CN109715195A - 用于将赘生性细胞转化为非赘生性细胞的药物结合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本公开提供了用于治疗、预防和/或诊断肿瘤性疾病的药物结合物，所述结合物包含至少一种生长因子受体结合化合物，其激活赘生性细胞的至少一种生长因子受体，以及与所述至少一种生长因子受体结合化合物形成至少一种共价或非共价相互作用的至少一种生物活性载体，并且其中所述结合物在赘生性细胞中减少或压制了至少一种细胞周期蛋白D的基因表达和/或减少或压制了在所述至少一种细胞周期蛋白D与细胞周期蛋白依赖性激酶4或6的至少一种之间形成的至少一种复合物的形成。

Description

用于将赘生性细胞转化为非赘生性细胞的药物结合物及其 用途
技术领域
本发明涉及结合物、联合物、组合物、试剂盒、方法和用于其设计、制备、制造和/或配制的工艺，以及其用于将赘生性细胞转化或再编码为非赘生性细胞和治疗和/或预防肿瘤性疾病的方法和用途。
发明背景
赘生性细胞(如癌细胞)的特征通常在于异常和/或不受控制的增殖，这在大多数情况下导致肿瘤性疾病如癌症的发展。治疗肿瘤性疾病的常规方法包括外科治疗、放疗和化疗。
通常实施手术以便从患者体内提取局部化(非循环)的赘生性细胞，并最通常与放疗结合。除了限于非常早期的非转移性肿瘤外，手术是一种受治患者仍需承受外伤的侵入性医疗程序，涉及组织或器官的永久性去除(有时不可能永久性去除，因为某些器官或器官部分不能接近或因危及生命的后果而不能去除)，在某些情况下显示“解锁”休眠的肿瘤，同时仅提供“视觉”选择来区分健康细胞与肿瘤细胞。放疗还给受治患者带来某些显著的不利之处，包括放疗设备的高成本，治疗本身的高成本，与损伤和破坏健康细胞相关的副作用，对转移性肿瘤性疾病的有限效果，外部放射性辐射造成的皮疹，对治疗部位附近的组织、腺体或器官的功能的潜在有害影响，以及由于暴露于辐射而可能发生继发性癌症。
常规的化疗方法通常涉及施用抑制被认为造成细胞肿瘤表型的特异性细胞内靶蛋白的小合成调控分子。一个实例是通过小分子抑制剂抑制酪氨酸激酶信号转导以调节不受控制的细胞增殖。典型的化疗方法还包括其中通过例如DNA链交联来共价改变DNA的治疗，或其中加强预防微管的聚合与解聚，由此引起受损细胞细胞凋亡的治疗。
治疗肿瘤性疾病的另一种方法包括基因疗法，其中用功能性健康拷贝替换缺失或有缺陷的基因，其被使用“载体”递送至功能病症的靶细胞。基因转移疗法可以通过从患者体内提取骨髓或血液并在实验室生长细胞来在体外(离体)进行。随后引入校正的基因拷贝，并令其穿透细胞的DNA，随后注射回体内。基因转移还可以在患者体内(体内)直接进行。基因疗法已经通过其特定形式应用于少数特殊的血癌(慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)和多发性骨髓瘤)的病例，其中遗传修饰的细胞并非赘生性细胞本身，而是免疫T细胞。修饰的T细胞随后可以靶向并破坏特定的血细胞(赘生性细胞以及健康细胞)。患者的身体随后能够产生健康的血细胞并最终为某些血癌类型提供治疗。但是，基因疗法通常最适于治疗单个缺陷基因引起的疾病，而不是通常涉及多个缺陷基因的肿瘤性疾病。总而言之，诸如以下问题已经大大削弱了基因疗法的发展：将治疗性DNA正确整合到基因组中；免疫系统对向细胞中引入外源DNA的反应；毒性、免疫和炎性反应；基因控制和在细胞内运送DNA所需的载体(通常为病毒)的靶向问题；与治疗多基因相关赘生性细胞有关的困难；如果在基因组中错误的位置处整合DNA的话诱发肿瘤的可能性；和/或采用此类疗法通常涉及的显著成本。
其它细胞内疗法已经预期用于使用例如微小核糖核酸(miRNA)或小于扰核糖核酸(siRNA)来治疗肿瘤性疾病。在这些条件下，通常迫使该赘生性细胞下调或抑制一种或多种特异性靶基因(例如致癌基因)的表达，由此抑制有缺陷的和/或受损的(defecting)蛋白(例如癌蛋白)的表达。一个实例是抑制编码癌细胞增殖中的关键蛋白的基因如血管内皮生长因子(VEGF)和纺锤体驱动蛋白(KSP)，由此控制癌症增殖。
还可以使用免疫疗法治疗肿瘤性疾病，如抗体疗法，其中抗体结合到通常在赘生性细胞表面上的靶抗原。细胞表面受体是抗体疗法的常用靶，并包括表皮生长因子受体、HER2、CD52、血管内皮生长因子-A和CD30。一旦结合至抗原(例如癌抗原)，抗体可以诱导抗体-依赖性细胞介导的细胞毒性，激活补体系统，防止受体与其配体相互作用或递送有效载量的化疗或辐射，这均会导致诱导赘生性细胞死亡。例如，西妥昔单抗(Erbitux)是一种嵌合的IgG1单克隆抗体，其靶向表皮生长因子受体(EGFR)的胞外结构域。一旦配体结合到细胞表面上的EGFR，信号传导通路在细胞内部被激活，其与恶性特性如癌细胞增殖和侵袭相关。西妥昔单抗竞争性抑制配体结合，由此防止EGFR激活和随后的细胞信号传导。其还激活程序性细胞死亡(细胞凋亡)。
其它细胞内治疗如基于信使核糖核酸(mRNA)的疗法已经用于治疗肿瘤性疾病，其中向赘生性细胞中施用mRNA导致该赘生性细胞例如表达特异性编码的抗原，并导致该赘生性细胞被宿主免疫系统消除。
分化治疗是另一种技术，其基于如下概念开发：细胞中恶性表型(如瘤形成)的获得被认为是该细胞的进行性去分化或有缺陷的分化。因此，例如，肿瘤细胞群体进化成更高程度的恶性肿瘤，它们通常失去越来越多的分化标记物。这导致如下建议：可以通过诱导癌细胞的分化来治疗癌症。但是，一些科学报告显示，分化治疗事实上不能诱导癌细胞分化，而是抑制它们的生长，由此能够应用更常规的疗法(如化疗)来根除该恶性细胞。分化治疗的实例涉及某些特异性微小RNA的强制(再)表达，并因此依赖于细胞内作用，所述细胞内作用通常呈现与任何其它细胞内疗法如siRNA和基因疗法相同的缺点。
依赖于前面报道的治疗方法的药物疗法的缺点很多，并主要在于无法提供可持续的治疗效果，即治疗的细胞并未被治愈，而是被破坏(例如通过诱导的细胞凋亡)，或采用持续施用治疗性分子减少或暂时停止它们的增殖，直到在大多数情况下赘生性细胞能够自我适应并使该疗法无效。中断已知的治疗通常会导致该赘生性细胞状态的恢复。
与前面报道的疗法相关的其它缺点很多。例如，它们可能对患者极具侵入性并且是创伤性的；它们可能需要永久性除去肿瘤组织或器官，这在某些情况下可能无法实施或不可行(器官或器官部分无法接近)，或因危及生命而不可能进行；它们可能不适用于转移性赘生性细胞或对其具有有限的效果；它们可能不能去除或治疗所有赘生性细胞类型(即具有不同侵袭性水平和/或不同谱系来源的赘生性细胞)；它们可能会潜在地“解锁”休眠的肿瘤；它们常常是昂贵的；它们可能对健康细胞与赘生性细胞一起造成伤害或破坏，由此导致不利的治疗副作用；它们可能造成皮疹和皮肤敏感；它们可能不靶向癌症干细胞，因为它们并未增殖；它们甚至可能对健康细胞具有诱变作用；它们可能需要持续施用以保持治疗效果；它们可能表现出非常高的细胞毒性；它们可能引起多重抗药性，由此具有细胞内作用的药物不再进入癌细胞内部或系统输出到细胞外部。
此前已知的这些方法均不能有效地再编码赘生性细胞，从而允许赘生性细胞转化为非赘生性细胞。
本发明由此提供了结合物、联合物、组合物、试剂盒、方法和用于其设计、制备、制造和/或配制的工艺，以及其用于将赘生性细胞转化为非赘生性细胞，包括转化或再编码该赘生性细胞以诱导、提供和/或重新引入自我恢复或自愈能力的方法和用途。
附图概述
图1是包含本公开的GFR结合化合物和I型胶原或磷灰石陶瓷生物活性载体的非共价药物结合物的荧光强度的图示。图像显示非共价涂覆有用FITC标记的本公开的GFR结合化合物的表面。
图2是(a)结合后即刻或结合后3、7和10天的包含各种本公开的GFR结合化合物和I型胶原的药物联合物的荧光强度的图示。图像显示非共价涂覆有用FITC标记的本公开的GFR结合化合物的表面，(b)在细胞培养基中培养给定的指定时间(最多10天)后与磷灰石陶瓷结合的用FITC标记的本公开的GFR结合化合物的总荧光强度量化。
图3是在培养24小时后在天然生物活性载体(对照物)上和在与各种本公开的GFR结合化合物共价结合的生物活性载体上培养的赘生性细胞(骨肉瘤细胞)中DMP-1、硬化蛋白和RANK-L的表达的定量实时PCR分析的图示，(P＜0.001)。
图4是在培养24小时后在天然生物活性载体(对照物)上和在与各种本公开的GFR结合化合物共价结合的生物活性载体上培养的赘生性细胞(横纹肌肉瘤细胞)中MLC-1、GATA-4和α-横纹肌肌动蛋白的表达的定量实时PCR分析的图示，(P＜0.005)。
图5是在培养24小时后在天然生物活性载体(对照物)上和在与各种本公开的GFR结合化合物共价结合的生物活性载体上培养的赘生性细胞(软骨肉瘤细胞)中Sox-9、IBSP和胶原-IV的表达的定量实时PCR分析的图示，(P＜0.001)。
图6是在培养24小时后在天然生物活性载体(对照物)上和在与各种本公开的GFR结合化合物共价结合的生物活性载体上培养的赘生性细胞(腺癌细胞)中MMP-9、波形蛋白和αSMA的表达的定量实时PCR分析的图示，(P＜0.005)。
图7是(a)显示在培养24小时后在天然生物活性载体(对照物)上和在与各种本公开的GFR结合化合物共价结合的生物活性载体上培养的赘生性细胞(骨肉瘤细胞)中存在的p53蛋白的量的来自Western印迹的相对量化的图，(b)显示在培养24小时后在天然生物活性载体(对照物)上和在与各种本公开的GFR结合化合物共价结合的生物活性载体上培养的赘生性细胞中存在的pRB蛋白的磷酸化程度的来自Western印迹的相对量化的图。
图8是显示在培养24小时后在天然生物活性载体(对照物)上和在与各种本公开的GFR结合化合物共价结合的生物活性载体上培养的赘生性细胞(骨肉瘤细胞)中存在的ERK蛋白(a)和Src激酶(b)的磷酸化程度的来自Western印迹的相对量化的图，(c)显示在培养24小时后在天然生物活性载体(对照物)上和在与各种本公开的GFR结合化合物共价结合的生物活性载体上培养的赘生性细胞中存在的PDK1蛋白的量的来自Western印迹的相对量化的图。
图9是在培养24小时后在天然生物活性载体(对照物)上和在与各种本公开的GFR结合化合物共价结合的生物活性载体上培养的赘生性细胞(骨肉瘤细胞)中桩蛋白(a)和粘着斑蛋白(b)的表达的定量实时PCR分析的图示，(P＜0.001)。
图10是在天然生物活性载体(对照物)上和在与各种本公开的GFR结合化合物共价结合的生物活性载体上培养的赘生性细胞(骨肉瘤细胞)中在24小时期间在不同时间间隔处细胞周期蛋白D表达(细胞周期蛋白D1、D2和D3的平均基因表达)的定量实时PCR分析的图示。
图11是显示使用放射性量化法的与生物活性载体共价结合的各种放射性标记的本公开的GFR结合化合物的接枝或结合密度的图示。
图12是(a)在培养24小时后，在天然聚合物支架(对照物)上和在用包含本公开中定义的GFR结合化合物和RGD肽的混合物接枝的聚合物支架上培养的赘生性细胞(骨肉瘤细胞)中DMP-1、SCT和RANK-L的表达的定量实时PCR分析的图示，(b)在培养24小时后，在用包含本公开中定义的GFR结合化合物(ID SEQ NO：2)和RGD肽的混合物接枝的聚合物支架上培养的代表性赘生性细胞(骨肉瘤细胞)的免疫荧光染色。通过使用Alexa 488-鬼笔环肽对肌动蛋白丝进行免疫染色。通过用抗粘着斑蛋白免疫染色来显示粘着斑。细胞核用DAPI染色并在细胞中心以圆圈来表示。比例尺：5微米。(c)是代表共价接枝在聚合物支架上的放射性标记的本公开中定义的GFR结合化合物以及均接枝在聚合物支架上的放射性标记的GFR结合化合物和未标记的RGD肽的接枝密度的图。通过使用放射性定量测定来进行该测量(未观察到显著差异)。(d)在培养24小时后，在未修饰的聚合物支架上培养的赘生性细胞中，由于不同的整联蛋白亚单位(α和β)对(抗-α3β1、抗-αvβ3和抗-α5β3)的存在的相对细胞扩散功能。
图13是(a)在用两种独立的整联蛋白α3和β1 shRNA(其有效降低内源性整联蛋白α3β1蛋白水平)转导之前和之后整联蛋白α3和β1的表达的Western印迹分析。(b)在用RGD肽共价接枝的聚合物支架上培养24小时后，在通过使用shRNA沉默整联蛋白α3β1后赘生性细胞(骨肉瘤细胞)的免疫荧光可视化。这些特定的整联蛋白的沉默显示显著降低或抑制了赘生性细胞在RGD接枝聚合物上的粘附。通过使用Alexa 488-鬼笔环肽对肌动蛋白丝进行免疫染色。通过用抗粘着斑蛋白免疫染色来显示粘着斑。细胞核用DAPI染色并在细胞中心以圆圈来表示。比例尺：5微米。(c)在培养24小时后，在用包含本公开中定义的GFR结合化合物(SEQ ID NO：2)和RGD肽的混合物共价修饰的聚合物支架上培养的赘生性细胞的免疫荧光可视化。比例尺：500微米。放大一个区域(右侧，比例尺：50微米)表明，由于RGD诱导的整联蛋白接合，赘生性细胞的类球体结构在这种情况下成为主流。通过使用Alexa 488-鬼笔环肽对肌动蛋白丝进行免疫染色。通过用抗粘着斑蛋白免疫染色来显示粘着斑。细胞核用DAPI染色并在细胞中心以圆圈来表示。
图14是在RMSD计算程序中使用的Standard Protein Blast在线软件的屏幕截图。
发明详述
当细胞(或赘生性细胞)发生某种改变以使其增长失控时，肿瘤性疾病开始发生。肿瘤和癌症是肿瘤性疾病的一些实例。肿瘤是由此类异常细胞的团簇组成的肿块。大多数癌症形成肿瘤，但是并非所有肿瘤都是癌性的。良性或非癌性的肿瘤-如雀斑和痣-停止生长，不会扩散到身体的其它部位，也不会产生新的肿瘤。恶性或癌性肿瘤排挤健康细胞，干扰机体功能，并从身体组织中吸取营养。癌症通过直接蔓延或通过称为转移的过程持续生长和扩散，由此恶性细胞通过淋巴管或血管漫游，最终在身体的其它部位形成新的肿瘤。
术语“癌症”通常涵盖影响身体几乎每一部位的超过一百种疾病，并且均可能危及生命。癌症的主要类型是恶性上皮肿瘤(Carcinoma)、肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤和白血病。
恶性上皮肿瘤是从上皮细胞发展来的癌症类型。具体而言，恶性上皮肿瘤是一种源于为身体内表面或外表面加衬的组织中的癌症，并通常来自于在胚胎发生期间源于内胚层或外胚层的细胞。
肉瘤是来自于间充质细胞来源的转化细胞的癌症。由此，由癌性骨骼、软骨、脂肪、肌肉、血管或造血组织形成的恶性肿瘤按照定义被视为肉瘤。这与源于上皮细胞的恶性肿瘤形成对比，其被称为恶性上皮肿瘤。人肉瘤是非常罕见的。常见的恶性肿瘤，如乳腺癌、结肠癌和肺癌，几乎都是恶性上皮肿瘤。
黑色素瘤是一种皮肤癌症，其由黑素细胞(皮肤中的含有色素的细胞)形成。
淋巴瘤是由淋巴细胞发展而来的一类血细胞肿瘤。其有时仅用于指癌性肿瘤而非所有肿瘤。存在两种主要的类型：霍奇金氏淋巴瘤(HL)和非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，另外两种-多发性骨髓瘤和免疫增生性疾病也被世界卫生组织列入该类别。非霍奇金氏淋巴瘤占病例的大约90％，并包括大量亚型。淋巴瘤是称为造血与淋巴组织肿瘤的更广泛的肿瘤组的一部分。
白血病是一类通常从骨髓开始并导致大量异常白细胞的癌症。这些白细胞不能充分发育，被称为胚细胞或白血病细胞。症状可能包括出血和瘀伤问题，感觉非常疲劳，以及提高的感染风险。这些症状由于缺少正常血细胞而出现。诊断通常通过血液检查或骨髓活检来进行。
癌症包括但不限于肾上腺癌、肛门癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、成人脑/CNS肿瘤、儿童脑/CNS肿瘤、乳腺癌、男性乳腺癌、青少年癌症、儿童癌症、年轻成人癌症、原发灶不明癌症、卡斯尔曼氏病、子宫颈癌、结肠/直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤因氏瘤、眼癌、胆囊癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、妊娠性滋养层细胞病、霍奇金病、卡波西肉瘤、肾癌、喉癌和下咽癌、白血病、白血病-成人急性淋巴细胞性(ALL)、白血病-急性骨髓性(AML)、白血病-慢性淋巴细胞性(CLL)、白血病-慢性骨髓性(CML)、白血病-慢性骨髓单核细胞性(CMML)、儿童白血病、肝癌、肺癌、肺癌-非小细胞、肺癌-小细胞、类癌瘤、淋巴瘤、皮肤淋巴瘤、恶性间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、儿童非霍奇金氏淋巴瘤、口腔及口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤-成人软组织癌、皮肤癌、皮肤癌-基底细胞和鳞状细胞、皮肤癌-黑色素瘤、皮肤癌-梅克尔细胞、小肠癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、巨球蛋白血症、肾母细胞瘤。
激活生长因子受体(GFR)通常已知促进赘生性细胞增殖。例如，许多癌症治疗依赖于抑制生长因子、生长因子受体和/或下游信号传导蛋白如蛋白激酶。此类抑制剂包括但不限于抗-Met(例如ARQ-197)、抗-VEGF(例如贝伐单抗)、抗-VEGFR(例如舒尼替尼或塞玛昔布(Semaxinib))、抗-Her2(例如曲妥珠单抗)、抗-EGFR(例如西妥昔单抗、吉非替尼或埃罗替尼)、抗-PDGFR(例如伊马替尼)、抗-IGF-1(例如IMC-A12)、抗-Ras(例如替吡法尼)、抗-Raf(例如索拉非尼)、抗-src(例如达沙替尼(Dastinib)或塞卡替尼)、抗-Mek(例如C1040或PD-0325901)、抗-PI3K(例如LY294002)、抗-PDK(例如UNC01)、抗-HSP90(例如17-AGG或IPI-504)、抗-CDK(例如夫拉平度)和抗-mTOR(例如依维莫司)。
与先前报道的治疗不同，已经令人惊讶地证实，本文中公开的药物结合物、联合物和组合物可用于通过激活脊椎动物细胞(如哺乳动物细胞，尤其是人类细胞)的生长因子受体来治疗、预防和/或诊断赘生物(例如肿瘤或癌症)。
本发明还旨在提供用于解决和/或避免至少一个、优选多个与先前报道的赘生物治疗方法相关的难题、问题和/或缺点的机理。
本公开由此提供了用于以下的实施方案：
-转化或再编码赘生性细胞以诱导和/或促进和/或改善其自愈合和/或自恢复，特别是在较短的时间内；
-转化或再编码赘生性细胞以诱导和/或促进和/或改善其自愈合和/或自恢复，特别是以更高的转化率；
-恢复赘生性细胞转化为生理功能性和/或健康细胞的能力，特别是在较短的时间内；
-恢复赘生性细胞进行分化的能力，特别是在较短的时间内；
-将循环或非循环赘生性细胞如癌细胞转化和/或再编码为非赘生性细胞，特别是在较短的时间内；
-保护受试者免受肿瘤性疾病、病症、病状或病理如癌症或其任何症状的影响，特别是在较短的时间内；
-由赘生性细胞提供和/或产生生理功能性和/或健康细胞，包括骨细胞和/或软骨细胞和/或脂肪细胞和/或肌细胞和/或角质形成细胞和/或纤维细胞和/或足细胞和/或神经细胞和/或成熟内皮细胞和/或成骨细胞和/或成软骨细胞和/或成神经细胞和/或塞尔托利氏细胞和/或莱迪希细胞和/或生殖细胞和/或内皮细胞和/或成血管细胞和/或成纤维细胞，特别是在较短的时间内；
-重建、恢复和/或再活化赘生性细胞的细胞粘附检查点；
-诱导和/或促进和/或增强赘生性细胞分化，特别是在较短的时间内；
-诱导和/或促进和/或增强细胞周期蛋白D基因和蛋白质表达的降低；
-诱导和/或促进和/或增强G1向G0的细胞周期阶段过渡；
-诱导和/或促进和/或增强细胞周期蛋白D与细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4或6的至少一种之间的蛋白质复合物的失活；
-预防或减少视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白的磷酸化，由此激活其肿瘤抑制剂功能；
-提高p53蛋白的磷酸化，由此减少其降解并激活其肿瘤抑制剂功能；
-预防或减少Ras/MAP激酶信号传导级联的激活；
-识别和/或分析赘生性细胞的特征和/或标志物；
-调节和/或激活赘生性细胞的生长因子受体；
-调整和/或调节细胞(特别是赘生性细胞)及其微环境(即周围的细胞外基质)之间的粘附；
-治疗、再编码或转化赘生性细胞，而不会暂时性或永久性损伤或杀死所述赘生性细胞和/或不会永久性诱导其静止状态；
-压制(Dampening)和/或减少或抑制赘生性细胞的细胞分裂和/或细胞增殖；
-激活和/或促进和/或调节赘生性细胞中的抗促分裂原活性和/或肿瘤抑制剂途径；
-抑制和/或降低赘生性细胞中的抗致癌活性；
-使用细胞外手段转化或再编码赘生性细胞以诱导和/或促进和/或改善其自愈合和/或自恢复，和/或保护受试者免受肿瘤性疾病、病症、病状或病理如癌症的影响；
-转化或再编码赘生性细胞以诱导和/或促进和/或改善其自愈合和/或自恢复，保护受试者免受肿瘤性疾病、病症、病状或病理如癌症的影响，而不改变所述细胞的基因组；
-提供在受试者中诊断肿瘤性疾病的诊断工具。
I.定义
本领域技术人员将认识到，或仅使用常规实验就能够确定本文中所述的本发明的具体实施方案的许多等效方案。本发明的范围并非意在限于本说明书，而是如所附权利要求书中所阐述的那样。
在权利要求书中，冠词如“一个”、“一种”和“该”可以表示一个或超过一个，除非有相反的指示或由上下文显而易见。如果组成员的一个、超过一个或全部存在于、用于、或以其它方式相关于给定产品或方法，在一个或多个组成员之间包括“或”的权利要求书或说明书被认为是满足的，除非有相反的指示或由上下文显而易见。本发明包括其中恰好一个组成员存在于、用于、或以其它方式相关于给定产品或方法的实施方案。本发明包括其中组成员的超过一个或全部存在于、用于、或以其它方式相关于给定产品或方法的实施方案。
还要注意的是，术语“包含”意在是开放的，并允许但不要求包括额外的要素或步骤。当在本文中使用术语“包含”时，由此也涵盖和公开了术语“由……组成”、“基本由……组成”(consisting essentially of)、“基本上由……组成”(consisting substantiallyof)和“仅由……组成”。
本文中所用的术语“大致”或“大约”在应用于一个或多个相关值时是指类似于所述参考值的值。在某些实施方案中，术语“大致”或“大约”是指落在所述参考值任一方向(大于或小于)的25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更小之内的数值范围，除非另行说明、不言自明或在上下文中有相反的说法(例如除了此类数字超过可能值的100％)。
如本文中所用并且除非在上下文中另行描述或存在矛盾，后接特定数目的氨基酸的术语“具有”在用于定义特定的肽、其变体或类似物时，如在“具有三个氨基酸的肽”指的是此类肽、其变体或类似物仅含有在该术语后指定的特定数量的氨基酸。
如本文中所用并且除非在上下文中另行描述或存在矛盾，术语“Ci-烷基”意在具体和独立地公开具有“i”个碳原子的任何支链或非支链基团、部分或官能团。
本文中各种含烃部分的碳原子含量可以由指定该部分中碳原子的最小和最大数目的前缀来表示。例如，在某些实施方案中，(Ca-Cb)烷基表示整数“a”至整数“b”个碳原子的烷基部分，包括端值。
在本说明书的各个地方，本公开的化合物的取代基可以以组或以范围公开。尤其意在本公开包括此类组合范围的成员的各个和每一单独的子组合。例如，在某些实施方案中，术语“C1-C5烷基”是C1-烷基(即甲基)、C2-烷基(即乙基)、C3-烷基(即1-丙基和2-丙基)、C4-烷基(即1-丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基)和C5-烷基(即1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2，2-二甲基-1-丙基和1，1-二甲基-1-丙基)的缩写(并由此尤其意在独立地公开)。
除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“烷基”和“(Ca-Cb)烷基”是指如上所述的含有必要数量碳原子的一价烃基团，具有直链或支链部分或其组合。本文中所用的烷基基团可以任选被一至四个取代基取代。烷基基团的非限制性实例包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等等。当然，鉴于本公开的益处，其它烷基基团对本领域技术人员将是显而易见的。
当给出范围时，端点包括在内。此外，要理解的是，除非另行说明或除非由上下文和本领域普通技术人员的理解显而易见，表示为范围的值在本发明的不同实施方案中可以设想在所述范围内的任何具体值或子范围，直至该范围下限单位的十分之一，除非上下文明确地另行说明。例如，在某些实施方案中，公开的0-10范围例如在某些实施方案中还具体和单独地公开了以下值和范围：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、0-1、0-2、0-3、0-4、0-5、0-6、0-7、0-8、0-9、1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、2-3、2-4、2-5、2-6、2-7、2-8、2-9、2-10、3-4、3-5、3-6、3-7、3-8、3-9、3-10、4-5、4-6、4-7、4-8、4-9、4-10、5-6、5-7、5-8、5-9、5-10、6-7、6-8、6-9、6-10、7-8、7-9、7-10、8-9、8-10、9-10、0-0.1、0-0.2、0-0.3、0-0.4、0-0.5、0-0.6、0-0.7、0-0.8、0-0.9、0-1.1、0-1.2等等。
如本文中所用并且除非在上下文中另行描述或存在矛盾，术语“基本上”是指表现出相应特性或性质的总或近似总范围或程度的定性条件。生物领域的普通技术人员将理解，生物和化学现象几乎不会(如果有的话)趋于完成和/或进行至完成或实现或避免绝对结果。术语“基本上”因此在本文中用于包括在许多生物和化学现象中固有的潜在缺乏完全性。
此外，要理解的是，落在现有技术中的本发明的任何特定实施方案可以使用适当的放弃声明或附加条件从一项或多项权利要求中明确地排除。因为此类实施方案被认为是本领域普通技术人员已知的，即使在本文中并未明确说明排除，它们也可以被排除在外。本发明的组合物的任何特定实施方案(例如任何肽或肽模拟物；任何制造方法；任何使用方法；等等)可以出于任何原因从任意一项或多项权利要求中排除，无论是否涉及现有技术的存在。
所有引用的来源，例如在某些实施方案中，本文中引用的参考文献、出版物、数据库、数据库条目和技术通过引用的方式全文并入本申请，即使在引用中并未明确说明。在引用来源与本申请冲突的情况下，以本申请中的叙述为准。
视情况而定并且除非在上下文中另行描述或存在矛盾，大分子分子量在本说明书中应理解为是数均分子量。
本说明书中提及的肽可能不遵循通用的表达规范。例如，肽序列的N-端氨基酸可以是序列中的第一个氨基酸或最后一个氨基酸。同样，肽序列的C-端氨基酸可以是序列中的第一个氨基酸或最后一个氨基酸。例如，在肽序列NAIS中，“N”可以是N-端或C-端，并且“S”可以是N-端或C-端。因此，对本公开而言，例如NAIS还覆盖SIAN，SAIS还覆盖SIAS，SPIN还覆盖NIPS，等等。
在本申请中，当提及包含一种或多种其它肽的某种肽(例如本文中提供的GFR结合化合物)时，所述一种或多种其它肽理解为稳定地(在大多数情况下共价地)连接/键合到所述肽的至少一部分上。该连接/键合可以位于该肽上的任何位置，除非另行描述、与上下文矛盾或与一般科学规则矛盾。除非特别提及，不应假定所述一种或多种其它肽与所述肽的特定连接/键合位置。
肽或多肽：本文中所用的术语“肽”或“多肽”可互换使用，并且是指小于或等于100个氨基酸长的聚合物，例如长度为大约2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100个氨基酸。该术语适用于其中一个或多个氨基酸残基是相应的天然存在的氨基酸的人工化学模拟物的氨基酸聚合物，以及适用于天然存在的氨基酸聚合物、非天然存在的氨基酸聚合物、肽类似物、肽变体和肽模拟物。用于合成肽的常规技术包括使用偶联剂活化氨基酸或肽的羧酸官能。该活化的酸随后与氨基酸或其中N-端氨基酸未受保护的肽接触，由此形成酰胺键，也称为肽键。偶联反应条件以及偶联剂在本领域中是公知的，并例如描述在Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley，NewYork，2007第4版中。此外，合适的肽合成路线例如描述在Hojo H.，Recent progress inthe chemical synthesis of proteins，Curr Opin Struct Biol.2014；26C：16-23和Saranya Chandrudu等人，Chemical Methods for Peptide and Protein Production，Molecules，2013，18，4373-4388中，其各自经此引用全文并入本文。存在两种主要的肽合成策略，即液相肽合成和目前最常用于肽合成的固相肽合成(SPPS)。不同于用化学基团的C-端保护，第一氨基酸的C-端偶联到活化的固体支承物如聚苯乙烯或聚丙烯酰胺上。这种类型的方法具有双重功能：树脂充当C-端保护基团并提供快速方法以便在合成过程中将生长的肽产物与不同的反应混合物分离。如采用许多不同的生物制造方法那样，已经开发了肽合成仪用于自动化和高通量的肽生产。SPPS能够合成难以在细菌中表达的天然肽、并入非天然氨基酸、修饰肽/蛋白质骨架以及合成由D-氨基酸组成的D-蛋白质。非常长的肽可以通过使用天然化学连接反应以便以定量产率将两个肽偶联在一起来获得。
肽类似物：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“肽类似物”指的是区别之处在于一个或多个氨基酸改变(例如取代、添加或删除氨基酸残基)的多肽变体，其仍然保持亲本或起始肽的一种或多种性质。
肽变体：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“肽变体”是指与天然或参考化合物序列具有一定同一性的肽。在一个实例中，肽变体是指任何施用、施加、注射后修饰的肽。此类施用、施加、注射后修饰包括但不限于磷酸化、乙酰化、谷氨酰化、酪氨酸化、棕榈酰化、糖基化、豆蔻酰化、棕榈酰化、异戊二烯化、糖基磷脂酰肌醇化、脂化(lipoylation)、磷酸泛酰巯基乙胺基化、酰化、烷基化、酰胺化、精氨酰化、聚谷氨酰化、甘氨酰化、丁酰化、γ-羧化、糖基化、聚唾液酸化、丙二酰化、羟基化、碘化、核苷酸加成、氧化、腺苷酰化、丙酰化、焦谷氨酸形成、S-谷胱甘肽化、S-亚硝基化、琥珀酰化、硫酸化、糖化、生物素化、PEG化、ISG化、SUMO化、泛素化、Nedd化、Pup化、瓜氨酸化、脱酰胺、消去化、氨甲酰化和外消旋化。
肽模拟物：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“肽模拟物”或“肽模拟物”(peptidomimetic)是指不仅包含氨基酸并还能够模拟肽的生物功能的合成化学化合物，通常是因为该模拟物具有模拟肽的基本结构的基本结构和/或具有该肽的显著生物学性质。在一个特定实例中，肽模拟物是包含至少一种肽以及至少一种多糖、多核苷酸或直链或支链的、饱和或不饱和的烃链二者的杂化分子。
线性肽：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“线性肽”是指其中C-端与N-端氨基酸残基不彼此共价相互作用并且C-端或N-端氨基酸残基均不与肽链的另一氨基酸残基共价相互作用的肽。
环肽：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“环肽”是指其中C-端与N-端氨基酸残基彼此共价相互作用或C-端和/或N-端氨基酸残基与肽链的至少一个其它氨基酸残基共价相互作用以形成环状结构的肽。
氨基酸：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“氨基酸”是指天然存在和非天然存在的氨基酸，包括氨基酸类似物。天然存在的氨基酸是由遗传密码编码的那些，以及随后修饰过的那些氨基酸，例如羟基脯氨酸、[γ]-羧基谷氨酸盐和O-磷酸丝氨酸。天然编码的氨基酸是20种常见氨基酸-甘氨酸(Gly，G)、丙氨酸(Ala，A)、缬氨酸(Val，V)、亮氨酸(Leu，L)、异亮氨酸(Ile，I)、丝氨酸(Ser，S)、苏氨酸(Thr，T)、苯丙氨酸(Phe，F)、酪氨酸(Tyr，Y)、色氨酸(Trp，W)、半胱氨酸(Cys，C)、蛋氨酸(Met，M)、脯氨酸(Pro，P)、天冬氨酸(Asp，D)、天冬酰胺(Asn，N)、谷氨酰胺(Gln，Q)、谷氨酸(Glu，E)、组氨酸(His，H)、精氨酸(Arg，R)、赖氨酸(Lys，K)、吡咯赖氨酸和硒代半胱氨酸。非天然存在的氨基酸包括但不限于上述天然存在的氨基酸的右旋物(D)异构体。氨基酸类似物是指与天然存在的氨基酸具有相同的基本化学结构的化合物，即键合至氢、羧基、氨基和R基团(即侧链)的[α]碳，并且可以替代其使用而基本上不影响其所属肽的总体功能。适于实施本发明的实施方案的氨基酸类似物(或非天然存在的氨基酸)包括但不限于包含光活化交联剂的氨基酸、自旋标记的氨基酸、荧光氨基酸、金属结合氨基酸、含金属氨基酸、放射性氨基酸、具有新颖的官能团的氨基酸、与其它分子共价或非共价相互作用的氨基酸、光笼锁和/或光致异构化的氨基酸、包含生物素或生物素类似物的氨基酸、糖基化氨基酸如糖取代丝氨酸、其它碳水化合物修饰的氨基酸、含酮的氨基酸、包含聚乙二醇或聚醚的氨基酸、重原子取代的氨基酸、化学可裂解和/或可光裂解的氨基酸、与天然氨基酸相比具有更长侧链(包括但不限于聚醚或长链烃，包括但不限于大于大约5或大于大约10个碳)的氨基酸、碳连接的含糖氨基酸，氧化还原活性氨基酸，含氨基硫代酸的氨基酸、以及包含一个或多个有毒部分的氨基酸。术语“AAI”(AA罗马数字一)可以在说明书中使用，并且是指可以是如上定义的任何氨基酸的氨基酸，特别是任何天然存在和非天然存在的氨基酸。
氨基酸侧链：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“氨基酸侧链”是指将氨基酸与其它氨基酸区分开来的官能团。所有氨基酸结构均具有羧基、胺基团和特定的侧链。
AAII(AA罗马数字二)：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“极性氨基酸”或“AAII”是指具有极性的、含有不带电荷的基团的侧链的氨基酸。极性氨基酸在生理pH(大约7)下被质子化。极性氨基酸的实例包括但不限于Cys(C)、Asn(N)、Gln(Q)、Ser(S)、Thr(T)或Tyr(Y)。
AAIII(AA罗马数字三)：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“酸性氨基酸”或“AAIII”是指具有含酸性基团的侧链的氨基酸。酸性氨基酸脱质子形式在生理pH(大约7)下占优。酸性氨基酸的实例包括但不限于Asn(N)和Glu(E)。
AAIV(AA罗马数字四)：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“脂族氨基酸”或“AAIV”是指具有脂族侧链的氨基酸。脂族氨基酸的实例包括但不限于Ala(A)、Leu(L)、Ile(I)、Gly(G)、Val(V)及其任何类似物与衍生物。
AAV(AA罗马数字五)：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“非极性氨基酸”或“AAV”是指具有非极性侧链的氨基酸。非极性氨基酸的实例包括但不限于Ala(A)、Phe(F)、Gly(G)、Ile(I)、Leu(L)、Met(M)、Pro(P)、Val(V)或Trp(W)。
AAVI(AA罗马数字六)：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“芳族氨基酸”或“AAVI”是指具有含芳族基团的侧链的氨基酸。芳族氨基酸的实例包括但不限于Trp(W)、Tyr(Y)或Phe(F)。
AAVII(AA罗马数字七)：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“碱性氨基酸”或“AAVII”是指具有含碱性基团的侧链的氨基酸。碱性氨基酸质子化形式在生理pH(大约7)下占优。碱性氨基酸的实例包括但不限于Arg(R)、His(H)或Lys(K)。
AAVIII(AA罗马数字八)：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“AAVIII”是指Leu(L)或Ile(I)以及其任何类似物与衍生物。
AAIX(AA罗马数字九)：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“带电荷的氨基酸”或“AAIX”是指具有含酸性基团的侧链或含碱性基团的侧链的氨基酸。带电荷的氨基酸的带电荷形式在生理pH(大约7)下占优。带电荷氨基酸的实例包括但不限于Asn(N)、Glu(E)、His(H)、Lys(K)或Arg(R)。
AAn：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“AAn”，其中n是任意选择以确定在肽的一级序列中的特定位置的正整数。例如，AA13是指位置13的氨基酸。术语“氨基酸”和“AA”在本说明书中可互换使用。
N-端：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“N-端”是指位于蛋白质或多肽的一端(末端)的胺(-NH2)官能/基团/部分。该官能团是唯一不参与n酰胺肽键的胺基团。
C-端：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“C-端”是指位于蛋白质或多肽的一端(末端)的羧酸根(-CO2H)官能/基团/部分。该官能团是唯一不参与n酰胺肽键的羧酸基团。
天然存在的肽：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“天然存在的肽”或“天然肽”是指可以在自然界中找到而不存在人类直接干预的肽(除了其提取和/或分离)。
合成肽：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“合成肽”或“非天然肽”是指在没有人类直接干预的情况下(除了其提取和/或分离)在自然界中不存在的肽。例如，在某些实施方案中，除相对于天然序列的至少一个氨基酸缺失或取代之外，合成肽可以具有天然肽的氨基酸序列。在取代的情况下，来自天然序列的氨基酸被另一个不同的、天然存在或非天然存在的氨基酸替代。例如，在某些实施方案中，合成肽可能不具有天然肽的翻译后修饰，如连接乙酸基、磷酸基、脂质、碳水化合物，或形成二硫键。
共价相互作用：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“共价地相互作用”、“共价相互作用”或“共价键”可互换使用，是指涉及原子间电子对共享的化学键或相互作用。此类相互作用的实例是σ键合和π键合。
非共价相互作用：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“非共价地相互作用”、“非共价相互作用”或“非共价键”可互换使用，是指不涉及原子间电子对共享，而是涉及分子间或分子内电磁相互作用的更分散变化的化学键或相互作用。非共价相互作用通常可以分为四类：静电相互作用、π-相互作用、范德华力和疏水相互作用。
亲电子试剂：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“亲电子试剂”是指吸引电子的有机分子，其通过接受电子对以结合亲核试剂来参与化学反应。大多数亲电子试剂是带正电荷的，具有带有部分正电荷的原子，或者具有没有电子八重态的原子。
亲核试剂：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“亲核试剂”是指将电子对提供给亲电子试剂以形成与反应相关的化学键的有机分子。所有具有自由电子对或至少一个π键的分子或离子均可充当亲核试剂。
多糖：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“多糖”由通过糖苷键连接在一起的长链单糖单元所组成的聚合碳水化合物分子，其在水解时提供单糖或低聚糖。它们的结构从线性到高度支化聚合物。
多核苷酸：本文中所用的术语“多核苷酸”或“核酸”(其可互换使用)是指单链形式或双链螺旋的核糖核苷(“RNA分子”)或脱氧核糖核苷(“DNA分子”)的磷酸酯聚合形式，或其任何磷酸酯类似物，如硫代磷酸酯和硫酯。术语“核酸”包括双链DNA圆形，尤其是线形(例如限制片段)或环状DNA分子。特别地，本文中所用的核酸是指编码本文中定义的生长因子受体激动剂的核酸，如RNA。
核苷：本文中所用的术语“核苷”是指含有糖分子(例如戊糖或核糖)或其衍生物以及有机碱(例如嘌呤或嘧啶)或其衍生物(在此也称为“核碱基”)的化合物。
核苷酸：本文中所用的术语“核苷酸”是指包含磷酸基团的核苷。
树枝状分子：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“树枝状分子”是指任何重复支化的分子。树枝状分子的实例是磷树枝状分子、聚赖氨酸树枝状分子、聚丙烯亚胺树枝状分子和PAMAM树枝状分子，如Scientific World Journal.2013；2013：732340；Curr Opin Chem Biol.1998；2(6)：733-42；J Pept Sci.1999；5(5)：203-20；和JPept Sci.2008；14(1)：2-43中描述的树枝状分子，其可用于实施本发明的实施方案，所述文献各自经此引用全文并入本文。
合成分子：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“合成分子”是指在没有人类直接干预(除了其提取和/或分离)的情况下在自然界中不存在的分子。
合成聚合物：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“合成聚合物”是指在没有人类直接干预(除了其提取和/或分离)的情况下在自然界中不存在的大分子或聚合物。
生物相容性：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“生物相容性”是指与活细胞、组织、器官或系统相容，几乎不具有至不具有损伤、毒性或被免疫系统排异的风险。
生物活性：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“生物活性”是指在生物系统和/或生物体中具有活性的任何物质的特性。例如，当施用于生物体时，对该生物体具有生物学作用的物质被认为是生物活性的。在特定实例中，即使一部分化合物、物质或药物组合物是生物活性的或模拟视为生物学相关的活性，那么本公开的化合物、物质或药物组合物可以被认为是生物活性的。
干细胞：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“干细胞”是指本领域中通常理解的术语。例如，在某些实施方案中，干细胞(不论其来源如何)是能够长期分裂和自我更新的细胞，至少在一定程度上未特化(未分化)并可以产生(分化为)特化细胞类型(即它们是多种不同的特化细胞类型的祖细胞或前体细胞)。
间充质干细胞：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“间充质干细胞”通常是指能够分化为多种细胞类型，如成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞的多潜能成体基质细胞。
干细胞样：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“干细胞样”是指其来源并非干细胞但是起干细胞作用的细胞，其具有类似的特性，如表达干性标记物如Stro-1和/或是多潜能的，由此能够分化为不同的细胞类型。
祖细胞：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“祖细胞”通常是指如任何干细胞那样具有分化为特定细胞类型的倾向的生物细胞，但是其比干细胞更加特定化并被推动分化为其“靶”细胞。干细胞通常可以无限复制，而祖细胞仅能分裂有限的次数。
成体干细胞：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“成体干细胞”是指在发育后遍及身体发现的未分化细胞，其通过细胞分裂而增殖以补充濒死细胞并再生受损组织。也被称为体干细胞，它们可以在少年以及成年动物和人体中发现。
分化：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“分化”是指特化程度低的细胞变成更特化的细胞类型的过程，并涉及从一种基因表达模式切换到另一种模式。
