造成牛传染性海绵状脑病(BSE，还称为疯牛病)的朊病毒蛋白质的灭活效力。然而，无生命物体长期暴露于次氯酸盐或次溴酸盐的腐蚀性溶液，会导致实际上完全不能接受的损坏，或者导致其仅作为最后的补救、缺乏情况下的备选物使用。相似地，这些溶液的腐蚀性作用对于用户是危险的，并且造成健康护理机构和其他背景通常不愿意使用这些灭活效应器。
在衡量的另一端，氯化钠的酸化水解溶液包含水性氯物质，其已经显示对于多种感染性颗粒，具有快速且高水平的灭活能力，包括细菌和真菌孢子；对克罗伊茨费尔特—雅各布病(Creutzfeldt Jacob Disease(CJD))的感染性朊病毒蛋白质具有可证明的抵抗活性。然而，在用于这些朊病毒污染过程的pH(2.6)的极端情况下，存在大量的水性元素氯作为主要氧化剂，以及氢氯酸(HC1)和一些次氯酸。已经确定在这些条件下大部分氧化剂的效力归因于元素氯。因此，还推断这些配制物的抗朊病毒的效力是水性氯本身的功能。除了氢氯酸配制物中存在危险以外，还存在与生成和处理这种产物有关的危险(包括对个人)。
极端碱性或酸性溶液对抗朊病毒的效力受到关注，这是因为它们显而易见的意义，它们是动物和人类神经退行性紊乱数量增多的原因。朊病毒疾病或传染性海绵状脑病(TSE)是致命的、不可摧的并且是许多哺乳动物物种的传染性神经退行性疾病。在人类中，朊病毒疾病包括散发性克罗伊茨费尔特—雅各布病、变体克罗伊茨费尔特—雅各布病和遗传形式的克罗伊茨费尔特—雅各布病(sCJD,vCJD和gCJD)，以及多种其他的疾病。其他物种的朊病毒疾病包括经典型牛海绵状脑病(cBSE)，绵羊、山羊和啮齿动物的痒病、以及鹿科的慢性消耗性疾病。所用哺乳动物朊病毒疾病共有潜在的分子病理学，其涉及宿主正常形式的朊病毒蛋白质(例如PrP)转化成错误折叠的、积聚的、感染性的和病理学形式(例如PrPSc)。
最近认识到，在构造改变的蛋白质的病理学形式与更光谱的疾病有关(比传染性朊病毒导致的通常识别的那些疾病，例如CJD,BSE,痒病和CWD)。因此，现在包含在可以由构造改变或错误折叠的蛋白质的疾病列表中有Alzheimer病,Parkinson病,额颞痴呆和其他神经退行性紊乱，以及II型糖尿病,多系统萎缩以及其中可识别的异常折叠的蛋白质可以成为病因的其他条件。
与其他类型的病原体相比，所有这些朊病毒是不普通的，原因在于它们缺乏病原体特异性核酸基因组，并且特别抵抗生物化学、化学、物理(例如热、U/V光)或者放射灭活。结果，在多种条件下，朊病毒抵抗完全灭活，其中所述的条件通常用于健康护理、食品工业和农业，从而灭活其他类型的疾病试剂(例如戊二醛、过乙酸)和气体试剂(例如二氧化氯或汽化过氧化氢)。实际上，目前的建议是极端苛刻的化学处理，例如在非常规高温132℃和/或延长暴露于焚化炉温度(用于可能被朊病毒污染的生物材料或固体表面的去污)下，1-2N氢氧化钠、20-40％家用漂白剂(大约12,000-24,000mg/L次氯酸钠)，延长的(至多60min)高温灭菌。USEPA作为市售消毒剂(EnvironTMLpHTM，酸性酚醛消毒剂)研发和登记的抗朊病毒试剂证明不适用于广泛使用，并且由US市场除去。一般，已经确定所有这种处理不仅对用户是危险的，而且还与需要朊病毒去污的仪器、设备或表面不相容或不适用。迫切需要有效的高水平的去污方法，其对于完整谱系的抗性感染性试剂(包括传染性蛋白质)是更安全的且广泛适用的。在潜在污染的工具、仪器、组织和环境表面上常规使用的有效的且实际的灭活方法的可利用性真正地降低了医源性疾病传播的风险。
浓的腐蚀性溶液(例如碱液)或浓的家用漂白剂仅缓慢地降解采用蛋白质形式的抵抗试剂的感染性。此外，许多传统使用的杀菌剂(定义为灭活所有已知形式的微生物生命的试剂，不仅是与感染有关的那些，例如过乙酸和稳定的过氧化氢和等离子体)在朊病毒的灭活中是无效的，甚至在延长暴露时间之后也是如此。因此，通常接收的是，构造异常的错误折叠的朊病毒固有地抵抗由实际上所有方向进行的侵入性化学攻击。
本发明公开的方法和组合物显著地并且空前地脱离于已经建立的位置。本发明的稳定的未缓冲的HOCl配制物展现抵抗多种微生物有机体和感染性试剂(其抵抗常规的消毒剂)的悬液、或者仅在延长的接触时间后疑似的快速有效的效力。使用时转化成HOBr可以进一步增强次卤酸溶液抵抗高度抗性疾病试剂的效力(参见实施例3和4)。