分化细胞：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“分化细胞”通常是指除了含有干细胞特异性标记物的细胞之外的任何特定细胞谱系的细胞。
非终末分化的：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“非终末分化的”当与细胞一起使用时是指尚未达到其最终分化状态的本文中定义的分化细胞。例如，在某些实施方案中，在成骨细胞谱系中，非终末分化细胞是除骨细胞之外的该细胞谱系的任何分化细胞。
终末分化：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“终末分化”在与细胞一起使用时是指已经达到其最终分化状态的本文中定义的分化细胞。例如，在某些实施方案中，在成骨细胞谱系中，终末分化细胞是骨细胞。
获得干细胞的方法：获得此类干细胞并提供初始培养条件的方法，如液体培养基或半固体培养基，在本领域中是已知的。通过使干细胞来源与在组织来源中或在培养物中扩增或富集此类细胞的合适试剂接触，从而在体内或体外初始扩增该细胞。优选地，成体干细胞从组织来源中分离并随后通过暴露于合适的试剂在体外扩增或富集。细胞通过任何适于从动物获得细胞样品的方法从个体获得，所述方法包括但不限于收集骨髓、收集体液(例如血液)、收集脐带血、组织穿刺和组织剖分，具体包括但不限于皮肤、肠、角膜、脊髓、脑组织、头皮、胃、乳房、肺(例如包括灌洗和支气管检查术)、骨髓的细针抽吸物、羊水、胎盘和卵黄囊的任何活检。
细胞谱系：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“细胞谱系”是指特定细胞从其在受精卵或胚胎中的初级状态发展至其完全分化状态的发育历史。细胞发育中涉及的不同步骤和阶段产生许多中间细胞，其在本申请中可以被称为祖细胞或前体细胞，并且构成细胞谱系的完整部分。
骨：通常已知的是，成熟成骨细胞是负责骨形成的细胞并源于成骨细胞前体。人骨髓间充质干细胞和成骨细胞前体的分化是骨再生的重要过程之一。成骨细胞由间充质干细胞分化。成熟成骨细胞从成骨细胞前体分化并分化为非分裂细胞的骨细胞。骨相关的肿瘤性疾病包括但不限于骨原发性肿瘤(良性肿瘤或癌症)如骨瘤、骨样骨瘤、骨软骨瘤、成骨细胞瘤、内生软骨瘤、骨巨细胞瘤、动脉瘤样骨性囊肿、骨纤维异常增殖、骨肉瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、纤维肉瘤；以及继发性肿瘤(即转移)，诸如例如在某些实施方案中，前列腺、乳腺、肺、甲状腺和肾脏的恶性上皮肿瘤。
成骨细胞谱系：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“成骨细胞谱系”是指在其发育的任何阶段的骨细胞，并由此包括但不限于间充质干细胞、成骨细胞、骨细胞或其任何前体。
软骨：天然软骨细胞负责软骨细胞外基质(ECM)的合成和更新，这为软骨细胞提供了营养扩散的环境，并提供了具有生物力学性能的关节表面。软骨细胞通过一系列分化路径由多潜能成体间充质干细胞(MSC)产生。许多内部和外部因素诱导MSC的软骨分化。生长因子在该过程中起重要作用。例如，在透明软骨中，生长因子调控体内平衡和完整性，以及发育。软骨相关的肿瘤性疾病包括但不限于软骨瘤/外生软骨瘤/内生软骨瘤(内生软骨瘤病、骨外软骨瘤)、软骨肉瘤(间质软骨肉瘤、粘液样软骨肉瘤)、骨软骨瘤(骨软骨瘤病)、软骨粘液样纤维瘤和成软骨细胞瘤。
软骨细胞谱系：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“软骨细胞谱系”是指在其发育的任何阶段的软骨细胞，并由此包括但不限于间充质干细胞、成软骨细胞、软骨细胞或其任何前体。
肌肉：骨骼肌是一种高度复杂且异质的组织，在生物体中用于多种功能。产生肌肉-肌形成-的过程可以分为几个不同的阶段。在胚胎成肌过程中，中胚层衍生的结构生成身体本身的第一肌肉纤维，并且在随后的波次(wave)中沿着这些模板纤维生成另外的纤维。在围产期，肌肉内的肌源性祖细胞初始广泛增殖，但随后当细胞核数量达到稳定状态并且肌原纤维蛋白质合成达到峰值时其降低。一旦肌肉成熟，这些祖细胞将进入静止期，并从此作为卫星细胞留在肌肉内。与所有更新器官一样，成年骨骼肌依靠补偿终末分化细胞的周转的机制来保持组织稳态。这种类型的肌形成取决于有可能分化为新纤维的卫星细胞的激活。当成熟的肌肉受损并且大量卫星细胞有丝分裂地扩大并分化以修复该组织并重建体内稳态时，发生最为广泛研究的肌形成形式。现在通常认为，卫星细胞与体节来源的祖细胞密切相关。控制骨骼肌发育的转录因子网络的激活取决于邻近组织释放的旁分泌因子，如神经管、脊索、表面外胚层和侧中胚层。已经确定了几种分泌因子，它们决定了肌形成的空间和时间启动。据报道，信号传导分子，如Noggin和骨形态生成蛋白(BMP)-其分别失活和激活转化生长因子-β(TGFβ)超家族的受体-参与了肌形成的激活的编排。肌肉相关的肿瘤性疾病包括但不限于横纹肌肉瘤和平滑肌肉瘤。
肌肉细胞谱系：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“肌肉细胞谱系”是指在其发育的任何阶段的肌细胞，并由此包括但不限于间充质干细胞、成肌细胞、肌细胞或其任何前体。
血管：人体内的血管通过两个不同的过程形成：血管生成(vasculogenesis)和血管新生(angiogenesis)。血管生成定义为当内皮前体细胞(成血管细胞)迁移并分化为构成新血管的内皮细胞时发生的新生血管形成的过程。这些血管树随后通过血管新生来延伸，所述血管新生定义为继发于来自预先存在的血管的内皮细胞增殖的新血管形成。血管生成和血管新生在循环系统的胚胎发育期间发生，但是也在成体生物体中由能够有助于(虽然在不同程度上)新血管形成的循环内皮祖细胞(干细胞的衍生物)发生。血管相关的肿瘤性疾病包括但不限于血管内皮瘤、卡波西肉瘤、淋巴管肉瘤和婴儿血管外皮细胞瘤。
血管细胞谱系：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“血管细胞谱系”是指在其发育的任何阶段的血管细胞，并由此包括但不限于间充质干细胞、成血管细胞、周皮细胞和内皮细胞或其任何前体。
神经元：近来报道，神经细胞可以由神经干细胞(NSC)再生。这些是自我更新的多潜能成体干细胞，其产生神经系统的主要表型。它们不对称地细胞分裂为两个子细胞，一个非特化，一个特化。NSC主要分化为神经元、星形胶质细胞和少突细胞。经由神经形成过程在成年人的一生中生成NSC。NSC可以分化以替代损失或受损的神经元，或在许多情况下甚至替代胶质细胞。通过其微环境中的外来线索或神经干细胞微环境(niche)来刺激NSC以便开始分化。该微环境(niche)限定了一个区域，在胚胎发育后干细胞保留在该区域中以便产生神经系统的新细胞。这种新神经元和神经胶质的持续供应随后提供了具有细胞可塑性的附加能力的出生后和成人大脑。维持干细胞微环境的关键是微环境信号和细胞-细胞相互作用，其作用是平衡干细胞静止与增殖并指导神经形成与神经胶质细胞形成的谱系决定。几种蛋白质如不同的生长因子参与神经干细胞微环境(niche)的机制以及参与新形成的神经元的维护与生长。这些包括BMP、FGF、PDGF、VEGF、TGFβ、BDNF等等。神经元相关的肿瘤性疾病包括但不限于间变型星形细胞瘤、星形细胞瘤、中枢神经细胞瘤、脉络丛癌、脉络丛乳头状瘤、脉络丛肿瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤、室管膜瘤、纤维性星形细胞瘤、巨细胞胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、大脑神经胶质瘤病、神经胶质肉瘤、血管外皮细胞瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、脑膜癌病、成神经细胞瘤、神经细胞瘤、少突星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、视神经鞘脑膜瘤、小儿室管膜瘤、毛细胞性星形细胞瘤、松果体母细胞瘤、松果体瘤、多形性间变性神经母细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、蝶窦型脑膜瘤、室管膜下巨细胞性星形细胞瘤、星状细胞增生性室管膜瘤和三侧性视网膜母细胞瘤。
神经元细胞谱系：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“神经元细胞谱系”是指处于其发育的任何阶段的脑细胞，并由此包括但不限于神经干细胞、成神经细胞、神经细胞和神经胶质细胞或其任何前体。
眼视网膜：脊椎动物视网膜是组织的光敏层，衬在眼睛的内表面。视网膜发育涉及组织诱导、视网膜祖细胞(RPC)集落的增殖和这些细胞终末分化为特定功能类型的复杂进程。骨形态发生蛋白(BMP)是信号传导分子的转化生长因子(TGF)-β家族的一员，在视网膜细胞发育中起着重要的作用。在胚胎形成期间，BMP-2、-4和-7以及它们的受体(BMPR)在眼睛中表达，并对视网膜发育的多个方面至关重要。视网膜相关的肿瘤性疾病包括但不限于视网膜母细胞瘤。还应当注意的是，眼癌可以是原发性的(在眼睛内开始)和转移性的(由另一器官扩散到眼睛)。从另一器官扩散到眼睛的两种最常见的癌症是乳腺癌和肺癌。其它不太常见的起源部位包括前列腺、肾脏、甲状腺、皮肤、结肠和血液或骨髓。
视网膜细胞谱系：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“视网膜细胞谱系”是指在其发育任何阶段的眼视网膜细胞，并由此包括但不限于光感受器、双极细胞、视杆细胞和视锥细胞或其任何前体。
肾脏：肾是由多种不同细胞类型组成的复杂组织，包括肾小球足细胞、内皮细胞、肾小球系膜细胞、间质细胞、肾小管上皮细胞和连接管细胞。这些细胞类型相互作用构成充当有效组织的精确的细胞环境。肾脏相关的肿瘤性疾病包括但不限于鳞状细胞恶性上皮肿瘤、肾小球旁细胞瘤(肾素瘤)、血管肌脂肪瘤、肾嗜酸性细胞瘤、Bellini导管癌、肾脏透明细胞肉瘤、中胚层肾瘤、维尔姆斯氏肿瘤、混合性上皮间质瘤、透明细胞腺癌、移行细胞癌、内翻性乳头状瘤、肾淋巴瘤、畸胎瘤、癌肉瘤和类癌瘤。
肾细胞谱系：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“肾细胞谱系”是指在其发育的任何阶段的肾细胞，并由此包括但不限于间充质干细胞、足细胞或其任何前体。
韧带和肌腱：肌腱和韧带(T/L)是中胚层来源的致密结缔组织。它们分别连接肌肉与骨骼和骨骼与骨骼，并将力量从肌肉传递到骨骼和将力量从骨骼传递到骨骼。两种组织都能够储存弹性能量并承受高拉伸力，运动完全依赖于此。T/L主要由T/L特有的以高度分级方式组织的I型胶原纤维组成。其它胶原(III-VI、XI、XII、XIV和XV型)和各种蛋白聚糖(核心蛋白聚糖、软骨寡聚基质蛋白(COMP)、byglican、基膜聚糖、纤维调节素、腱生蛋白-C等)构建剩余的T/L物质。T/L的细胞含量主要是称为肌腱细胞的肌腱特异性成纤维细胞。在胚胎发育过程中，肌腱特异性细胞来源于浓缩在联合节(syndetome)中的间充质祖细胞的子集，所述联合节是生骨节(sclerotome)的背外侧区域。L/T相关的肿瘤性疾病包括但不限于纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤和皮肤纤维肉瘤。
韧带和肌腱细胞谱系：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“韧带和肌腱细胞谱系”或“L/T细胞谱系””是指在其发育的任何阶段的骨或软骨细胞，并由此包括但不限于，间充质干细胞、成纤维细胞、纤维细胞或其任何前体。
皮肤：皮肤在成人生命中不断地自我更新。存在于表皮中的干细胞(SC)确保成体皮肤动态平衡的维持，但是它们也参与受损后表皮的修复。皮肤保护身体免于脱水、损伤和感染。皮肤由被基底膜与多层的覆盖表皮分开的下层真皮组成。真皮来源于中胚层胚胎，并包含作为成体干细胞的成纤维细胞间充质干细胞样细胞。这些细胞具有多种细胞谱系分化潜能，也能够形成脂肪组织或骨骼。皮肤相关的肿瘤性疾病包括但不限于基底细胞恶性上皮肿瘤、鳞状细胞恶性上皮肿瘤、恶性黑色素瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤、梅克尔细胞恶性上皮肿瘤、卡波西肉瘤、角化棘皮瘤、梭形细胞肿瘤、皮脂腺癌、微囊肿性附属器癌、乳腺Paget病、非典型性纤维黄瘤、平滑肌肉瘤和血管肉瘤。
成纤维细胞谱系：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“成纤维细胞谱系”是指在其发育的任何阶段的皮肤细胞，并由此包括但不限于间充质干细胞、成纤维细胞、角质形成细胞、梅克尔细胞、黑素细胞、朗格汉斯细胞及其任何前体细胞。
生殖：生殖(或繁殖)是由其父母产生新的后代独立生物体的生物学过程。有性生殖是一个生物过程，生物体由此创造了具有物种的两个(通常)不同成员所提供的遗传物质的组合的后代。哺乳动物生殖系统中基础结构的发育和生理功能受不同生长因子家族如BMP家族的成员的组织特异性表达的影响。种系的建立是繁殖的一个基本方面。胚胎外胚层在外胚层细胞中诱导生殖细胞确定，而不是通过预先形成的种质的遗传来获得。一些有力的证据表明，BMP-4和-8b在确定胚胎中原始生殖细胞(PGC)形成方面发挥核心作用。编码BMP-4和-8b的基因在原肠胚形成之前，即在PGC出现之前，在胚外外胚层中具有重叠表达。由此，PGC形成需要BMP-4的表达。来自敲除的哺乳动物的证据也表明BMP-8b是PGC形成所必需的。此外，越来越多的证据表明，局部产生的BMP在垂体促性腺激素分化中起主要作用。生殖相关的肿瘤性疾病包括但不限于前列腺癌、卵巢癌(恶性腺瘤或腺癌)，也称为前列腺恶性上皮肿瘤或前列腺上皮内瘤变。
生殖系统谱系：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“生殖系统谱系”是指在其发育的任何阶段的塞尔托利氏细胞、莱迪希细胞和生殖细胞，特别是间充质干细胞。
血液：血液是动物体内的体液，其向细胞递送必需的物质如营养物质和氧气，并将代谢废物从细胞中转运出去。当其到达肺部时，发生气体交换，其中二氧化碳从血液扩散到肺泡并且氧气扩散到血液中。该富氧血液在肺静脉中被泵入心脏左侧并进入左心房。从这里通过二尖瓣，通过心室，并通过主动脉流过全身。血液含有抗体、营养物质、氧气等等以帮助身体工作。在脊椎动物中，血液包含悬浮在血浆中的血细胞。构成血液55％的血浆主要是水(92体积％)，并含有分散的蛋白质、葡萄糖、矿物质离子、激素、二氧化碳(血浆是排泄产物运输的主要介质)和血细胞本身。白蛋白是血浆中的主要蛋白质，其用于调节血液的胶体渗透压。造血干细胞(HSC)是产生所有其它血细胞的血细胞，并衍生自中胚层。它们位于大部分骨骼核心所含的红色骨髓中。HSC产生骨髓谱系(单核细胞和巨噬细胞、嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、红细胞、巨核细胞/血小板、树突细胞)和淋巴谱系(T细胞、B细胞、NK细胞)。脊椎动物血液中最丰富的细胞是红血细胞(也称为RBS或红细胞)。它们含有血红蛋白，一种含铁蛋白，通过与呼吸气体可逆结合并大大增加氧气在血液中的溶解度，从而促进氧气运输。血液相关的肿瘤性疾病包括但不限于急性淋巴性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和慢性骨髓性白血病(CML)。
血细胞谱系(髓细胞谱系和淋巴细胞谱系)：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“血细胞谱系”是指在其从髓细胞谱系或淋巴谱系发育的任何阶段的血细胞，并由此包括但不限于造血干细胞(HSC)、骨髓祖细胞、淋巴祖细胞、肥大细胞、成髓细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、红细胞、巨核细胞、血小板、树突细胞、小淋巴细胞、T淋巴细胞(T细胞)、B淋巴细胞(B细胞)、自然杀伤(NK)细胞及其任何前体细胞。
脂肪组织：脂肪组织是主要由脂肪细胞组成的松散的结缔组织。除脂肪细胞外，脂肪组织含有细胞的基质血管组分(SVF)，其包括前脂肪细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞和各种免疫细胞(即脂肪组织巨噬细胞(ATM))。脂肪组织来源于前脂肪细胞。其主要作用是以脂质的形式储存能量，尽管其也缓冲和隔离身体。前脂肪细胞被认为是可以刺激形成脂肪细胞的未分化成纤维细胞。前脂肪细胞来源于间充质干细胞。网状结缔组织由脂肪细胞组成。术语“成脂细胞”用于描述成体细胞的前体。术语“成脂细胞瘤”用于描述这种细胞类型的肿瘤。脂肪组织相关的肿瘤性疾病包括但不限于脂肪瘤、腺脂肪瘤、血管脂肪平滑肌瘤、血管脂肪瘤、胼胝体脂肪瘤、小脑性脑桥角和内耳道脂肪瘤、软骨样脂肪瘤、蛰伏脂瘤、皮内梭形细胞脂肪瘤、神经纤维脂瘤、多形性脂肪瘤、梭形细胞脂肪瘤、浅表皮下脂肪瘤、脂肪母细胞瘤、脂肪肉瘤。
脂肪细胞谱系：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“脂肪细胞谱系”是指在其发育的任何阶段的脂肪细胞，并由此包括但不限于间充质干细胞、网状结缔细胞，脂肪细胞，前脂肪细胞/成脂细胞及其任何前体细胞。
消化系统：人消化系统主要由胃肠道(包括食道、胃、小肠、大肠、直肠和肛门)和附属消化腺(肝脏、胆囊和胰腺)组成。为了实现向人体提供能量和营养物的目标，在消化系统中发生六种主要功能：摄食、分泌、混合和运动、消化、吸收、排泄。胃肠壁是指围绕胃肠道内腔的特化系列的组织层。一般结构包括以下四层(从内腔向外排列)：粘膜、粘膜下层、外肌层、绒毛膜(如果该组织是腹膜内的)/外膜(如果组织是腹膜后的)。胃肠癌是指胃肠道(GI道)和消化附属器官的恶性病状。症状涉及受影响的器官，并可以包括梗阻(导致吞咽或排便困难)、异常出血或其它相关问题。胃肠道组织相关的肿瘤性疾病包括但不限于食道癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、胆囊癌、MALT淋巴瘤、胃肠道间质瘤和胆管树的癌症，包括胆管癌。
胃肠道细胞谱系：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“胃肠道细胞谱系”是指在其发育的任何阶段的胃肠道细胞和消化辅助器官细胞，并由此包括但不限于Cajal间质细胞、胃肠道上皮细胞、胃壁细胞、腺泡细胞、主细胞、黏液细胞、杯状细胞、G细胞、内分泌I细胞、内分泌S细胞、内分泌K细胞、内分泌M细胞、ECL(肠嗜铬)细胞、D细胞、肠内分泌细胞、APUD细胞、肝细胞、肝窦内皮细胞、枯否氏细胞、肝星状细胞、泡心细胞、胰星状细胞、α-细胞、γ-细胞、β-细胞、δ-细胞、泡心细胞、嗜碱细胞、导管细胞、柱状细胞、胆囊细胞及其任何前体细胞。
肺：肺是许多呼吸空气的动物的基本呼吸器官。在哺乳动物中，两个肺位于心脏两侧的脊椎附近。它们的主要功能是将氧气从大气输送到血液中，并将二氧化碳从血液释放到大气中。这种气体交换需要大的表面积，这是通过特化细胞的嵌合体来实现的，即形成数以百万计的壁极薄的小气囊，被称为肺泡。肺细胞包括但不限于I型肺细胞、II型肺细胞、克拉拉细胞和杯状细胞。肺组织相关的肿瘤性疾病包括但不限于肺癌，也称为肺恶性上皮肿瘤或肺肿瘤，上皮细胞或小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。
肺细胞谱系：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“肺细胞谱系”是指在其发育的任何阶段的肺细胞，并由此包括但不限于上皮细胞、红细胞、肺泡细胞及其任何前体细胞。
头颈癌：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“头颈癌”是指在唇、口腔、鼻腔、副鼻窦、咽和喉中开始的一类癌症。大约90％的头颈癌是鳞状细胞恶性上皮肿瘤。因此，肿瘤性疾病如头颈癌包括但不限于口腔癌、鼻咽癌、口咽癌、下咽癌和喉癌。
涉及头颈癌的细胞谱系包括在其发育的任何阶段涉及此类癌症形成的所有细胞，由此包括但不限于口腔细胞、咽细胞、喉细胞、副鼻窦和鼻腔的细胞、唾液腺的细胞及其任何前体细胞。
比率：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“比率”当在本文中公开的药物结合物或组合物中与GFR结合化合物相对生物活性载体一起使用时是指GFR结合化合物的量与生物活性载体的量之间的(摩尔、重量或具体规定的份数)比。该比率可以是摩尔比、重量比或份数比，并基于个案按需具体规定。量单位可以方便地为摩尔、毫摩尔、克、毫克或份数。例如，在某些实施方案中，方便的是使用密度来表达GFR结合化合物与生物活性载体之间的相对量。应当理解的是，该比率可以根据待处理的赘生性细胞类型而不等。
密度：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“密度”当在本文中公开的药物组合物中与GFR结合化合物相对生物活性载体一起使用时是指GFR结合化合物相对于一个标准化表面单位，例如平方毫米(mm2)、平方微米(μm2)或平方纳米(nm2)的量，以例如摩尔、毫摩尔、克或毫克为单位表示。例如，在某些实施方案中，本文中公开的药物结合物或组合物中GFR结合化合物与生物活性载体之间的比率可以以pmol每mm2或pmol/mm2为单位表示。
细胞周期：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“细胞周期”是指脊椎动物细胞自复制的过程。在真核细胞中，细胞周期由四个不连续的阶段组成：G1、S、G2和M。G1、S和G2期一起构成称为中间阶段的时期。在S或“合成”期过程中，细胞复制其DNA，产生其所有染色体的精确拷贝。在M或“有丝分裂”期，细胞分裂实际发生并将其细胞核中的染色体分成在两个细胞核中的两个相同集合。在中间阶段内的第一阶段，由先前的M期结束直到DNA合成的开始，被称为G1。在该阶段过程中，细胞的生物合成活性(其在M期过程中显著减慢)以高速率恢复。该阶段的标志是形成数百万种蛋白质，随后又形成S期中所需的酶，主要是DNA复制所需的那些。G2期，或有丝分裂前期，是直接进行有丝分裂的细胞周期中的中间阶段的第三也是最后一个子期。其在S期成功结束后，并终结于前期-有丝分裂的第一阶段-的开始。为了从细胞周期的一个阶段移动至下一阶段，细胞必须“验证”许多检查点。在各检查点处，特化蛋白确定是否存在必要条件。如果存在，细胞可以自由进入下一阶段。如果不存在，细胞周期进展被停止。例如，在某些实施方案中，在G1过程中，细胞通过由限制点R间隔的“验证”窗口。在“验证”阶段过程中，不同的检查点确保环境条件有利于复制。如果条件不利，细胞可能进入称为G0的休眠状态。该G0期或休眠阶段是细胞周期中细胞以静止状态存在的一个时期。G0期被视为延长的G1期，其中细胞既不分裂也不准备分裂，或被视为在细胞周期之外发生的不同的静止阶段。通常，健康的脊椎动物细胞在需要时，例如要再生受损组织或简单地用新组织取代旧组织，通过由G0休眠状态切换为细胞周期的G1状态并恢复细胞分裂来进行细胞分裂。相反，赘生性细胞(如癌细胞)丧失了暂停细胞分裂并切换至G0期的能力，因此经历永久性细胞分裂，这通常被称为不受控制的细胞分裂或增殖。另一“验证”窗口在细胞周期中的晚些时候发生，就在细胞由G2移动至有丝分裂之前。在这里，大量蛋白检查细胞的DNA，确保发生正确的复制。最后，另一细胞周期“验证”窗口在有丝分裂过程中发生，其中不同的检查点确定染色体是否正确连接到纺锤体上，以及微管网络是否在细胞分裂过程中将它们分开。
静止：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“静止”当与细胞一起使用时是指休眠状态，在此过程中细胞不会分裂、复制或增殖。这种状态也被称为G0状态。本文中所用的“诱导赘生性细胞的静止”由此是指驱使赘生性细胞由G1去往G0(其通常已经丧失了这么做的能力)。检测由G1通往G0的一种方法例如是经由Western印迹法监控蛋白Rb的磷酸化状态。Rb蛋白通常在G0期间不会被磷酸化，但是在细胞周期的其余阶段过程中变为磷酸化或甚至超磷酸化。因此，在Western印迹上观察不存在(或与G1期中存在的量相比显著减少，即减少至少90％)磷酸化Rb蛋白证实了赘生性细胞已经(在某个时间点)经历了向G0期的切换。
细胞分裂或细胞增殖：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“细胞分裂”或“细胞增殖”是指细胞自我复制、复制或导致复制的过程。
增殖：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“增殖”是指生长、扩大或增加或导致生长、扩大或增加。“增殖性”是指具有增殖的能力。“抗增殖性”是指具有抵抗、降低或抑制增殖的性质。
过度增殖：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“过度增殖”或“不受控制的增殖”是指异常的生长、扩大或增加，或导致异常的生长、扩大或增加。异常生长通常来源于细胞周期的异常调控，该异常调控阻止了细胞达到G0状态并停止细胞分裂和复制。过度或不受控制的增殖的一个后果是肿瘤性疾病如肿瘤和癌症的发展。
过度增殖性疾病：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“过度增殖性疾病”与“肿瘤性疾病”可互换使用，并且是指其特征在于不受控制的细胞增殖和/或程序性细胞死亡的破坏的疾病。细胞丧失控制细胞增殖的能力通常是由对负责调控细胞功能的细胞途径的遗传损伤所引起，所述细胞功能包括但不限于例如在某些实施方案中的新陈代谢、细胞周期进程、细胞粘附、血管功能、细胞凋亡和血管生成。
抗促分裂原活性：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“抗促分裂原活性”是指下调、部分抑制或压制细胞有丝分裂(即细胞分裂)的生物学途径。本文中所用的促进、诱导或有利于抗促分裂原活性的物质或药物结合物由此是指通过下调、部分抑制或压制待处理的赘生性细胞的有丝分裂来提供至少一部分其有效生物或治疗作用的物质或药物结合物。
肿瘤抑制途径：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“肿瘤抑制途径”是指下调、部分抑制或压制肿瘤活性(即保护细胞对抗会引起肿瘤或癌症的细胞缺陷)的生物学途径。本文中所用的促进、诱导或有利于肿瘤抑制途径的物质或药物结合物由此是指通过上调、激活或促进待处理的赘生性细胞的肿瘤抑制基因或蛋白来提供至少一部分其有效生物或治疗作用的物质或药物结合物。已经对细胞周期调控具有削弱或压抑效果或促进细胞凋亡的已知肿瘤抑制蛋白包括但不限于p53、pRb、pVHL、APC、CD95、ST5、YPEL3、ST7和ST14。
抗致癌活性：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“抗致癌活性”是指能够抑制、压抑或下调致癌基因的基因或蛋白质表达的任何分子。致癌基因是可能引起肿瘤性疾病如癌症的基因。抗致癌基因分子的实例包括肿瘤抑制蛋白。
除非在上下文中另行描述或存在矛盾，“不会暂时或永久性损伤或杀死赘生性细胞”是指治疗肿瘤性疾病如癌症，而不会诱导赘生性细胞进入细胞凋亡，如可以通过蛋白质半胱天冬酶3、6和7的阳性表达所评估的那样。
除非在上下文中另行描述或存在矛盾，“不会在赘生性细胞中永久性诱导静止状态”是指通过在赘生性细胞中诱导暂时的静止状态(细胞进入G0期)来治疗肿瘤性疾病如癌症，并随后分化为更特化的状态。
非致突变的：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“非致突变的”当与疗法或治疗一起使用时是指不涉及细胞基因组的改变或修饰的疗法。
再编码：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“再编码”或“转化”当与细胞(特别是赘生性细胞如癌细胞)一起使用时是指以下作用：向待处理的赘生性细胞提供合适的细胞外微环境(例如为本文中定义的药物结合物或组合物的形式)，提供适当的细胞外信号以使该细胞可以进行自恢复或自愈合并转化为部分或完全分化的非赘生性细胞。
再编码疗法：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“再编码疗法”是指通过整合准确的微环境再编码信号来促进和刺激细胞重新定向自己命运的天然能力的疗法。
细胞外微环境：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“细胞外微环境”是指围绕(在功能上接近)特定细胞的环境，其特征在于对各组织特异性的生物物理、机械和生物化学性质，并能够调控细胞行为。使用例如本文中定义的药物结合物或组合物对赘生性细胞的细胞外微环境进行改变可以使所述赘生性细胞转化或再编码为健康的、功能性的非赘生性细胞。
自恢复或自愈合：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“自恢复”或“自愈合”当与赘生性细胞如癌细胞一起使用时是指一旦使用本文中定义的药物结合物或组合物对赘生性细胞进行再编码或处理，该赘生性细胞运行其自身内部的生物变化，使其成为功能性的、健康的非赘生性细胞。当接触本文中定义的药物组合物或结合物时细胞自行愈合，这与其中赘生性细胞被强迫死亡或维持在暂时减少或非增殖状态的先前报道的方法相反。
生理功能性细胞：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“生理功能性细胞”是指能够正常执行与特定细胞类型相关以及细胞正常生理学所必需的所有细胞功能的细胞。这些功能包括所有的细胞内分子机制，也包括细胞与其微环境之间正常交流所必需的所有活动。可用于验证细胞是否为生理功能性的一种方法是在引入荧光标记物之后将细胞移植到其它哺乳动物模型生物体如小鼠模型中。细胞被移植到与其细胞类型相对应的组织中。经过一段时间后，采用多种方法如体内显微镜或组织学染色来监测细胞特性和正常功能。术语“功能性”在与分子、化合物或物质一起使用时是指表现作为其特征的性质和/或活性的生物分子形式。
健康细胞：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“健康细胞”是指呈现正常形态、正常细胞功能和正常细胞生长的细胞，其未被肿瘤性疾病破坏、改变或失活。
更短的时间：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“更短的时间”当与转化或再编码持续时间一起使用时是指与现有治疗相比，其对治疗患者以明显更短的时间提供显著益处。在某些实施方案中，更短的时间包括相对于现有治疗缩短至少1.5倍、至少2倍、至少2.5倍、至少3倍、至少3.5倍、至少4倍、至少4.5倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍或至少10倍。
外源性：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“外源性”是指来自活系统如细胞、器官或单个生物体外部的物质。例如，在某些实施方案中，医学中的外源因素包括病原体和治疗剂。经由转染或病毒感染引入细胞的DNA可以被认为是外源因素。致癌物通常也被称为外源因素。
内源性：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“内源性”是指源自生物体、组织或细胞内的物质。
细胞内：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“细胞内”通常是指“在细胞内部”。在脊椎动物(如动物)中，细胞膜是细胞内部与细胞外部(细胞外环境)之间的屏障。由此，其中至少一种物质、化合物、药物结合物、联合物或组合物穿透待处理细胞的细胞壁以产生/递送其(有效)生物效应的治疗和疗法被认为是细胞内治疗和疗法。
细胞外：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“细胞外”是指“在细胞外部”。在脊椎动物(如动物)中，细胞膜是细胞内部(细胞内环境)与细胞外部之间的屏障。由此，其中物质、化合物、药物结合物、联合物或组合物不需要穿透细胞膜以产生/递送其(有效)生物效应(例如通过与跨膜受体的相互作用)的治疗和疗法被认为是细胞外治疗和疗法。换句话说，采用多种物质以提供所需生物效应，并且其中这些物质的一种或多种需要进入细胞内隔室以提供(或递送)其生物效应的疗法不被认为是本公开意义上的细胞外疗法。
细胞抑制性：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“细胞抑制性”是指抑制、降低或压制细胞(例如哺乳动物细胞(例如人细胞))、细菌、病毒、真菌、原生动物、寄生虫、朊病毒或其组合的生长、分裂或增殖。
细胞毒性：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“细胞毒性”是指杀死细胞(例如哺乳动物细胞(例如人细胞))、细菌、病毒、真菌、原生动物、寄生虫、朊病毒或其组合或造成对细胞(例如哺乳动物细胞(例如人细胞))、细菌、病毒、真菌、原生动物、寄生虫、朊病毒或其组合的伤害、中毒或死亡效果。
体外：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“体外”是指在人造环境中，例如在试管或反应容器中、在细胞培养物中、在培养皿中等等而不是在有机体(例如动物、植物或微生物)内发生的事件。
体内：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“体内”是指在有机体(例如动物、植物或微生物或其细胞或组织)内发生的事件。
离体：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“离体”是指在外部环境中为了复制此类有机体的自然生存条件而在来源于有机体(例如动物、植物或微生物)的组织上发生的事件。
多配体聚糖：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“多配体聚糖”是指被认为充当共受体，尤其是G蛋白偶联受体的单跨膜结构域蛋白。这些核心蛋白携带三至五条硫酸乙酰肝素和硫酸软骨素链，其能够与多种配体相互作用，包括成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子、转化生长因子-β、纤连蛋白和抗凝血酶-1。纤连蛋白与某些多配体聚糖之间的相互作用可以受细胞外基质蛋白腱生蛋白(tenascin)C调节。该多配体聚糖蛋白家族具有四个成员。多配体聚糖1和3以及多配体聚糖2和4，构成独立的子家族，通过基因复制和来自单一祖先基因的趋异进化产生。多配体聚糖编号反映了克隆各家族成员的cDNA的次序。所有多配体聚糖具有N-端信号肽、胞外域、单一疏水性跨膜结构域和短C-端胞质结构域。所有多配体聚糖经由24-25个氨基酸长的疏水性跨膜结构域锚定到质膜上。在哺乳动物细胞中，多配体聚糖通过位于不同染色体上的独特基因来表达。多配体聚糖家族的所有成员具有5个外显子。多配体聚糖的尺寸差异归因于编码间隔结构域的外显子3的可变长度。在人类中，多配体聚糖1、2、3和4的氨基酸长度分别为310、201、346和198。糖胺聚糖链(硫酸乙酰肝素类的一员)是多配体聚糖的重要组分，并负责多配体聚糖功能的不同集合。向多配体聚糖添加糖胺聚糖受一系列翻译后事件的控制。
细胞周期蛋白依赖性激酶：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“细胞周期蛋白依赖性激酶”或“CDK”是指涉及细胞周期调控的蛋白家族。它们存在于所有已知的真核细胞中，并且它们在细胞周期中的调控功能已经在进化上保守。根据定义，CDK结合称为细胞周期蛋白的调控蛋白。据报道，没有细胞周期蛋白，CDK几乎不具有激酶活性；仅有细胞周期蛋白-CDK复合物被认为是一种活性激酶。CDK在丝氨酸和苏氨酸上磷酸化它们的底物，因此它们被称为属于丝氨酸-苏氨酸激酶家族。CDK和细胞周期蛋白由此在物种间是高度保守的，并存在于所有细胞类型中，包括具有肿瘤表型(例如癌细胞)的那些。大多数已知的细胞周期蛋白-CDK复合物调控细胞周期的进程。动物细胞含有至少九种CDK，其中四种-CDK 1、2、3、4和6-据报道直接参与细胞周期调控：CDK1受细胞周期蛋白A、细胞周期蛋白B调控；CDK2受细胞周期蛋白A、细胞周期蛋白E调控；CDK3受细胞周期蛋白C调控；CDK4受细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白D2、细胞周期蛋白D3调控；CDK5受CDK5R1、CDK5R2调控；CDK6受细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白D2、细胞周期蛋白D3调控；CDK7受细胞周期蛋白H调控；CDK8受细胞周期蛋白C调控；CDK9受细胞周期蛋白T1、细胞周期蛋白T2a、细胞周期蛋白T2b、细胞周期蛋白K调控。
细胞周期蛋白：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“细胞周期蛋白”是指通过激活细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)酶控制细胞在细胞周期中进展的蛋白家族。细胞周期蛋白D是在其功能重要性方面显著的主要细胞周期蛋白之一。其已知与四种CDK相互作用：CDK2、4、5和6。在增殖的细胞中，细胞周期蛋白D-CDK4/6复合物积聚对细胞周期进程极为重要。例如，细胞周期蛋白D-CDK4/6复合物部分磷酸化视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白(Rb)，其抑制可诱导一些对S期进程重要的基因的表达。
患者/受试者：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“患者”或“受试者”(其可以互换使用)是指可以向其施用本发明的组合物的任何生物体，例如为了实验、诊断、预防和/或治疗的目的。典型的受试者包括动物(例如哺乳动物如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类动物和人类)和/或植物。本文中所用的患者/受试者包括可能寻求或需要治疗、要求治疗、正在接受治疗、将要接受治疗的那些个体，或对特定疾病或病状在受过训练的专业人员照顾下的受试者。
纯化的：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“纯化”、“纯化的”、“提纯”是指令其基本纯净或澄清以避免不需要的组分、材料污染物、混合物或瑕疵。
靶细胞：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“靶细胞”是指任何一种或多种相关细胞。该细胞可以在体外、体内、原位或在生物体的组织或器官中找到。该有机体可以是动物，优选哺乳动物，更优选人类，最优选患者。
分子长度：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语分子或肽的“长度”或“尺寸”是指在该分子内能够测量的最长2D或3D距离。对于环状分子，“长度”或“尺寸”是指跨过环状结构的最长可测量距离。在本公开通篇中，当给出分子尺寸或长度(通常使用纳米nm单位)时，使用以下程序来计算它们：
-所谓的《2D》程序：在例如软件中绘制2D化学结构。随后，经由可用的ChemDraw长度测量工具进行尺寸测量。在本文中给出的长度值对应于该分子的最长2D长度，其中采用软件的2D键尺寸与角度的默认设定。
-或者，可以遵循所谓的“3D”程序：
(1)使用合适的软件(如ChemDraw)绘制该分子的化学结构。
(2)使用SCWRL(Protein Sci.2003；12(9)：2001-14)或MODELLER(CurrentProtocols in Bioinformatics.15：5.6：5.6.1-5.6.30)创建由此绘制的分子的3D结构模型，其各自经此引用全文并入本文。
(3)使用AMBER(J.Computat.Chem.2005；26，1668-1688)在含有水的盒模拟中酝酿获得的3D结构模型几毫秒，其由此经此引用全文并入本文。
(4)使用软件如采用可用的Pymol长度测量工具(DeLano ScientificLLC，http：//www.pymol.org)测量由此获得的分子的尺寸。
均方根偏差：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“均方根偏差”或“RMSD”在本领域是公知的，并且是指特定匹配原子之间的距离的平方的算术平均值的平方根。可以将分子构象作为向量，其分量是该分子的原子的笛卡尔坐标。因此，具有N原子的分子的构象可以表示为实数的3N-维向量。为了计算一对肽或肽模拟物的RMSD(例如x和y)，它们中的每一个必须表示为3N-长度(假定N原子)坐标向量。该RMSD因此是x和y的相应原子之间距离的平方的算术平均值的平方根。其是两种结构的构象之间的平均原子位移的量度：
换句话说，RMSD是叠置的多肽或肽模拟物的原子(通常是骨架原子)之间的平均距离的量度。在对球状蛋白质构象的研究中，一个惯例是在最佳刚体叠加后通过Cα原子坐标的RMSD来测量三维结构的相似性。
给定肽或肽模拟物相对于特别选择的参照结构(下文中可以称为“PEPREF”)的RMSD值可以使用各种方法来计算，这些方法均是本领域技术人员公知的。但是，为了本公开的目的和为了避免疑问，使用以下程序精确地获得本公开中使用的给定肽或肽模拟物的RMSD：
步骤1：通过以下步骤创建要计算RMSD的肽或肽模拟物的三维模型(即获得三维结构坐标)：
步骤1.1：基于与要计算RMSD值的肽或肽模拟物的序列的比对，获得一组多肽3D结构坐标，根据以下程序使用BLAST算法：
1.打开以下链接访问“Standard Protein Blast”工具：
http：//blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi？PROGRAM＝blastp&PAGE_TYPE＝BlastSear ch&LINK_LOC＝blasthome
2.在“输入查询序列”(Enter Query Sequence)部分输入相关的肽或肽模拟物的氨基酸序列。对序列逐一进行比对(这并非多重比对工具)。
3.在“选择搜索集”(Choose Search Set)部分中选择一下数据库：Protein DataBank Proteins(pdb)。
4.在“选择搜索集”(Choose Search Set)部分中，不排除《模型(XM/XP)》(Models(XM/XP))和不排除《未培养/环境样本序列》(Uncultured/environmental samplesequences)。
5.在“程序选择”(Program Selection)部分中，选择以下算法：blastp(蛋白-蛋白BLAST)。
6.如图20中的截屏所示，保留其它字段。
7.运行BLAST。
8.以几个pdb文件的形式呈现获自该查询的结果。
9.由该输出结果，保留对应于最佳序列比对的前十(10)个PDB文件。这组10个PDB文件或结构将用于下一步骤(步骤2：与STAMP的结构比对)。
10.最后，通过清除所有-例如附加的小分子、受体或其部分、二聚体或其部分来清除包含在10个PDB文件中的10个结构，以便仅保留相关的多肽链。
该组pdf文件包含与要计算RMSD值的肽或肽模拟物具有最高序列同源性的10个结构的多肽3D结构坐标。
步骤1.2：根据以下步骤，通过使用STAMP(多重蛋白结构比对版本4.2(StructuralAlignment of Multiple Proteins Version 4.2)对步骤1.1中获得的一组3D结构坐标进行结构比对，由此获得一组经比对的多肽3D结构坐标：
1.打开以下链接访问“STAMP superposition”工具：http：//www.russelllab.org/cgi-bin/pdc/stamp.pl
2.在题为“结构A”(Structure A)的部分中，输入对应于在步骤1.1中获得的十个3D结构坐标组中的第一结构的PDB文件，其对应于采用BLAST的最佳序列比对。
3.在题为“结构B”(Structure B)的部分中，输入对应于在步骤1.1中获得的十个3D结构坐标组中的第二结构的PDB文件，其对应于采用BLAST的第二最佳序列比对。
4.运行STAMP.
5.通过在字段“结构B”中连续输入PDB文件，采用在步骤1.1中获得的十个3D结构坐标组中的其余八个pdb文件重复步骤2至4。
6.作为结果，以9个不同的PDB文件的形式获得了对步骤1.1中获得的PDB文件组中所含有的10个结构的结构比对，每个PDB文件包含一对经比对的多肽3D结构(结构1与结构2、结构1与结构3、结构1与结构4，...，结构1与结构10)。
7.由这9“对”PDB文件，创建各自含有结构1至10之一的10个PDB文件。
8.由此从步骤1.2中获得含有经比对的3D结构坐标的10个PDB文件，用于下一步骤。
步骤1.3：针对在步骤1.2中获得的一组经比对的多肽3D结构坐标，对要计算RMSD值的肽或肽模拟物的序列进行建模，根据以下程序采用SCWRL(参考文献：“SCWRL andMolIDE：computer programs for side-chain conformation prediction and homologymodeling”，Nature Protocols VOL.3 NO.12 2008，Qiang Wang等人；其经此引用全文并入本文)，由此获得要计算的肽或肽模拟物的一组3D结构坐标：
1.以Fasta格式插入要计算RMSD值的肽或肽模拟物的输入序列。
2.导入第一PDB文件，其含有步骤1.2中获得的经比对的多肽3D结构坐标。
3.通过在基于Unix的系统中键入以下命令来运行SCWRL：“scwrl_path/scwrl3-iinputpdbfile-o outputpdbfile-s sequencefile 4 logfile”。
4.结果，获得第一PBD文件，含有要计算RMSD值的肽或肽模拟物的预测3D结构坐标。
5.使用步骤1.2中获得的9个剩余PDB文件重复步骤1至3。
6.从步骤1.3获得的10个PDB文件用于以下步骤1.4。
步骤1.4：根据以下程序使用GROMACS(参考文献：Hess B，Kutzner C，Van DerSpoel D，Lindahl E(2008).“GROMACS 4：Algorithms for Highly Efficient，Load-Balanced，and Scalable Molecular Simulation”.J Chem Theory Comput 4(2)：435；其经此引用全文并入本文)最小化步骤1.3中获得的要计算RMSD值的肽或肽模拟物的一组3D结构坐标的自由能(ΔG)：
1.通过使用命令《pdb2gmx-f NOMDUFICHIERPDB.pdb-water spc》，从步骤1.3中获得的要计算RMSD值的模型化肽或肽模拟物的第一PDB文件创建Gromacs拓扑(gmx)文件。“NOMDUFICHIERPDB”是输入PDB文件的名称。
2.通过使用命令《editconf-f conf.gro-bt cubic d 0.7 o box.gro》在导入的模型化肽或肽模拟物周围创建一个盒子。
3.通过使用命令《genbox-cp box.gro-cs spc216.gro-p topol.top-osolvated.gro》向该盒子中加入溶剂(水)分子。
4.用命令《vim em.mdp》准备分子动力学(MD)运行的输入。默认运行设定为1000nsteps。
5.通过使用命令《grompp-f em.mdp-p topol.top-c solvated.gro-o em.tpr》对MD运行创建一个输入。
6.运行命令《mdrun-v-deffnm em》以进行实际上的能量最小化。
7.运行命令《g energy-f em.edr-s em.tpr-o em.xvg》并随后运行选项(option)《7》。
8.结果，获得第一XMG文件。为了查看XMG文件，运行命令《xmgrace em.xvg》。
9.用步骤1.3中获得的其余9个结构重复步骤1至8。由此获得10个XMG文件。
10.以PDB文件的形式从每个XMG文件获得最低能量结构。由此从步骤1.4获得各自含有一种最低能量结构的10个PDB文件以用于下一步骤。
步骤2：根据以下程序，使用FATCAT(Flexible structure AlignmenT byChaining Aligned fragment pairs allowing Twists)，通过比较步骤1.4中获得的肽或肽模拟物的3D结构坐标与PEPREF的3D结构坐标来计算要计算RMSD值的肽或肽模拟物的RMSD以获得最低可能RMSD值：
1.打开以下链接访问“FATCAT”软件：http：//fatcat.burnham.org
2.打开“成对比对”(pairwise alignment)工具。
3.在“获取第一个结构”(Get the 1st structure)部分中导入含有PEPREF的结构坐标的PDB文件。
4.以步骤1.4中获得的最小化能量，导入要计算其RMSD值的肽或肽模拟物的第一PDB文件。
5.运行FATCAT。
6.作为结果，在输出报告中获得步骤1.4中获得的要计算RMSD值的肽或肽模拟物的第一结构的第一RMSD值。
7.使用从步骤1.4获得的其余9个结构(PDB文件)重复步骤1到5。
8.在本申请中考虑具有最低RMSD(离开十个连续获得的RMSD值)的肽或肽模拟物结构。
PEPREF的3D结构坐标：如本文中所用，除非在上下文中另行描述或存在矛盾，PEPREF的3D结构坐标如下：
结构坐标：如本文中所用，除非在上下文中另行描述或存在矛盾，“结构坐标”是指由数学方程导出的笛卡尔坐标，所述数学方程与对晶体形式的蛋白质、蛋白质复合物或肽的原子(散射中心)进行单色X射线光束衍射时获得的图案有关。衍射数据用于计算晶体重复单元的电子密度图谱。该电子密度图谱随后用于确定分子或分子复合物的单个原子的位置。
STAMP：STAMP(多蛋白结构比对)是基于三维结构进行蛋白质序列比对的工具。通过采用全局最佳的刚体旋转和平移，该算法使得每个分子的比对残基之间的Cα距离最小化。该程序提供了关于所选模型之间残基等同性的一些信息。
SCWRL：该程序预测和优化蛋白质侧链构象。它采用支持蛋白的骨架和骨架依赖性旋转异构体文库。通过使侧链之间以及侧链和主链之间的空间位阻最小化来探索可能的构象。
GROMACS：GROMACS是分子动力学软件包。GROMACS中包括的“gmx rms”工具通过计算均方根偏差(RMSD)来比较两种结构。
为了避免疑问，本文中使用的术语“药物结合物”或“药物联合物”是指包含通过至少一个共价或非共价链接、连接或键链接、连接或键合的至少两种组分，即(修饰的)GFR结合化合物与生物活性载体的化合物或物质。
在一方面，本公开提供了能够引导细胞命运的非致突变细胞外疗法。由此能够通过体外、离体或体内改变其周围的细胞外微环境来转化或再编码赘生性细胞，使得该细胞进行自恢复或自愈合，并保护具有此类赘生性细胞的受试者免于肿瘤性疾病。
在一个实例中，赘生性细胞可以进行自恢复或自愈合，例如通过诱导静止状态以使该赘生性细胞可以保持不活动或休眠数秒、数分钟、数小时、数天、数周、数月或数年，特别地将永远不会恢复瘤形成；和/或通过预防、降低或抑制所述赘生性细胞的细胞分裂和/或细胞增殖，优选不受控制的细胞分裂和/或细胞增殖；和/或通过在所述赘生性细胞中调节或促进抗促分裂原活性和/或肿瘤抑制通路和/或抗致癌活性；和/或通过在该赘生性细胞中诱导细胞静止而非细胞毒性；和/或通过诱导分化；和/或通过调节和/或调制细胞与其微环境(即周围的ECM)之间的粘附或相互作用以激活、再激活或恢复所述赘生性细胞中的细胞粘附检查点。
在一方面，本公开提供了在体外、离体或体内能够细胞外转化或再编码赘生性细胞的药物结合物或联合物，以使其可用于治疗、预防和/或诊断肿瘤性疾病，所述结合物包含至少一种活化赘生性细胞的至少一种生长因子受体的生长因子受体结合化合物和至少一种与所述至少一种生长因子受体结合化合物形成至少一种共价或非共价结合的生物活性载体，并且其中所述结合减少或抑制(i)该赘生性细胞中至少一种细胞周期蛋白D的基因表达和/或(ii)减少或抑制该赘生性细胞中在所述至少一种细胞周期蛋白D与至少一种细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4或6之间形成的至少一种复合物的形成。
II.生长因子受体结合化合物
在一方面，本公开提供了包含至少一种本文中定义的生长因子受体结合化合物和本文中定义的生物活性载体的药物结合物或联合物，所述结合物或联合物能够将赘生性细胞转化或再编码为非赘生性细胞。
本文中所用的术语“生长因子受体结合化合物”或“GFR结合化合物”是指外源性或内源性化合物、分子或物质，其(a)对本文中定义的生长因子受体具有(结合)亲和力，(b)能够与本文中定义的生物活性载体结合或联合，和(c)能够活化本文中定义的生长因子受体。
存在许多方法来检测、测量和呈现给定物质对给定受体的结合亲和力，但是对本公开的目的而言，并且为了避免疑问，使用荧光各向异性的方法提供给定的GFR结合化合物对给定的GFR的(结合)亲和力值。在该方法中，采用本领域已经充分建立的技术对GFR结合化合物进行荧光标记。所得标记化合物对生长因子受体的结合导致荧光各向异性的波动，其用于构建亲和力结合曲线，从该曲线可以得到GFR结合化合物的结合亲和力。采用这种技术，结合亲和力值以解离常数Kd的形式给出。在某些实施方案中，本公开的GFR结合化合物具有大于1(一)皮摩尔(pM)的通过荧光各向异性测得的Kd值。在某些实施方案中，本公开的GFR结合化合物具有大于1(一)纳摩尔(nM)的通过荧光各向异性测得的Kd值。在某些实施方案中，本公开的GFR结合化合物具有大于10(十)纳摩尔(nM)的通过荧光各向异性测得的Kd值。在某些实施方案中，本公开的GFR结合化合物具有大于100(一百)纳摩尔(nM)的通过荧光各向异性测得的Kd值。在某些实施方案中，本公开的GFR结合化合物具有大于1(一)微摩尔(μM)的通过荧光各向异性测得的Kd值。在某些实施方案中，本公开的GFR结合化合物具有大于10(十)微摩尔(μM)的通过荧光各向异性测得的Kd值。在某些实施方案中，本公开的GFR结合化合物具有大于100(一百)微摩尔(μM)的通过荧光各向异性测得的Kd值。
存在许多方法来测试和测量给定物质激活给定受体的能力，但是对本公开的目的而言，并且为了避免任何疑问，如果如通过Western印迹法测得的那样，给定的GFR结合化合物诱导生长因子受体磷酸化的话，所述给定的GFR结合化合物激活生长因子受体。在生长因子受体上存在许多不同的磷酸化位点，它们可以如Mark A.Lemmon和Joseph Schlessinger发表的科学论文“Cell Signaling by Receptor Tyrosine Kinases”，Cell.2010；141(7)，1117-1134中报道的那样根据生长因子受体的类型广泛地变化，该论文经此引用全文并入本文。
如果GFR结合化合物包含功能性化学元件、官能或基团，使得GFR结合化合物和生物活性载体共价或非共价地组装，则GFR结合化合物被称为能够与生物活性载体结合或联合。此类功能性化学元件、官能或基团也被称为含生物活性载体亲和力的基团或含生物活性载体高亲和力的基团，包括但不限于含硫醇化合物、含半胱氨酸化合物、半胱氨酸、或GTPGP或WWFWG肽片段。
生长因子受体：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“生长因子受体”或“GFR”是结合到生长因子的受体，生长因子是能够刺激例如细胞生长、增殖、愈合和细胞分化的天然存在的物质。适于作为实施本发明的实施方案的生长因子受体包括表皮生长因子受体(EGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、神经生长因子受体(NGFR)、胰岛素受体家族、Trk受体家族、Eph受体家族、AXL受体家族、LTK受体家族、TIE受体家族、ROR受体家族、DDR受体家族、RET受体家族、KLG受体家族、RYK受体家族、MuSK受体家族、肝细胞生长因子受体(HGFR)、生长调节素或胰岛素样生长因子受体(SGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、转化生长因子β(TGF-β)超家族蛋白如AMH、ARTN、BMP10、BMP15、BMP2、BMP3、BMP4、BMP5、BMP6、BMP7、BMP8A、BMP8B、GDF1、GDF10、GDF11、GDF15、GDF2、GDF3、GDF3A、GDF5、GDF6、GDF7、GDF8、GDF9、GDNF、INHA、INHBA、INHBB、INHBC、INHBE、LEFTY1、LEFTY2、MSTN、NODAL、NRTN、PSPN、TGFB1、TGFB2和TGFB3，及其任意组合。
生长因子：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“生长因子”是指能够结合生长因子受体并产生(a)生物效应或反应，例如通过激活此类生长因子受体来促进组织的生长的任何物质。示例性生长因子包括但不限于血小板衍生生长因子(PDGF)、血小板源性血管生成因子(PDAF)、血管内皮生长因子(VEGF)、血小板源性表皮生长因子(PDEGF)、转化生长因子β(TGF-β)、转化生长因子A(TGF-A)、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、酸性成纤维细胞生长因子(FGF-A)、碱性成纤维细胞生长因子(FGF-B)、胰岛素样生长因子1和2(IGF-I和IGF-2)、角质形成细胞生长因子(KGF)、肿瘤坏死因子(TNF)、成纤维细胞生长因子(FGF)和白细胞介素-1(IL-I)、角质形成细胞生长因子-2(KGF-2)，以及其组合。
生长因子受体的激活：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“激活”或“活化”当对生长因子受体使用时是指此类生长因子受体的酪氨酸激酶结构域的磷酸化。
在一方面，本公开提供了GFR结合化合物作为本文中定义的药物结合物、联合物或组合物的一部分，作为用于本文中所述的方法和用途的活性成分。
在一个特定实例中，涉及与所述GFR结合化合物的相互作用的生长因子受体是表皮生长因子受体。在一个特定实例中，涉及与所述GFR结合化合物的相互作用的生长因子受体是成纤维细胞生长因子受体。在一个特定实例中，涉及与所述GFR结合化合物的相互作用的生长因子受体是血管内皮生长因子受体。在一个特定实例中，涉及与所述GFR结合化合物的相互作用的生长因子受体是神经生长因子受体。在一个特定实例中，涉及与所述GFR结合化合物的相互作用的生长因子受体是肝细胞生长因子受体。在一个特定实例中，涉及与所述GFR结合化合物的相互作用的生长因子受体是生长调节素或胰岛素样生长因子受体。在一个特定实例中，涉及与所述GFR结合化合物的相互作用的生长因子受体是血小板衍生生长因子受体。在一个特定实例中，涉及与所述GFR结合化合物的相互作用的生长因子受体是来自转化生长因子β(TGF-β)超家族的蛋白。
在一个特定实例中，涉及与所述GFR结合化合物的相互作用的生长因子受体优选选自表皮生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体、血管内皮生长因子受体、神经生长因子受体、肝细胞生长因子受体、生长调节素或胰岛素样生长因子受体、血小板衍生生长因子受体和转化生长因子β(TGF-β)超家族蛋白。
在一个特定实例中，在赘生性细胞中，细胞周期蛋白D的基因表达在细胞周期的G1期过程中被减少、下调、抑制或压制。在一个特定实例中，细胞周期蛋白D的基因表达在细胞周期的G1期的基本至少整个持续时间内被减少或压制。在一个特定实例中，细胞周期蛋白D的基因表达减少至少20％。在一个特定实例中，细胞周期蛋白D的基因表达减少至少30％。在一个特定实例中，细胞周期蛋白D的基因表达减少至少40％。在一个特定实例中，细胞周期蛋白D的基因表达减少至少50％。在一个特定实例中，细胞周期蛋白D的基因表达减少至少60％。在一个特定实例中，细胞周期蛋白D的基因表达减少至少70％。在一个特定实例中，细胞周期蛋白D的基因表达减少至少80％。至少40％是特别优选的。相对于细胞周期蛋白D的野生型基因表达来评估细胞周期蛋白D的基因表达的减少，并通过定量实时聚合酶链反应(Q-PCR或RT-PCR)通过以下步骤来测量：(i)从处理过的细胞中提取RNA，(ii)将提取的RNA转化成相应的cDNA，(iii)对获得的cDNA施以实时PCR扩增，(iv)分析获自实时PCR扩增的数据，并将它们与通过ΔΔCt方法获得的数据进行比较，和(v)将获得的值与野生型的值进行比较。
更详细地，通过以下进行定量实时聚合酶链反应(i)使用来自的RNeasy总RNA试剂盒从处理的细胞中提取RNA，(ii)采用逆转录反应(Gibco)和来自的随机引物将提取的RNA转化为相应的cDNA，(iii)在来自的SYBR绿色试剂的存在下在热循环仪(iCycler，)中对获得的cDNA施以实时PCR扩增，(iv)采用iCyclerIQTM软件遵循iCycler iQTM实时PCR检测系统的使用说明书(产品目录号170-8740)并使用加权平均数作为数字滤波器，PCR Baseline Subtracted Curve Fit作为分析模式，FAM/490作为荧光团，基线周期和阈值的自动计算，以及对所有其它参数的默认设置对获自实时PCR扩增的数据进行分析，并将它们与通过ΔΔCt方法获得的数据进行比较，所述ΔΔCt方法报道和描述在Livak，K.J.和T.D.Schmittgen.“Analysis of relative geneexpression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T))Method”，Methods(2001)25(4)：402-408中，其经此引用全文并入本文，和(v)将获得的值与野生型值进行比较。
在一个特定实例中，细胞周期蛋白D的基因表达在处理的赘生性细胞的细胞周期G1期的过程中保持在此类降低的水平下(至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％)。在一个实例中，细胞周期蛋白D的基因表达在G1期的基本整个持续期间保持在此类降低的水平下。在一个实例中，细胞周期蛋白D的基因表达在G1和S期的基本整个持续期间保持在此类降低的水平下。在一个实例中，细胞周期蛋白D的基因表达在G1、S和G2期的基本整个持续期间保持在此类降低的水平下。在一个实例中，细胞周期蛋白D的基因表达在G1、S、G2和M期的基本整个持续期间，即在处理的赘生性细胞的细胞周期的基本整个持续期间保持在此类降低的水平下。在G1的基本整个持续期间降低细胞周期蛋白D的基因表达水平是优选的。
除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语蛋白或基因的“野生型表达”指的是在正常的、标准生物学条件下，即在本公开中在没有向赘生性细胞提供或施用本文中定义的药物结合物、联合物或组合物的情况下或在向赘生性细胞提供或施用本文中定义的药物结合物、联合物或组合物之前观察到的蛋白或基因的表达。由此，在赘生性细胞中蛋白或基因的体外、离体或体内自然表达水平可以用作对比数据(或对照物)以评估和量化存在或施用本文中定义的药物结合物、联合物或组合物对该细胞中此类蛋白或基因的表达水平的效应。
适于实施本发明的特定实施方案的GFR结合化合物包括但不限于线性(即非环状)GFR结合化合物如肽、或其变体或类似物、或肽模拟物，以及环状GFR结合化合物如环肽、或其变体或类似物、或环状肽模拟物。
II.1.非环状GFR结合化合物
在一个实例中，所述(非环状)GFR结合化合物具有小于8,000道尔顿的分子量。在一个特定实例中，所述(非环状)GFR结合化合物具有小于6,000道尔顿的分子量。在一个特定实例中，所述(非环状)GFR结合化合物具有2,000至8,000道尔顿的分子量。在一个特定实例中，所述(非环状)GFR结合化合物具有2,000至6,000道尔顿的分子量。2,000至6,000道尔顿是特别优选的。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的(非环状)肽、其变体或类似物，具有(完全由其组成、或由其构成)20至60个(特别是20至50个、更特别是20至45个)氨基酸，具有生长因子受体结合能力。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的(非环状)肽模拟物，具有生长因子受体结合能力，包含(连续或非连续地)20-60个氨基酸、特别是20-50个或20-45个氨基酸，更特别为23-60个、23-50个或23-45个氨基酸；其中所述GFR结合化合物具有2,000至8,000道尔顿的分子量(特别为2,000至6,000Da)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽模拟物，具有生长因子受体结合能力，包含(连续或非连续地)20-60个氨基酸、特别是20-50个或20-45个氨基酸，更特别为23-60个、23-50个或23-45个氨基酸；并含有至少一个具有5-20个氨基酸的肽部分或片段(特别是含有两个肽部分或片段，其各自具有5-20个氨基酸)；其中所述GFR结合化合物具有2,000至8,000道尔顿的分子量(特别为2,000至6,000Da)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，具有生长因子受体结合能力，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有八个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)和具有三个氨基酸的肽(PEP4)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有八个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)和具有三个氨基酸的肽(PEP4)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)和具有五至七个氨基酸的肽(PEP6)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有八个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)和具有五至七个氨基酸的肽(PEP6)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有六至十二个氨基酸的肽(PEP9)和具有六至十一个氨基酸的肽(PEP10)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有八个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有六至十二个氨基酸的肽(PEP9)和具有六至十一个氨基酸的肽(PEP10)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)和具有五至七个氨基酸的肽(PEP6)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有八个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)和具有五至七个氨基酸的肽(PEP6)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)和具有六至十一个氨基酸的肽(PEP10)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有八个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)和具有六至十一个氨基酸的肽(PEP10)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)和具有三个氨基酸的肽(PEP4)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)和具有三个氨基酸的肽(PEP4)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有六至十二个氨基酸的肽(PEP9)和具有三个氨基酸的肽(PEP4)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有六至十二个氨基酸的肽(PEP9)和具有三个氨基酸的肽(PEP4)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)和具有六至十一个氨基酸的肽(PEP10)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)和具有六至十一个氨基酸的肽(PEP10)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有六至十二个氨基酸的肽(PEP9)和具有五至七个氨基酸的肽(PEP6)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有六至十二个氨基酸的肽(PEP9)和具有五至七个氨基酸的肽(PEP6)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)、氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽(PEP7)、和具有三个氨基酸的肽(PEP4)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)、氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽(PEP7)、和具有三个氨基酸的肽(PEP4)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)、氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽(PEP7)、和具有五至七个氨基酸的肽(PEP6)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)、氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽(PEP7)、和具有五至七个氨基酸的肽(PEP6)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)、氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽(PEP7)、和具有六至十一个氨基酸的肽(PEP10)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)、氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽(PEP7)、和具有六至十一个氨基酸的肽(PEP10)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)、氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽(PEP7)、具有三个氨基酸的肽(PEP4)、以及氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽(PEP8)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)、氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽(PEP7)、具有三个氨基酸的肽(PEP4)、以及氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽(PEP8)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)、氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽(PEP7)、具有五至七个氨基酸的肽(PEP6)、以及氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽(PEP8)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)、氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽(PEP7)、具有五至七个氨基酸的肽(PEP6)、以及氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽(PEP8)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)、氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽(PEP7)、和具有三个氨基酸的肽(PEP4)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)、氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽(PEP7)、和具有三个氨基酸的肽(PEP4)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)、氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽(PEP7)、和具有五至七个氨基酸的肽(PEP6)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)、氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽(PEP7)、和具有五至七个氨基酸的肽(PEP6)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)、氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽(PEP7)、和具有六至十一个氨基酸的肽(PEP10)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)、氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽(PEP7)、和具有六至十一个氨基酸的肽(PEP10)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)、氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽(PEP7)、具有三个氨基酸的肽(PEP4)、以及氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽(PEP8)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)、氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽(PEP7)、具有三个氨基酸的肽(PEP4)、以及氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽(PEP8)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)、氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽(PEP7)、具有五至七个氨基酸的肽(PEP6)、以及氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽(PEP8)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)、氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽(PEP7)、具有五至七个氨基酸的肽(PEP6)、以及氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽(PEP8)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有六至十二个氨基酸的肽(PEP9)、具有三个氨基酸的肽(PEP4)、以及氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽(PEP8)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有六至十二个氨基酸的肽(PEP9)、具有三个氨基酸的肽(PEP4)、以及氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽(PEP8)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有六至十二个氨基酸的肽(PEP9)、具有五至七个氨基酸的肽(PEP6)、以及氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽(PEP8)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述GFR结合化合物进一步包含具有六至十二个氨基酸的肽(PEP9)、具有五至七个氨基酸的肽(PEP6)、以及氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽(PEP8)。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，具有以下通式(Ia)(在下文中也被称为化合物(Ia)或肽(Ia))：
PEP(A)-LINKER-PEP(B) (Ia)
其中LINKER的一端与PEP(A)的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端与PEP(B)的一端共价相互作用；其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中LINKER是直链或支链的有机二价基团、部分或化合物，其分子量(Mw)为大约28至大约2,000Da，特别是大约300至大约1000Da。
在本说明书中，LINKER的分子量是指在连接到任何元件或与其反应之前计算的分子量，所述元件构造成连接到例如PEP(A)、PEP(B)或本文中定义的任何其它基团或与其反应。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，具有以下通式(Ia)(在下文中也被称为化合物(Ia)或肽(I))：
PEP(A)-LINKER-PEP(B) (Ia)
其中LINKER的一端与PEP(A)的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端与PEP(B)的一端共价相互作用；其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中LINKER是直链或支链的有机二价基团、部分或化合物，其分子量(Mw)为大约28至大约2,000Da，特别是大约300至大约1000Da。
在一方面，本公开提供了通式(Ia)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP3；其中PEP(B)进一步包含PEP4。
在一方面，本公开提供了通式(Ia)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP3；其中PEP(B)进一步包含PEP4。
在一方面，本公开提供了通式(Ia)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP5；其中PEP(B)进一步包含PEP6。
在一方面，本公开提供了通式(Ia)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP5；其中PEP(B)进一步包含PEP6。
在一方面，本公开提供了通式(Ia)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP9；其中PEP(B)进一步包含PEP10。
在一方面，本公开提供了通式(Ia)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP9；其中PEP(B)进一步包含PEP10。
在一方面，本公开提供了通式(Ia)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP3；其中PEP(B)进一步包含PEP6。
在一方面，本公开提供了通式(Ia)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP3；其中PEP(B)进一步包含PEP6。
在一方面，本公开提供了通式(Ia)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP3；其中PEP(B)进一步包含PEP10。
在一方面，本公开提供了通式(Ia)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP3；其中PEP(B)进一步包含PEP10。
在一方面，本公开提供了通式(Ia)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP5；其中PEP(B)进一步包含PEP4。
在一方面，本公开提供了通式(Ia)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP5；其中PEP(B)进一步包含PEP4。
在一方面，本公开提供了通式(Ia)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP9；其中PEP(B)进一步包含PEP4。
在一方面，本公开提供了通式(Ia)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP9；其中PEP(B)进一步包含PEP4。
在一方面，本公开提供了通式(Ia)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP5；其中PEP(B)进一步包含PEP10。
在一方面，本公开提供了通式(Ia)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP5；其中PEP(B)进一步包含PEP10。
在一方面，本公开提供了通式(Ia)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP9；其中PEP(B)进一步包含PEP6。
在一方面，本公开提供了通式(Ia)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP9；其中PEP(B)进一步包含PEP6。
在一方面，本公开提供了通式(Ia)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP3和PEP7；其中PEP(B)进一步包含PEP4。
在一方面，本公开提供了通式(Ia)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP3和PEP7；其中PEP(B)进一步包含PEP4。
在一方面，本公开提供了通式(Ia)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP3和PEP7；其中PEP(B)进一步包含PEP6。
在一方面，本公开提供了通式(Ia)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP3和PEP7；其中PEP(B)进一步包含PEP6。
在一方面，本公开提供了通式(Ia)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP3和PEP7；其中PEP(B)进一步包含PEP10。
在一方面，本公开提供了通式(Ia)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP3和PEP7；其中PEP(B)进一步包含PEP10。
在一方面，本公开提供了通式(Ia)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP7；其中PEP(B)进一步包含PEP4和PEP8。
在一方面，本公开提供了通式(Ia)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP7；其中PEP(B)进一步包含PEP4和PEP8。
在一方面，本公开提供了通式(Ia)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP7；其中PEP(B)进一步包含PEP6和PEP8。
在一方面，本公开提供了通式(Ia)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP7；其中PEP(B)进一步包含PEP6和PEP8。
在一方面，本公开提供了通式(Ia)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP5和PEP7；其中PEP(B)进一步包含PEP4。
在一方面，本公开提供了通式(Ia)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP5和PEP7；其中PEP(B)进一步包含PEP4。
在一方面，本公开提供了通式(Ia)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP5和PEP7；其中PEP(B)进一步包含PEP6。
在一方面，本公开提供了通式(Ia)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP5和PEP7；其中PEP(B)进一步包含PEP6。
在一方面，本公开提供了通式(Ia)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP5和PEP7；其中PEP(B)进一步包含PEP10。
在一方面，本公开提供了通式(Ia)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP5和PEP7；其中PEP(B)进一步包含PEP10。
在一方面，本公开提供了通式(Ia)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP5和PEP7；其中PEP(B)进一步包含PEP4和PEP8。
在一方面，本公开提供了通式(Ia)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP5和PEP7；其中PEP(B)进一步包含PEP4和PEP8。
在一方面，本公开提供了通式(Ia)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP5和PEP7；其中PEP(B)进一步包含PEP6和PEP8。
在一方面，本公开提供了通式(Ia)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP5和PEP7；其中PEP(B)进一步包含PEP6和PEP8。
在一方面，本公开提供了通式(Ia)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP9；其中PEP(B)进一步包含PEP4和PEP8。
在一方面，本公开提供了通式(Ia)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP9；其中PEP(B)进一步包含PEP4和PEP8。
在一方面，本公开提供了通式(Ia)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP9；其中PEP(B)进一步包含PEP6和PEP8。
在一方面，本公开提供了通式(Ia)的GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP9；其中PEP(B)进一步包含PEP6和PEP8。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，具有以下通式(IIa)(在下文中也被称为化合物(IIa)或肽(IIa))：
PEP(C)-PEP12-LINKER-PEP2-PEP(D) (IIa)
其中LINKER是直链或支链的有机二价基团、部分或化合物，其分子量(Mw)为大约28至大约2,000Da，特别是大约300至大约1000Da；其中PEP12是本文中定义的式PEP1-AA17-PEP11的具有8个氨基酸的肽；其中PEP2是本文中已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP(C)的一端经由PEP1的一端与PEP12共价相互作用；其中PEP(D)的一端与PEP2的一端共价相互作用；其中LINKER的一端经由PEP11的一端与PEP12的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端与PEP2的另一端共价相互作用；其中PEP(C)是具有至少5个氨基酸的肽，特别是具有5至12个氨基酸的肽；其中PEP(D)是具有至少5个氨基酸的肽，特别是具有5至11个氨基酸的肽。
在一方面，本公开提供了通式(IIa)的GFR结合化合物，其中PEP(C)包含PEP3；其中PEP(D)包含PEP4。
在一方面，本公开提供了通式(IIa)的GFR结合化合物，其中PEP(C)包含PEP5；其中PEP(D)包含PEP6。在一个特定实例中，PEP(C)是PEP5；且PEP(D)是PEP6。
在一方面，本公开提供了通式(IIa)的GFR结合化合物，其中PEP(C)包含PEP9；其中PEP(D)包含PEP10。在一个特定实例中，PEP(C)是PEP9；且PEP(D)是PEP10。
在一方面，本公开提供了通式(IIa)的GFR结合化合物，其中PEP(C)包含PEP3；其中PEP(D)包含PEP6。在一个特定实例中，PEP(C)包含PEP3且PEP(D)是PEP6。
在一方面，本公开提供了通式(IIa)的GFR结合化合物，其中PEP(C)包含PEP3；其中PEP(D)包含PEP10。在一个特定实例中，PEP(C)包含PEP3且PEP(D)是PEP10。
在一方面，本公开提供了通式(IIa)的GFR结合化合物，其中PEP(C)包含PEP5；其中PEP(D)包含PEP4。在一个特定实例中，PEP(C)是PEP5且PEP(D)包含PEP4。
在一方面，本公开提供了通式(IIa)的GFR结合化合物，其中PEP(C)包含PEP9；其中PEP(D)包含PEP4。在一个特定实例中，PEP(C)是PEP9且PEP(D)包含PEP4。
在一方面，本公开提供了通式(IIa)的GFR结合化合物，其中PEP(C)包含PEP5；其中PEP(D)包含PEP10。在一个特定实例中，PEP(C)是PEP5且PEP(D)是PEP10。
在一方面，本公开提供了通式(IIa)的GFR结合化合物，其中PEP(C)包含PEP9；其中PEP(D)包含PEP6。在一个特定实例中，PEP(C)是PEP9且PEP(D)是PEP6。
在一方面，本公开提供了通式(IIa)的GFR结合化合物，其中PEP(C)包含PEP3和PEP7；其中PEP(D)包含PEP4。
在一方面，本公开提供了通式(IIa)的GFR结合化合物，其中PEP(C)包含PEP3和PEP7；其中PEP(D)包含PEP6。在一个特定实例中，PEP(C)包含PEP3和PEP7，且PEP(D)是PEP6。
在一方面，本公开提供了通式(IIa)的GFR结合化合物，其中PEP(C)包含PEP3和PEP7；其中PEP(D)包含PEP10。在一个特定实例中，PEP(C)包含PEP3和PEP7，且PEP(D)是PEP10。
在一方面，本公开提供了通式(IIa)的GFR结合化合物，其中PEP(C)包含PEP7；其中PEP(D)包含PEP4和PEP8。
在一方面，本公开提供了通式(IIa)的GFR结合化合物，其中PEP(C)包含PEP7；其中PEP(D)包含PEP6和PEP8。
在一方面，本公开提供了通式(IIa)的GFR结合化合物，其中PEP(C)包含PEP5和PEP7；其中PEP(D)包含PEP4。
在一方面，本公开提供了通式(IIa)的GFR结合化合物，其中PEP(C)包含PEP5和PEP7；其中PEP(D)包含PEP6。
在一方面，本公开提供了通式(IIa)的GFR结合化合物，其中PEP(C)包含PEP5和PEP7；其中PEP(D)包含PEP10。
在一方面，本公开提供了通式(IIa)的GFR结合化合物，其中PEP(C)包含PEP5和PEP7；其中PEP(D)包含PEP4和PEP8。
在一方面，本公开提供了通式(IIa)的GFR结合化合物，其中PEP(C)包含PEP5和PEP7；其中PEP(D)包含PEP6和PEP8。
在一方面，本公开提供了通式(IIa)的GFR结合化合物，其中PEP(C)包含PEP9；其中PEP(D)包含PEP4和PEP8。
在一方面，本公开提供了通式(IIa)的GFR结合化合物，其中PEP(C)包含PEP9；其中PEP(D)包含PEP6和PEP8。
在一方面，本公开提供了通式(IIa)的GFR结合化合物，其中PEP(C)是PEP5或PEP9，且其中PEP(D)是PEP6或PEP10。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，具有以下通式(IIIa)(在下文中也被称为化合物(IIIa)或肽(IIIa))：
PEP7-PEP5-PEP12-LINKER-PEP2-PEP6-PEP8 (IIIa)
其中LINKER是直链或支链的有机二价基团、部分或化合物，其分子量(Mw)为大约28至大约2,000Da，特别是大约300至大约1000Da；其中PEP12是本文中定义的式PEP1-AA17-PEP11的具有8个氨基酸的肽；其中PEP2是本文中已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP5是本文中已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP6是本文中已经定义的具有五至七个氨基酸的肽；其中PEP7是氨基酸或本文中已经定义的具有二至七个氨基酸的肽；其中PEP8是氨基酸或本文中已经定义的具有二至六个氨基酸的肽；其中LINKER的一端经由AA20与PEP12的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端经由AA21与PEP2的一端共价相互作用；其中PEP5的一端经由AA12与PEP12的另一端共价相互作用；其中PEP5的另一端经由AA8与PEP7的一端共价相互作用；其中PEP6的一端经由AA26与PEP2的另一端共价相互作用；其中PEP6的另一端经由AA32与PEP8的一端共价相互作用。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，具有以下通式(IVa)(在下文中也被称为化合物(IVa)或肽(IVa))：
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20-LINKER-AA21-AA22-AA23-AA24-AA25-AA26-AA27-AA28-AA29-AA30-AA31-AA32-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38 (IVa)
其中LINKER是直链或支链的有机二价基团、部分或化合物，其分子量(Mw)为大约28至大约2,000Da，特别是大约300至大约1000Da；其中AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7是本文中定义的PEP7；其中AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20是本文中定义的PEP12；其中AA21-AA22-AA23-AA24-AA25是本文中已经定义的PEP2；其中AA8-AA9-AA10是本文中定义的PEP3；其中AA30-AA31-AA32是本文中定义的PEP4；其中AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38是本文中定义的PEP8；其中AA11、AA12、AA26、AA27、AA28和AA29如本文中所定义；其中LINKER的一端与AA20共价相互作用；其中LINKER的另一端与AA21共价相互作用；其中AA1和AA21可以均为N-端氨基酸或均为C-端氨基酸；其中AA38和AA20可以均为N-端氨基酸或均为C-端氨基酸。
在某些实施方案中，PEP1选自SAIS、SSLS、NAIS、SATS、SPIS、EPIS、SPIN、KPLS、EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ。
在某些实施方案中，PEP2选自LKNYQ、LKVYP、LKKYR、LRKHR、LKYHY、KFKYE、YGKIP、YKQYE、DHHKD、EQLSN、IGEMS、LGEMS、KEVQV和KKATV。
在某些实施方案中，PEP1：PEP2对选自SAIS：LKNYQ、SSLS：LKVYP、NAIS：LKKYR、SATS：LRKHR、SPIS：LKYHY、EPIS：KFKYE、SPIN：YGKIP、SPIS：YKQYE、KPLS：DHHKD、EPLP：EQLSN、EPLT：EQLSN、SNIT：IGEMS、SNIT：LGEMS、RSVK：KEVQV和RPVQ：KKATV。
在某些实施方案中，PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV。
在某些实施方案中，PEP4选自VVE、TVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD、VEE、VRS、VKS、QHN、EHS、EEH和EDH。
在某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H；并且其中AA12选自L、M、T、E、Q和H。在一个特定实例中，PEP5选自VPTEL、VPEKM、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL、APVKT、VPQAL、VSQDL、VPQDL、VPTEE、VPTGQ、SRVHH和TQVQL。
在某些实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、TVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD、VEE、VRS、VKS、QHN、EHS、EEH和EDH；其中AA26为不存在或选自AAIII氨基酸，优选为不存在或为E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸；并且其中AA29为不存在或选自AAII氨基酸，优选为不存在或为S。在一个特定实例中，PEP6选自DMVVE、NMTVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、GMAVS、GMVVD、MIVEE、MIVRS、MIVKS、MVVKS、FLQHN、LEEHS、RLEEH和TLEDH。
在某些实施方案中，PEP7是氨基酸或通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的具有二至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或为本文中定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R；其中AA7为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7的至少一个不为不存在。在一个特定实例中，PEP7选自KIPKAXX、GIPEPXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPASXX、STPPTXX、HVPKPXX、RVPSTXX、ASAAPXX、ASASPXX、NDEGLEX、SSVKXQP和RNVQXRP，其中X在本说明书通篇中为C或S。
在某些实施方案中，PEP8是氨基酸或通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的具有二至六个氨基酸的肽；其中AA33为不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸；AA34为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA35为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA36为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA37为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA38为不存在或选自AAI；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37或AA38的至少一个不为不存在。在一个特定实例中，PEP8选自GXGXR、SXAXR、SXGXH、AXGXH、XGXR、EXGXR、RXGXS，AXGXR、SXGXR、XGXL、XKXS、KXEXR、QXEXR、LEXAXA和LAXKXE。
在某些实施方案中，PEP9是通式PEP7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H；并且其中AA12选自L、M、T、E、Q和H；其中PEP7是氨基酸或通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的具有二至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或为本文中定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R；其中AA7为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R。在一个特定实例中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、GIPEPXXVPEKM、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL、RVPSTXXAPVKT、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL、NDEGLEXVPTEE、NDEGLEXVPTGQ、SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL，其中X在本说明书通篇中为C或S。
在某些实施方案中，PEP10是通式PEP6-PEP8的肽；其中PEP6是式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、TVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD、VEE、VRS、VKS、QHN、EHS、EEH和EDH；其中AA26为不存在或选自AAIII氨基酸，优选为不存在或为E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸；并且其中AA29为不存在或选自AAII氨基酸，优选为不存在或为S；其中PEP8是氨基酸或通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的具有二至六个氨基酸的肽；AA33为不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸；AA34为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA35为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA36为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA37为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA38为不存在或选自AAI。在一个特定实例中，PEP10选自DMVVEGXGXR、NMTVESXAXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、MIVEEXGXL、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS、MVVKSXKXS、FLQHNKXEXR、LEEHSQXEXR、RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE。
在某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自M、I、L、V和T)；其中PEP1选自SAIS、SSLS、NAIS、SATS、SPIS、EPIS、SPIN、KPLS、EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ。
在某些实施方案中，PEP12：PEP2对选自SAIS-AA17-LYL：LKNYQ、SSLS-AA17-LFF：LKVYP、NAIS-AA17-LYF：LKKYR、SATS-AA17-LYY：LRKHR、SPIS-AA17-LYK：LKYHY、EPIS-AA17-LYL：KFKYE、SPIN-AA17-LYF：YGKIP、SPIS-AA17-LYI：YKQYE、SPIS-AA17-LFI：YKQYE、KPLS-AA17-LYV：DHHKD、EPLP-AA17-VYY：EQLSN、EPLT-AA17-LYY：EQLSN、SNIT-AA17-QIM：IGEMS、SNIT-AA17-QIM：LGEMS、RSVK-AA17-AKV：KEVQV和RPVQ-AA17-RKI：KKATV；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自M、I、L、V和T)。
在某些实施方案中，PEP11是通式AA18-AA19-AA20的具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R；其中AA19选自F、W、H、Y、I和K；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M。在一个特定实例中，PEP11选自LYL、LFF、LYF、LYY、LYK、LYI、LFI、LYV、VYY、QIM、AKV和RKI。