HOCl和HOBr共价修饰暴露于次卤酸的蛋白质上大量不同的氨基酸侧链部分，包括硫醇、胺和芳香族氨基酸，已知所有这些都存在于感染性朊病毒蛋白质上。次卤酸对含硫(S)氨基酸是最高度反应性的，并且含S氨基酸存在于朊病毒蛋白质上，包括经典“痒病”朊病毒中氨基酸链之间的单一分子内二硫键。蛋白质中的赖氨酸和其他氨基酸残基对氧化的特别敏感，从而生成氯胺和溴胺。例如酪氨酸侧链可以被HOCl氯化，从而形成3-Cl-Tyr和3,5-Cl-Tyr。酪氨酸二聚化形成di-Tyr是由暴露于HOCl而得到，这是因为生成了苯氧基自由基。二聚化使得容纳苯氧基自由基的分子内和分子之间形成蛋白质交联。这些变化能够改变蛋白质的构造，从而使得它们不能表达固有的生物功能。这些功能范围为酶活性，与配基结合的亲和性，模板-种植活性(在感染性蛋白质的情况下)，而无需使蛋白质变性或者影响它们的溶解性，或者使氨基酸主链形成片段。由感染性朊病毒暴露于影响它们构造和种植能力的试剂所导致的某些变化受到环境中无机盐摩尔浓度的影响。
本发明提供适用于高水平去污/灭活疾病试剂的方便、成本有效、完全无害的方法和组合物(其对目前的感染控制措施提出挑战)。使用所述的组合物不能破坏表面、装置、设备，并且无需热、升高的压力或者延长暴露于或浸渍于毒性或腐蚀性溶液或蒸汽中。本发明公开的纯的次卤酸的优选水性溶液是足够安全且无毒的，从而可以在无任何不利作用的情况下全力适用于人类皮肤和粘膜。
在某些实施方案中，本发明所述的组合物“包含”指定的成分。应该理解的是，包含指定成分的组合物可以进一步包含其他未指定的成分。在其他的实施方案中，组合物“基本上由”指定成分组成，并且不包含大幅改变组合物的特征的未指定的成分。在其他的实施方案中，所述的组合物“由”指定的成分组成，并且不包含任何未指定的成分。
尽管参照HOCl和HOBr的专有的未缓冲的电解制备溶液的可证明用途描述了本发明，但是本领域那些技术人员应该理解的是，在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以取代某些等价物。在使用本发明的方法完成目标、精神和范围时，可以进行修改从而适用于特定的消毒和灭菌去污环境。所有这些修改都将意图落入本发明所述的范围之内。本发明构成了未被外来添加剂或其他种类的水性卤素污染的、未缓冲的稳定的次卤酸或次溴酸溶液的用途，从而通过使所述的试剂暴露于水性溶液、这些溶液(其在暴露于人类皮肤或粘膜时是完全无害的)的微粒化液滴的凝胶或蒸汽而提供非感染性所有高度抗性形式的微生物生命和其他感染性试剂。
如本文所用，术语“大约”是指参数指定数值的+/-10％。
提供以下实施例用于说明本发明而非限定本发明。
实施例
材料和方法
BrioHOCLTM由Briotech Inc.,Woodinville,WA提供。简言之，HOCl得自氯化钠水性溶液的蛮力电解，从而提供吸引并稳定反应产物(形成HOCl)的阳极条件。终产物为在仓库环境温度(3.5℃至35摄氏度)下在包装和储存时pH范围为3.8-4.5、ORP为+1100mv、盐(NaCl)浓度为0.85重量％或者1.8-2重量％、并且在生产时游离氯的浓度为250-300mg/L的溶液。未在任何水平下通过加入缓冲剂、金属离子、有机杂环卤素稳定剂或者任何种类的pH调整剂对这种HOCl溶液进行调节。用于纯化和稳定性研究的储存条件的细节包含在以下相关的实施例中。
通过将一当量的水性溴离子(如NaBr)暴露于一当量的未缓冲的电解产生的HOCl，制备次溴酸(HOBr)。该溶液是新鲜制备的，用于高度抗性微生物有机体的灭活的测试。
活性氯的测量
用于总氯的Hach化验试剂盒(Hach Company,Loveland,CO)用于测定BrioHOCLTM配制物的活性氯(Cl)的含量，其是在比较33份样品(每份重复六次)的人工碘量法和数字滴定结果后确认的。此后，数字Hach装置(每个样品4个重复)用于测量用于抗微生物效力测试的所有样品的活性Cl。
在Briotech,Woodinville,WA，在存档的市售制备的产物样品(最长时间为34个月)中还测量可滴定氯(Cl)的浓度，并且在BrioHOCLTM的系列取样批次中建立可滴定的Cl趋势，其中所述的样品批次在21℃下储存在HDPE瓶的密封的大约100mL等分液中，并且专门制备用于所述的目的。这些研究由始至终使用的所有其他的BrioHOCLTM样品均衍生自制造厂的常规的生产水解运行。由各批次得到的产物储存在温度不受控(3.5℃至35℃)的仓库环境下的不同类型的容器(100ml至4L的瓶，以及220L桶，均为HDPE)中。使用铝盖密封小的溶液，并且紧密地密封鼓盖，以避免暴露于空气(已知是不利的)，但是未尝试使用最佳的储存条件用于本发明所述的材料。