在某些实施方案中，PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV；PEP4选自VVE、TVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD、VEE、VRS、VKS、QHN、EHS、EEH和EDH；并且其中PEP3：PEP4对选自VPT：VVE、VPE：TVE、APT：VVR、APT：VVK、VPT：VAE、VPT：AVS、TPT：VVD、VPA：VVE、APV：VEE、VPQ：VRS、VSQ：VKS、VPQ：VKS、VPT：QHN、VPT：EHS、SRV：EEH和TQV：EDH。
在某些实施方案中，PEP5选自VPT-AA11-AA12、VPE-AA11-AA12-AA11-AA12、APT-AA11-AA12、TPT-AA11-AA12、VPA-AA11-AA12、VPT-AA11-AA12、APV-AA11-AA12、VPQ-AA11-AA12、VSQ-AA11-AA12、VPQ-AA11-AA12、SRV-AA11-AA12和TQV-AA11-AA12；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H；并且其中AA12选自L、M、T、E、Q和H；PEP6选自AA26-AA27-AA28-AA29-VVE、AA26-AA27-AA28-AA29-TVE、AA26-AA27-AA28-AA29-VVR、AA26-AA27-AA28-AA29-VVK、AA26-AA27-AA28-AA29-VAE、AA26-AA27-AA28-AA29-AVS、AA26-AA27-AA28-AA29-VVD、AA26-AA27-AA28-AA29-VEE、AA26-AA27-AA28-AA29-VRS、AA26-AA27-AA28-AA29-VKS、AA26-AA27-AA28-AA29-QHN、AA26-AA27-AA28-AA29-EHS、AA26-AA27-AA28-AA29-EEH和AA26-AA27-AA28-AA29-EDH；其中AA26为不存在或选自AAIII氨基酸，优选为不存在或为E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸；并且其中AA29为不存在或选自AAII氨基酸，优选为不存在或为S；其中PEP5：PEP6对选自VPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVE、VPE-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-TVE、APT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVR、APT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVK、VPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VAE、VPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-AVS、TPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVD、VPA-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVE、APV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VEE、VPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VRS、VSQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKS、VPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKS、VPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-QHN、VPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EHS、SRV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EEH和TQV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EDH。
在某些实施方案中，PEP5选自VPTEL、VPEKM、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL、APVKT、VPQAL、VSQDL、VPQDL、VPTEE、VPTGQ、SRVHH和TQVQL；PEP6选自DMVVE、NMTVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、GMAVS、GMVVD、MIVEE、MIVRS、MIVKS、MVVKS、FLQHN、LEEHS、RLEEH和TLEDH；并且其中PEP5：PEP6对选自VPTEL：DMVVE、VPEKM：NMTVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、APTKL：NMVVK、VPTKL：EGMSVAE、VPTKL：GMAVS、TPTKM：GMVVD、VPARL：DMVVE、VPTRL：DMVVE、APVKT：MIVEE、VPQAL：MIVRS、VSQDL：MIVKS、VPQDL：MVVKS、VPTEE：FLQHN、VPTGQ：LEEHS、SRVHH：RLEEH和TQVQL：TLEDH。
在某些实施方案中，PEP7选自KIPKAXX、GIPEPXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPASXX、STPPTXX、HVPKPXX、RVPSTXX、ASAAPXX、ASASPXX、NDEGLEX、SSVKXQP和RNVQXRP；其中PEP8选自GXGXR、SXAXR、SXGXH、AXGXH、XGXR、EXGXR、RXGXS、AXGXR、SXGXR、XGXL、XKXS、KXEXR、QXEXR、LEXAXA和LAXKXE；并且其中PEP7：PEP8对选自KIPKAXX：GXGXR、GIPEPXX：SXAXR、SIPKAXX：GXGXR、HVTKPTX：SXGXH、YVPKPXX：SXGXH、TVPKPXX：AXGXH、AVPKAXX：AXGXH、KVGKAXX：XGXR、KASKAXX：EXGXR、GSAGPXX：RXGXS、AAPASXX：AXGXR、STPPTXX：SXGXR、HVPKPXX：SXGXH、RVPSTXX：XGXL、ASAAPXX：XKXS、ASASPXX：XKXS、NDEGLEX：KXEXR、NDEGLEX：QXEXR、SSVKXQP：LEXAXA和RNVQXRP：LAXKXE。
在某些实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPT-AA11-AA12、GIPEPXXVPE-AA11-AA12、SIPKAXXVPT-AA11-AA12、HVTKPTXAPT-AA11-AA12、YVPKPXXAPT-AA11-AA12、TVPKPXXAPT-AA11-AA12、AVPKAXXAPT-AA11-AA12-、KVGKAXXVPT-AA11-AA12、KASKAXXVPT-AA11-AA12、GSAGPXXTPT-AA11-AA12、AAPASXXVPA-AA11-AA12、STPPTXXVPT-AA11-AA12、HVPKPXXAPT-AA11-AA12、RVPSTXXAPV-AA11-AA12、ASAAPXXVPQ-AA11-AA12、ASASPXXVSQ-AA11-AA12、ASASPXXVPQ-AA11-AA12、NDEGLEXVPT-AA11-AA12、NDEGLEXVPT-AA11-AA12、SSVKXQPSRV-AA11-AA12和RNVQXRPTQV-AA11-AA12；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H；并且其中AA12选自L、M、T、E、Q和H；PEP10选自AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR、AA26-AA27-AA28-AA29-TVESXAXR、AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR、AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH、AA26-AA27-AA28-AA29-VVRAXGXH、AA26-AA27-AA28-AA29-VVKAXGXH、AA26-AA27-AA28-AA29-VAEXGXR、AA26-AA27-AA28-AA29-AVSEXGXR、AA26-AA27-AA28-AA29-VVDRXGXS、AA26-AA27-AA28-AA29-VVEAXGXR、AA26-AA27-AA28-AA29-VVESXGXR、AA26-AA27-AA28-AA29-VEEXGXL、AA26-AA27-AA28-AA29-VRSXKXS、AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS、AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS、AA26-AA27-AA28-AA29-QHNKXEXR、AA26-AA27-AA28-AA29-EHSQXEXR、AA26-AA27-AA28-AA29-EEHLEXAXA和AA26-AA27-AA28-AA29-EDHLAXKXE；其中AA26为不存在或选自AAIII氨基酸，优选为不存在或为E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸；并且其中AA29为不存在或选自AAII氨基酸，优选为不存在或为S；并且其中PEP9：PEP10对选自KIPKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR、GIPEPXXVPE-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-TVESXAXR、SIPKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR、HVTKPTXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH、YVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH、TVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRAXGXH、AVPKAXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVKAXGXH、KVGKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VAEXGXR、KASKAXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-AVSEXGXR、GSAGPXXTPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVDRXGXS、AAPASXXVPA-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEAXGXR、STPPTXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVESXGXR、HVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH、RVPSTXXAPV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VEEXGXL、ASAAPXXVPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VRSXKXS、ASASPXXVSQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS、ASASPXXVPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS、NDEGLEXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-QHNKXEXR、NDEGLEXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EHSQXEXR、SSVKXQPSRV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EEHLEXAXA和RNVQXRPTQV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EDHLAXKXE。
在某些实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、GIPEPXXVPEKM、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL、RVPSTXXAPVKT、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL、NDEGLEXVPTEE、NDEGLEXVPTGQ、SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL；PEP10选自DMVVEGXGXR、NMTVESXAXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、MIVEEXGXL、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS、MVVKSXKXS、FLQHNKXEXR、LEEHSQXEXR、RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE；并且其中PEP9：PEP10对选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、GIPEPXXVPEKM：NMTVESXAXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR、HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL、ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS、ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS、NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR、NDEGLEXVPTGQ：LEEHSQXEXR、NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR、NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR、SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA和RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE。
在某些实施方案中，PEP5选自VPTEL、VPEKM、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL、APVKT、VPQAL、VSQDL、VPQDL、VPTEE、VPTGQ、SRVHH和TQVQL；PEP6选自DMVVE、NMTVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、GMAVS、GMVVD、MIVEE、MIVRS、MIVKS、MVVKS、FLQHN、LEEHS、RLEEH和TLEDH；其中PEP5：PEP6对选自VPTEL：DMVVE、VPEKM：NMTVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、APTKL：NMVVK、VPTKL：EGMSVAE、VPTKL：GMAVS、TPTKM：GMVVD、VPARL：DMVVE、VPTRL：DMVVE、APVKT：MIVEE、VPQAL：MIVRS、VSQDL：MIVKS、VPQDL：MVVKS、VPTEE：FLQHN、VPTGQ：LEEHS、SRVHH：RLEEH和TQVQL：TLEDH；并且其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，PEP5：PEP6对不为VPTEL：DMVVE；其中当PEP1是SSLS和PEP2是LKVYP时，PEP5：PEP6对不为VPEKM：NMTVE；其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，PEP5：PEP6对不为VPTEL：EMVVE；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP5：PEP6对不为APTKL：NMVVR；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP5：PEP6对不为APTQL：NMVVR；其中当PEP1是SATS和PEP2是LRKHR时，PEP5：PEP6对不为APTKL：NMVVK；其中当PEP1是SPIS和PEP2是LKYHY时，PEP5：PEP6对不为VPTKL：EGMSVAE；其中当PEP1是EPIS和PEP2是KFKYE时，PEP5：PEP6对不为VPTKL：GMAVS；其中当PEP1是SPIN和PEP2是YGKIP时，PEP5：PEP6对不为TPTKM：GMVVD；其中当PEP1是SPIS和PEP2是YKQYE时，PEP5：PEP6对不为VPARL：DMVVE；其中当PEP1是SPIS和PEP2是YKQYE时，PEP5：PEP6对不为VPTRL：DMVVE；其中当PEP1是KPLS和PEP2是DHHKD时，PEP5：PEP6对不为APVKT：MIVEE；其中当PEP1是EPLP和PEP2是EQLSN时，PEP5：PEP6对不为VPQAL：MIVRS；其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，PEP5：PEP6对不为VSQDL：MIVKS；其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，PEP5：PEP6对不为VPQDL：MVVKS；其中当PEP1是SNIT和PEP2是IGEMS时，PEP5：PEP6对不为VPTEE：FLQHN；其中当PEP1是SNIT和PEP2是LGEMS时，PEP5：PEP6对不为VPTGQ：LEEHS；其中当PEP1是RSVK和PEP2是KEVQV时，PEP5：PEP6对不为SRVHH：RLEEH；并且其中当PEP1是RPVQ和PEP2是KKATV时，PEP5：PEP6对不为TQVQL：TLEDH。
在某些实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPT-AA11-AA12、GIPEPXXVPE-AA11-AA12、SIPKAXXVPT-AA11-AA12、HVTKPTXAPT-AA11-AA12、YVPKPXXAPT-AA11-AA12、TVPKPXXAPT-AA11-AA12、AVPKAXXAPT-AA11-AA12、KVGKAXXVPT-AA11-AA12、KASKAXXVPT-AA11-AA12、GSAGPXXTPT-AA11-AA12、AAPASXXVPA-AA11-AA12、STPPTXXVPT-AA11-AA12、HVPKPXXAPT-AA11-AA12、RVPSTXXAPV-AA11-AA12、ASAAPXXVPQ-AA11-AA12、ASASPXXVSQ-AA11-AA12、ASASPXXVPQ-AA11-AA12、NDEGLEXVPT-AA11-AA12、NDEGLEXVPT-AA11-AA12、SSVKXQPSRV-AA11-AA12和RNVQXRPTQV-AA11-AA12；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H；并且其中AA12选自L、M、T、E、Q和H；PEP10选自AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR、AA26-AA27-AA28-AA29-TVESXAXR、AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR、AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH、AA26-AA27-AA28-AA29-VVRAXGXH、AA26-AA27-AA28-AA29-VVKAXGXH、AA26-AA27-AA28-AA29-VAEXGXR、AA26-AA27-AA28-AA29-AVSEXGXR、AA26-AA27-AA28-AA29-VVDRXGXS、AA26-AA27-AA28-AA29-VVEAXGXR、AA26-AA27-AA28-AA29-VVESXGXR、AA26-AA27-AA28-AA29-VEEXGXL、AA26-AA27-AA28-AA29-VRSXKXS、AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS、AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS、AA26-AA27-AA28-AA29-QHNKXEXR、AA26-AA27-AA28-AA29-EHSQXEXR、AA26-AA27-AA28-AA29-EEHLEXAXA和AA26-AA27-AA28-AA29-EDHLAXKXE；其中AA26为不存在或选自AAIII氨基酸，优选为不存在或为E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸；并且其中AA29为不存在或选自AAII氨基酸，优选为不存在或为S；并且其中PEP9：PEP10对选自KIPKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR、GIPEPXXVPE-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-TVESXAXR、SIPKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR、HVTKPTXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH、YVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH、TVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRAXGXH、AVPKAXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVKAXGXH、KVGKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VAEXGXR、KASKAXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-AVSEXGXR、GSAGPXXTPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVDRXGXS、AAPASXXVPA-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEAXGXR、STPPTXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVESXGXR、HVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH、RVPSTXXAPV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VEEXGXL、ASAAPXXVPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VRSXKXS、ASASPXXVSQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS、ASASPXXVPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS、NDEGLEXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-QHNKXEXR、NDEGLEXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EHSQXEXR、SSVKXQPSRV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EEHLEXAXA和RNVQXRPTQV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EDHLAXKXE；并且其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，PEP9：PEP10不为KIPKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR；其中当PEP1是SSLS和PEP2是LKVYP时，PEP9：PEP10不为GIPEPXXVPE-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-TVESXAXR；其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，PEP9：PEP10不为SIPKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不为HVTKPTXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不为YVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不为TVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRAXGXH；其中当PEP1是SATS和PEP2是LRKHR时，PEP9：PEP10不为AVPKAXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVKAXGXH；其中当PEP1是SPIS和PEP2是LKYHY时，PEP9：PEP10不为KVGKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VAEXGXR；其中当PEP1是EPIS和PEP2是KFKYE时，PEP9：PEP10不为KASKAXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-AVSEXGXR；其中当PEP1是SPIN和PEP2是YGKIP时，PEP9：PEP10不为GSAGPXXTPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVDRXGXS；其中当PEP1是SPIS和PEP2是YKQYE时，PEP9：PEP10不为AAPASXXVPA-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEAXGXR；其中当PEP1是SPIS和PEP2是YKQYE时，PEP9：PEP10不为STPPTXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVESXGXR；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不为HVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH；其中当PEP1是KPLS和PEP2是DHHKD时，PEP9：PEP10不为RVPSTXXAPV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VEEXGXL；其中当PEP1是EPLP和PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10不为ASAAPXXVPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VRSXKXS；其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10不为ASASPXXVSQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS；其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10不为ASASPXXVPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS；其中当PEP1是SNIT和PEP2是IGEMS时，PEP9：PEP10不为NDEGLEXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-QHNKXEXR；其中当PEP1是SNIT和PEP2是LGEMS时，PEP9：PEP10不为NDEGLEXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EHSQXEXR；其中当PEP1是RSVK和PEP2是KEVQV时，PEP9：PEP10不为SSVKXQPSRV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EEHLEXAXA；并且其中当PEP1是RPVQ和PEP2是KKATV时，PEP9：PEP10不为RNVQXRPTQV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EDHLAXKXE。
在某些实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、GIPEPXXVPEKM、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL、RVPSTXXAPVKT、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL、NDEGLEXVPTEE、NDEGLEXVPTGQ、SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL；PEP10选自DMVVEGXGXR、NMTVESXAXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、MIVEEXGXL、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS、MVVKSXKXS、FLQHNKXEXR、LEEHSQXEXR、RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE；并且其中PEP9：PEP10对选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、GIPEPXXVPEKM：NMTVESXAXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR、HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL、ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS、ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS、NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR、NDEGLEXVPTGQ：LEEHSQXEXR、NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR、NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR、SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA和RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE；并且其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，PEP9：PEP10不为KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR；其中当PEP1是SSLS和PEP2是LKVYP时，PEP9：PEP10不为GIPEPXXVPEKM：NMTVESXAXR；其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，PEP9：PEP10不为SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不为HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不为YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不为TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；其中当PEP1是SATS和PEP2是LRKHR时，PEP9：PEP10不为AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH；其中当PEP1是SPIS和PEP2是LKYHY时，PEP9：PEP10不为KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR；其中当PEP1是EPIS和PEP2是KFKYE时，PEP9：PEP10不为KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR；其中当PEP1是SPIN和PEP2是YGKIP时，PEP9：PEP10不为GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS；其中当PEP1是SPIS和PEP2是YKQYE时，PEP9：PEP10不为AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR；其中当PEP1是SPIS和PEP2是YKQYE时，PEP9：PEP10不为STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不为HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是KPLS和PEP2是DHHKD时，PEP9：PEP10不为RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL；其中当PEP1是EPLP和PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10不为ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS；其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10不为ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS；其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10不为ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS；其中当PEP1是SNIT和PEP2是IGEMS时，PEP9：PEP10不为NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是SNIT和PEP2是LGEMS时，PEP9：PEP10不为NDEGLEXVPTGQ：LEEHSQXEXR；其中当PEP1是SNIT和PEP2是IGEMS时，PEP9：PEP10不为NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是SNIT和PEP2是IGEMS时，PEP9：PEP10不为NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是RSVK和PEP2是KEVQV时，PEP9：PEP10不为SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA；和其中当PEP1是RPVQ和PEP2是KKATV时，PEP9：PEP10不为RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE。
在某些实施方案中，PEP1选自SAIS、SSLS、NAIS、SATS、SPIS、EPIS、SPIN、KPLS、EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ；PEP11选自LYL、LFF、LYF、LYY、LYK、LYI、LFI、LYV、VYY、QIM、AKV和RKI；且PEP1：PEP11对选自SAIS：LYL、SSLS：LFF、NAIS：LYF、SATS：LYY、SPIS：LYK、SPIS：LYI、SPIS：LFI、EPIS：LYL、SPIN：LYF、KPLS：LYV、EPLP：VYY、EPLT：LYY、SNIT：QIM、RSVK：AKV和RPVQ：RKI。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)、具有五个氨基酸的肽(PEP2)、和任选一对选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽；其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPTEL：DMVVE；其中当PEP1是SSLS和PEP2是LKVYP时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPEKM：NMTVE；其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPTEL：EMVVE；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对APTKL：NMVVR；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对APTQL：NMVVR；其中当PEP1是SATS和PEP2是LRKHR时，所述GFR结合化合物不包含肽对APTKL：NMVVK；其中当PEP1是SPIS和PEP2是LKYHY时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPTKL：EGMSVAE；其中当PEP1是EPIS和PEP2是KFKYE时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPTKL：GMAVS；其中当PEP1是SPIN和PEP2是YGKIP时，所述GFR结合化合物不包含肽对TPTKM：GMVVD；其中当PEP1是SPIS和PEP2是YKQYE时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPARL：DMVVE；其中当PEP1是SPIS和PEP2是YKQYE时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPTRL：DMVVE；其中当PEP1是KPLS和PEP2是DHHKD时，所述GFR结合化合物不包含肽对APVKT：MIVEE；其中当PEP1是EPLP和PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPQAL：MIVRS；其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包含肽对VSQDL：MIVKS；其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPQDL：MVVKS；其中当PEP1是SNIT和PEP2是IGEMS时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPTEE：FLQHN；其中当PEP1是SNIT和PEP2是LGEMS时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPTGQ：LEEHS；其中当PEP1是RSVK和PEP2是KEVQV时，所述GFR结合化合物不包含肽对SRVHH：RLEEH；并且其中当PEP1是RPVQ和PEP2是KKATV时，所述GFR结合化合物不包含肽对TQVQL：TLEDH。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)、具有五个氨基酸的肽(PEP2)、和任选一对选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽；其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，所述GFR结合化合物不包含肽对KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR；其中当PEP1是SSLS和PEP2是LKVYP时，所述GFR结合化合物不包含肽对GIPEPXXVPEKM：NMTVESXAXR；其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，所述GFR结合化合物不包含肽对SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；其中当PEP1是SATS和PEP2是LRKHR时，所述GFR结合化合物不包含肽对AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH；其中当PEP1是SPIS和PEP2是LKYHY时，所述GFR结合化合物不包含肽对KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR；其中当PEP1是EPIS和PEP2是KFKYE时，所述GFR结合化合物不包含肽对KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR；其中当PEP1是SPIN和PEP2是YGKIP时，所述GFR结合化合物不包含肽对GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS；其中当PEP1是SPIS和PEP2是YKQYE时，所述GFR结合化合物不包含肽对AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR；其中当PEP1是SPIS和PEP2是YKQYE时，所述GFR结合化合物不包含肽对STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是KPLS和PEP2是DHHKD时，所述GFR结合化合物不包含肽对RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL；其中当PEP1是EPLP和PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包含肽对ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS；其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包含肽对ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS；其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包含肽对ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS；其中当PEP1是SNIT和PEP2是IGEMS时，所述GFR结合化合物不包含肽对NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是SNIT和PEP2是LGEMS时，所述GFR结合化合物不包含肽对NDEGLEXVPTGQ：LEEHSQXEXR；其中当PEP1是SNIT和PEP2是IGEMS时，所述GFR结合化合物不包含肽对NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是SNIT和PEP2是IGEMS时，所述GFR结合化合物不包含肽对NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是RSVK和PEP2是KEVQV时，所述GFR结合化合物不包含肽对SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA；其中当PEP1是RPVQ和PEP2是KKATV时，所述GFR结合化合物不包含肽对RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE。
特别地，在某些实施方案中，PEP3：PEP1：PEP2：PEP4四联体选自VPT：SAIS：LKNYQ：VVE、VPE：SAIS：LKNYQ：TVE、APT：SAIS：LKNYQ：VVR、APT：SAIS：LKNYQ：VVK、VPT：SAIS：LKNYQ：VAE、VPT：SAIS：LKNYQ：AVS、TPT：SAIS：LKNYQ：VVD、VPA：SAIS：LKNYQ：VVE、APV：SAIS：LKNYQ：VEE、VPQ：SAIS：LKNYQ：VRS、VSQ：SAIS：LKNYQ：VKS、VPQ：SAIS：LKNYQ：VKS、VPT：SAIS：LKNYQ：QHN、VPT：SAIS：LKNYQ：EHS、SRV：SAIS：LKNYQ：EEH、TQV：SAIS：LKNYQ：EDH、VPE：SSLS：LKVYP：TVE、VPT：SSLS：LKVYP：VVE、APT：SSLS：LKVYP：VVR、APT：SSLS：LKVYP：VVK、VPT：SSLS：LKVYP：VAE、VPT：SSLS：LKVYP：AVS、TPT：SSLS：LKVYP：VVD、VPA：SSLS：LKVYP：VVE、APV：SSLS：LKVYP：VEE、VPQ：SSLS：LKVYP：VRS、VSQ：SSLS：LKVYP：VKS、VPQ：SSLS：LKVYP：VKS、VPT：SSLS：LKVYP：QHN、VPT：SSLS：LKVYP：EHS、SRV：SSLS：LKVYP：EEH、TQV：SSLS：LKVYP：EDH、APT：NAIS：LKKYR：VVR、VPT：NAIS：LKKYR：VVE、VPE：NAIS：LKKYR：TVE、APT：NAIS：LKKYR：VVK、VPT：NAIS：LKKYR：VAE、VPT：NAIS：LKKYR：AVS、TPT：NAIS：LKKYR：VVD、VPA：NAIS：LKKYR：VVE、APV：NAIS：LKKYR：VEE、VPQ：NAIS：LKKYR：VRS、VSQ：NAIS：LKKYR：VKS、VPQ：NAIS：LKKYR：VKS、VPT：NAIS：LKKYR：QHN、VPT：NAIS：LKKYR：EHS、SRV：NAIS：LKKYR：EEH、TQV：NAIS：LKKYR：EDH、APT：SATS：LRKHR：VVK、VPT：SATS：LRKHR：VVE、VPE：SATS：LRKHR：TVE、APT：SATS：LRKHR：VVR、VPT：SATS：LRKHR：VAE、VPT：SATS：LRKHR：AVS、TPT：SATS：LRKHR：VVD、VPA：SATS：LRKHR：VVE、APV：SATS：LRKHR：VEE、VPQ：SATS：LRKHR：VRS、VSQ：SATS：LRKHR：VKS、VPQ：SATS：LRKHR：VKS、VPT：SATS：LRKHR：QHN、VPT：SATS：LRKHR：EHS、SRV：SATS：LRKHR：EEH、TQV：SATS：LRKHR：EDH、VPT：SPIS：LKYHY：VAE、VPT：SPIS：LKYHY：VVE、VPE：SPIS：LKYHY：TVE、APT：SPIS：LKYHY：VVR、APT：SPIS：LKYHY：VVK、VPT：SPIS：LKYHY：AVS、TPT：SPIS：LKYHY：VVD、VPA：SPIS：LKYHY：VVE、APV：SPIS：LKYHY：VEE、VPQ：SPIS：LKYHY：VRS、VSQ：SPIS：LKYHY：VKS、VPQ：SPIS：LKYHY：VKS、VPT：SPIS：LKYHY：QHN、VPT：SPIS：LKYHY：EHS、SRV：SPIS：LKYHY：EEH、TQV：SPIS：LKYHY：EDH、VPT：EPIS：KFKYE：AVS、VPT：EPIS：KFKYE：VVE、VPE：EPIS：KFKYE：TVE、APT：EPIS：KFKYE：VVR、APT：EPIS：KFKYE：VVK、VPT：EPIS：KFKYE：VAE、TPT：EPIS：KFKYE：VVD、VPA：EPIS：KFKYE：VVE、APV：EPIS：KFKYE：VEE、VPQ：EPIS：KFKYE：VRS、VSQ：EPIS：KFKYE：VKS、VPQ：EPIS：KFKYE：VKS、VPT：EPIS：KFKYE：QHN、VPT：EPIS：KFKYE：EHS、SRV：EPIS：KFKYE：EEH、TQV：EPIS：KFKYE：EDH、TPT：SPIN：YGKIP：VVD、VPT：SPIN：YGKIP：VVE、VPE：SPIN：YGKIP：TVE、APT：SPIN：YGKIP：VVR、APT：SPIN：YGKIP：VVK、VPT：SPIN：YGKIP：VAE、VPT：SPIN：YGKIP：AVS、VPA：SPIN：YGKIP：VVE、APV：SPIN：YGKIP：VEE、VPQ：SPIN：YGKIP：VRS、VSQ：SPIN：YGKIP：VKS、VPQ：SPIN：YGKIP：VKS、VPT：SPIN：YGKIP：QHN、VPT：SPIN：YGKIP：EHS、SRV：SPIN：YGKIP：EEH、TQV：SPIN：YGKIP：EDH、VPA：SPIS：YKQYE：VVE、VPT：SPIS：YKQYE：VVE、VPE：SPIS：YKQYE：TVE、APT：SPIS：YKQYE：VVR、APT：SPIS：YKQYE：VVK、VPT：SPIS：YKQYE：VAE、VPT：SPIS：YKQYE：AVS、TPT：SPIS：YKQYE：VVD、APV：SPIS：YKQYE：VEE、VPQ：SPIS：YKQYE：VRS、VSQ：SPIS：YKQYE：VKS、VPQ：SPIS：YKQYE：VKS、VPT：SPIS：YKQYE：QHN、VPT：SPIS：YKQYE：EHS、SRV：SPIS：YKQYE：EEH、TQV：SPIS：YKQYE：EDH、APV：KPLS：DHHKD：VEE、VPT：KPLS：DHHKD：VVE、VPE：KPLS：DHHKD：TVE、APT：KPLS：DHHKD：VVR、APT：KPLS：DHHKD：VVK、VPT：KPLS：DHHKD：VAE、VPT：KPLS：DHHKD：AVS、TPT：KPLS：DHHKD：VVD、VPA：KPLS：DHHKD：VVE、VPQ：KPLS：DHHKD：VRS、VSQ：KPLS：DHHKD：VKS、VPQ：KPLS：DHHKD：VKS、VPT：KPLS：DHHKD：QHN、VPT：KPLS：DHHKD：EHS、SRV：KPLS：DHHKD：EEH、TQV：KPLS：DHHKD：EDH、VPQ：EPLP：EQLSN：VRS、VPT：EPLP：EQLSN：VVE、VPE：EPLP：EQLSN：TVE、APT：EPLP：EQLSN：VVR、APT：EPLP：EQLSN：VVK、VPT：EPLP：EQLSN：VAE、VPT：EPLP：EQLSN：AVS、TPT：EPLP：EQLSN：VVD、VPA：EPLP：EQLSN：VVE、APV：EPLP：EQLSN：VEE、VSQ：EPLP：EQLSN：VKS、VPQ：EPLP：EQLSN：VKS、VPT：EPLP：EQLSN：QHN、VPT：EPLP：EQLSN：EHS、SRV：EPLP：EQLSN：EEH、TQV：EPLP：EQLSN：EDH、VSQ：EPLT：EQLSN：VKS、VPT：EPLT：EQLSN：VVE、VPE：EPLT：EQLSN：TVE、APT：EPLT：EQLSN：VVR、APT：EPLT：EQLSN：VVK、VPT：EPLT：EQLSN：VAE、VPT：EPLT：EQLSN：AVS、TPT：EPLT：EQLSN：VVD、VPA：EPLT：EQLSN：VVE、APV：EPLT：EQLSN：VEE、VPQ：EPLT：EQLSN：VRS、VPQ：EPLT：EQLSN：VKS、VPT：EPLT：EQLSN：QHN、VPT：EPLT：EQLSN：EHS、SRV：EPLT：EQLSN：EEH、TQV：EPLT：EQLSN：EDH、VPT：SNIT：IGEMS：QHN、VPT：SNIT：IGEMS：VVE、VPE：SNIT：IGEMS：TVE、APT：SNIT：IGEMS：VVR、APT：SNIT：IGEMS：VVK、VPT：SNIT：IGEMS：VAE、VPT：SNIT：IGEMS：AVS、TPT：SNIT：IGEMS：VVD、VPA：SNIT：IGEMS：VVE、APV：SNIT：IGEMS：VEE、VPQ：SNIT：IGEMS：VRS、VSQ：SNIT：IGEMS：VKS、VPQ：SNIT：IGEMS：VKS、VPT：SNIT：IGEMS：EHS、SRV：SNIT：IGEMS：EEH、TQV：SNIT：IGEMS：EDH、VPT：SNIT：LGEMS：EHS、VPT：SNIT：LGEMS：VVE、VPE：SNIT：LGEMS：TVE、APT：SNIT：LGEMS：VVR、APT：SNIT：LGEMS：VVK、VPT：SNIT：LGEMS：VAE、VPT：SNIT：LGEMS：AVS、TPT：SNIT：LGEMS：VVD、VPA：SNIT：LGEMS：VVE、APV：SNIT：LGEMS：VEE、VPQ：SNIT：LGEMS：VRS、VSQ：SNIT：LGEMS：VKS、VPQ：SNIT：LGEMS：VKS、VPT：SNIT：LGEMS：QHN、SRV：SNIT：LGEMS：EEH、TQV：SNIT：LGEMS：EDH、SRV：RSVK：KEVQV：EEH、VPT：RSVK：KEVQV：VVE、VPE：RSVK：KEVQV：TVE、APT：RSVK：KEVQV：VVR、APT：RSVK：KEVQV：VVK、VPT：RSVK：KEVQV：VAE、VPT：RSVK：KEVQV：AVS、TPT：RSVK：KEVQV：VVD、VPA：RSVK：KEVQV：VVE、APV：RSVK：KEVQV：VEE、VPQ：RSVK：KEVQV：VRS、VSQ：RSVK：KEVQV：VKS、VPQ：RSVK：KEVQV：VKS、VPT：RSVK：KEVQV：QHN、VPT：RSVK：KEVQV：EHS、TQV：RSVK：KEVQV：EDH、TQV：RPVQ：KKATV：EDH、VPT：RPVQ：KKATV：VVE、VPE：RPVQ：KKATV：TVE、APT：RPVQ：KKATV：VVR、APT：RPVQ：KKATV：VVK、VPT：RPVQ：KKATV：VAE、VPT：RPVQ：KKATV：AVS、TPT：RPVQ：KKATV：VVD、VPA：RPVQ：KKATV：VVE、APV：RPVQ：KKATV：VEE、VPQ：RPVQ：KKATV：VRS、VSQ：RPVQ：KKATV：VKS、VPQ：RPVQ：KKATV：VKS、VPT：RPVQ：KKATV：QHN、VPT：RPVQ：KKATV：EHS和SRV：RPVQ：KKATV：EEH。