使用Hach多参数计量仪(Model HQ40d)记录所有样品的pH、氧化还原电势(ORP，以mv计)以及传导性。以生产为目的的ORP为+1140mv，pH 3.9。根据预期的用途，在水解过程中起始活性Cl浓度在生产批次中变化。通常，根据预期的用途，这些值为175至350ppm活性Cl，并且背景NaCl浓度为0.85重量％或1.8重量％至2重量％。
UV/Vis分光光度法
将测试溶液加载至1mL石英试管中，并使用BioMate 3S UV-可见分光光度计获得光谱。使用Nanopure水对仪器进行空白校正，并且测试溶液由在室温下储存的连续取样的产物在所选时间点得到的未稀释的BrioHOCLTM组成。在190nm至400nm下测量吸光率，并且在紫外光范围内在238nm下记录HOCl的峰值吸光率。HOBr的测试溶液显示在260nm下紫外光范围内的吸光率峰值，并且在加入NaBr后5分钟，不具有可检测的HOCl存在。
Raman光谱法
使用Renishaw In Via Raman显微镜获得光谱。使用785nm的激发波长观察1mL石英试管中为稀释的BrioHOCLTM的光谱。各扫描的收集时间为20秒并且累积100个收集。以相同方式扫描去离子水空白对照，并且使用Igor软件由测试样品数据减去。在检测HOBr溶液(其是新鲜制备的用于所述的目的)的光谱特征中实施相同的过程。
高水平的消毒和生物膜破坏评价
用于评价高水平的消毒性质以及Briotech次氯酸溶液的生物膜破坏性质所采用的方法的细节包含在以下相关的实施例部分中。
实施例1-5
代表性次卤酸配制物的特征
列出以下实施例以便为本领域那些技术人员提供次卤酸溶液(针对次卤酸溶液最重要的新型且有用的属性)的特征的完全描述。这些包括在生产时和储存后缺乏污染水性卤素物质或外来稳定实体，次卤酸溶液在多种储存条件和温度下它们的稳定性、次卤酸溶液在抗性感染性试剂灭活时的效力、以及次卤酸溶液在人类暴露时的安全性。这些实施例无意于限定本发明人视作本发明的范围，它们也不代表已经实施以证明本发明公开的方法的用途的所有试验。
实施例1
代表性HOCl溶液(BrioHOCLTM)的纯度和储存的效果
在新鲜制备的超过两年的样品的时间中，收集未缓冲的电解产生的BrioHOCLTM作为大约100mL的等分液，并且通过Raman光谱法检测。这些样品一致地表明在波长728/cm的峰移，其仅相当于HOCl(Nakagawara S,Goto T,Nara M,Ozawa Y,Hotta K,Arata Y(1998)(图1)。水性氯溶液的光谱特征和杀细菌活性的pH依赖性。Analytical Sciences,14(4):691-8)。在室温下储存14个月的样品中，通过Raman光谱法表明样品的概况。
这些结果表明制备物仅包含HOCl。不存在归因于其他氯物质(例如Cl2,ClO2,OCl-或OCl3)的峰的迹象。在光谱法的条件下，其他水性氯物质是明显的，其中在640至870之间峰为>0.3强度单位。代表性HOCl配制物(由Briotech制备)的光谱分析表明不具有在新鲜制备物中或者在延长储存后取样的物质中存在次氯酸盐或氯酸盐的证据。这些溶液不包含添加剂，例如缓冲剂或任何本性的稳定实体。
实施例2
代表性HOCl溶液的稳定性和储存的效果
第一个试验的目的是测定暴露于高温的HOCl样品中可测量的变化，其中所述的高温预计会降解常规的制备物。由3-9个月之前制备的并且仓库储存在不受控的温度下的几批BrioHOCLTM(未缓冲的)得到的六份样品在大约80℃的恒温箱温度下暴露24小时。样品的ORP mv电势分别为加热之前和加热之后的：样品1,1029mv和1020mv；样品2,1044mv和1030mv；样品3 1060mv和1040mv；样品4,1057mv和1030mv；样品5,1040mv和1040mv；and样品6,1030mv和1020mv。在这些加热的样品中，游离氯的含量平均下降仅18.5％。结果表明电解产生的未缓冲的HOCl具有不可预计的高温耐受性，其中预计所述的高温会导致常规次卤酸溶液快速降解。
实施例3
代表性HOCl溶液的稳定性和储存的效果
然后制备BrioHOCLTM的其他等分液(每份大约100mL)，并且在室温(52℃或70℃)下密封储存在玻璃或HDPE容器中。将后者浸渍在水温相应调节的水浴中。一旦测试，便丢弃用于分析而移除的等分液，并且不再返回至储存条件用于进一步的研究。Raman光谱学、碘量法Cl滴定、UV可见分光光度法和ORP测量用于系列表征由NaCl和仅由水制备的电解产生的未缓冲的醇HOCl(pH 4)的这些样品。在52℃下在玻璃容器中保持38天的HOCl溶液中，氧化Cl水平(ppm)、ORP(+mv)或pH不具有可检测的变化。在70℃的玻璃容器中28天之后，氧化Clppm由190ppm降低至151ppm，但是ORP保持恒定，同时pH升至4.3。相比之下，在52℃的HDPE中，活性氯在38天中降低53ppm，并且pH升高至5.3，但是ORP保持恒定。在任何储存的样品中，通过光谱法或光谱光度测量分析，除了HOCl以外未检测到氧化水性Cl物质。
图2比较了用于本发明的方法中的储存在室温(RT)或70℃下的代表性HOCl配制物(BrioHOCLTM)的等分样品的氧化氯浓度。
图3A和3B比较了用于本发明的方法中的储存在室温(RT)或70℃下的代表性HOCl配制物(BrioHOCLTM)的等分样品中，pH(3A)和ORP(3B)的系列测量。
在图4和5所示的用于稳定性测定的高温储存条件下，由重复分析得到的数据允许计算在460天的52℃下以及在51天的70℃下的半衰期。这些相当于在各种情况下在超过5年的RT下的等价半衰期(Nicoletti et al.(2009).Brazilian Dental Journal,20,No.1)。
图4比较了用于本发明的方法中的储存在52℃下的代表性HOCl配制物(BrioHOCLTM)的等分样品(52)的Cl ppm(Log n)系列测量。
图5比较了用于本发明的方法中的储存在70℃下的代表性HOCl配制物(BrioHOCLTM)的等分样品(70)的Cl ppm(Log n)系列测量。
实践中的稳定性使得所述的溶液以其保持并表达足够的氧化卤素和足够高的ORP的能力而可靠地使用，从而在抵抗环境中或应用的其他靶位点(例如仪器、组织样品或移植物)上感染性试剂污染物的用途中传递预计的抗微生物效力。
由在制备时包含大约300ppm Cl的批次得到的存档生产样品在HDPE55加仑的桶中仓库储存下在经过温度不受控的大约4年中降低至58ppm。但是，ORP水平始终保持较高。其中一些在储存超过两年中保持不变，少数降低10％以上。未密封储存在小的容器(大约100mL)中的样品显示Cl ppm急剧降低，在六个月中它们的Cl含量丢失大约90％。
这些发现证明，长寿命的稳定的未缓冲且未污染的HOCl存在于代表性HOCl溶液中。最佳储存且密封的这些溶液甚至在高温下在延长储存时可以发生最低的可检测的变化，并且未降解成氯酸盐或次氯酸盐。
实施例4
代表性HOCl溶液的效力
下文描述在效力测试中，用于本发明的方法(即，未定的未缓冲的HOCl溶液，BrioHOCLTM)未被水性卤素的其他物质污染的代表性HOCl溶液抵抗多种感染性试剂(包括真菌和细菌孢子、以及感染性蛋白质)的效力。
表1示出用于本发明的方法(BrioHOCLTM)中的不包含其他水性卤素物质的代表性HOCl溶液抵抗多种感染性试剂的效力研究的汇编。已知在一些环境下，背景无机盐的摩尔浓度可以是氧化蛋白质靶物的构造的重要决定因素。因此，这些稳定的配制物的一些配制物的NaCl摩尔浓度可以有助于某些测试试剂的消毒过程的速度和潜力。
表1.未被任何其他的水性卤素物质或外来添加剂污染的代表性HOCl(BrioHOCLTM)溶液抵抗多种感染性试剂的效力测定结果的汇编。
用于测定表1中的效力的悬液测试工具使用改进的ASTM E2315时间/杀死测试。将已知浓度的培养有机体悬液与一定体积的HOCl测试试剂混合定义的接触时间。在该时间结束时，通过加入过滤的中和剂，终止测试溶液的活性。根据有机体，在室温或在37℃下培养后，进行集落形成单位的培养板计数，从而使用系列稀释测定靶微生物的酶活的程度。
BrioHOCLTM抵抗感染性蛋白质的效力测量的全部细节在Hughson,A.G.,Race,B,,Kraus,A.,Sangare,L.R.,Robins,L.,Contreras,L.,Groverman,B.R.,Terry,D.,Williams,J.,and Caughey,B.(2016),Inactivation of Prions and Amyloid Seedswith Hypochlorous Acid.PLoS Pathogens,J 2(9),el.005914.http://doi.org/10.1371/journal.ppat.1005914中提供，该文献的全部内容以引用方式明确地并入本文。