特别地，在某些实施方案中，PEP3：PEP12：PEP2：PEP4四联体选自VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE、VPE：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：TVE、APT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVR、APT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVK、VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VAE、VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：AVS、TPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVD、VPA：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE、APV：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VEE、VPQ：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VRS、VSQ：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VKS、VPQ：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VKS、VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：QHN、VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EHS、SRV：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EEH、TQV：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EDH、VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE、VPT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVE、APT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVR、APT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVK、VPT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VAE、VPT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：AVS、TPT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVD、VPA：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVE、APV：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VEE、VPQ：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VRS、VSQ：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VKS、VPQ：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VKS、VPT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：QHN、VPT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EHS、SRV：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EEH、TQV：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EDH、APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR、VPT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVE、VPE：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：TVE、APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVK、VPT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VAE、VPT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：AVS、TPT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVD、VPA：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVE、APV：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VEE、VPQ：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VRS、VSQ：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VKS、VPQ：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VKS、VPT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：QHN、VPT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EHS、SRV：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EEH、TQV：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EDH、APT：SATS-AA17-LYY：LRKHR：VVK、VPT：SATS-AA17-LYY：LRKHR：VVE、VPE：SATS-AA17-LYY：LRKHR：TVE、APT：SATS-AA17-LYY：LRKHR：VVR、VPT：SATS-AA17-LYY：LRKHR：VAE、VPT：SATS-AA17-LYY：LRKHR：AVS、TPT：SATS-AA17-LYY：LRKHR：VVD、VPA：SATS-AA17-LYY：LRKHR：VVE、APV：SATS-AA17-LYY：LRKHR：VEE、VPQ：SATS-AA17-LYY：LRKHR：VRS、VSQ：SATS-AA17-LYY：LRKHR：VKS、VPQ：SATS-AA17-LYY：LRKHR：VKS、VPT：SATS-AA17-LYY：LRKHR：QHN、VPT：SATS-AA17-LYY：LRKHR：EHS、SRV：SATS-AA17-LYY：LRKHR：EEH、TQV：SATS-AA17-LYY：LRKHR：EDH、VPT：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：VAE、VPT：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：VVE、VPE：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：TVE、APT：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：VVR、APT：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：VVK、VPT：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：AVS、TPT：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：VVD、VPA：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：VVE、APV：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：VEE、VPQ：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：VRS、VSQ：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：VKS、VPQ：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：VKS、VPT：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：QHN、VPT：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：EHS、SRV：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：EEH、TQV：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：EDH、VPT：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：AVS、VPT：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：VVE、VPE：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：TVE、APT：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：VVR、APT：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：VVK、VPT：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：VAE、TPT：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：VVD、VPA：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：VVE、APV：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：VEE、VPQ：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：VRS、VSQ：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：VKS、VPQ：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：VKS、VPT：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：QHN、VPT：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：EHS、SRV：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：EEH、TQV：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：EDH、TPT：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：VVD、VPT：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：VVE、VPE：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：TVE、APT：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：VVR、APT：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：VVK、VPT：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：VAE、VPT：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：AVS、VPA：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：VVE、APV：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：VEE、VPQ：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：VRS、VSQ：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：VKS、VPQ：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：VKS、VPT：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：QHN、VPT：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：EHS、SRV：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：EEH、TQV：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：EDH、VPA：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：VVE、VPT：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：VVE、VPE：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：TVE、APT：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：VVR、APT：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：VVK、VPT：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：VAE、VPT：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：AVS、TPT：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：VVD、APV：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：VEE、VPQ：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：VRS、VSQ：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：VKS、VPQ：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：VKS、VPT：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：QHN、VPT：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：EHS、SRV：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：EEH、TQV：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：EDH、VPT：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：VVE、VPE：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：TVE、APT：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：VVR、APT：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：VVK、VPT：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：VAE、VPT：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：AVS、TPT：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：VVD、VPA：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：VVE、APV：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：VEE、VPQ：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：VRS、VSQ：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：VKS、VPQ：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：VKS、VPT：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：QHN、VPT：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：EHS、SRV：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：EEH、TQV：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：EDH、APV：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：VEE、VPT：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：VVE、VPE：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：TVE、APT：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：VVR、APT：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：VVK、VPT：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：VAE、VPT：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：AVS、TPT：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：VVD、VPA：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：VVE、VPQ：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：VRS、VSQ：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：VKS、VPQ：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：VKS、VPT：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：QHN、VPT：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：EHS、SRV：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：EEH、TQV：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：EDH、VPQ：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：VRS、VPT：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：VVE、VPE：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：TVE、APT：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：VVR、APT：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：VVK、VPT：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：VAE、VPT：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：AVS、TPT：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：VVD、VPA：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：VVE、APV：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：VEE、VSQ：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：VKS、VPQ：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：VKS、VPT：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：QHN、VPT：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：EHS、SRV：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：EEH、TQV：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：EDH、VSQ：EPLT-AA17-LYY：EQLSN：VKS、VPT：EP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特别地，在某些实施方案中，PEP5：PEP1：PEP2：PEP6四联体选自VPTKM：SAIS：LKNYQ：NMVVE、VPTEL：SAIS：LKNYQ：EMVVE、VPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVE、VPTQL：SAIS：LKNYQ：NMVVE、VPTKL：SAIS：LKNYQ：EGMSVVE、VPTKL：SAIS：LKNYQ：GMVVE、VPTKM：SAIS：LKNYQ：GMVVE、VPTRL：SAIS：LKNYQ：DMVVE、VPTKT：SAIS：LKNYQ：MIVVE、VPTAL：SAIS：LKNYQ：MIVVE、VPTDL：SAIS：LKNYQ：MIVVE、VPTDL：SAIS：LKNYQ：MVVVE、VPTEE：SAIS：LKNYQ：FLVVE、VPTGQ：SAIS：LKNYQ：LEVVE、VPTHH：SAIS：LKNYQ：RLVVE、VPTQL：SAIS：LKNYQ：TLVVE、VPEKM：SAIS：LKNYQ：NMTVE、APTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVR、APTQL：SAIS：LKNYQ：NMVVR、APTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVK、VPTKL：SAIS：LKNYQ：EGMSVAE、VPTKL：SAIS：LKNYQ：GMAVS、TPTKM：SAIS：LKNYQ：GMVVD、VPARL：SAIS：LKNYQ：DMVVE、APVKT：SAIS：LKNYQ：MIVEE、VPQAL：SAIS：LKNYQ：MIVRS、VSQDL：SAIS：LKNYQ：MIVKS、VPQDL：SAIS：LKNYQ：MVVKS、VPTEE：SAIS：LKNYQ：FLQHN、VPTGQ：SAIS：LKNYQ：LEEHS、SRVHH：SAIS：LKNYQ：RLEEH、TQVQL：SAIS：LKNYQ：TLEDH、VPEEL：SSLS：LKVYP：DMTVE、VPEEL：SSLS：LKVYP：EMTVE、VPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVE、VPEQL：SSLS：LKVYP：NMTVE、VPEKL：SSLS：LKVYP：EGMSTVE、VPEKL：SSLS：LKVYP：GMTVE、VPEKM：SSLS：LKVYP：GMTVE、VPERL：SSLS：LKVYP：DMTVE、VPEKT：SSLS：LKVYP：MITVE、VPEAL：SSLS：LKVYP：MITVE、VPEDL：SSLS：LKVYP：MITVE、VPEDL：SSLS：LKVYP：MVTVE、VPEEE：SSLS：LKVYP：FLTVE、VPEGQ：SSLS：LKVYP：LETVE、VPEHH：SSLS：LKVYP：RLTVE、VPEQL：SSLS：LKVYP：TLTVE、VPTEL：SSLS：LKVYP：DMVVE、VPTEL：SSLS：LKVYP：EMVVE、APTKL：SSLS：LKVYP：NMVVR、APTQL：SSLS：LKVYP：NMVVR、APTKL：SSLS：LKVYP：NMVVK、VPTKL：SSLS：LKVYP：EGMSVAE、VPTKL：SSLS：LKVYP：GMAVS、TPTKM：SSLS：LKVYP：GMVVD、VPARL：SSLS：LKVYP：DMVVE、VPTRL：SSLS：LKVYP：DMVVE、APVKT：SSLS：LKVYP：MIVEE、VPQAL：SSLS：LKVYP：MIVRS、VSQDL：SSLS：LKVYP：MIVKS、VPQDL：SSLS：LKVYP：MVVKS、VPTEE：SSLS：LKVYP：FLQHN、VPTGQ：SSLS：LKVYP：LEEHS、SRVHH：SSLS：LKVYP：RLEEH、TQVQL：SSLS：LKVYP：TLEDH、VPTEL：SAIS：LKNYQ：DMVVE、APTEL：NAIS：LKKYR：DMVVR、APTKM：NAIS：LKKYR：NMVVR、APTEL：NAIS：LKKYR：EMVVR、APTKL：NAIS：LKKYR：NMVVR、APTQL：NAIS：LKKYR：NMVVR、APTKL：NAIS：LKKYR：EGMSVVR、APTKL：NAIS：LKKYR：GMVVR、APTKM：NAIS：LKKYR：GMVVR、APTRL：NAIS：LKKYR：DMVVR、APTKT：NAIS：LKKYR：MIVVR、APTAL：NAIS：LKKYR：MIVVR、APTDL：NAIS：LKKYR：MIVVR、APTDL：NAIS：LKKYR：MVVVR、APTEE：NAIS：LKKYR：FLVVR、APTGQ：NAIS：LKKYR：LEVVR、APTHH：NAIS：LKKYR：RLVVR、APTQL：NAIS：LKKYR：TLVVR、VPTEL：NAIS：LKKYR：DMVVE、VPEKM：NAIS：LKKYR：NMTVE、VPTEL：NAIS：LKKYR：EMVVE、APTKL：NAIS：LKKYR：NMVVK、VPTKL：NAIS：LKKYR：EGMSVAE、VPTKL：NAIS：LKKYR：GMAVS、TPTKM：NAIS：LKKYR：GMVVD、VPARL：NAIS：LKKYR：DMVVE、VPTRL：NAIS：LKKYR：DMVVE、APVKT：NAIS：LKKYR：MIVEE、VPQAL：NAIS：LKKYR：MIVRS、VSQDL：NAIS：LKKYR：MIVKS、VPQDL：NAIS：LKKYR：MVVKS、VPTEE：NAIS：LKKYR：FLQHN、VPTGQ：NAIS：LKKYR：LEEHS、SRVHH：NAIS：LKKYR：RLEEH、TQVQL：NAIS：LKKYR：TLEDH、APTEL：SATS：LRKHR：DMVVK、APTKM：SATS：LRKHR：NMVVK、APTEL：SATS：LRKHR：EMVVK、APTKL：SATS：LRKHR：NMVVK、APTQL：SATS：LRKHR：NMVVK、APTKL：SATS：LRKHR：EGMSVVK、APTKL：SATS：LRKHR：GMVVK、APTKM：SATS：LRKHR：GMVVK、APTRL：SATS：LRKHR：DMVVK、APTKT：SATS：LRKHR：MIVVK、APTAL：SATS：LRKHR：MIVVK、APTDL：SATS：LRKHR：MIVVK、APTDL：SATS：LRKHR：MVVVK、APTEE：SATS：LRKHR：FLVVK、APTGQ：SATS：LRKHR：LEVVK、APTHH：SATS：LRKHR：RLVVK、APTQL：SATS：LRKHR：TLVVK、VPTEL：SATS：LRKHR：DMVVE、VPEKM：SATS：LRKHR：NMTVE、VPTEL：SATS：LRKHR：EMVVE、APTKL：SATS：LRKHR：NMVVR、APTQL：SATS：LRKHR：NMVVR、VPTKL：SATS：LRKHR：EGMSVAE、VPTKL：SATS：LRKHR：GMAVS、TPTKM：SATS：LRKHR：GMVVD、VPARL：SATS：LRKHR：DMVVE、VPTRL：SATS：LRKHR：DMVVE、APVKT：SATS：LRKHR：MIVEE、VPQAL：SATS：LRKHR：MIVRS、VSQDL：SATS：LRKHR：MIVKS、VPQDL：SATS：LRKHR：MVVKS、VPTEE：SATS：LRKHR：FLQHN、VPTGQ：SATS：LRKHR：LEEHS、SRVHH：SATS：LRKHR：RLEEH、TQVQL：SATS：LRKHR：TLEDH、VPTEL：SPIS：LKYHY：DMVAE、VPTKM：SPIS：LKYHY：NMVAE、VPTEL：SPIS：LKYHY：EMVAE、VPTKL：SPIS：LKYHY：NMVAE、VPTQL：SPIS：LKYHY：NMVAE、VPTKL：SPIS：LKYHY：GMVAE、VPTKM：SPIS：LKYHY：GMVAE、VPTRL：SPIS：LKYHY：DMVAE、VPTKT：SPIS：LKYHY：MIVAE、VPTAL：SPIS：LKYHY：MIVAE、VPTDL：SPIS：LKYHY：MIVAE、VPTDL：SPIS：LKYHY：MVVAE、VPTEE：SPIS：LKYHY：FLVAE、VPTGQ：SPIS：LKYHY：LEVAE、VPTHH：SPIS：LKYHY：RLVAE、VPTQL：SPIS：LKYHY：TLVAE、VPTEL：SPIS：LKYHY：DMVVE、VPEKM：SPIS：LKYHY：NMTVE、VPTEL：SPIS：LKYHY：EMVVE、APTKL：SPIS：LKYHY：NMVVR、APTQL：SPIS：LKYHY：NMVVR、APTKL：SPIS：LKYHY：NMVVK、VPTKL：SPIS：LKYHY：GMAVS、TPTKM：SPIS：LKYHY：GMVVD、VPARL：SPIS：LKYHY：DMVVE、VPTRL：SPIS：LKYHY：DMVVE、APVKT：SPIS：LKYHY：MIVEE、VPQAL：SPIS：LKYHY：MIVRS、VSQDL：SPIS：LKYHY：MIVKS、VPQDL：SPIS：LKYHY：MVVKS、VPTEE：SPIS：LKYHY：FLQHN、VPTGQ：SPIS：LKYHY：LEEHS、SRVHH：SPIS：LKYHY：RLEEH、TQVQL：SPIS：LKYHY：TLEDH、VPTEL：EPIS：KFKYE：DMAVS、VPTKM：EPIS：KFKYE：NMAVS、VPTEL：EPIS：KFKYE：EMAVS、VPTKL：EPIS：KFKYE：NMAVS、VPTQL：EPIS：KFKYE：NMAVS、VPTKL：EPIS：KFKYE：EGMSAVS、VPTKM：EPIS：KFKYE：GMAVS、VPTRL：EPIS：KFKYE：DMAVS、VPTKT：EPIS：KFKYE：MIAVS、VPTAL：EPIS：KFKYE：MIAVS、VPTDL：EPIS：KFKYE：MIAVS、VPTDL：EPIS：KFKYE：MVAVS、VPTEE：EPIS：KFKYE：FLAVS、VPTGQ：EPIS：KFKYE：LEAVS、VPTHH：EPIS：KFKYE：RLAVS、VPTQL：EPIS：KFKYE：TLAVS、VPTEL：EPIS：KFKYE：DMVVE、VPEKM：EPIS：KFKYE：NMTVE、VPTEL：EPIS：KFKYE：EMVVE、APTKL：EPIS：KFKYE：NMVVR、APTQL：EPIS：KFKYE：NMVVR、APTKL：EPIS：KFKYE：NMVVK、VPTKL：EPIS：KFKYE：EGMSVAE、TPTKM：EPIS：KFKYE：GMVVD、VPARL：EPIS：KFKYE：DMVVE、VPTRL：EPIS：KFKYE：DMVVE、APVKT：EPIS：KFKYE：MIVEE、VPQAL：EPIS：KFKYE：MIVRS、VSQDL：EPIS：KFKYE：MIVKS、VPQDL：EPIS：KFKYE：MVVKS、VPTEE：EPIS：KFKYE：FLQHN、VPTGQ：EPIS：KFKYE：LEEHS、SRVHH：EPIS：KFKYE：RLEEH、TQVQL：EPIS：KFKYE：TLEDH、TPTEL：SPIN：YGKIP：DMVVD、TPTKM：SPIN：YGKIP：NMVVD、TPTEL：SPIN：YGKIP：EMVVD、TPTKL：SPIN：YGKIP：NMVVD、TPTQL：SPIN：YGKIP：NMVVD、TPTKL：SPIN：YGKIP：EGMSVVD、TPTKL：SPIN：YGKIP：GMVVD、TPTRL：SPIN：YGKIP：DMVVD、TPTKT：SPIN：YGKIP：MIVVD、TPTAL：SPIN：YGKIP：MIVVD、TPTDL：SPIN：YGKIP：MI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特别地，在某些实施方案中，PEP5：PEP12：PEP2：PEP6四联体选自VPTKM：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVE、VPTEL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EMVVE、VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVE、VPTQL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVE、VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EGMSVVE、VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：GMVVE、VPTKM：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：GMVVE、VPTRL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：DMVVE、VPTKT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVVE、VPTAL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVVE、VPTDL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVVE、VPTDL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MVVVE、VPTEE：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：FLVVE、VPTGQ：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：LEVVE、VPTHH：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：RLVVE、VPTQL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：TLVVE、VPEKM：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMTVE、APTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVR、APTQL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVR、APTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVK、VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EGMSVAE、VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：GMAVS、TPTKM：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：GMVVD、VPARL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：DMVVE、APVKT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVEE、VPQAL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVRS、VSQDL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVKS、VPQDL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MVVKS、VPTEE：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：FLQHN、VPTGQ：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：LEEHS、SRVHH：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：RLEEH、TQVQL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：TLEDH、VPEEL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMTVE、VPEEL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EMTVE、VPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMTVE、VPEQL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMTVE、VPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EGMSTVE、VPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：GMTVE、VPEKM：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：GMTVE、VPERL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMTVE、VPEKT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MITVE、VPEAL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MITVE、VPEDL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MITVE、VPEDL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MVTVE、VPEEE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：FLTVE、VPEGQ：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：LETVE、VPEHH：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：RLTVE、VPEQL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TLTVE、VPTEL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMVVE、VPTEL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EMVVE、APTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVR、APTQL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVR、APTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVK、VPTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EGMSVAE、VPTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：GMAVS、TPTKM：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：GMVVD、VPARL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMVVE、VPTRL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMVVE、APVKT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MIVEE、VPQAL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MIVRS、VSQDL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MIVKS、VPQDL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MVVKS、VPTEE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：FLQHN、VPTGQ：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：LEEHS、SRVHH：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：RLEEH、TQVQL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TLEDH、VPTEL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：DMVVE、APTEL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVR、APTKM：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVR、APTEL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EMVVR、APTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVR、APTQL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVR、APTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EGMSVVR、APTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：GMVVR、APTKM：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：GMVVR、APTRL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVR、APTKT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVVR、APTAL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVVR、APTDL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVVR、APTDL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MVVVR、APTEE：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：FLVVR、APTGQ：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：LEVVR、APTHH：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：RLVVR、APTQL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：TLVVR、VPTEL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVE、VPEKM：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMTVE、VPTEL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EMVVE、APTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVK、VPTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EGMSVAE、VPTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：GMAVS、TPTKM：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：GMVVD、VPARL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVE、VPTRL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVE、APVKT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVEE、VPQAL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVRS、VSQDL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVKS、VPQDL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MVVKS、VPTEE：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：FLQHN、VPTGQ：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：LEEHS、SRVHH：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：RLEEH、TQVQL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：TLEDH、APTEL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：DMVVK、APTKM：SATS-AA17-LYY：LRKHR：NMVVK、APTEL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：EMVVK、APTKL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：NMVVK、APTQL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：NMVVK、APTKL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：EGMSVVK、APTKL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：GMVVK、APTKM：SATS-AA17-LYY：LRKHR：GMVVK、APTRL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：DMVVK、APTKT：SATS-AA17-LYY：LRKHR：MIVVK、APTAL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：MIVVK、APTDL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：MIVVK、APTDL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：MVVVK、APTEE：SATS-AA17-LYY：LRKHR：FLVVK、APTGQ：SATS-AA17-LYY：LRKHR：LEVVK、APTHH：SATS-AA17-LYY：LRKHR：RLVVK、APTQL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：TLVVK、VPTEL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：DMVVE、VPEKM：SATS-AA17-LYY：LRKHR：NMTVE、VPTEL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：EMVVE、APTKL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：NMVVR、APTQL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：NMVVR、VPTKL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：EGMSVAE、VPTKL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：GMAVS、TPTKM：SATS-AA17-LYY：LRKHR：GMVVD、VPARL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：DMVVE、VPTRL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：DMVVE、APVKT：SATS-AA17-LYY：LRKHR：MIVEE、VPQAL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：MIVRS、VSQDL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：MIVKS、VPQDL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：MVVKS、VPTEE：SATS-AA17-LYY：LRKHR：FLQHN、VPTGQ：SATS-AA17-LYY：LRKHR：LEEHS、SRVHH：SATS-AA17-LYY：LRKHR：RLEEH、TQVQL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：TLEDH、VPTEL：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：DMVAE、VPTKM：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：NMVAE、VPTEL：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：EMVAE、VPTKL：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：NMVAE、VPTQL：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：NMVAE、VPTKL：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：GMVAE、VPTKM：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：GMVAE、VPTRL：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：DMVAE、VPTKT：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：MIVAE、VPTAL：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：MIVAE、VPTDL：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：MIVAE、VPTDL：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：MVVAE、VPTEE：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：FLVAE、VPTGQ：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：LEVAE、VPTHH：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：RLVAE、VPTQL：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：TLVAE、VPTEL：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：DMVVE、VPEKM：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：NMTVE、VPTEL：SPIS-AA17-LY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特别地，在某些实施方案中，PEP9：PEP1：PEP2：PEP10四联体选自GIPEPXXVPTKM：SAIS：LKNYQ：NMVVESXAXR、SIPKAXXVPTEL：SAIS：LKNYQ：EMVVEGXGXR、HVTKPTXVPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVESXGXH、YVPKPXXVPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVESXGXH、TVPKPXXVPTQL：SAIS：LKNYQ：NMVVEAXGXH、AVPKAXXVPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVEAXGXH、KVGKAXXVPTKL：SAIS：LKNYQ：EGMSVVEXGXR、KASKAXXVPTKL：SAIS：LKNYQ：GMVVEEXGXR、GSAGPXXVPTKM：SAIS：LKNYQ：GMVVERXGXS、AAPASXXVPTRL：SAIS：LKNYQ：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：SAIS：LKNYQ：DMVVESXGXR、HVPKPXXVPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVESXGXH、RVPSTXXVPTKT：SAIS：LKNYQ：MIVVEXGXL、ASAAPXXVPTAL：SAIS：LKNYQ：MIVVEXKXS、ASASPXXVPTDL：SAIS：LKNYQ：MIVVEXKXS、ASASPXXVPTDL：SAIS：LKNYQ：MVVVEXKXS、NDEGLEXVPTEE：SAIS：LKNYQ：FLVVEKXEXR、NDEGLEXVPTGQ：SAIS：LKNYQ：LEVVEQXEXR、SSVKXQPVPTHH：SAIS：LKNYQ：RLVVELEXAXA，RNVQXRPVPTQL：SAIS：LKNYQ：TLVVELAXKXE，GIPEPXXVPEKM：SAIS：LKNYQ：NMTVESXAXR、HVTKPTXAPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：SAIS：LKNYQ：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：SAIS：LKNYQ：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：SAIS：LKNYQ：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：SAIS：LKNYQ：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：SAIS：LKNYQ：DMVVEAXGXR、HVPKPXXAPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVRSXGXH、RVPSTXXAPVKT：SAIS：LKNYQ：MIVEEXGXL、ASAAPXXVPQAL：SAIS：LKNYQ：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：SAIS：LKNYQ：MIVKSXKXS、ASASPXXVPQDL：SAIS：LKNYQ：MVVKSXKXS、NDEGLEXVPTEE：SAIS：LKNYQ：FLQHNKXEXR、NDEGLEXVPTGQ：SAIS：LKNYQ：LEEHSQXEXR、SSVKXQPSRVHH：SAIS：LKNYQ：RLEEHLEXAXA、RNVQXRPTQVQL：SAIS：LKNYQ：TLEDHLAXKXE、KIPKAXXVPEEL：SSLS：LKVYP：DMTVEGXGXR、SIPKAXXVPEEL：SSLS：LKVYP：EMTVEGXGXR、HVTKPTXVPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVESXGXH、YVPKPXXVPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVESXGXH、TVPKPXXVPEQL：SSLS：LKVYP：NMTVEAXGXH、AVPKAXXVPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVEAXGXH、KVGKAXXVPEKL：SSLS：LKVYP：EGMSTVEXGXR、KASKAXXVPEKL：SSLS：LKVYP：GMTVEEXGXR、GSAGPXXVPEKM：SSLS：LKVYP：GMTVERXGXS、AAPASXXVPERL：SSLS：LKVYP：DMTVEAXGXR、STPPTXXVPERL：SSLS：LKVYP：DMTVESXGXR、HVPKPXXVPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVESXGXH、RVPSTXXVPEKT：SSLS：LKVYP：MITVEXGXL、ASAAPXXVPEAL：SSLS：LKVYP：MITVEXKXS、ASASPXXVPEDL：SSLS：LKVYP：MITVEXKXS、ASASPXXVPEDL：SSLS：LKVYP：MVTVEXKXS、NDEGLEXVPEEE：SSLS：LKVYP：FLTVEKXEXR、NDEGLEXVPEGQ：SSLS：LKVYP：LETVEQXEXR、SSVKXQPVPEHH：SSLS：LKVYP：RLTVELEXAXA、RNVQXRPVPEQL：SSLS：LKVYP：TLTVELAXKXE、KIPKAXXVPTEL：SSLS：LKVYP：DMVVEGXGXR、SIPKAXXVPTEL：SSLS：LKVYP：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：SSLS：LKVYP：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：SSLS：LKVYP：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：SSLS：LKVYP：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：SSLS：LKVYP：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：SSLS：LKVYP：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：SSLS：LKVYP：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：SSLS：LKVYP：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：SSLS：LKVYP：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：SSLS：LKVYP：DMVVESXGXR、HVPKPXXAPTKL：SSLS：LKVYP：NMVVRSXGXH、RVPSTXXAPVKT：SSLS：LKVYP：MIVEEXGXL、ASAAPXXVPQAL：SSLS：LKVYP：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：SSLS：LKVYP：MIVKSXKXS、ASASPXXVPQDL：SSLS：LKVYP：MVVKSXKXS、NDEGLEXVPTEE：SSLS：LKVYP：FLQHNKXEXR、NDEGLEXVPTGQ：SSLS：LKVYP：LEEHSQXEXR、SSVKXQPSRVHH：SSLS：LKVYP：RLEEHLEXAXA、RNVQXRPTQVQL：SSLS：LKVYP：TLEDHLAXKXE、KIPKAXXVPTEL：SAIS：LKNYQ：DMVVEGXGXR、KIPKAXXAPTEL：NAIS：LKKYR：DMVVRGXGXR、GIPEPXXAPTKM：NAIS：LKKYR：NMVVRSXAXR、SIPKAXXAPTEL：NAIS：LKKYR：EMVVRGXGXR、YVPKPXXAPTKL：NAIS：LKKYR：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NAIS：LKKYR：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：NAIS：LKKYR：NMVVRAXGXH、KVGKAXXAPTKL：NAIS：LKKYR：EGMSVVRXGXR、KASKAXXAPTKL：NAIS：LKKYR：GMVVREXGXR、GSAGPXXAPTKM：NAIS：LKKYR：GMVVRRXGXS、AAPASXXAPTRL：NAIS：LKKYR：DMVVRAXGXR、STPPTXXAPTRL：NAIS：LKKYR：DMVVRSXGXR、HVPKPXXAPTKL：NAIS：LKKYR：NMVVRSXGXH、RVPSTXXAPTKT：NAIS：LKKYR：MIVVRXGXL、ASAAPXXAPTAL：NAIS：LKKYR：MIVVRXKXS、ASASPXXAPTDL：NAIS：LKKYR：MIVVRXKXS、ASASPXXAPTDL：NAIS：LKKYR：MVVVRXKXS、NDEGLESAPTEE：NAIS：LKKYR：FLVVRKXEXR、NDEGLESAPTGQ：NAIS：LKKYR：LEVVRQXEXR、SSVKXQPAPTHH：NAIS：LKKYR：RLVVRLEXAXA、RNVQXRPAPTQL：NAIS：LKKYR：TLVVRLAXKXE、KIPKAXXVPTEL：NAIS：LKKYR：DMVVEGXGXR、GIPEPXXVPEKM：NAIS：LKKYR：NMTVESXAXR、SIPKAXXVPTEL：NAIS：LKKYR：EMVVEGXGXR、AVPKAXXAPTKL：NAIS：LKKYR：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：NAIS：LKKYR：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：NAIS：LKKYR：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：NAIS：LKKYR：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：NAIS：LKKYR：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：NAIS：LKKYR：DMVVESXGXR、RVPSTXXAPVKT：NAIS：LKKYR：MIVEEXGXL、ASAAPXXVPQAL：NAIS：LKKYR：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：NAIS：LKKYR：MIVKSXKXS、ASASPXXVPQDL：NAIS：LKKYR：MVVKSXKXS、NDEGLEXVPTEE：NAIS：LKKYR：FLQHNKXEXR、NDEGLEXVPTGQ：NAIS：LKKYR：LEEHSQXEXR、SSVKXQPSRVHH：NAIS：LKKYR：RLEEHLEXAXA、RNVQXRPTQVQL：NAIS：LKKYR：TLEDHLAXKXE、HVTKPTXAPTKL：NAIS：LKKYR：NMVVRSXGXH、KIPKAXXAPTEL：SATS：LRKHR：DMVVKGXGXR、GIPEPXXAPTKM：SATS：LRKHR：NMVVKSXAXR、SIPKAXXAPTEL：SATS：LRKHR：EMVVKGXGXR、HVTKPTXAPTKL：SATS：LRKHR：NMVVKSXGXH、YVPKPXXAPTKL：SATS：LRKHR