简言之，实时地诱导转化(RT-QuIC)测试用于证明浸渍于BrioHOCLTM中会消除人类克罗伊茨费尔特—雅各布病(CJD)朊病毒、牛海绵状脑病(BSE)朊病毒、鹿慢性消瘦病(CWD)朊病毒、绵羊瘙痒病和仓鼠瘙痒病朊病毒的所有可检测朊病毒种植活性，使得在暴露的5分钟至60分钟内，减少达>103至106倍。转基因小鼠生物测试显示在脑匀浆或钢丝上所有可检测的适应仓鼠的绵羊瘙痒病感染性均被消除。这些结果表明感染性分别降低大约106倍和104倍。RT-QuIC活性的灭活通常与HOCl溶液中的游离氯的浓度、较高数量级的聚集和/或蛋白质(包括朊病毒蛋白质)的破坏有关。那些包含大约2％NaCl的未缓冲的Briotech HOCl制备物显示优异的效力，其超过与哺乳动物细胞等渗的溶液(即，大约0.85％NaCl)。这些未被其他的水性卤素物质污染的未缓冲的HOCl溶液对自我复制淀粉样蛋白质具有相似的作用，其中所述的蛋白质由人类α突触核蛋白和人类tau蛋白质的片段构成。
在这些研究中证明的未缓冲的HOCl溶液的属性对于常规的水性卤素制备物的普通鉴定的消毒能力而言，是明显新型的且优异的，另外优异于与某些化学配制物(依赖于目前的商业活动)有关的灭菌效力。总体而言，结果不仅满足美国和配制物特征的国际管理机构对作为灭菌剂所使用的一般公认的标准(消除所有形式的微生物生命)，此外，证明能够灭活最具抗性的所有感染性试剂(与人类和动物神经退行性疾病有关的朊病毒蛋白质)。
实施例5
代表性HOCl溶液的抗微生物性质
下文描述用于本发明的方法的代表性HOCl溶液(即，稳定的未缓冲的HOCl溶液，BrioHOCLTM)在延长的溶液储存之后抵抗抗性试剂的抗微生物性质。
由生产事件开始，熟化时间在3至34个月之间变化的BrioHOCLTM的测试样品显示在灭活多种靶微生物中高程度的效力，包括枯草芽胞杆菌的孢子(表2)。短暂地暴露15-20秒通常足以产生4-7范围内的LRV，包括全体成员(across the board)，并且潜力显著下降，但是在最久的测试材料中不严重。曲霉属的孢子证明受影响程度最低，但是在使用最新鲜的3个月时间的BrioHOCLTM样品，暴露60秒得到>6的LRV。在储存一定时间后，在55加仑的HDPE桶中，配制物的pH往往由靶向起始生产水平的3.9，到第二年升高至大约5(平均6种样品)。
表2.在抵抗高度抗性的微生物有机体进行测试之前，经过熟化延长的时间的代表性HOCl溶液(BrioHOCLTM)的表格内的效力结果。
结果显示，熟化的BrioHOCl溶液在缺乏其他污染水性卤素物质或任何其他外来添加剂的情况下，作为抗消毒的细菌和真菌的孢子的灭活剂，保持潜在的活性。在几十秒的接触时间内，甚至在几乎三年的储存时间之后，仍得到高的灭活水平。这些微生物灭活的水平满足作为灭菌剂溶液特征的标准，从而使得大部分抗性微生物生命形式(厌氧细菌的孢子)不能生存。
实施例6
抵抗生物膜微生物群体的代表性HOCl溶液的效力
以下描述用于本发明的方法中的代表性HOCl溶液(即，稳定的未缓冲的HOCl溶液，BrioHOCLTM)抵抗建立的生物膜微生物群体的效力。
实施这些试验以测量在暴露于BrioHOCLTM的静态灌输后或者在流动条件下在窄口径聚氨酯管中建立的微生物生物膜群体的去除。所述的溶液是电解制备的，并且除了HOCl以外，不包含外来添加剂或可检测的水性卤素物质。已知这些附着群体对常规抗微生物消毒剂和抗生素制备物是高度抗性的。在第一个实验中，所述的暴露是静态的(即，BrioHOCLTM溶液被灌输至管腔中，其中可以发展广泛附着的生物膜群体)，并达到一定的接触时间。在第二个试验中，使溶液以大约1mL/sec流过附着的生物膜上。在这些暴露后，残余的群体以集落形成单位/聚氨酯管内壁的表面积的单位来定量。异养细菌优选地在R2A培养基上在室温下培养。
表3.在聚氨酯管的腔壁上建立的微生物生物膜群体静态暴露于用于本发明的方法的代表性HOCl溶液(即，稳定的未缓冲的HOCl溶液，BrioHOCLTM)的效果。
表3所示的结果证明在5分钟内除去几乎全部的生物膜。
表4.在所示的处理时间结束时，用于本发明的方法的代表性HOCl溶液(即，稳定的未缓冲的HOCl溶液，BrioHOCLTM)在室温下以大约1mL/sec流动通过聚氨酯管对附着的微生物生物膜群体的作用。
表4所示的结果证明在流动1分钟后除去几乎全部的生物膜。
上文所示的结果表明快速高效地除去抗性附着的异养细菌群体，以及对释放的微生物群体的显著的消毒作用。
实施例7
代表性HOBr溶液的制备和灭活抗性微生物的效力
以下描述用于本发明的方法的代表性HOBr溶液(即，稳定的未缓冲的HOBr溶液)的制备及其灭活抗性微生物的效力。
快速完成代表性HOCl溶液至代表性HOBr溶液的转化，使得在几十秒内，在起始HOCl溶液(BrioHOCLTM)中，不可用光谱法检测HOCl，并且建立HOBr的新的峰。通过使用碱将pH向上调节，HOBr恒定地转化成OBr-离子，其在水性溶液中在330nm的UV范围内展现出特征峰。
图6为如上文所述制备的使用氢氧化钠调节至pH 9的代表性HOBr溶液的UV/Vis吸收光谱。
图7如上文所述制备的在615cm-1下显示特征波形峰的代表性HOBr溶液的Raman光谱。在这些制备物的Raman光谱中，不存在与HOCl相应的峰，并且在波长615cm-1下出现由HOBr形成的新的峰。该峰在室温下储存时下降，并且半衰期为大约18天。
图8示出如上文所述制备的代表性HOBr溶液在室温下在玻璃容器中储存之后的可滴定溴(Br)(ppm)与时间。
在相当的环境下，HOBr的相对短的储存其与HOCl的延长的稳定性截然相反。然而，按照这种方式制备的未缓冲的HOBr溶液显示比在常规制备的HOBr的文献中所示的那些更稳定，其中所述的常规制备的HOBr通常是使用溴盐加入至包含多种活性Cl物质的水性氯溶液中制备的。与本发明所述的试验中显示的可用寿命的几周相比，这种HOBr制备物显示在几分钟至几小时内测量到活性HOBr衰退。HOBr的测试样品(通过UV光谱法未检测到HOCl)显示在灭活谷草芽孢杆菌的孢子中的高度的效力。20秒短暂地暴露于大约25ppm的HOBr足以产生LRV 6。在相同的试验方案中，需要230ppm的HOCl在相同的接触时间内产生LRV 6。一旦使用的HOCl浓度低于230ppm，则LRV跌落至2-4的范围。在25ppm的HOCl下，在20秒接触下，对杆菌的孢子不具有可检测的作用。通过HOBr灭活感染性蛋白质达到与在使用RTQuIC方案的测试中使用HOCl达到的水平相当。
这些发现表明如此形成的HOBr溶液可以提供抵抗抗性有机体的潜在的抗微生物活性，其中所述的溶液实际上可以用于以下情况：其中环境pH不利于HOCl的存在(例如在pH8下)，但是其中由于HOBr较高的pKa，可以预计HOBr的全部潜力是可利用的。在这些测试系统中，所述的活性可以允许HOBr溶液表征为灭菌剂，其能够灭活所有形式的微生物生命，此外，提供感染性朊病毒蛋白质的灭活。
实施例8
代表性HOCl溶液的薄雾的抗微生物性质
以下描述用于本发明的方法的代表性HOCl溶液(即，稳定的未缓冲的HOCl溶液，BrioHOCLTM)的薄雾的抗微生物性质。
在封闭设施中，通过空气空间中的MF-1-001 A Mist Fan IndustrialCentrifugal Fogger 80,000cu ft分散20L BrioHOCLTM，已知所述的封闭设施容纳假单胞菌的大量微生物污染沉积物，以及与用于食品加工的设施有关的其他环境污染物。薄雾散布的速度为大约350,000cu ft/hr。在散布过程中，操作者保持在充满薄雾的空气空间中，并且经历不利的作用。在形成薄雾之前，在整个设施中，在封闭空间的各个角落通过放置Cl敏感性测试条来检测活性Cl，并且在薄雾处理结束时，均显示Cl的转化水平为200ppm。细菌在壁和导管表面上的随后的拭子培养证明用于HOCl溶液的薄雾分散方法有效地分布足够的HOCl，从而得到用于微生物污染物的大约高水平的灭活率。结果进一步表明形成薄雾的HOCl溶液(BrioHOCLTM)不仅分散足够的活性Cl以发挥消毒去污的作用，而且以与操作者的安全性相容的方式进行分散，甚至在所述的过程中个人保持完全暴露于活性薄雾时也是如此。
实施例9
代表性HOCl和HOBr溶液的安全性
以下描述用于本发明的方法的代表性HOCl和HOBr溶液(即，未缓冲的HOCl溶液,BrioHOCLTM；未缓冲的HOBr溶液,BrioHOBRTM)的安全性。
将BrioHOCLTM和BrioHOBRTM施加在人类脾和粘膜上。
由于本发明所述的抗微生物研究中使用的那些相当的批次得到的BrioHOCLTM在12个月的时间内提供给50个人，用于喷雾施加健康的皮肤或粘膜上，或者多种皮肤和/或粘膜伤口上。完全听任接受者的处理，选择使用方式。未报告来自任何应用的人类种类的不利反应，其中的一些应用涉及在几天至几周的时间内，每天多次使用。多种临床状况(包括由感染性过程导致的那些)报告通过皮肤暴露于BrioHOCLTM而减轻或消除。结果显示重复暴露人类皮肤和粘膜上皮是完全安全的，并且可以有利地促进某些临床状况的解决。