：NMVVKSXGXH、TVPKPXXAPTQL：SATS：LRKHR：NMVVKAXGXH、KVGKAXXAPTKL：SATS：LRKHR：EGMSVVKXGXR、KASKAXXAPTKL：SATS：LRKHR：GMVVKEXGXR、GSAGPXXAPTKM：SATS：LRKHR：GMVVKRXGXS、AAPASXXAPTRL：SATS：LRKHR：DMVVKAXGXR、STPPTXXAPTRL：SATS：LRKHR：DMVVKSXGXR、HVPKPXXAPTKL：SATS：LRKHR：NMVVKSXGXH、RVPSTXXAPTKT：SATS：LRKHR：MIVVKXGXL、ASAAPXXAPTAL：SATS：LRKHR：MIVVKXKXS、ASASPXXAPTDL：SATS：LRKHR：MIVVKXKXS、ASASPXXAPTDL：SATS：LRKHR：MVVVKXKXS、NDEGLESAPTEE：SATS：LRKHR：FLVVKKXEXR、NDEGLESAPTGQ：SATS：LRKHR：LEVVKQXEXR、SSVKXQPAPTHH：SATS：LRKHR：RLVVKLEXAXA、RNVQXRPAPTQL：SATS：LRKHR：TLVVKLAXKXE、KIPKAXXVPTEL：SATS：LRKHR：DMVVEGXGXR、GIPEPXXVPEKM：SATS：LRKHR：NMTVESXAXR、SIPKAXXVPTEL：SATS：LRKHR：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：SATS：LRKHR：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：SATS：LRKHR：NMVVRSXGXH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特别地，在某些实施方案中，PEP9：PEP12：PEP2：PEP10四联体选自GIPEPXXVPTKM：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVESXAXR、SIPKAXXVPTEL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EMVVEGXGXR、HVTKPTXVPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVESXGXH、YVPKPXXVPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVESXGXH、TVPKPXXVPTQL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVEAXGXH、AVPKAXXVPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVEAXGXH、KVGKAXXVPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EGMSVVEXGXR、KASKAXXVPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：GMVVEEXGXR、GSAGPXXVPTKM：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：GMVVERXGXS、AAPASXXVPTRL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：DMVVESXGXR、HVPKPXXVPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVESXGXH、RVPSTXXVPTKT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVVEXGXL、ASAAPXXVPTAL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVVEXKXS、ASASPXXVPTDL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVVEXKXS、ASASPXXVPTDL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MVVVEXKXS、NDEGLEXVPTEE：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：FLVVEKXEXR、NDEGLEXVPTGQ：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：LEVVEQXEXR、SSVKXQPVPTHH：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：RLVVELEXAXA、RNVQXRPVPTQL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：TLVVELAXKXE、GIPEPXXVPEKM：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMTVESXAXR、HVTKPTXAPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：DMVVEAXGXR、HVPKPXXAPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVRSXGXH、RVPSTXXAPVKT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVEEXGXL、ASAAPXXVPQAL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVKSXKXS、ASASPXXVPQDL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MVVKSXKXS、NDEGLEXVPTEE：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：FLQHNKXEXR、NDEGLEXVPTGQ：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：LEEHSQXEXR、SSVKXQPSRVHH：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：RLEEHLEXAXA、RNVQXRPTQVQL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：TLEDHLAXKXE、KIPKAXXVPEEL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMTVEGXGXR、SIPKAXXVPEEL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EMTVEGXGXR、HVTKPTXVPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMTVESXGXH、YVPKPXXVPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMTVESXGXH、TVPKPXXVPEQL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMTVEAXGXH、AVPKAXXVPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMTVEAXGXH、KVGKAXXVPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EGMSTVEXGXR、KASKAXXVPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：GMTVEEXGXR、GSAGPXXVPEKM：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：GMTVERXGXS、AAPASXXVPERL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMTVEAXGXR、STPPTXXVPERL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMTVESXGXR、HVPKPXXVPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMTVESXGXH、RVPSTXXVPEKT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MITVEXGXL、ASAAPXXVPEAL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MITVEXKXS、ASASPXXVPEDL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MITVEXKXS、ASASPXXVPEDL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MVTVEXKXS、NDEGLEXVPEEE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：FLTVEKXEXR、NDEGLEXVPEGQ：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：LETVEQXEXR、SSVKXQPVPEHH：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：RLTVELEXAXA、RNVQXRPVPEQL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TLTVELAXKXE、KIPKAXXVPTEL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMVVEGXGXR、SIPKAXXVPTEL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMVVESXGXR、HVPKPXXAPTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVRSXGXH、RVPSTXXAPVKT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MIVEEXGXL、ASAAPXXVPQAL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MIVKSXKXS、ASASPXXVPQDL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MVVKSXKXS、NDEGLEXVPTEE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：FLQHNKXEXR、NDEGLEXVPTGQ：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：LEEHSQXEXR、SSVKXQPSRVHH：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：RLEEHLEXAXA、RNVQXRPTQVQL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TLEDHLAXKXE、KIPKAXXVPTEL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：DMVVEGXGXR、KIPKAXXAPTEL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVRGXGXR、GIPEPXXAPTKM：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVRSXAXR、SIPKAXXAPTEL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EMVVRGXGXR、YVPKPXXAPTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVRAXGXH、KVGKAXXAPTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EGMSVVRXGXR、KASKAXXAPTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：GMVVREXGXR、GSAGPXXAPTKM：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：GMVVRRXGXS、AAPASXXAPTRL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVRAXGXR、STPPTXXAPTRL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVRSXGXR、HVPKPXXAPTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVRSXGXH、RVPSTXXAPTKT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVVRXGXL、ASAAPXXAPTAL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVVRXKXS、ASASPXXAPTDL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVVRXKXS、ASASPXXAPTDL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MVVVRXKXS、NDEGLESAPTEE：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：FLVVRKXEXR、NDEGLESAPTGQ：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：LEVVRQXEXR、SSVKXQPAPTHH：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：RLVVRLEXAXA、RNVQXRPAPTQL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：TLVVRLAXKXE、KIPKAXXVPTEL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVEGXGXR、GIPEPXXVPEKM：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMTVESXAXR、SIPKAXXVPTEL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EMVVEGXGXR、AVPKAXXAPTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVESXGXR、RVPSTXXAPVKT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVEEXGXL、ASAAPXXVPQAL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVKSXKXS、ASASPXXVPQDL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MVVKSXKXS、NDEGLEXVPTEE：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：FLQHNKXE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特别地，在某些实施方案中，PEP7：PEP3：PEP1：PEP2：PEP4：PEP8六联体选自GIPEPXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：SXAXR、SIPKAXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：GXGXR、HVTKPTX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：SXGXH、YVPKPXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：SXGXH、TVPKPXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：AXGXH、AVPKAXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：AXGXH、KVGKAXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：XGXR、KASKAXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：EXGXR、GSAGPXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：RXGXS、AAPASXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：AXGXR、STPPTXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：SXGXR、HVPKPXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：SXGXH、RVPSTXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：XGXL、ASAAPXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：XKXS、ASASPXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：XKXS、NDEGLEX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：KXEXR、NDEGLEX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：QXEXR、SSVKXQP：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：LEXAXA、RNVQXRP：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：LAXKXE、GIPEPXX：VPE：SAIS：LKNYQ：TVE：SXAXR、HVTKPTX：APT：SAIS：LKNYQ：VVR：SXGXH、YVPKPXX：APT：SAIS：LKNYQ：VVR：SXGXH、TVPKPXX：APT：SAIS：LKNYQ：VVR：AXGXH、AVPKAXX：APT：SAIS：LKNYQ：VVK：AXGXH、KVGKAXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VAE：XGXR、KASKAXX：VPT：SAIS：LKNYQ：AVS：EXGXR、GSAGPXX：TPT：SAIS：LKNYQ：VVD：RXGXS、AAPASXX：VPA：SAIS：LKNYQ：VVE：AXGXR、HVPKPXX：APT：SAIS：LKNYQ：VVR：SXGXH、RVPSTXX：APV：SAIS：LKNYQ：VEE：XGXL、ASAAPXX：VPQ：SAIS：LKNYQ：VRS：XKXS、ASASPXX：VSQ：SAIS：LKNYQ：VKS：XKXS、ASASPXX：VPQ：SAIS：LKNYQ：VKS：XKXS、NDEGLEX：VPT：SAIS：LKNYQ：QHN：KXEXR、NDEGLEX：VPT：SAIS：LKNYQ：EHS：QXEXR、SSVKXQP：SRV：SAIS：LKNYQ：EEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQV：SAIS：LKNYQ：EDH：LAXKXE、KIPKAXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：GXGXR、SIPKAXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：GXGXR、HVTKPTX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：SXGXH、YVPKPXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：SXGXH、TVPKPXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：AXGXH、AVPKAXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：AXGXH、KVGKAXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：XGXR、KASKAXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：EXGXR、GSAGPXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：RXGXS、AAPASXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：AXGXR、STPPTXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：SXGXR、HVPKPXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：SXGXH、RVPSTXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：XGXL、ASAAPXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：XKXS、ASASPXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：XKXS、NDEGLEX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：KXEXR、NDEGLEX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：QXEXR、SSVKXQP：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：LEXAXA、RNVQXRP：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：LAXKXE、KIPKAXX：VPT：SSLS：LKVYP：VVE：GXGXR、SIPKAXX：VPT：SSLS：LKVYP：VVE：GXGXR、HVTKPTX：APT：SSLS：LKVYP：VVR：SXGXH、YVPKPXX：APT：SSLS：LKVYP：VVR：SXGXH、TVPKPXX：APT：SSLS：LKVYP：VVR：AXGXH、AVPKAXX：APT：SSLS：LKVYP：VVK：AXGXH、KVGKAXX：VPT：SSLS：LKVYP：VAE：XGXR、KASKAXX：VPT：SSLS：LKVYP：AVS：EXGXR、GSAGPXX：TPT：SSLS：LKVYP：VVD：RXGXS、AAPASXX：VPA：SSLS：LKVYP：VVE：AXGXR、STPPTXX：VPT：SSLS：LKVYP：VVE：SXGXR、HVPKPXX：APT：SSLS：LKVYP：VVR：SXGXH、RVPSTXX：APV：SSLS：LKVYP：VEE：XGXL、ASAAPXX：VPQ：SSLS：LKVYP：VRS：XKXS、ASASPXX：VSQ：SSLS：LKVYP：VKS：XKXS、ASASPXX：VPQ：SSLS：LKVYP：VKS：XKXS、NDEGLEX：VPT：SSLS：LKVYP：QHN：KXEXR、NDEGLEX：VPT：SSLS：LKVYP：EHS：QXEXR、SSVKXQP：SRV：SSLS：LKVYP：EEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQV：SSLS：LKVYP：EDH：LAXKXE、KIPKAXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：GXGXR、KIPKAXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：GXGXR、GIPEPXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：SXAXR、SIPKAXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：GXGXR、YVPKPXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：SXGXH、TVPKPXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：AXGXH、AVPKAXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：AXGXH、KVGKAXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：XGXR、KASKAXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：EXGXR、GSAGPXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：RXGXS、AAPASXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：AXGXR、STPPTXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：SXGXR、HVPKPXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：SXGXH、RVPSTXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：XGXL、ASAAPXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：XKXS、ASASPXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：XKXS、NDEGLEX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：KXEXR、NDEGLEX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：QXEXR、SSVKXQP：APT：NAIS：LKKYR：VVR：LEXAXA、RNVQXRP：APT：NAIS：LKKYR：VVR：LAXKXE、KIPKAXX：VPT：NAIS：LKKYR：VVE：GXGXR、GIPEPXX：VPE：NAIS：LKKYR：TVE：SXAXR、SIPKAXX：VPT：NAIS：LKKYR：VVE：GXGXR、AVPKAXX：APT：NAIS：LKKYR：VVK：AXGXH、KVGKAXX：VPT：NAIS：LKKYR：VAE：XGXR、KASKAXX：VPT：NAIS：LKKYR：AVS：EXGXR、GSAGPXX：TPT：NAIS：LKKYR：VVD：RXGXS、AAPASXX：VPA：NAIS：LKKYR：VVE：AXGXR、STPPTXX：VPT：NAIS：LKKYR：VVE：SXGXR、RVPSTXX：APV：NAIS：LKKYR：VEE：XGXL、ASAAPXX：VPQ：NAIS：LKKYR：VRS：XKXS、ASASPXX：VSQ：NAIS：LKKYR：VKS：XKXS、ASASPXX：VPQ：NAIS：LKKYR：VKS：XKXS、NDEGLEX：VPT：NAIS：LKKYR：QHN：KXEXR、NDEGLEX：VPT：NAIS：LKKYR：EHS：QXEXR、SSVKXQP：SRV：NAIS：LKKYR：EEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQV：NAIS：LKKYR：EDH：LAXKXE、HVTKPTX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：SXGXH、KIPKAXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：GXGXR、GIPEPXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：SXAXR、SIPKAXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：GXGXR、HVTKPTX：APT：SATS：LRKHR：VVK：SXGXH、YVPKPXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：SXGXH、TVPKPXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：AXGXH、KVGKAXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：XGXR、KASKAXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：EXGXR、GSAGPXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：RXGXS、AAPASXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：AXGXR、STPPTXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：SXGXR、HVPKPXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：SXGXH、RVPSTXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：XGXL、ASAAPXX：APT：SATS：L 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特别地，在某些实施方案中，PEP7：PEP3：PEP12：PEP2：PEP4：PEP8六联体选自GIPEPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：SXAXR、SIPKAXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：GXGXR、HVTKPTX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：SXGXH、YVPKPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：SXGXH、TVPKPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：AXGXH、AVPKAXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：AXGXH、KVGKAXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：XGXR、KASKAXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：EXGXR、GSAGPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：RXGXS、AAPASXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：AXGXR、STPPTXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：SXGXR、HVPKPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：SXGXH、RVPSTXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：XGXL、ASAAPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：XKXS、ASASPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：XKXS、NDEGLEX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：KXEXR、NDEGLEX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：QXEXR、SSVKXQP：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：LEXAXA、RNVQXRP：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：LAXKXE、GIPEPXX：VPE：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：TVE：SXAXR、HVTKPTX：APT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVR：SXGXH、YVPKPXX：APT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVR：SXGXH、TVPKPXX：APT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVR：AXGXH、AVPKAXX：APT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVK：AXGXH、KVGKAXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VAE：XGXR、KASKAXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：AVS：EXGXR、GSAGPXX：TPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVD：RXGXS、AAPASXX：VPA：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：AXGXR、HVPKPXX：APT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVR：SXGXH、RVPSTXX：APV：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VEE：XGXL、ASAAPXX：VPQ：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VRS：XKXS、ASASPXX：VSQ：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VKS：XKXS、ASASPXX：VPQ：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VKS：XKXS、NDEGLEX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：QHN：KXEXR、NDEGLEX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EHS：QXEXR、SSVKXQP：SRV：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQV：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EDH：LAXKXE、KIPKAXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：GXGXR、SIPKAXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：GXGXR、HVTKPTX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：SXGXH、YVPKPXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：SXGXH、TVPKPXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：AXGXH、AVPKAXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：AXGXH、KVGKAXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：XGXR、KASKAXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：EXGXR、GSAGPXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：RXGXS、AAPASXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：AXGXR、STPPTXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：SXGXR、HVPKPXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：SXGXH、RVPSTXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：XGXL、ASAAPXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：XKXS、ASASPXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：XKXS、NDEGLEX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：KXEXR、NDEGLEX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：QXEXR、SSVKXQP：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：LEXAXA、RNVQXRP：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：LAXKXE、KIPKAXX：VPT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVE：GXGXR、SIPKAXX：VPT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVE：GXGXR、HVTKPTX：APT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVR：SXGXH、YVPKPXX：APT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVR：SXGXH、TVPKPXX：APT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVR：AXGXH、AVPKAXX：APT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVK：AXGXH、KVGKAXX：VPT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VAE：XGXR、KASKAXX：VPT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：AVS：EXGXR、GSAGPXX：TPT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVD：RXGXS、AAPASXX：VPA：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVE：AXGXR、STPPTXX：VPT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVE：SXGXR、HVPKPXX：APT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVR：SXGXH、RVPSTXX：APV：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VEE：XGXL、ASAAPXX：VPQ：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VRS：XKXS、ASASPXX：VSQ：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VKS：XKXS、ASASPXX：VPQ：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VKS：XKXS、NDEGLEX：VPT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：QHN：KXEXR、NDEGLEX：VPT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EHS：QXEXR、SSVKXQP：SRV：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQV：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EDH：LAXKXE、KIPKAXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：GXGXR、KIPKAXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：GXGXR、GIPEPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：SXAXR、SIPKAXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：GXGXR、YVPKPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：SXGXH、TVPKPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：AXGXH、AVPKAXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：AXGXH、KVGKAXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：XGXR、KASKAXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：EXGXR、GSAGPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：RXGXS、AAPASXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：AXGXR、STPPTXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：SXGXR、HVPKPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：SXGXH、RVPSTXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：XGXL、ASAAPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：XKXS、ASASPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：XKXS、NDEGLEX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：KXEXR、NDEGLEX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：QXEXR、SSVKXQP：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：LEXAXA、RNVQXRP：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：LAXKXE、KIPKAXX：VPT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVE：GXGXR、GIPEPXX：VPE：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：TVE：SXAXR、SIPKAXX：VPT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVE：GXGXR、AVPKAXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVK：AXGXH、KVGKAXX：VPT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VAE：XGXR、KASKAXX：VPT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：AVS：EXGXR、GSAGPXX：TPT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVD：RXGXS、AAPASXX：VPA：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVE：AXGXR、STPPTXX：VPT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVE：SXGXR、RVPSTXX：APV：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VEE：XGXL、ASAAPXX：VPQ：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VRS：XKXS、ASASPXX：VSQ：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VKS：XKXS、ASASPXX：VPQ：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VKS：XKXS、NDEGLEX：VPT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：QHN：KXEXR、NDEGLEX：VPT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EHS：QXEXR、SSVKXQP：SRV：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQV：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EDH：LAXKXE、HVTKPTX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：SXGXH、KIPKAXX：APT：SATS-AA17-LYY：LRKHR：VVK：GXGXR、GIPEPXX：APT：SATS-AA17-LYY：LRKHR：VVK：SXAXR、SIPKAXX：APT：SATS-AA17-LYY：LRKHR：VVK：GXGXR、HVTKPTX：APT：SATS-AA17-LYY：LRKHR：VVK：SXGXH、YVPKPXX：APT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特别地，在某些实施方案中，PEP7：PEP5：PEP1：PEP2：PEP6：PEP8六联体选自GIPEPXX：VPTKM：SAIS：LKNYQ：NMVVE：SXAXR、SIPKAXX：VPTEL：SAIS：LKNYQ：EMVVE：GXGXR、HVTKPTX：VPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVE：SXGXH、YVPKPXX：VPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVE：SXGXH、TVPKPXX：VPTQL：SAIS：LKNYQ：NMVVE：AXGXH、AVPKAXX：VPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVE：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：SAIS：LKNYQ：EGMSVVE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：SAIS：LKNYQ：GMVVE：EXGXR、GSAGPXX：VPTKM：SAIS：LKNYQ：GMVVE：RXGXS、AAPASXX：VPTRL：SAIS：LKNYQ：DMVVE：AXGXR、STPPTXX：VPTRL：SAIS：LKNYQ：DMVVE：SXGXR、HVPKPXX：VPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVE：SXGXH、RVPSTXX：VPTKT：SAIS：LKNYQ：MIVVE：XGXL、ASAAPXX：VPTAL：SAIS：LKNYQ：MIVVE：XKXS、ASASPXX：VPTDL：SAIS：LKNYQ：MIVVE：XKXS、ASASPXX：VPTDL：SAIS：LKNYQ：MVVVE：XKXS、NDEGLEX：VPTEE：SAIS：LKNYQ：FLVVE：KXEXR、NDEGLEX：VPTGQ：SAIS：LKNYQ：LEVVE：QXEXR、SSVKXQP：VPTHH：SAIS：LKNYQ：RLVVE：LEXAXA、RNVQXRP：VPTQL：SAIS：LKNYQ：TLVVE：LAXKXE、GIPEPXX：VPEKM：SAIS：LKNYQ：NMTVE：SXAXR、HVTKPTX：APTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVR：SXGXH、YVPKPXX：APTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVR：SXGXH、TVPKPXX：APTQL：SAIS：LKNYQ：NMVVR：AXGXH、AVPKAXX：APTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVK：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：SAIS：LKNYQ：EGMSVAE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：SAIS：LKNYQ：GMAVS：EXGXR、GSAGPXX：TPTKM：SAIS：LKNYQ：GMVVD：RXGXS、AAPASXX：VPARL：SAIS：LKNYQ：DMVVE：AXGXR、HVPKPXX：APTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVR：SXGXH、RVPSTXX：APVKT：SAIS：LKNYQ：MIVEE：XGXL、ASAAPXX：VPQAL：SAIS：LKNYQ：MIVRS：XKXS、ASASPXX：VSQDL：SAIS：LKNYQ：MIVKS：XKXS、ASASPXX：VPQDL：SAIS：LKNYQ：MVVKS：XKXS、NDEGLEX：VPTEE：SAIS：LKNYQ：FLQHN：KXEXR、NDEGLEX：VPTGQ：SAIS：LKNYQ：LEEHS：QXEXR、SSVKXQP：SRVHH：SAIS：LKNYQ：RLEEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQVQL：SAIS：LKNYQ：TLEDH：LAXKXE、KIPKAXX：VPEEL：SSLS：LKVYP：DMTVE：GXGXR、SIPKAXX：VPEEL：SSLS：LKVYP：EMTVE：GXGXR、HVTKPTX：VPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVE：SXGXH、YVPKPXX：VPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVE：SXGXH、TVPKPXX：VPEQL：SSLS：LKVYP：NMTVE：AXGXH、AVPKAXX：VPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVE：AXGXH、KVGKAXX：VPEKL：SSLS：LKVYP：EGMSTVE：XGXR、KASKAXX：VPEKL：SSLS：LKVYP：GMTVE：EXGXR、GSAGPXX：VPEKM：SSLS：LKVYP：GMTVE：RXGXS、AAPASXX：VPERL：SSLS：LKVYP：DMTVE：AXGXR、STPPTXX：VPERL：SSLS：LKVYP：DMTVE：SXGXR、HVPKPXX：VPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVE：SXGXH、RVPSTXX：VPEKT：SSLS：LKVYP：MITVE：XGXL、ASAAPXX：VPEAL：SSLS：LKVYP：MITVE：XKXS、ASASPXX：VPEDL：SSLS：LKVYP：MITVE：XKXS、ASASPXX：VPEDL：SSLS：LKVYP：MVTVE：XKXS、NDEGLEX：VPEEE：SSLS：LKVYP：FLTVE：KXEXR、NDEGLEX：VPEGQ：SSLS：LKVYP：LETVE：QXEXR、SSVKXQP：VPEHH：SSLS：LKVYP：RLTVE：LEXAXA、RNVQXRP：VPEQL：SSLS：LKVYP：TLTVE：LAXKXE、KIPKAXX：VPTEL：SSLS：LKVYP：DMVVE：GXGXR、SIPKAXX：VPTEL：SSLS：LKVYP：EMVVE：GXGXR、HVTKPTX：APTKL：SSLS：LKVYP：NMVVR：SXGXH、YVPKPXX：APTKL：SSLS：LKVYP：NMVVR：SXGXH、TVPKPXX：APTQL：SSLS：LKVYP：NMVVR：AXGXH、AVPKAXX：APTKL：SSLS：LKVYP：NMVVK：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：SSLS：LKVYP：EGMSVAE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：SSLS：LKVYP：GMAVS：EXGXR、GSAGPXX：TPTKM：SSLS：LKVYP：GMVVD：RXGXS、AAPASXX：VPARL：SSLS：LKVYP：DMVVE：AXGXR、STPPTXX：VPTRL：SSLS：LKVYP：DMVVE：SXGXR、HVPKPXX：APTKL：SSLS：LKVYP：NMVVR：SXGXH、RVPSTXX：APVKT：SSLS：LKVYP：MIVEE：XGXL、ASAAPXX：VPQAL：SSLS：LKVYP：MIVRS：XKXS、ASASPXX：VSQDL：SSLS：LKVYP：MIVKS：XKXS、ASASPXX：VPQDL：SSLS：LKVYP：MVVKS：XKXS、NDEGLEX：VPTEE：SSLS：LKVYP：FLQHN：KXEXR、NDEGLEX：VPTGQ：SSLS：LKVYP：LEEHS：QXEXR、SSVKXQP：SRVHH：SSLS：LKVYP：RLEEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQVQL：SSLS：LKVYP：TLEDH：LAXKXE、KIPKAXX：VPTEL：SAIS：LKNYQ：DMVVE：GXGXR、KIPKAXX：APTEL：NAIS：LKKYR：DMVVR：GXGXR、GIPEPXX：APTKM：NAIS：LKKYR：NMVVR：SXAXR、SIPKAXX：APTEL：NAIS：LKKYR：EMVVR：GXGXR、YVPKPXX：APTKL：NAIS：LKKYR：NMVVR：SXGXH、TVPKPXX：APTQL：NAIS：LKKYR：NMVVR：AXGXH、AVPKAXX：APTKL：NAIS：LKKYR：NMVVR：AXGXH、KVGKAXX：APTKL：NAIS：LKKYR：EGMSVVR：XGXR、KASKAXX：APTKL：NAIS：LKKYR：GMVVR：EXGXR、GSAGPXX：APTKM：NAIS：LKKYR：GMVVR：RXGXS、AAPASXX：APTRL：NAIS：LKKYR：DMVVR：AXGXR、STPPTXX：APTRL：NAIS：LKKYR：DMVVR：SXGXR、HVPKPXX：APTKL：NAIS：LKKYR：NMVVR：SXGXH、RVPSTXX：APTKT：NAIS：LKKYR：MIVVR：XGXL、ASAAPXX：APTAL：NAIS：LKKYR：MIVVR：XKXS、ASASPXX：APTDL：NAIS：LKKYR：MIVVR：XKXS、ASASPXX：APTDL：NAIS：LKKYR：MVVVR：XKXS、NDEGLEX：APTEE：NAIS：LKKYR：FLVVR：KXEXR、NDEGLEX：APTGQ：NAIS：LKKYR：LEVVR：QXEXR、SSVKXQP：APTHH：NAIS：LKKYR：RLVVR：LEXAXA、RNVQXRP：APTQL：NAIS：LKKYR：TLVVR：LAXKXE、KIPKAXX：VPTEL：NAIS：LKKYR：DMVVE：GXGXR、GIPEPXX：VPEKM：NAIS：LKKYR：NMTVE：SXAXR、SIPKAXX：VPTEL：NAIS：LKKYR：EMVVE：GXGXR、AVPKAXX：APTKL：NAIS：LKKYR：NMVVK：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：NAIS：LKKYR：EGMSVAE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：NAIS：LKKYR：GMAVS：EXGXR、GSAGPXX：TPTKM：NAIS：LKKYR：GMVVD：RXGXS、AAPASXX：VPARL：NAIS：LKKYR：DMVVE：AXGXR、STPPTXX：VPTRL：NAIS：LKKYR：DMVVE：SXGXR、RVPSTXX：APVKT：NAIS：LKKYR：MIVEE：XGXL、ASAAPXX：VPQAL：NAIS：LKKYR：MIVRS：XKXS、ASASPXX：VSQDL：NAIS：LKKYR：MIVKS：XKXS、ASASPXX：VPQDL：NAIS：LKKYR：MVVKS：XKXS、NDEGLEX：VPTEE：NAIS：LKKYR：FLQHN：KXEXR、NDEGLEX：VPTGQ：NAIS：LKKYR：LEEHS：QXEXR、SSVKXQP：SRVHH：NAIS：LKKYR：RLEEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQVQL：NAIS：LKKYR：TLEDH：LAXKXE、HVTKPTX：APTKL：NAIS：LKKYR：NMVVR：SXGXH、KIPKAXX：APTEL：SATS：LRKHR：DMVVK：GXGXR、GIPEPXX：APTKM：SATS：LRKHR：NMVVK：SXAXR、SIPKAXX：APTEL：SATS：LRKHR：EMVVK：GXGXR、HVTKPTX：APTKL：SATS：LRKHR：NMVVK：SXGXH、YVPKPXX：APTKL：SATS：LRKHR：NMVVK：SXGXH、TVPKPXX：APTQL：SATS：LRKHR：NMVVK：AXGXH、KVGKAXX：APTKL：SATS：LRKHR：EGMSVVK：XGXR、KASKAXX：APTKL：SATS：LRKHR：GMVVK：EXGXR、GSAGPXX：APTKM：SATS：LRKHR：GMVVK：RXGXS、AAPASXX：APTRL：SATS：LRKHR：DMVVK：AXGXR、STPPTXX：APTRL：SATS：LRKHR：DMVVK：SXGXR、HVPKPXX：APTKL：SATS：LRKHR：NMVVK：SXGXH、RVPSTXX：APTKT：SATS：LRKHR：MIVVK：XGXL、ASAAPXX：APTAL：SATS：LRKHR：MIVVK：XKXS、ASASPXX：APTDL：SATS：LRKHR：MIVVK：XKXS、ASASPXX：APTDL：SATS：LRKHR：MVVVK：XKXS、NDEGLEX：APTEE：SATS：LRKHR：FLVVK：KXEXR、NDEG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特别地，在某些实施方案中，PEP7：PEP5：PEP12：PEP2：PEP6：PEP8六联体选自GIPEPXX：VPTKM：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVE：SXAXR、SIPKAXX：VPTEL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EMVVE：GXGXR、HVTKPTX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVE：SXGXH、YVPKPXX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVE：SXGXH、TVPKPXX：VPTQL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVE：AXGXH、AVPKAXX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVE：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EGMSVVE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：GMVVE：EXGXR、GSAGPXX：VPTKM：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：GMVVE：RXGXS、AAPASXX：VPTRL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：DMVVE：AXGXR、STPPTXX：VPTRL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：DMVVE：SXGXR、HVPKPXX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVE：SXGXH、RVPSTXX：VPTKT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVVE：XGXL、ASAAPXX：VPTAL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVVE：XKXS、ASASPXX：VPTDL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVVE：XKXS、ASASPXX：VPTDL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MVVVE：XKXS、NDEGLEX：VPTEE：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：FLVVE：KXEXR、NDEGLEX：VPTGQ：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：LEVVE：QXEXR、SSVKXQP：VPTHH：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：RLVVE：LEXAXA、RNVQXRP：VPTQL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：TLVVE：LAXKXE、GIPEPXX：VPEKM：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMTVE：SXAXR、HVTKPTX：APTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVR：SXGXH、YVPKPXX：APTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVR：SXGXH、TVPKPXX：APTQL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVR：AXGXH、AVPKAXX：APTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVK：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EGMSVAE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：GMAVS：EXGXR、GSAGPXX：TPTKM：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：GMVVD：RXGXS、AAPASXX：VPARL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：DMVVE：AXGXR、HVPKPXX：APTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVR：SXGXH、RVPSTXX：APVKT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVEE：XGXL、ASAAPXX：VPQAL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVRS：XKXS、ASASPXX：VSQDL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVKS：XKXS、ASASPXX：VPQDL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MVVKS：XKXS、NDEGLEX：VPTEE：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：FLQHN：KXEXR、NDEGLEX：VPTGQ：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：LEEHS：QXEXR、SSVKXQP：SRVHH：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：RLEEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQVQL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：TLEDH：LAXKXE、KIPKAXX：VPEEL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMTVE：GXGXR、SIPKAXX：VPEEL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EMTVE：GXGXR、HVTKPTX：VPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMTVE：SXGXH、YVPKPXX：VPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMTVE：SXGXH、TVPKPXX：VPEQL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMTVE：AXGXH、AVPKAXX：VPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMTVE：AXGXH、KVGKAXX：VPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EGMSTVE：XGXR、KASKAXX：VPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：GMTVE：EXGXR、GSAGPXX：VPEKM：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：GMTVE：RXGXS、AAPASXX：VPERL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMTVE：AXGXR、STPPTXX：VPERL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMTVE：SXGXR、HVPKPXX：VPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMTVE：SXGXH、RVPSTXX：VPEKT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MITVE：XGXL、ASAAPXX：VPEAL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MITVE：XKXS、ASASPXX：VPEDL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MITVE：XKXS、ASASPXX：VPEDL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MVTVE：XKXS、NDEGLEX：VPEEE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：FLTVE：KXEXR、NDEGLEX：VPEGQ：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：LETVE：QXEXR、SSVKXQP：VPEHH：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：RLTVE：LEXAXA、RNVQXRP：VPEQL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TLTVE：LAXKXE、KIPKAXX：VPTEL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMVVE：GXGXR、SIPKAXX：VPTEL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EMVVE：GXGXR、HVTKPTX：APTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVR：SXGXH、YVPKPXX：APTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVR：SXGXH、TVPKPXX：APTQL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVR：AXGXH、AVPKAXX：APTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVK：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EGMSVAE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：GMAVS：EXGXR、GSAGPXX：TPTKM：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：GMVVD：RXGXS、AAPASXX：VPARL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMVVE：AXGXR、STPPTXX：VPTRL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMVVE：SXGXR、HVPKPXX：APTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVR：SXGXH、RVPSTXX：APVKT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MIVEE：XGXL、ASAAPXX：VPQAL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MIVRS：XKXS、ASASPXX：VSQDL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MIVKS：XKXS、ASASPXX：VPQDL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MVVKS：XKXS、NDEGLEX：VPTEE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：FLQHN：KXEXR、NDEGLEX：VPTGQ：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：LEEHS：QXEXR、SSVKXQP：SRVHH：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：RLEEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQVQL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TLEDH：LAXKXE、KIPKAXX：VPTEL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：DMVVE：GXGXR、KIPKAXX：APTEL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVR：GXGXR、GIPEPXX：APTKM：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVR：SXAXR、SIPKAXX：APTEL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EMVVR：GXGXR、YVPKPXX：APTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVR：SXGXH、TVPKPXX：APTQL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVR：AXGXH、AVPKAXX：APTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVR：AXGXH、KVGKAXX：APTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EGMSVVR：XGXR、KASKAXX：APTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：GMVVR：EXGXR、GSAGPXX：APTKM：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：GMVVR：RXGXS、AAPASXX：APTRL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVR：AXGXR、STPPTXX：APTRL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVR：SXGXR、HVPKPXX：APTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVR：SXGXH、RVPSTXX：APTKT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVVR：XGXL、ASAAPXX：APTAL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVVR：XKXS、ASASPXX：APTDL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVVR：XKXS、ASASPXX：APTDL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MVVVR：XKXS、NDEGLEX：APTEE：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：FLVVR：KXEXR、NDEGLEX：APTGQ：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：LEVVR：QXEXR、SSVKXQP：APTHH：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：RLVVR：LEXAXA、RNVQXRP：APTQL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：TLVVR：LAXKXE、KIPKAXX：VPTEL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVE：GXGXR、GIPEPXX：VPEKM：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMTVE：SXAXR、SIPKAXX：VPTEL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EMVVE：GXGXR、AVPKAXX：APTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVK：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EGMSVAE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：GMAVS：EXGXR、GSAGPXX：TPTKM：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：GMVVD：RXGXS、AAPASXX：VPARL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVE：AXGXR、STPPTXX：VPTRL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：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特别地，在某些实施方案中，PEP7：PEP3：PEP1：LINKER：PEP2：PEP4：PEP8七联体选自GIPEPXX：VPT：SAIS：DENKNVV：LKNYQ：VVE：SXAXR、SIPKAXX：VPT：SAIS：DEYDKVV：LKNYQ：VVE：GXGXR、HVTKPTX：VPT：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：VVE：SXGXH、YVPKPXX：VPT：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：VVE：SXGXH、TVPKPXX：VPT：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：VVE：AXGXH、AVPKAXX：VPT：SAIS：DSSNNVI：LKNYQ：VVE：AXGXH、KVGKAXX：VPT：SAIS：DDMGVPT：LKNYQ：VVE：XGXR、KASKAXX：VPT：SAIS：DKGVVTY：LKNYQ：VVE：EXGXR、GSAGPXX：VPT：SAIS：NDKQQII：LKNYQ：VVE：RXGXS、AAPASXX：VPT：SAIS：DAANNVV：LKNYQ：VVE：AXGXR、STPPTXX：VPT：SAIS：DSANNVV：LKNYQ：VVE：SXGXR、HVPKPXX：VPT：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：VVE：SXGXH、RVPSTXX：VPT：SAIS：DNGRVLL：LKNYQ：VVE：XGXL、ASAAPXX：VPT：SAIS：VGRKPKV：LKNYQ：VVE：XKXS、ASASPXX：VPT：SAIS：IGKTPKI：LKNYQ：VVE：XKXS、ASASPXX：VPT：SAIS：VGRTPKV：LKNYQ：VVE：XKXS、NDEGLEX：VPT：SAIS：RIKPHQGQH：LKNYQ：VVE：KXEXR、NDEGLEX：VPT：SAIS：RIKPHQGQH：LKNYQ：VVE：QXEXR、SSVKXQP：VPT：SAIS：EYVRKKPKL：LKNYQ：VVE：LEXAXA、RNVQXRP：VPT：SAIS：EIVRKKPIF：LKNYQ：VVE：LAXKXE、GIPEPXX：VPE：SAIS：DENKNVV：LKNYQ：TVE：SXAXR、HVTKPTX：APT：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：VVR：SXGXH、YVPKPXX：APT：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：VVR：SXGXH、TVPKPXX：APT：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：VVR：AXGXH、AVPKAXX：APT：SAIS：DSSNNVI：LKNYQ：VVK：AXGXH、KVGKAXX：VPT：SAIS：DDMGVPT：LKNYQ：VAE：XGXR、KASKAXX：VPT：SAIS：DKGVVTY：LKNYQ：AVS：EXGXR、GSAGPXX：TPT：SAIS：NDKQQII：LKNYQ：VVD：RXGXS、AAPASXX：VPA：SAIS：DAANNVV：LKNYQ：VVE：AXGXR、HVPKPXX：APT：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：VVR：SXGXH、RVPSTXX：APV：SAIS：DNGRVLL：LKNYQ：VEE：XGXL、ASAAPXX：VPQ：SAIS：VGRKPKV：LKNYQ：VRS：XKXS、ASASPXX：VSQ：SAIS：IGKTPKI：LKNYQ：VKS：XKXS、ASASPXX：VPQ：SAIS：VGRTPKV：LKNYQ：VKS：XKXS、NDEGLEX：VPT：SAIS：RIKPHQGQH：LKNYQ：QHN：KXEXR、NDEGLEX：VPT：SAIS：RIKPHQGQH：LKNYQ：EHS：QXEXR、SSVKXQP：SRV：SAIS：EYVRKKPKL：LKNYQ：EEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQV：SAIS：EIVRKKPIF：LKNYQ：EDH：LAXKXE、KIPKAXX：VPE：SSLS：DENEKVV：LKVYP：TVE：GXGXR、SIPKAXX：VPE：SSLS：DEYDKVV：LKVYP：TVE：GXGXR、HVTKPTX：VPE：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：TVE：SXGXH、YVPKPXX：VPE：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：TVE：SXGXH、TVPKPXX：VPE：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：TVE：AXGXH、AVPKAXX：VPE：SSLS：DSSNNVI：LKVYP：TVE：AXGXH、KVGKAXX：VPE：SSLS：DDMGVPT：LKVYP：TVE：XGXR、KASKAXX：VPE：SSLS：DKGVVTY：LKVYP：TVE：EXGXR、GSAGPXX：VPE：SSLS：NDKQQII：LKVYP：TVE：RXGXS、AAPASXX：VPE：SSLS：DAANNVV：LKVYP：TVE：AXGXR、STPPTXX：VPE：SSLS：DSANNVV：LKVYP：TVE：SXGXR、HVPKPXX：VPE：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：TVE：SXGXH、RVPSTXX：VPE：SSLS：DNGRVLL：LKVYP：TVE：XGXL、ASAAPXX：VPE：SSLS：VGRKPKV：LKVYP：TVE：XKXS、ASASPXX：VPE：SSLS：IGKTPKI：LKVYP：TVE：XKXS、ASASPXX：VPE：SSLS：VGRTPKV：LKVYP：TVE：XKXS、NDEGLEX：VPE：SSLS：RIKPHQGQH：LKVYP：TVE：KXEXR、NDEGLEX：VPE：SSLS：RIKPHQGQH：LKVYP：TVE：QXEXR、SSVKXQP：VPE：SSLS：EYVRKKPKL：LKVYP：TVE：LEXAXA、RNVQXRP：VPE：SSLS：EIVRKKPIF：LKVYP：TVE：LAXKXE、KIPKAXX：VPT：SSLS：DENEKVV：LKVYP：VVE：GXGXR、SIPKAXX：VPT：SSLS：DEYDKVV：LKVYP：VVE：GXGXR、HVTKPTX：APT：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：VVR：SXGXH、YVPKPXX：APT：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：VVR：SXGXH、TVPKPXX：APT：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：VVR：AXGXH、AVPKAXX：APT：SSLS：DSSNNVI：LKVYP：VVK：AXGXH、KVGKAXX：VPT：SSLS：DDMGVPT：LKVYP：VAE：XGXR、KASKAXX：VPT：SSLS：DKGVVTY：LKVYP：AVS：EXGXR、GSAGPXX：TPT：SSLS：NDKQQII：LKVYP：VVD：RXGXS、AAPASXX：VPA：SSLS：DAANNVV：LKVYP：VVE：AXGXR、STPPTXX：VPT：SSLS：DSANNVV：LKVYP：VVE：SXGXR、HVPKPXX：APT：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：VVR：SXGXH、RVPSTXX：APV：SSLS：DNGRVLL：LKVYP：VEE：XGXL、ASAAPXX：VPQ：SSLS：VGRKPKV：LKVYP：VRS：XKXS、ASASPXX：VSQ：SSLS：IGKTPKI：LKVYP：VKS：XKXS、ASASPXX：VPQ：SSLS：VGRTPKV：LKVYP：VKS：XKXS、NDEGLEX：VPT：SSLS：RIKPHQGQH：LKVYP：QHN：KXEXR、NDEGLEX：VPT：SSLS：RIKPHQGQH：LKVYP：EHS：QXEXR、SSVKXQP：SRV：SSLS：EYVRKKPKL：LKVYP：EEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQV：SSLS：EIVRKKPIF：LKVYP：EDH：LAXKXE、KIPKAXX：VPT：SAIS：DENEKVV：LKNYQ：VVE：GXGXR、KIPKAXX：APT：NAIS：DENEKVV：LKKYR：VVR：GXGXR、GIPEPXX：APT：NAIS：DENKNVV：LKKYR：VVR：SXAXR、SIPKAXX：APT：NAIS：DEYDKVV：LKKYR：VVR：GXGXR、YVPKPXX：APT：NAIS：DDSSNVI：LKKYR：VVR：SXGXH、TVPKPXX：APT：NAIS：DDSSNVI：LKKYR：VVR：AXGXH、AVPKAXX：APT：NAIS：DSSNNVI：LKKYR：VVR：AXGXH、KVGKAXX：APT：NAIS：DDMGVPT：LKKYR：VVR：XGXR、KASKAXX：APT：NAIS：DKGVVTY：LKKYR：VVR：EXGXR、GSAGPXX：APT：NAIS：NDKQQII：LKKYR：VVR：RXGXS、AAPASXX：APT：NAIS：DAANNVV：LKKYR：VVR：AXGXR、STPPTXX：APT：NAIS：DSANNVV：LKKYR：VVR：SXGXR、HVPKPXX：APT：NAIS：DDSSNVI：LKKYR：VVR：SXGXH、RVPSTXX：APT：NAIS：DNGRVLL：LKKYR：VVR：XGXL、ASAAPXX：APT：NAIS：VGRKPKV：LKKYR：VVR：XKXS、ASASPXX：APT：NAIS：IGKTPKI：LKKYR：VVR：XKXS、ASASPXX：APT：NAIS：VGRTPKV：LKKYR：VVR：XKXS、NDEGLEX：APT：NAIS：RIKPHQGQH：LKKYR：VVR：KXEXR、NDEGLEX：APT：NAIS：RIKPHQGQH：LKKYR：VVR：QXEXR、SSVKXQP：APT：NAIS：EYVRKKPKL：LKKYR：VVR：LEXAXA、RNVQXRP：APT：NAIS：EIVRKKPIF：LKKYR：VVR：LAXKXE、KIPKAXX：VPT：NAIS：DENEKVV：LKKYR：VVE：GXGXR、GIPEPXX：VPE：NAIS：DENKNVV：LKKYR：TVE：SXAXR、SIPKAXX：VPT：NAIS：DEYDKVV：LKKYR：VVE：GXGXR、AVPKAXX：APT：NAIS：DSSNNVI：LKKYR：VVK：AXGXH、KVGKAXX：VPT：NAIS：DDMGVPT：LKKYR：VAE：XGXR、KASKAXX：VPT：NAIS：DKGVVTY：LKKYR：AVS：EXGXR、GSAGPXX：TPT：NAIS：NDKQQII：LKKYR：VVD：RXGXS、AAPASXX：VPA：NAIS：DAANNVV：LKKYR：VVE：AXGXR、STPPTXX：VPT：NAIS：DSANNVV：LKKYR：VVE：SXGXR、RVPSTXX：APV：NAIS：DNGRVLL：LKKYR：VEE：XGXL、ASAAPXX：VPQ：NAIS：VGRKPKV：LKKYR：VRS：XKXS、ASASPXX：VSQ：NAIS：IGKTPKI：LKKYR：VKS：XKXS、ASASPXX：VPQ：NAIS：VGRTPKV：LKKYR：VKS：XKXS、NDEGLEX：VPT：NAIS：RIKPHQGQH：LKKYR：QHN：KXEXR、NDEGLEX：VPT：NAIS：RIKPHQGQH：LKKYR：EHS：QXEXR、SSVKXQP：SRV：NAIS：EYVRKKPKL：LKKYR：EEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQV：NAIS：EIVRKKPIF：LKKYR：EDH：LAXKXE、HVTKPTX：APT：NAIS：DDSSNVI：LKKYR：VVR：SXGXH、KIPKAXX：APT：SATS：DENEKVV：LRKHR：VVK：GXGXR、GIPEPXX：APT：SATS：DENKNVV：LRKHR：VVK：SXAXR、SIPKAXX：APT：SATS：DEYDKVV：LRKHR：VVK：GX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特别地，在某些实施方案中，PEP7：PEP3：PEP12：LINKER：PEP2：PEP4：PEP8七联体选自GIPEPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DENKNVV：LKNYQ：VVE：SXAXR、SIPKAXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DEYDKVV：LKNYQ：VVE：GXGXR、HVTKPTX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：VVE：SXGXH、YVPKPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：VVE：SXGXH、TVPKPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：VVE：AXGXH、AVPKAXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DSSNNVI：LKNYQ：VVE：AXGXH、KVGKAXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DDMGVPT：LKNYQ：VVE：XGXR、KASKAXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DKGVVTY：LKNYQ：VVE：EXGXR、GSAGPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：NDKQQII：LKNYQ：VVE：RXGXS、AAPASXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DAANNVV：LKNYQ：VVE：AXGXR、STPPTXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DSANNVV：LKNYQ：VVE：SXGXR、HVPKPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：VVE：SXGXH、RVPSTXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DNGRVLL：LKNYQ：VVE：XGXL、ASAAPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：VGRKPKV：LKNYQ：VVE：XKXS、ASASPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：IGKTPKI：LKNYQ：VVE：XKXS、ASASPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：VGRTPKV：LKNYQ：VVE：XKXS、NDEGLEX：VPT：SAIS-AA17-LYL：RIKPHQGQH：LKNYQ：VVE：KXEXR、NDEGLEX：VPT：SAIS-AA17-LYL：RIKPHQGQH：LKNYQ：VVE：QXEXR、SSVKXQP：VPT：SAIS-AA17-LYL：EYVRKKPKL：LKNYQ：VVE：LEXAXA、RNVQXRP：VPT：SAIS-AA17-LYL：EIVRKKPIF：LKNYQ：VVE：LAXKXE、GIPEPXX：VPE：SAIS-AA17-LYL：DENKNVV：LKNYQ：TVE：SXAXR、HVTKPTX：APT：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：VVR：SXGXH、YVPKPXX：APT：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：VVR：SXGXH、TVPKPXX：APT：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：VVR：AXGXH、AVPKAXX：APT：SAIS-AA17-LYL：DSSNNVI：LKNYQ：VVK：AXGXH、KVGKAXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DDMGVPT：LKNYQ：VAE：XGXR、KASKAXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DKGVVTY：LKNYQ：AVS：EXGXR、GSAGPXX：TPT：SAIS-AA17-LYL：NDKQQII：LKNYQ：VVD：RXGXS、AAPASXX：VPA：SAIS-AA17-LYL：DAANNVV：LKNYQ：VVE：AXGXR、HVPKPXX：APT：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：VVR：SXGXH、RVPSTXX：APV：SAIS-AA17-LYL：DNGRVLL：LKNYQ：VEE：XGXL、ASAAPXX：VPQ：SAIS-AA17-LYL：VGRKPKV：LKNYQ：VRS：XKXS、ASASPXX：VSQ：SAIS-AA17-LYL：IGKTPKI：LKNYQ：VKS：XKXS、ASASPXX：VPQ：SAIS-AA17-LYL：VGRTPKV：LKNYQ：VKS：XKXS、NDEGLEX：VPT：SAIS-AA17-LYL：RIKPHQGQH：LKNYQ：QHN：KXEXR、NDEGLEX：VPT：SAIS-AA17-LYL：RIKPHQGQH：LKNYQ：EHS：QXEXR、SSVKXQP：SRV：SAIS-AA17-LYL：EYVRKKPKL：LKNYQ：EEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQV：SAIS-AA17-LYL：EIVRKKPIF：LKNYQ：EDH：LAXKXE、KIPKAXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：DENEKVV：LKVYP：TVE：GXGXR、SIPKAXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：DEYDKVV：LKVYP：TVE：GXGXR、HVTKPTX：VPE：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：TVE：SXGXH、YVPKPXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：TVE：SXGXH、TVPKPXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：TVE：AXGXH、AVPKAXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：DSSNNVI：LKVYP：TVE：AXGXH、KVGKAXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：DDMGVPT：LKVYP：TVE：XGXR、KASKAXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：DKGVVTY：LKVYP：TVE：EXGXR、GSAGPXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：NDKQQII：LKVYP：TVE：RXGXS、AAPASXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：DAANNVV：LKVYP：TVE：AXGXR、STPPTXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：DSANNVV：LKVYP：TVE：SXGXR、HVPKPXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：TVE：SXGXH、RVPSTXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：DNGRVLL：LKVYP：TVE：XGXL、ASAAPXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：VGRKPKV：LKVYP：TVE：XKXS、ASASPXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：IGKTPKI：LKVYP：TVE：XKXS、ASASPXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：VGRTPKV：LKVYP：TVE：XKXS、NDEGLEX：VPE：SSLS-AA17-LFF：RIKPHQGQH：LKVYP：TVE：KXEXR、NDEGLEX：VPE：SSLS-AA17-LFF：RIKPHQGQH：LKVYP：TVE：QXEXR、SSVKXQP：VPE：SSLS-AA17-LFF：EYVRKKPKL：LKVYP：TVE：LEXAXA、RNVQXRP：VPE：SSLS-AA17-LFF：EIVRKKPIF：LKVYP：TVE：LAXKXE、KIPKAXX：VPT：SSLS-AA17-LFF：DENEKVV：LKVYP：VVE：GXGXR、SIPKAXX：VPT：SSLS-AA17-LFF：DEYDKVV：LKVYP：VVE：GXGXR、HVTKPTX：APT：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：VVR：SXGXH、YVPKPXX：APT：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：VVR：SXGXH、TVPKPXX：APT：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：VVR：AXGXH、AVPKAXX：APT：SSLS-AA17-LFF：DSSNNVI：LKVYP：VVK：AXGXH、KVGKAXX：VPT：SSLS-AA17-LFF：DDMGVPT：LKVYP：VAE：XGXR、KASKAXX：VPT：SSLS-AA17-LFF：DKGVVTY：LKVYP：AVS：EXGXR、GSAGPXX：TPT：SSLS-AA17-LFF：NDKQQII：LKVYP：VVD：RXGXS、AAPASXX：VPA：SSLS-AA17-LFF：DAANNVV：LKVYP：VVE：AXGXR、STPPTXX：VPT：SSLS-AA17-LFF：DSANNVV：LKVYP：VVE：SXGXR、HVPKPXX：APT：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：VVR：SXGXH、RVPSTXX：APV：SSLS-AA17-LFF：DNGRVLL：LKVYP：VEE：XGXL、ASAAPXX：VPQ：SSLS-AA17-LFF：VGRKPKV：LKVYP：VRS：XKXS、ASASPXX：VSQ：SSLS-AA17-LFF：IGKTPKI：LKVYP：VKS：XKXS、ASASPXX：VPQ：SSLS-AA17-LFF：VGRTPKV：LKVYP：VKS：XKXS、NDEGLEX：VPT：SSLS-AA17-LFF：RIKPHQGQH：LKVYP：QHN：KXEXR、NDEGLEX：VPT：SSLS-AA17-LFF：RIKPHQGQH：LKVYP：EHS：QXEXR、SSVKXQP：SRV：SSLS-AA17-LFF：EYVRKKPKL：LKVYP：EEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQV：SSLS-AA17-LFF：EIVRKKPIF：LKVYP：EDH：LAXKXE、KIPKAXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DENEKVV：LKNYQ：VVE：GXGXR、KIPKAXX：APT：NAIS-AA17-LYF：DENEKVV：LKKYR：VVR：GXGXR、GIPEPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：DENKNVV：LKKYR：VVR：SXAXR、SIPKAXX：APT：NAIS-AA17-LYF：DEYDKVV：LKKYR：VVR：GXGXR、YVPKPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：DDSSNVI：LKKYR：VVR：SXGXH、TVPKPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：DDSSNVI：LKKYR：VVR：AXGXH、AVPKAXX：APT：NAIS-AA17-LYF：DSSNNVI：LKKYR：VVR：AXGXH、KVGKAXX：APT：NAIS-AA17-LYF：DDMGVPT：LKKYR：VVR：XGXR、KASKAXX：APT：NAIS-AA17-LYF：DKGVVTY：LKKYR：VVR：EXGXR、GSAGPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：NDKQQII：LKKYR：VVR：RXGXS、AAPASXX：APT：NAIS-AA17-LYF：DAANNVV：LKKYR：VVR：AXGXR、STPPTXX：APT：NAIS-AA17-LYF：DSANNVV：LKKYR：VVR：SXGXR、HVPKPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：DDSSNVI：LKKYR：VVR：SXGXH、RVPSTXX：APT：NAIS-AA17-LYF：DNGRVLL：LKKYR：VVR：XGXL、ASAAPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：VGRKPKV：LKKYR：VVR：XKXS、ASASPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：IGKTPKI：LKKYR：VVR：XKXS、ASASPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：VGRTPKV：LKKYR：VVR：XKXS、NDEGLEX：APT：NAIS-AA17-LYF：RIKPHQGQH：LKKYR：VVR：KXEXR、NDEGLEX：APT：NAIS-AA17-LYF：RIKPHQGQH：LKKYR：VVR：QXEXR、SSVKXQP：APT：NAIS-AA17-LYF：EYVRKKPKL：LKKYR：VVR：LEXAXA、RNVQXRP：APT：NAIS-AA17-L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特别地，在某些实施方案中，PEP7：PEP5：PEP1：LINKER：PEP2：PEP6：PEP8七联体选自GIPEPXX：VPTKM：SAIS：DENKNVV：LKNYQ：NMVVE：SXAXR、SIPKAXX：VPTEL：SAIS：DEYDKVV：LKNYQ：EMVVE：GXGXR、HVTKPTX：VPTKL：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVE：SXGXH、YVPKPXX：VPTKL：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVE：SXGXH、TVPKPXX：VPTQL：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVE：AXGXH、AVPKAXX：VPTKL：SAIS：DSSNNVI：LKNYQ：NMVVE：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：SAIS：DDMGVPT：LKNYQ：EGMSVVE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：SAIS：DKGVVTY：LKNYQ：GMVVE：EXGXR、GSAGPXX：VPTKM：SAIS：NDKQQII：LKNYQ：GMVVE：RXGXS、AAPASXX：VPTRL：SAIS：DAANNVV：LKNYQ：DMVVE：AXGXR、STPPTXX：VPTRL：SAIS：DSANNVV：LKNYQ：DMVVE：SXGXR、HVPKPXX：VPTKL：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVE：SXGXH、RVPSTXX：VPTKT：SAIS：DNGRVLL：LKNYQ：MIVVE：XGXL、ASAAPXX：VPTAL：SAIS：VGRKPKV：LKNYQ：MIVVE：XKXS、ASASPXX：VPTDL：SAIS：IGKTPKI：LKNYQ：MIVVE：XKXS、ASASPXX：VPTDL：SAIS：VGRTPKV：LKNYQ：MVVVE：XKXS、NDEGLXS：VPTEE：SAIS：RIKPHQGQH：LKNYQ：FLVVE：KXEXR、NDEGLXS：VPTGQ：SAIS：RIKPHQGQH：LKNYQ：LEVVE：QXEXR、SSVKXQP：VPTHH：SAIS：EYVRKKPKL：LKNYQ：RLVVE：LEXAXA、RNVQXRP：VPTQL：SAIS：EIVRKKPIF：LKNYQ：TLVVE：LAXKXE、GIPEPXX：VPEKM：SAIS：DENKNVV：LKNYQ：NMTVE：SXAXR、HVTKPTX：APTKL：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVR：SXGXH、YVPKPXX：APTKL：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVR：SXGXH、TVPKPXX：APTQL：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVR：AXGXH、AVPKAXX：APTKL：SAIS：DSSNNVI：LKNYQ：NMVVK：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：SAIS：DDMGVPT：LKNYQ：EGMSVAE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：SAIS：DKGVVTY：LKNYQ：GMAVS：EXGXR、GSAGPXX：TPTKM：SAIS：NDKQQII：LKNYQ：GMVVD：RXGXS、AAPASXX：VPARL：SAIS：DAANNVV：LKNYQ：DMVVE：AXGXR、HVPKPXX：APTKL：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVR：SXGXH、RVPSTXX：APVKT：SAIS：DNGRVLL：LKNYQ：MIVEE：XGXL、ASAAPXX：VPQAL：SAIS：VGRKPKV：LKNYQ：MIVRS：XKXS、ASASPXX：VSQDL：SAIS：IGKTPKI：LKNYQ：MIVKS：XKXS、ASASPXX：VPQDL：SAIS：VGRTPKV：LKNYQ：MVVKS：XKXS、NDEGLXS：VPTEE：SAIS：RIKPHQGQH：LKNYQ：FLQHN：KXEXR、NDEGLXS：VPTGQ：SAIS：RIKPHQGQH：LKNYQ：LEEHS：QXEXR、SSVKXQP：SRVHH：SAIS：EYVRKKPKL：LKNYQ：RLEEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQVQL：SAIS：EIVRKKPIF：LKNYQ：TLEDH：LAXKXE、KIPKAXX：VPEEL：SSLS：DENEKVV：LKVYP：DMTVE：GXGXR、SIPKAXX：VPEEL：SSLS：DEYDKVV：LKVYP：EMTVE：GXGXR、HVTKPTX：VPEKL：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：NMTVE：SXGXH、YVPKPXX：VPEKL：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：NMTVE：SXGXH、TVPKPXX：VPEQL：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：NMTVE：AXGXH、AVPKAXX：VPEKL：SSLS：DSSNNVI：LKVYP：NMTVE：AXGXH、KVGKAXX：VPEKL：SSLS：DDMGVPT：LKVYP：EGMSTVE：XGXR、KASKAXX：VPEKL：SSLS：DKGVVTY：LKVYP：GMTVE：EXGXR、GSAGPXX：VPEKM：SSLS：NDKQQII：LKVYP：GMTVE：RXGXS、AAPASXX：VPERL：SSLS：DAANNVV：LKVYP：DMTVE：AXGXR、STPPTXX：VPERL：SSLS：DSANNVV：LKVYP：DMTVE：SXGXR、HVPKPXX：VPEKL：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：NMTVE：SXGXH、RVPSTXX：VPEKT：SSLS：DNGRVLL：LKVYP：MITVE：XGXL、ASAAPXX：VPEAL：SSLS：VGRKPKV：LKVYP：MITVE：XKXS、ASASPXX：VPEDL：SSLS：IGKTPKI：LKVYP：MITVE：XKXS、ASASPXX：VPEDL：SSLS：VGRTPKV：LKVYP：MVTVE：XKXS、NDEGLXS：VPEEE：SSLS：RIKPHQGQH：LKVYP：FLTVE：KXEXR、NDEGLXS：VPEGQ：SSLS：RIKPHQGQH：LKVYP：LETVE：QXEXR、SSVKXQP：VPEHH：SSLS：EYVRKKPKL：LKVYP：RLTVE：LEXAXA、RNVQXRP：VPEQL：SSLS：EIVRKKPIF：LKVYP：TLTVE：LAXKXE、KIPKAXX：VPTEL：SSLS：DENEKVV：LKVYP：DMVVE：GXGXR、SIPKAXX：VPTEL：SSLS：DEYDKVV：LKVYP：EMVVE：GXGXR、HVTKPTX：APTKL：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：NMVVR：SXGXH、YVPKPXX：APTKL：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：NMVVR：SXGXH、TVPKPXX：APTQL：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：NMVVR：AXGXH、AVPKAXX：APTKL：SSLS：DSSNNVI：LKVYP：NMVVK：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：SSLS：DDMGVPT：LKVYP：EGMSVAE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：SSLS：DKGVVTY：LKVYP：GMAVS：EXGXR、GSAGPXX：TPTKM：SSLS：NDKQQII：LKVYP：GMVVD：RXGXS、AAPASXX：VPARL：SSLS：DAANNVV：LKVYP：DMVVE：AXGXR、STPPTXX：VPTRL：SSLS：DSANNVV：LKVYP：DMVVE：SXGXR、HVPKPXX：APTKL：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：NMVVR：SXGXH、RVPSTXX：APVKT：SSLS：DNGRVLL：LKVYP：MIVEE：XGXL、ASAAPXX：VPQAL：SSLS：VGRKPKV：LKVYP：MIVRS：XKXS、ASASPXX：VSQDL：SSLS：IGKTPKI：LKVYP：MIVKS：XKXS、ASASPXX：VPQDL：SSLS：VGRTPKV：LKVYP：MVVKS：XKXS、NDEGLXS：VPTEE：SSLS：RIKPHQGQH：LKVYP：FLQHN：KXEXR、NDEGLXS：VPTGQ：SSLS：RIKPHQGQH：LKVYP：LEEHS：QXEXR、SSVKXQP：SRVHH：SSLS：EYVRKKPKL：LKVYP：RLEEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQVQL：SSLS：EIVRKKPIF：LKVYP：TLEDH：LAXKXE、KIPKAXX：VPTEL：SAIS：DENEKVV：LKNYQ：DMVVE：GXGXR、KIPKAXX：APTEL：NAIS：DENEKVV：LKKYR：DMVVR：GXGXR、GIPEPXX：APTKM：NAIS：DENKNVV：LKKYR：NMVVR：SXAXR、SIPKAXX：APTEL：NAIS：DEYDKVV：LKKYR：EMVVR：GXGXR、YVPKPXX：APTKL：NAIS：DDSSNVI：LKKYR：NMVVR：SXGXH、TVPKPXX：APTQL：NAIS：DDSSNVI：LKKYR：NMVVR：AXGXH、AVPKAXX：APTKL：NAIS：DSSNNVI：LKKYR：NMVVR：AXGXH、KVGKAXX：APTKL：NAIS：DDMGVPT：LKKYR：EGMSVVR：XGXR、KASKAXX：APTKL：NAIS：DKGVVTY：LKKYR：GMVVR：EXGXR、GSAGPXX：APTKM：NAIS：NDKQQII：LKKYR：GMVVR：RXGXS、AAPASXX：APTRL：NAIS：DAANNVV：LKKYR：DMVVR：AXGXR、STPPTXX：APTRL：NAIS：DSANNVV：LKKYR：DMVVR：SXGXR、HVPKPXX：APTKL：NAIS：DDSSNVI：LKKYR：NMVVR：SXGXH、RVPSTXX：APTKT：NAIS：DNGRVLL：LKKYR：MIVVR：XGXL、ASAAPXX：APTAL：NAIS：VGRKPKV：LKKYR：MIVVR：XKXS、ASASPXX：APTDL：NAIS：IGKTPKI：LKKYR：MIVVR：XKXS、ASASPXX：APTDL：NAIS：VGRTPKV：LKKYR：MVVVR：XKXS、NDEGLXS：APTEE：NAIS：RIKPHQGQH：LKKYR：FLVVR：KXEXR、NDEGLXS：APTGQ：NAIS：RIKPHQGQH：LKKYR：LEVVR：QXEXR、SSVKXQP：APTHH：NAIS：EYVRKKPKL：LKKYR：RLVVR：LEXAXA、RNVQXRP：APTQL：NAIS：EIVRKKPIF：LKKYR：TLVVR：LAXKXE、KIPKAXX：VPTEL：NAIS：DENEKVV：LKKYR：DMVVE：GXGXR、GIPEPXX：VPEKM：NAIS：DENKNVV：LKKYR：NMTVE：SXAXR、SIPKAXX：VPTEL：NAIS：DEYDKVV：LKKYR：EMVVE：GXGXR、AVPKAXX：APTKL：NAIS：DSSNNVI：LKKYR：NMVVK：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：NAIS：DDMGVPT：LKKYR：EGMSVAE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：NAIS：DKGVVTY：LKKYR：GMAVS：EXGXR、GSAGPXX：TPTKM：NAIS：NDKQQII：LKKYR：GMVVD：RXGXS、AAPASXX：VPARL：NAIS：DAANNVV：LKKYR：DMVVE：AXGXR、STPPTXX：VPTRL：NAIS：DSANNVV：LKKYR：DMVVE：SXGXR、RVPSTXX：APVKT：NAIS：DNGRVLL：LKKYR：MIVEE：XGXL、ASAAPX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特别地，在某些实施方案中，PEP7：PEP5：PEP12：LINKER：PEP2：PEP6：PEP8七联体选自GIPEPXX：VPTKM：SAIS-AA17-LYL：DENKNVV：LKNYQ：NMVVE：SXAXR、SIPKAXX：VPTEL：SAIS-AA17-LYL：DEYDKVV：LKNYQ：EMVVE：GXGXR、HVTKPTX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVE：SXGXH、YVPKPXX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVE：SXGXH、TVPKPXX：VPTQL：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVE：AXGXH、AVPKAXX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：DSSNNVI：LKNYQ：NMVVE：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：DDMGVPT：LKNYQ：EGMSVVE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：DKGVVTY：LKNYQ：GMVVE：EXGXR、GSAGPXX：VPTKM：SAIS-AA17-LYL：NDKQQII：LKNYQ：GMVVE：RXGXS、AAPASXX：VPTRL：SAIS-AA17-LYL：DAANNVV：LKNYQ：DMVVE：AXGXR、STPPTXX：VPTRL：SAIS-AA17-LYL：DSANNVV：LKNYQ：DMVVE：SXGXR、HVPKPXX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVE：SXGXH、RVPSTXX：VPTKT：SAIS-AA17-LYL：DNGRVLL：LKNYQ：MIVVE：XGXL、ASAAPXX：VPTAL：SAIS-AA17-LYL：VGRKPKV：LKNYQ：MIVVE：