通过将当量的NaBr加入包含200ppm Cl的HOCl溶液中，制备新鲜制备的HOBr溶液。还将该溶液施加到人类皮肤和粘膜上，而对这些上皮表面不具有任何不利作用的迹象。
尽管说明并描述了示意性实施方案，但是应该理解的是在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明进行多种改变。

Claims (56)

1.一种用于物体的真正灭菌的方法，其包括将待灭菌的物体与无缓冲的电解次卤酸组合物接触。
2.权利要求1所述的方法，其中所述的物体为表面。
3.权利要求1所述的方法，其中所述的物体为生物学样品。
4.一种用于灭活感染性试剂的方法，其包括将感染性试剂与无缓冲的电解次卤酸组合物接触。
5.权利要求4所述的方法，其中所述的感染性试剂为感染性微生物。
6.权利要求5所述的方法，其中所述的感染性微生物为病毒、细菌、真菌或原生动物。
7.权利要求4所述的方法，其中所述的感染性试剂为感染性蛋白质。
8.权利要求8所述的方法，其中所述的感染性蛋白质为自我复制的蛋白质。
9.权利要求4所述的方法，其中所述的感染性试剂为空气传播的颗粒。
10.权利要求9所述的方法，其中所述的空气传播的颗粒在所述的空气中被灭活。
11.一种用于灭活感染性蛋白质的方法，其包括将感染性蛋白质与无缓冲的电解次卤酸组合物接触。
12.权利要求11所述的方法，其中所述的感染性蛋白质为感染性自我复制的蛋白质。
13.权利要求11所述的方法，其中所述的感染性蛋白质为朊病毒。
14.权利要求13所述的方法，其中所述的朊病毒为克罗伊茨费尔特-雅各布病,牛海绵状脑病,慢性消耗性疾病,羊痒病和人类神经退行性疾病，例如Alzheimer病,Parkinson病和侧索硬化等的试剂。
15.一种用于灭活微生物病原体的方法，其包括将微生物病原体与无缓冲的电解次卤酸组合物接触。
16.权利要求15所述的方法，其中所述的微生物病原体为革兰氏阴性细菌。
17.权利要求15所述的方法，其中所述的微生物病原体为革兰氏阳性细菌。
18.权利要求15所述的方法，其中所述的微生物病原体为真菌。
19.权利要求15所述的方法，其中所述的微生物病原体为病毒。
20.权利要求1-19的任意一项所述的方法，其中所述的组合物为溶液，液体的喷雾、雾气、薄雾或气溶胶(例如亚微米尺寸范围的微粒化液滴和气溶胶化液滴)、凝胶或粘性液体。
21.权利要求1-19的任意一项所述的方法，其中与所述的组合物接触包括接触1秒钟至几个小时。
22.权利要求1-19的任意一项所述的方法，其中与所述的组合物接触包括在室温下接触。
23.权利要求1-19的任意一项所述的方法，其中与所述的组合物接触包括在大约室温至大约80℃的温度下接触。
24.权利要求1-23的任意一项所述的方法，其中所述的次卤酸组合物为次氯酸组合物。
25.权利要求1-23的任意一项所述的方法，其中所述的次卤酸组合物为水性次氯酸组合物，其中次氯酸浓度为大约5至大约500mg/L，pH为大约3.2至大约6.0，氧化还原电势(ORP)为大约+1000毫伏，并且包含基于所述的组合物的总重量的大约0.85重量％至大约2.0重量％氯化物盐。
26.权利要求1-23的任意一项所述的方法，其中所述的次卤酸组合物为水性次氯酸组合物，其中次氯酸浓度为大约80至大约300mg/L，pH为大约3.8至大约5.0，氧化还原电势(ORP)为大约+1100毫伏，并且包含基于所述的组合物的总重量的大约0.85重量％至大约2.0重量％氯化物盐。
27.权利要求1-23的任意一项所述的方法，其中所述的次卤酸组合物为水性次氯酸组合物，其中次氯酸浓度为大约80至大约300mg/L，pH为大约4.0至大约4.3，氧化还原电势(ORP)为大约+1138毫伏，并且包含基于所述的组合物的总重量的大约0.85重量％至大约2.0重量％氯化物盐。
28.权利要求1-23的任意一项所述的方法，其中所述的次卤酸组合物为次溴酸组合物。
29.权利要求1-23的任意一项所述的方法，其中所述的次卤酸组合物为水性次溴酸组合物，其中次溴酸浓度为大约10至大约300mg/L，pH为大约3至大约8.5，氧化还原电势(ORP)为大约+1000毫伏，并且包含基于所述的组合物的总重量的大约0.85重量％至大约2.0重量％次溴化物盐。
30.权利要求1-23的任意一项所述的方法，其中所述的次卤酸组合物为水性次溴酸组合物，其中次溴酸浓度为大约5至大约350mg/L，pH为大约7至大约8，氧化还原电势(ORP)为大约+900毫伏，并且包含基于所述的组合物的总重量的大约0.85重量％至大约2.0重量％次溴化物盐。
31.权利要求24-30的任意一项所述的方法，其中所述的氯化物盐为选自氯化钠、氯化钾、氯化镁和氯化铵的水性可溶性氯化物盐。
32.权利要求24-30的任意一项所述的方法，其中所述的氯化物盐为氯化钠。
33.权利要求24-30的任意一项所述的方法，其中所述的组合物包含基于所述的组合物的总重量的大约2.0重量％氯化物盐。
34.权利要求24-30的任意一项所述的方法，其中所述的组合物包含基于所述的组合物的总重量的大约2.0重量％氯化钠。
35.权利要求24-30的任意一项所述的方法，其中所述的组合物除了次卤酸以外，不包含可检测量的水性氧化氯。
36.权利要求1-23的任意一项所述的方法，其中所述的次卤酸为次氯酸，并且所述的组合物在密封容器中具有长达大约5年的可用灭活效率的货架期。
37.权利要求1-23的任意一项所述的方法，其中所述的次卤酸为次溴酸，并且所述的组合物在密封容器中具有大约4周至大约6周的可用灭活效率的货架期。
38.权利要求1-23的任意一项所述的方法，其中所述的次卤酸组合物不包含次卤酸稳定剂。
39.权利要求1-23的任意一项所述的方法，其中所述的次卤酸组合物不包含一磷酸或二磷酸钠或钾的缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、高碘酸盐、二价金属阳离子、有机杂环化合物、氢氯酸、氢溴酸或者通常用作卤素稳定剂以增强次卤酸溶液储存稳定性的化学实体。
40.一种无缓冲的电解次卤酸组合物，其包含基于所述的组合物的总重量的大约0至大约2.0重量％的次卤酸和氯化物盐。
41.权利要求40所述的组合物，其中所述的氯化物盐的量为基于所述的组合物的总重量的大约0.85重量％至大约2.0重量％。
42.权利要求40或41所述的组合物，其中所述的次卤酸为次氯酸。
43.权利要求40或41所述的组合物，其中所述的组合物包含浓度为大约5至大约500mg/L的次氯酸，并且pH为大约3.2至大约6.0，氧化还原电势(ORP)为大约+1000毫伏。
44.权利要求40或41所述的组合物，其中所述的组合物包含浓度为大约80至大约300mg/L的次氯酸，并且pH为大约3.8至大约5.0，氧化还原电势(ORP)为大约+1100毫伏。
45.权利要求40或41所述的组合物，其中所述的组合物包含浓度为大约80至大约300mg/L的次氯酸，并且pH为大约4.0至大约4.3，氧化还原电势(ORP)为大约+1138毫伏。
46.权利要求40或41所述的组合物，其中所述的次卤酸为次溴酸。
47.权利要求40或41所述的组合物，其中所述的组合物包含浓度为大约10至大约300mg/L的次溴酸，并且pH为大约3至大约8，氧化还原电势(ORP)为大约+1000毫伏。
48.权利要求40或41所述的组合物，其中所述的组合物包含浓度为大约5至大约350mg/L的次溴酸，并且pH为大约7，氧化还原电势(ORP)为大约+900毫伏。
49.权利要求40-48的任意一项所述的组合物，其中所述的氯化物盐为选自氯化钠、氯化钾、氯化镁和氯化铵的水性可溶性氯化物盐。
50.权利要求40-48的任意一项所述的组合物，其中所述的氯化物盐为氯化钠。
51.权利要求40-48的任意一项所述的组合物，其中所述的组合物除了次卤酸以外，不包含可检测量的水性氧化氯。
52.权利要求40-45的任意一项所述的组合物，其中所述的次卤酸为次氯酸，并且所述的组合物在密封容器中具有至多大约5年的可用灭活效率的货架期。
53.权利要求40,41和46-48的任意一项所述的组合物，其中所述的次卤酸为次溴酸，并且所述的组合物在密封容器中具有大约4周至大约6周的可用灭活效率的货架期。
54.权利要求40-48的任意一项所述的组合物，其中所述的次卤酸组合物不包含次卤酸稳定剂。
55.权利要求40-48的任意一项所述的组合物，其中所述的次卤酸组合物不包含一磷酸或二磷酸钠或钾的缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、高碘酸盐、二价金属阳离子、有机杂环化合物、氢氯酸、氢溴酸或者通常用作卤素稳定剂以增强次卤酸溶液储存稳定性的化学实体。
56.权利要求40-55的任意一项所述的配制成溶液，液滴的喷雾、雾气、薄雾或气溶胶，凝胶或粘性液体的组合物。
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