XKXS、ASASPXX：VPTDL：SAIS-AA17-LYL：IGKTPKI：LKNYQ：MIVVE：XKXS、ASASPXX：VPTDL：SAIS-AA17-LYL：VGRTPKV：LKNYQ：MVVVE：XKXS、NDEGLEX：VPTEE：SAIS-AA17-LYL：RIKPHQGQH：LKNYQ：FLVVE：KXEXR、NDEGLEX：VPTGQ：SAIS-AA17-LYL：RIKPHQGQH：LKNYQ：LEVVE：QXEXR、SSVKXQP：VPTHH：SAIS-AA17-LYL：EYVRKKPKL：LKNYQ：RLVVE：LEXAXA、RNVQXRP：VPTQL：SAIS-AA17-LYL：EIVRKKPIF：LKNYQ：TLVVE：LAXKXE、GIPEPXX：VPEKM：SAIS-AA17-LYL：DENKNVV：LKNYQ：NMTVE：SXAXR、HVTKPTX：APTKL：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVR：SXGXH、YVPKPXX：APTKL：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVR：SXGXH、TVPKPXX：APTQL：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVR：AXGXH、AVPKAXX：APTKL：SAIS-AA17-LYL：DSSNNVI：LKNYQ：NMVVK：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：DDMGVPT：LKNYQ：EGMSVAE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：DKGVVTY：LKNYQ：GMAVS：EXGXR、GSAGPXX：TPTKM：SAIS-AA17-LYL：NDKQQII：LKNYQ：GMVVD：RXGXS、AAPASXX：VPARL：SAIS-AA17-LYL：DAANNVV：LKNYQ：DMVVE：AXGXR、HVPKPXX：APTKL：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVR：SXGXH、RVPSTXX：APVKT：SAIS-AA17-LYL：DNGRVLL：LKNYQ：MIVEE：XGXL、ASAAPXX：VPQAL：SAIS-AA17-LYL：VGRKPKV：LKNYQ：MIVRS：XKXS、ASASPXX：VSQDL：SAIS-AA17-LYL：IGKTPKI：LKNYQ：MIVKS：XKXS、ASASPXX：VPQDL：SAIS-AA17-LYL：VGRTPKV：LKNYQ：MVVKS：XKXS、NDEGLEX：VPTEE：SAIS-AA17-LYL：RIKPHQGQH：LKNYQ：FLQHN：KXEXR、NDEGLEX：VPTGQ：SAIS-AA17-LYL：RIKPHQGQH：LKNYQ：LEEHS：QXEXR、SSVKXQP：SRVHH：SAIS-AA17-LYL：EYVRKKPKL：LKNYQ：RLEEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQVQL：SAIS-AA17-LYL：EIVRKKPIF：LKNYQ：TLEDH：LAXKXE、KIPKAXX：VPEEL：SSLS-AA17-LFF：DENEKVV：LKVYP：DMTVE：GXGXR、SIPKAXX：VPEEL：SSLS-AA17-LFF：DEYDKVV：LKVYP：EMTVE：GXGXR、HVTKPTX：VPEKL：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：NMTVE：SXGXH、YVPKPXX：VPEKL：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：NMTVE：SXGXH、TVPKPXX：VPEQL：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：NMTVE：AXGXH、AVPKAXX：VPEKL：SSLS-AA17-LFF：DSSNNVI：LKVYP：NMTVE：AXGXH、KVGKAXX：VPEKL：SSLS-AA17-LFF：DDMGVPT：LKVYP：EGMSTVE：XGXR、KASKAXX：VPEKL：SSLS-AA17-LFF：DKGVVTY：LKVYP：GMTVE：EXGXR、GSAGPXX：VPEKM：SSLS-AA17-LFF：NDKQQII：LKVYP：GMTVE：RXGXS、AAPASXX：VPERL：SSLS-AA17-LFF：DAANNVV：LKVYP：DMTVE：AXGXR、STPPTXX：VPERL：SSLS-AA17-LFF：DSANNVV：LKVYP：DMTVE：SXGXR、HVPKPXX：VPEKL：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：NMTVE：SXGXH、RVPSTXX：VPEKT：SSLS-AA17-LFF：DNGRVLL：LKVYP：MITVE：XGXL、ASAAPXX：VPEAL：SSLS-AA17-LFF：VGRKPKV：LKVYP：MITVE：XKXS、ASASPXX：VPEDL：SSLS-AA17-LFF：IGKTPKI：LKVYP：MITVE：XKXS、ASASPXX：VPEDL：SSLS-AA17-LFF：VGRTPKV：LKVYP：MVTVE：XKXS、NDEGLEX：VPEEE：SSLS-AA17-LFF：RIKPHQGQH：LKVYP：FLTVE：KXEXR、NDEGLEX：VPEGQ：SSLS-AA17-LFF：RIKPHQGQH：LKVYP：LETVE：QXEXR、SSVKXQP：VPEHH：SSLS-AA17-LFF：EYVRKKPKL：LKVYP：RLTVE：LEXAXA、RNVQXRP：VPEQL：SSLS-AA17-LFF：EIVRKKPIF：LKVYP：TLTVE：LAXKXE、KIPKAXX：VPTEL：SSLS-AA17-LFF：DENEKVV：LKVYP：DMVVE：GXGXR、SIPKAXX：VPTEL：SSLS-AA17-LFF：DEYDKVV：LKVYP：EMVVE：GXGXR、HVTKPTX：APTKL：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：NMVVR：SXGXH、YVPKPXX：APTKL：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：NMVVR：SXGXH、TVPKPXX：APTQL：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：NMVVR：AXGXH、AVPKAXX：APTKL：SSLS-AA17-LFF：DSSNNVI：LKVYP：NMVVK：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：SSLS-AA17-LFF：DDMGVPT：LKVYP：EGMSVAE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：SSLS-AA17-LFF：DKGVVTY：LKVYP：GMAVS：EXGXR、GSAGPXX：TPTKM：SSLS-AA17-LFF：NDKQQII：LKVYP：GMVVD：RXGXS、AAPASXX：VPARL：SSLS-AA17-LFF：DAANNVV：LKVYP：DMVVE：AXGXR、STPPTXX：VPTRL：SSLS-AA17-LFF：DSANNVV：LKVYP：DMVVE：SXGXR、HVPKPXX：APTKL：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：NMVVR：SXGXH、RVPSTXX：APVKT：SSLS-AA17-LFF：DNGRVLL：LKVYP：MIVEE：XGXL、ASAAPXX：VPQAL：SSLS-AA17-LFF：VGRKPKV：LKVYP：MIVRS：XKXS、ASASPXX：VSQDL：SSLS-AA17-LFF：IGKTPKI：LKVYP：MIVKS：XKXS、ASASPXX：VPQDL：SSLS-AA17-LFF：VGRTPKV：LKVYP：MVVKS：XKXS、NDEGLEX：VPTEE：SSLS-AA17-LFF：RIKPHQGQH：LKVYP：FLQHN：KXEXR、NDEGLEX：VPTGQ：SSLS-AA17-LFF：RIKPHQGQH：LKVYP：LEEHS：QXEXR、SSVKXQP：SRVHH：SSLS-AA17-LFF：EYVRKKPKL：LKVYP：RLEEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQVQL：SSLS-AA17-LFF：EIVRKKPIF：LKVYP：TLEDH：LAXKXE、KIPKAXX：VPTEL：SAIS-AA17-LYL：DENEKVV：LKNYQ：DMVVE：GXGXR、KIPKAXX：APTEL：NAIS-AA17-LYF：DENEKVV：LKKYR：DMVVR：GXGXR、GIPEPXX：APTKM：NAIS-AA17-LYF：DENKNVV：LKKYR：NMVVR：SXAXR、SIPKAXX：APTEL：NAIS-AA17-LYF：DEYDKVV：LKKYR：EMVVR：GXGXR、YVPKPXX：APTKL：NAIS-AA17-LYF：DDSSNVI：LKKYR：NMVVR：SXGXH、TVPKPXX：APTQL：NAIS-AA17-LYF：DDSSNVI：LKKYR：NMVVR：AXGXH、AVPKAXX：APTKL：NAIS-AA17-LYF：DSSNNVI：LKKYR：NMVVR：AXGXH、KVGKAXX：APTKL：NAIS-AA17-LYF：DDMGVPT：LKKYR：EGMSVVR：XGXR、KASKAXX：APTKL：NAIS-AA17-LYF：DKGVVTY：LKKYR：GMVVR：EXGXR、GSAGPXX：APTKM：NAIS-AA17-LYF：NDKQQII：LKKYR：GMVVR：RXGXS、AAPASXX：APTRL：NAIS-AA17-LYF：DAANNVV：LKKYR：DMVVR：AXGXR、STPPTXX：APTRL：NAIS-AA17-LYF：DSANNVV：LKKYR：DMVVR：SXGXR、HVPKPXX：APTKL：NAIS-AA17-LYF：DDSSNVI：LKKYR：NMVVR：SXGXH、RV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T-AA17-QIM：NDKQQII：IGEMS：GMVVD：RXGXS、AAPASXX：VPARL：SNIT-AA17-QIM：DAANNVV：IGEMS：DMVVE：AXGXR、STPPTXX：VPTRL：SNIT-AA17-QIM：DSANNVV：IGEMS：DMVVE：SXGXR、HVPKPXX：APTKL：SNIT-AA17-QIM：DDSSNVI：IGEMS：NMVVR：SXGXH、RVPSTXX：APVKT：SNIT-AA17-QIM：DNGRVLL：IGEMS：MIVEE：XGXL、ASAAPXX：VPQAL：SNIT-AA17-QIM：VGRKPKV：IGEMS：MIVRS：XKXS、ASASPXX：VSQDL：SNIT-AA17-QIM：IGKTPKI：IGEMS：MIVKS：XKXS、ASASPXX：VPQDL：SNIT-AA17-QIM：VGRTPKV：IGEMS：MVVKS：XKXS、NDEGLEX：VPTGQ：SNIT-AA17-QIM：RIKPHQGQH：IGEMS：LEEHS：QXEXR、SSVKXQP：SRVHH：SNIT-AA17-QIM：EYVRKKPKL：IGEMS：RLEEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQVQL：SNIT-AA17-QIM：EIVRKKPIF：IGEMS：TLEDH：LAXKXE、NDEGLEX：VPTEE：SNIT-AA17-QIM：RIKPHQGQH：LGEMS：FLEHS：KXEXR、KIPKAXX：VPTEL：SNIT-AA17-QIM：DENEKVV：LGEMS：DMVVE：GXGXR、GIPEPXX：VPEKM：SNIT-AA17-QIM：DENKNVV：LGEMS：NMTVE：SXAXR、SIPKAXX：VPTEL：SNIT-AA17-QIM：DEYDKVV：LGEMS：EMVVE：GXGXR、HVTKPTX：APTKL：SNIT-AA17-QIM：DDSSNVI：LGEMS：NMVVR：SXGXH、YVPKPXX：APTKL：SNIT-AA17-QIM：DDSSNVI：LGEMS：NMVVR：SXGXH、TVPKPXX：APTQL：SNIT-AA17-QIM：DDSSNVI：LGEMS：NMVVR：AXGXH、AVPKAXX：APTKL：SNIT-AA17-QIM：DSSNNVI：LGEMS：NMVVK：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：SNIT-AA17-QIM：DDMGVPT：LGEMS：EGMSVAE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：SNIT-AA17-QIM：DKGVVTY：LGEMS：GMAVS：EXGXR、GSAGPXX：TPTKM：SNIT-AA17-QIM：NDKQQII：LGEMS：GMVVD：RXGXS、AAPASXX：VPARL：SNIT-AA17-QIM：DAANNVV：LGEMS：DMVVE：AXGXR、STPPTXX：VPTRL：SNIT-AA17-QIM：DSANNVV：LGEMS：DMVVE：SXGXR、HVPKPXX：APTKL：SNIT-AA17-QIM：DDSSNVI：LGEMS：NMVVR：SXGXH、RVPSTXX：APVKT：SNIT-AA17-QIM：DNGRVLL：LGEMS：MIVEE：XGXL、ASAAPXX：VPQAL：SNIT-AA17-QIM：VGRKPKV：LGEMS：MIVRS：XKXS、ASASPXX：VSQDL：SNIT-AA17-QIM：IGKTPKI：LGEMS：MIVKS：XKXS、ASASPXX：VPQDL：SNIT-AA17-QIM：VGRTPKV：LGEMS：MVVKS：XKXS、NDEGLEX：VPTEE：SNIT-AA17-QIM：RIKPHQGQH：LGEMS：FLQHN：KXEXR、SSVKXQP：SRVHH：SNIT-AA17-QIM：EYVRKKPKL：LGEMS：RLEEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQVQL：SNIT-AA17-QIM：EIVRKKPIF：LGEMS：TLEDH：LAXKXE、RNVQXRP：SRVQL：RSVK-AA17-AKV：EIVRKKPIF：KEVQV：TLEEH：LAXKXE、KIPKAXX：VPTEL：RSVK-AA17-AKV：DENEKVV：KEVQV：DMVVE：GXGXR、GIPEPXX：VPEKM：RSVK-AA17-AKV：DENKNVV：KEVQV：NMTVE：SXAXR、SIPKAXX：VPTEL：RSVK-AA17-AKV：DEYDKVV：KEVQV：EMVVE：GXGXR、HVTKPTX：APTKL：RSVK-AA17-AKV：DDSSNVI：KEVQV：NMVVR：SXGXH、YVPKPXX：APTKL：RSVK-AA17-AKV：DDSSNVI：KEVQV：NMVVR：SXGXH、TVPKPXX：APTQL：RSVK-AA17-AKV：DDSSNVI：KEVQV：NMVVR：AXGXH、AVPKAXX：APTKL：RSVK-AA17-AKV：DSSNNVI：KEVQV：NMVVK：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：RSVK-AA17-AKV：DDMGVPT：KEVQV：EGMSVAE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：RSVK-AA17-AKV：DKGVVTY：KEVQV：GMAVS：EXGXR、GSAGPXX：TPTKM：RSVK-AA17-AKV：NDKQQII：KEVQV：GMVVD：RXGXS、AAPASXX：VPARL：RSVK-AA17-AKV：DAANNVV：KEVQV：DMVVE：AXGXR、STPPTXX：VPTRL：RSVK-AA17-AKV：DSANNVV：KEVQV：DMVVE：SXGXR、HVPKPXX：APTKL：RSVK-AA17-AKV：DDSSNVI：KEVQV：NMVVR：SXGXH、RVPSTXX：APVKT：RSVK-AA17-AKV：DNGRVLL：KEVQV：MIVEE：XGXL、ASAAPXX：VPQAL：RSVK-AA17-AKV：VGRKPKV：KEVQV：MIVRS：XKXS、ASASPXX：VSQDL：RSVK-AA17-AKV：IGKTPKI：KEVQV：MIVKS：XKXS、ASASPXX：VPQDL：RSVK-AA17-AKV：VGRTPKV：KEVQV：MVVKS：XKXS、NDEGLEX：VPTEE：RSVK-AA17-AKV：RIKPHQGQH：KEVQV：FLQHN：KXEXR、NDEGLEX：VPTGQ：RSVK-AA17-AKV：RIKPHQGQH：KEVQV：LEEHS：QXEXR、RNVQXRP：TQVQL：RSVK-AA17-AKV：EIVRKKPIF：KEVQV：TLEDH：LAXKXE、SSVKXQP：TQVHH：RPVQ-AA17-RKI：EYVRKKPKL：KKATV：RLEDH：LEXAXA、KIPKAXX：VPTEL：RPVQ-AA17-RKI：DENEKVV：KKATV：DMVVE：GXGXR、GIPEPXX：VPEKM：RPVQ-AA17-RKI：DENKNVV：KKATV：NMTVE：SXAXR、SIPKAXX：VPTEL：RPVQ-AA17-RKI：DEYDKVV：KKATV：EMVVE：GXGXR、HVTKPTX：APTKL：RPVQ-AA17-RKI：DDSSNVI：KKATV：NMVVR：SXGXH、YVPKPXX：APTKL：RPVQ-AA17-RKI：DDSSNVI：KKATV：NMVVR：SXGXH、TVPKPXX：APTQL：RPVQ-AA17-RKI：DDSSNVI：KKATV：NMVVR：AXGXH、AVPKAXX：APTKL：RPVQ-AA17-RKI：DSSNNVI：KKATV：NMVVK：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：RPVQ-AA17-RKI：DDMGVPT：KKATV：EGMSVAE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：RPVQ-AA17-RKI：DKGVVTY：KKATV：GMAVS：EXGXR、GSAGPXX：TPTKM：RPVQ-AA17-RKI：NDKQQII：KKATV：GMVVD：RXGXS、AAPASXX：VPARL：RPVQ-AA17-RKI：DAANNVV：KKATV：DMVVE：AXGXR、STPPTXX：VPTRL：RPVQ-AA17-RKI：DSANNVV：KKATV：DMVVE：SXGXR、HVPKPXX：APTKL：RPVQ-AA17-RKI：DDSSNVI：KKATV：NMVVR：SXGXH、RVPSTXX：APVKT：RPVQ-AA17-RKI：DNGRVLL：KKATV：MIVEE：XGXL、ASAAPXX：VPQAL：RPVQ-AA17-RKI：VGRKPKV：KKATV：MIVRS：XKXS、ASASPXX：VSQDL：RPVQ-AA17-RKI：IGKTPKI：KKATV：MIVKS：XKXS、ASASPXX：VPQDL：RPVQ-AA17-RKI：VGRTPKV：KKATV：MVVKS：XKXS、NDEGLEX：VPTEE：RPVQ-AA17-RKI：RIKPHQGQH：KKATV：FLQHN：KXEXR、NDEGLEX：VPTGQ：RPVQ-AA17-RKI：RIKPHQGQH：KKATV：LEEHS：QXEXR和SSVKXQP：SRVHH：RPVQ-AA17-RKI：EYVRKKPKL：KKATV：RLEEH：LEXAXA；并且其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自M、I、L、V和T)。
在一个最特定的实例中，本文中定义的所述GFR结合化合物的三维(3D)原子坐标相对于PEPREF的RMSD值为(埃)或更小，特别是或更小，更特别为或更小，并且其中PEPREF是本文中已经定义的一组3D原子坐标(为了简明起见，下文中称为“其中该RMSD为或更小”)。
在一个实例中，所述GFR结合化合物是本文中在定义部分中定义的合成分子。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是合成肽、或其变体或类似物、或肽模拟物。
在一个最特定的实例中，所述GFR结合化合物是非环状合成肽。
在一个实例中，如使用上述标准《3D》程序所测定的那样，所述GFR结合化合物在溶液中，如在生理可接受的溶剂(如水或PBS)中的长度为大约6至大约20nm，优选大约6至大约16nm。
在一个特定实例中，所述GFR结合化合物可以是SEQ ID NO：1至38180的肽的任意一种或多种。
适于实施非环状GFR化合物的实施方案的LINKER
在一个特定实例中，所述LINKER具有大约28至大约2,000Da的Mw。在一个特定实例中，所述LINKER具有大约75至大约2,000Da的Mw。在一个特定实例中，所述LINKER具有大约150至大约2,000Da的Mw。在一个特定实例中，所述LINKER具有大约150至大约1,500Da的Mw。在一个最特定的实例中，所述LINKER具有大约300至大约1,000Da的Mw。
所述LINKER的化学性质并不意味着受到特别的限制，并可以是能够共价连接两个肽片段如PEP(A)和PEP(B)或PEP(C)-PEP12和PEP2-PEP(D)的任何有机分子，只要LINKER对这两个连接的元件在经此连接的两个元件之间提供足够的间隔以提供或保存所需再编码活性。LINKER由此可以是肽、或其变体、类似物或肽模拟物、多糖、多核苷酸、饱和或不饱和的烃链、或其混合物。
例如，在某些实施方案中，LINKER是具有2至16个氨基酸的肽。在一个特定实例中，LINKER是具有2至10个氨基酸的肽。在一个特定实例中，LINKER是具有2至9个氨基酸的肽。在一个最特定的实例中，LINKER是具有5至9个氨基酸的肽。
由此，在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是通式(Ia)的本文中定义的肽、其变体或类似物，具有20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸；其中LINKER的一端与PEP(A)的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端与PEP(B)的一端共价相互作用；其中PEP(A)包含PEP1或PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中LINKER是包含2至16个氨基酸的肽(特别是2至10个、2至9个、或5至9个氨基酸)；并且任选地，其中RMSD为或更小。
由此，在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是通式(IIa)的本文中定义的肽、其变体或类似物，具有25至60个(特别是25至50个，更特别为25至45个)氨基酸；其中LINKER是包含2至16个氨基酸的肽(特别是2至10个、2至9个、或5至9个氨基酸)；其中PEP12是本文中已经定义的式PEP1-AA17-PEP11的具有8个氨基酸的肽；其中PEP1、PEP2、PEP11、PEP(C)和PEP(D)如本文中已经定义的那样；其中AA13和AA21可以均为N-端氨基酸或均为C-端氨基酸；其中AA25和AA20可以均为N-端氨基酸或均为C-端氨基酸；其中LINKER的一端经由AA20与PEP12的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端经由AA21与PEP2共价相互作用；其中PEP(C)的一端经由AA13与PEP12共价相互作用；其中PEP(D)的一端经由AA25与PEP2共价相互作用；并且任选地，其中RMSD为或更小。
在某些实施方案中，所述GFR结合化合物是通式(IIa)的本文中定义的肽模拟物，包含(连续或不连续地)25至60个(特别是25至50个、和更特别为25至45个)氨基酸；其中LINKER不是肽，但可以包含与氨基酸或肽以外的其它基团或残基共价或非共价(优选共价)结合的氨基酸或肽。
在一个特定实例中，LINKER包含(或者是)通式(XXXV)的肽：
*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209** (XXXV)
其中所述式(XXXV)的肽可以选自*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAVI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAII-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAII-AAIV-AAIV-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAII-AAI-AAII-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAIII-AAII-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAV-AAV-AAVII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAVIII-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**和*AAV-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**；其中AAI是本文中定义的任意氨基酸，AAII是本文中定义的任意极性氨基酸，AAIII是本文中定义的任意酸性氨基酸，AAIV是本文中定义的任意脂族氨基酸，AAV是本文中定义的任意非极性氨基酸，AAVI是本文中定义的任意芳族氨基酸，AAVII是本文中定义的任意碱性氨基酸，AAVIII是本文中定义的L或I，AAXII是选自G、A、V、L、I、P、M、K、R、H、Y和E的氨基酸，其中AAXIII为不存在、AAII或AAVII，优选不存在；并且其中片段AA201、AA201-AA202、AA201-AA202-AA203、AA201-AA202-AA203-AA204、AA201-AA202-AA203-AA204-AA205、AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206、AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207、AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209、AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209、AA205-AA206-AA207-AA208-AA209、AA206-AA207-AA208-AA209、AA207-AA208-AA209、AA208-AA209或AA209的任一种可以不存在。在式(XXXV)的肽中，标记“*”的氨基酸或标记“**”的氨基酸的任一种是N-端氨基酸，另一种是C-端氨基酸。
例如，在式*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**(XXXV-1)的肽中，AAIII占据位置AA201，*AA1占据位置AA202，AAI占据位置AA203，AAII占据位置AA204，AAVII占据位置AA205，AAXII占据位置AA206，AAXII占据位置AA207，AAXIII占据位置AA208和AAXIII**占据位置AA209。
同样，在式*AAV-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**(XXXV-1)的肽中，AAV占据位置AA201，AAV占据位置AA202，AAVII占据位置AA203，AAII占据位置AA204，AAXII占据位置AA205，AAXII占据位置AA206，AAXIII占据位置AA207，AAXIII占据位置AA208且位置AA209空置，由此AA208将是在某些实施方案中经由AA21与PEP2相互作用的氨基酸。
在一个实例中，LINKER可以由此是下列肽的任意一种：
*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208**(XXXV-1)；*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207**(XXXV-2)；*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206**(XXXV-3)；*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205**(XXXV-4)；*AA201-AA202-AA203-AA204**(XXXV-5)；*AA201-AA202-AA203**(XXXV-6)；*AA201-AA202**(XXXV-7)；*AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209**(XXXV-8)；*AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209**(XXXV-9)；*AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209**(XXXV-10)；*AA205-AA206-AA207-AA208-AA209**(XXXV-11)；*AA206-AA207-AA208-AA209**(XXXV-12)；*AA207-AA208-AA209**(XXXV-13)；*AA208-AA209**(XXXV-14)；其中，例如，所述式(XXXV-1)的肽可以由此选自*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAVI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAII-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAII-AAIV-AAIV-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAII-AAI-AAII-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAIII-AAIII-AAII-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAV-AAV-AAVII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAVIII-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**和*AAV-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**。
在一个特定实例中，LINKER包含式(XXXV)、(XXXV-2)或(XXXV-4)的肽。
在一个实例中，LINKER包含(或者是)聚-(脂族氨基酸)肽，如聚丙氨酸肽(A)n或聚甘氨酸(G)n，n是2至16、优选2至9的整数，如A-A-A-A-A-A-A-A-A、A-A-A-A-A-A-A、A-A-A-A-A、G-G-G-G-G-G-G-G-G、G-G-G-G-G-G-G或G-G-G-G-G。
在一个特定实例中，LINKER包含(或者是)本文中定义的通式(XXXV)至(XXXV-14)的肽，更特别为(XXXV)、(XXXV-2)或(XXXV-4)，或聚-(脂族氨基酸)n肽。
例如，在某些实施方案中，LINKER是包含2至16个糖的多糖。在一个特定实例中，LINKER是包含2至10个糖的多糖。在一个特定实例中，LINKER是包含2至9个糖的多糖。在一个最特定的实例中，LINKER是包含5至9个糖的多糖。合适的单糖包括但不限于葡萄糖(右旋糖)、果糖(左旋糖)和半乳糖。单糖是二糖(如蔗糖)和多糖(如纤维素、壳聚糖、石莼聚糖和淀粉)的结构单元。此外，承载羟基基团的各个碳原子(除了第一个和最后一个)是手性的，产生了许多均具有相同化学式的异构体形式。存在大量在生物上重要的修饰单糖，例如氨基糖(如半乳糖胺，葡糖胺、唾液酸，N-乙酰基葡糖胺)和磺基糖(如Sulfoquinovose)。所有这些单糖和多糖衍生物可以用作本发明中的LINKER。
由此，在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的具有通式(Ia)和2,000至8,000Da的氢化物肽/多糖肽模拟物(hydride peptide/polysaccharidepeptidomimetic)；其中LINKER的一端与PEP(A)的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端与PEP(B)的一端共价相互作用；其中PEP(A)包含PEP1或PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中LINKER是包含2至16个糖(特别是2至10个、2至9个、或5至9个糖)的多糖；并且任选地，其中RMSD为或更小。
由此，在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是具有通式(IIa)和2,000至8,000Da的氢化物肽/多糖肽模拟物；其中LINKER是包含2至16个糖(特别是2至10个、2至9个、或5至9个糖)的多糖；其中PEP12是本文中已经定义的式PEP1-AA17-PEP11的具有8个氨基酸的肽；其中PEP1、PEP2、PEP11、PEP(C)和PEP(D)如本文中已经定义的那样；其中AA13和AA21可以均为N-端氨基酸或均为C-端氨基酸；其中AA25和AA20可以均为N-端氨基酸或均为C-端氨基酸；其中LINKER的一端经由AA20与PEP12的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端经由AA21与PEP2共价相互作用；其中PEP(C)的一端经由AA13与PEP12共价相互作用；其中PEP(D)的一端经由AA25与PEP2共价相互作用；并且任选地，其中RMSD为或更小。
例如，在某些实施方案中，LINKER是包含2至16个核苷酸的多核苷酸。在一个特定实例中，LINKER是包含2至10个核苷酸的多核苷酸。在一个特定实例中，LINKER是包含2至9个核苷酸的多核苷酸。在一个最特定的实例中，LINKER是包含5至9个核苷酸的多核苷酸。合适的核苷酸包括腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)、尿嘧啶(U)及其衍生物、类似物和/或模拟物。
由此，在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的具有通式(Ia)和2,000至8,000Da的氢化物肽/多核苷酸肽模拟物(hydride peptide/polynucleotidepeptidomimetic)；其中LINKER的一端与PEP(A)的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端与PEP(B)的一端共价相互作用；其中PEP(A)包含PEP1或PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中LINKER是包含2至16个核苷酸(特别是2至10个、2至9个、或5至9个核苷酸)的多核苷酸；且任选地，其中RMSD为或更小。
由此，在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是具有通式(IIa)和2,000至8,000Da的氢化物肽/多核苷酸肽模拟物；其中LINKER是包含2至16个核苷酸(特别是2至10个、2至9个、或5至9个核苷酸)的多核苷酸；其中PEP12是本文中已经定义的式PEP1-AA17-PEP11的具有8个氨基酸的肽；其中PEP1、PEP2、PEP11、PEP(C)和PEP(D)如本文中已经定义的那样；其中AA13和AA21可以均为N-端氨基酸或均为C-端氨基酸；其中AA25和AA20可以均为N-端氨基酸或均为C-端氨基酸；其中LINKER的一端经由AA20与PEP12的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端经由AA21与PEP2共价相互作用；其中PEP(C)的一端经由AA13与PEP12共价相互作用；其中PEP(D)的一端经由AA25与PEP2共价相互作用；并且任选地，其中RMSD为或更小。
例如，在某些实施方案中，LINKER是包含1至22个、1至16个、1至12个、1至8个或1至6个碳原子的饱和或不饱和的烃链，其中所述烃链任选被一个或多个非碳原子中断，在适当情况下优选1至16、1至12或1至8个非碳原子，其中所述非碳原子选自-O-、-S-、-C(＝O)、-SO2-、-N(Ri)(C＝O)-和-N(Ri)-，其中Ri选自氢原子、C1-C6烷基和芳基，并且其中所述烃链是未取代的，或被至少一个选自卤素、单糖、聚(1-6)糖、核苷酸、聚(1-6)核苷酸、C1-C10烷基和芳基的基团取代。
由此，在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是本文中定义的具有通式(Ia)和2,000至8,000Da的氢化物肽/烃链肽模拟物(hydride peptide/hydrocarbon chainpeptidomimetic)；其中LINKER的一端与PEP(A)的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端与PEP(B)的一端共价相互作用；其中PEP(A)包含PEP1或PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中LINKER是本文中定义的包含1至22个碳原子的饱和或不饱和的烃链；并且任选地，其中RMSD为或更小。
由此，在一个特定实例中，所述GFR结合化合物是具有通式(IIa)和2,000至8,000Da的氢化物肽/烃链肽模拟物；其中LINKER是本文中定义的包含1至22个碳原子的饱和或不饱和的烃链；其中PEP12是本文中已经定义的式PEP1-AA17-PEP11的具有8个氨基酸的肽；其中PEP1、PEP2、PEP11、PEP(C)和PEP(D)如本文中已经定义的那样；其中AA13和AA21可以均为N-端氨基酸或均为C-端氨基酸；其中AA25和AA20可以均为N-端氨基酸或均为C-端氨基酸；其中LINKER的一端经由AA20与PEP12的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端经由AA21与PEP2共价相互作用；其中PEP(C)的一端经由AA13与PEP12共价相互作用；其中PEP(D)的一端经由AA25与PEP2共价相互作用；并且任选地，其中RMSD为或更小。
在一个实例中，如使用上述标准《2D》程序测定的那样，LINKER是长度为最多10纳米(nm)的饱和或不饱和的烃链，优选长度最多8nm、6nm、4nm或2nm。
在一个实例中，此类饱和或不饱和的烃链包括聚乙二醇(PEG)或其任意一种衍生物。
更特别地，LINKER是五肽(5个氨基酸)。更特别地，LINKER是六肽(6个氨基酸)。更特别地，LINKER是七肽(7个氨基酸)。更特别地，LINKER是八肽(8个氨基酸)。更特别地，LINKER是九肽(9个氨基酸)。
在一个特定实例中，LINKER是选自DENEKVV、DENKNVV、DEYDKVV、DDSSNVI、DSSNNVI、DDMGVPT、DKGVVTY、NDKQQII、DAANNVV、DSANNVV、DDSSNVI、DNGRVLL、VGRKPKV、IGKTPKI、VGRTPKV、RIKPHQGQH、EYVRKKPKL、EIVRKKPIF、EYVRKKP、EIVRKKP、聚丙氨酸(A1-9)和聚甘氨酸(G1-9)的肽。
例如，在某些实施方案中，LINKER或PEP(A)或PEP12的末端(即一端或另一端)与N-端氨基酸如AA13或AA21之间的共价相互作用可以通过例如通常充当亲核试剂的N-端氨基酸的游离胺部分(-NH2或-NH3X，X通常是选自F-、Cl-和Br-的卤素阴离子)与LINKER的亲电子试剂部分之间的化学反应来产生。此类亲电子试剂部分包括但不限于烷基卤化物(-CR2-X)、醇(-CR2-OH)、酰氯(-C(＝O)X)、酯(-C(＝O)OR)、磷酸酯(-OP(OR)3)、次磷酸酯(-OP(OR)R2)、膦酸酯(-OP(OR)2R)、亚膦酸酯(-P(OR)2R)或磺酸酯(-SO2OR)。更特别地，该共价相互作用是通过使用本文中已经定义的常规偶联试剂的常规肽合成形成的酰胺键(特别是肽键)。
例如，在某些实施方案中，LINKER或PEP(B)或PEP2的末端(即一端或另一端)与C-端氨基酸如AA25或AA20之间的共价相互作用可以通过例如通常充当亲电子试剂的C-端氨基酸的羧酸部分(-CO2H或-CO2X，X通常是无机阳离子如碱金属阳离子(例如Li+、Na+或K+)或有机阳离子如铵阳离子)与LINKER的亲核试剂部分之间的化学反应来产生。此类亲核试剂部分包括但不限于醇(-OH)、胺(-NH2)、膦(-PR3)、硫醇(-SH)。更特别地，该共价相互作用是通过使用本文中已经定义的常规偶联试剂的常规肽合成形成的肽键。
II.2.环状GFR结合化合物
在一个实例中，所述环状GFR结合化合物具有小于5,000道尔顿的分子量。在一个特定实例中，所述环状GFR结合化合物具有小于4,000道尔顿的分子量。在一个特定实例中，所述环状GFR结合化合物具有1,500至5,000道尔顿的分子量。在一个特定实例中，所述环状GFR结合化合物具有1,500至4,000道尔顿的分子量。
在一个实例中，所述环状GFR结合化合物具有小于7,000道尔顿的分子量。在一个实例中，所述环状GFR结合化合物具有小于6,000道尔顿的分子量。在一个实例中，所述环状GFR结合化合物具有小于5,000道尔顿的分子量。在一个特定实例中，所述环状GFR结合化合物具有1,500至7,000道尔顿的分子量。在一个特定实例中，所述环状GFR结合化合物具有1,500至6,000道尔顿的分子量。在一个特定实例中，所述环状GFR结合化合物具有2,000至7,000道尔顿的分子量。在一个特定实例中，所述环状GFR结合化合物具有3,000至7,000道尔顿的分子量。在一个特定实例中，所述环状GFR结合化合物具有4,000至7,000道尔顿的分子量。在一个特定实例中，所述环状GFR结合化合物具有2,000至6,000道尔顿的分子量。在一个特定实例中，所述环状GFR结合化合物具有3,000至6,000道尔顿的分子量。在一个特定实例中，所述环状GFR结合化合物具有4,000至6,000道尔顿的分子量。
在一个特定实例中，涉及与所述环状GFR结合化合物的相互作用的生长因子受体是表皮生长因子受体。在一个特定实例中，涉及与所述环状GFR结合化合物的相互作用的生长因子受体是成纤维细胞生长因子受体。在一个特定实例中，涉及与所述环状GFR结合化合物的相互作用的生长因子受体是血管内皮生长因子受体。在一个特定实例中，涉及与所述环状GFR结合化合物的相互作用的生长因子受体是神经生长因子受体。在一个特定实例中，涉及与所述环状GFR结合化合物的相互作用的生长因子受体是肝细胞生长因子受体。在一个特定实例中，涉及与所述环状GFR结合化合物的相互作用的生长因子受体是生长调节素或胰岛素样生长因子受体。在一个特定实例中，涉及与所述环状GFR结合化合物的相互作用的生长因子受体是血小板衍生生长因子受体。在一个特定实例中，涉及与所述环状GFR结合化合物的相互作用的生长因子受体是来自转化生长因子β(TGF-β)超家族的蛋白。
在一个特定实例中，涉及与所述环状GFR结合化合物的相互作用的生长因子受体优选选自表皮生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体、血管内皮生长因子受体、神经生长因子受体、肝细胞生长因子受体、生长调节素或胰岛素样生长因子受体、血小板衍生生长因子受体和转化生长因子β(TGF-β)超家族蛋白。
在一个特定实例中，所述环状GFR结合化合物是肽、或其变体或类似物，具有生长因子受体结合能力，具有(完全由其组成、或由其构成)15-60个氨基酸、特别是15-55个氨基酸、更特别为19-60个氨基酸、和甚至更特别为19-55个氨基酸，或15-35个氨基酸、特别是15-30个氨基酸、更特别为19-35个氨基酸、和甚至更特别为19-30个氨基酸。
在一个特定实例中，所述环状GFR结合化合物是本文中定义的环状肽模拟物，具有生长因子受体结合能力，包含(连续或非连续地)15-60个氨基酸、特别是15-55个氨基酸、更特别为19-60个氨基酸、和甚至更特别为19-55个氨基酸、或15-60个氨基酸、特别是15-55个氨基酸、更特别为19-60个氨基酸、和甚至更特别为19-55个氨基酸，或15-35个氨基酸、特别是15-30个氨基酸、更特别为19-35个氨基酸、和甚至更特别为19-30个氨基酸；其中所述环状GFR结合化合物具有1,500至7,000道尔顿的分子量。
在一个特定实例中，所述环状GFR结合化合物是本文中定义的环状肽模拟物，具有生长因子受体结合能力，包含(连续或非连续地)15-60个氨基酸、特别是15-55个氨基酸、更特别为19-60个氨基酸、和甚至更特别为19-55个氨基酸，或15-35个氨基酸、特别是15-30个氨基酸、更特别为19-35个氨基酸、和甚至更特别为19-30个氨基酸；并含有至少一个具有5-20个氨基酸的肽部分或片段(特别是含有两个肽部分或片段，各自具有5-20个氨基酸)；其中所述环状GFR结合化合物具有1,500至7,000道尔顿的分子量。
在一方面，本公开提供了环状GFR结合化合物，其中所述环状GFR结合化合物是本文中定义的环肽、其变体或类似物、或本文中定义的环状肽模拟物，具有生长因子受体结合能力，具有小于5,000Da、特别是1,500至7,000Da的分子量。
在一方面，本公开提供了环状GFR结合化合物，其中所述环状GFR结合化合物是本文中定义的环肽、其变体或类似物、或本文中定义的环状肽模拟物，具有生长因子受体结合能力，具有15-60个(特别是15-55个、更特别为19-60个、和甚至更特别为19-55个)氨基酸，或15-35个(特别是15-30个、更特别为19-35个、和甚至更特别为19-30个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)。
在一方面，本公开提供了环状GFR结合化合物，其中所述环状GFR结合化合物是本文中定义的环肽、其变体或类似物、或本文中定义的环状肽模拟物，具有15-60个(特别是15-55个、更特别为19-60个、和甚至更特别为19-55个)氨基酸，或15-35个(特别是15-30个、更特别为19-35个、和甚至更特别为19-30个)氨基酸，包含具有八个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)。
在一方面，本公开提供了环状GFR结合化合物，其中所述环状GFR结合化合物是本文中定义的环肽、其变体或类似物、或本文中定义的环状肽模拟物，具有15-60个(特别是15-55个、更特别为19-60个、和甚至更特别为19-55个)氨基酸，或15-35个(特别是15-30个、更特别为19-35个、和甚至更特别为19-30个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述环状GFR结合化合物进一步包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)和具有三个氨基酸的肽(PEP4)。
在一方面，本公开提供了环状GFR结合化合物，其中所述环状GFR结合化合物是本文中定义的环肽、其变体或类似物、或本文中定义的环状肽模拟物，具有15-60个(特别是15-55个、更特别为19-60个、和甚至更特别为19-55个)氨基酸，或15-35个(特别是15-30个、更特别为19-35个、和甚至更特别为19-30个)氨基酸，包含具有八个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述环状GFR结合化合物进一步包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)和具有三个氨基酸的肽(PEP4)。
在一方面，本公开提供了环状GFR结合化合物，其中所述环状GFR结合化合物是本文中定义的环肽、其变体或类似物、或本文中定义的环状肽模拟物，具有15-60个(特别是15-55个、更特别为19-60个、和甚至更特别为19-55个)氨基酸，或15-35个(特别是15-30个、更特别为19-35个、和甚至更特别为19-30个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述环状GFR结合化合物进一步包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)和具有五至七个氨基酸的肽(PEP6)。
在一方面，本公开提供了环状GFR结合化合物，其中所述环状GFR结合化合物是本文中定义的环肽、其变体或类似物、或本文中定义的环状肽模拟物，具有15-60个(特别是15-55个、更特别为19-60个、和甚至更特别为19-55个)氨基酸，或15-35个(特别是15-30个、更特别为19-35个、和甚至更特别为19-30个)氨基酸，包含具有八个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述环状GFR结合化合物进一步包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)和具有五至七个氨基酸的肽(PEP6)。
在一方面，本公开提供了环状GFR结合化合物，其中所述环状GFR结合化合物是本文中定义的环肽、其变体或类似物、或本文中定义的环状肽模拟物，具有15-60个(特别是15-55个、更特别为19-60个、和甚至更特别为19-55个)氨基酸，或15-35个(特别是15-30个、更特别为19-35个、和甚至更特别为19-30个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述环状GFR结合化合物进一步包含具有六至十二个氨基酸的肽(PEP9)和具有六至十一个氨基酸的肽(PEP10)。
在一方面，本公开提供了环状GFR结合化合物，其中所述环状GFR结合化合物是本文中定义的环肽、其变体或类似物、或本文中定义的环状肽模拟物，具有15-60个(特别是15-55个、更特别为19-60个、和甚至更特别为19-55个)氨基酸，或15-35个(特别是15-30个、更特别为19-35个、和甚至更特别为19-30个)氨基酸，包含具有八个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述环状GFR结合化合物进一步包含具有六至十二个氨基酸的肽(PEP9)和具有六至十一个氨基酸的肽(PEP10)。
在一方面，本公开提供了环状GFR结合化合物，其中所述环状GFR结合化合物是本文中定义的环肽、其变体或类似物、或本文中定义的环状肽模拟物，具有15-60个(特别是15-55个、更特别为19-60个、和甚至更特别为19-55个)氨基酸，或15-35个(特别是15-30个、更特别为19-35个、和甚至更特别为19-30个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述环状GFR结合化合物进一步包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)和具有五至七个氨基酸的肽(PEP6)。
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PEP(A)-LINKER-PEP(B) (Ia)
其中LINKER的一端与PEP(A)的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端与PEP(B)的一端共价相互作用；其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中LINKER是直链或支链的有机二价基团、部分或化合物，其分子量(Mw)为大约28至大约2,000Da，特别是大约300至大约1000Da、更特别为大约300至大约800Da。
在一方面，本公开提供了环状GFR结合化合物，其中所述环状GFR结合化合物是本文中定义的环肽、其变体或类似物、或本文中定义的环状肽模拟物，具有15-60个(特别是15-55个、更特别为19-60个、和甚至更特别为19-55个)氨基酸，或15-35个(特别是15-30个、更特别为19-35个、和甚至更特别为19-30个)氨基酸，包含具有以下通式(Ib)的肽、其变体或类似物、或肽模拟物(在下文中也被称为化合物(Ib)或肽(Ib))：
PEP(A)-LINKER-PEP(B)-LINKER (Ib)
其中第一LINKER的一端与PEP(A)的一端共价相互作用；其中第一LINKER的另一端与PEP(B)的一端共价相互作用；其中第二LINKER的一端与PEP(B)的另一端共价相互作用；其中第二LINKER的另一端与PEP(A)的另一端共价相互作用；其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中LINKER独立地为直链或支链的有机二价基团、部分或化合物，其分子量(Mw)为大约28至大约2,000Da，特别是大约300至大约1000Da、更特别为大约300至大约800Da。
在本说明书中，LINKER的分子量是指在连接到任何元件或与其反应之前计算的分子量，所述元件构造成连接到例如PEP(A)、PEP(B)或本文中定义的任何其它基团或与其反应。
15-60个(特别是15-55个、更特别为19-60个、和甚至更特别为19-55个)氨基酸，或15-35个(特别是15-30个，在一方面，本公开提供了包含化合物(Ia)或(Ib)的环状GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP3；其中PEP(B)进一步包含PEP4。
在一方面，本公开提供了包含化合物(Ia)或(Ib)的环状GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP3；其中PEP(B)进一步包含PEP4。
在一方面，本公开提供了包含化合物(Ia)或(Ib)的环状GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP5；其中PEP(B)进一步包含PEP6。
在一方面，本公开提供了包含化合物(Ia)或(Ib)的环状GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP5；其中PEP(B)进一步包含PEP6。
在一方面，本公开提供了包含化合物(Ia)或(Ib)的环状GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP9；其中PEP(B)进一步包含PEP10。
在一方面，本公开提供了包含化合物(Ia)或(Ib)的环状GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP9；其中PEP(B)进一步包含PEP10。
在一方面，本公开提供了包含化合物(Ia)或(Ib)的环状GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP3；其中PEP(B)进一步包含PEP6。
在一方面，本公开提供了包含化合物(Ia)或(Ib)的环状GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP3；其中PEP(B)进一步包含PEP6。
在一方面，本公开提供了包含化合物(Ia)或(Ib)的环状GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP3；其中PEP(B)进一步包含PEP10。
在一方面，本公开提供了包含化合物(Ia)或(Ib)的环状GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP3；其中PEP(B)进一步包含PEP10。
在一方面，本公开提供了包含化合物(Ia)或(Ib)的环状GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP5；其中PEP(B)进一步包含PEP4。
在一方面，本公开提供了包含化合物(Ia)或(Ib)的环状GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP5；其中PEP(B)进一步包含PEP4。
在一方面，本公开提供了包含化合物(Ia)或(Ib)的环状GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP9；其中PEP(B)进一步包含PEP4。
在一方面，本公开提供了包含化合物(Ia)或(Ib)的环状GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP9；其中PEP(B)进一步包含PEP4。
在一方面，本公开提供了包含化合物(Ia)或(Ib)的环状GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP5；其中PEP(B)进一步包含PEP10。
在一方面，本公开提供了包含化合物(Ia)或(Ib)的环状GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP5；其中PEP(B)进一步包含PEP10。
在一方面，本公开提供了包含化合物(Ia)或(Ib)的环状GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP9；其中PEP(B)进一步包含PEP6。
在一方面，本公开提供了包含化合物(Ia)或(Ib)的环状GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP9；其中PEP(B)进一步包含PEP6。
在一方面，本公开提供了包含化合物(Ia)或(Ib)的环状GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP3和PEP7；其中PEP(B)进一步包含PEP4。
在一方面，本公开提供了包含化合物(Ia)或(Ib)的环状GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP3和PEP7；其中PEP(B)进一步包含PEP4。
在一方面，本公开提供了包含化合物(Ia)或(Ib)的环状GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP3和PEP7；其中PEP(B)进一步包含PEP6。
在一方面，本公开提供了包含化合物(Ia)或(Ib)的环状GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP3和PEP7；其中PEP(B)进一步包含PEP6。
在一方面，本公开提供了包含化合物(Ia)或(Ib)的环状GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP3和PEP7；其中PEP(B)进一步包含PEP10。
在一方面，本公开提供了包含化合物(Ia)或(Ib)的环状GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP3和PEP7；其中PEP(B)进一步包含PEP10。
在一方面，本公开提供了包含化合物(Ia)或(Ib)的环状GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP7；其中PEP(B)进一步包含PEP4和PEP8。
在一方面，本公开提供了包含化合物(Ia)或(Ib)的环状GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP7；其中PEP(B)进一步包含PEP4和PEP8。
在一方面，本公开提供了包含化合物(Ia)或(Ib)的环状GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP7；其中PEP(B)进一步包含PEP6和PEP8。
在一方面，本公开提供了包含化合物(Ia)或(Ib)的环状GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP7；其中PEP(B)进一步包含PEP6和PEP8。
在一方面，本公开提供了包含化合物(Ia)或(Ib)的环状GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP5和PEP7；其中PEP(B)进一步包含PEP4。
在一方面，本公开提供了包含化合物(Ia)或(Ib)的环状GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP5和PEP7；其中PEP(B)进一步包含PEP4。
在一方面，本公开提供了包含化合物(Ia)或(Ib)的环状GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP5和PEP7；其中PEP(B)进一步包含PEP6。
在一方面，本公开提供了包含化合物(Ia)或(Ib)的环状GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP5和PEP7；其中PEP(B)进一步包含PEP6。
在一方面，本公开提供了包含化合物(Ia)或(Ib)的环状GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP5和PEP7；其中PEP(B)进一步包含PEP10。
在一方面，本公开提供了包含化合物(Ia)或(Ib)的环状GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP5和PEP7；其中PEP(B)进一步包含PEP10。
在一方面，本公开提供了包含化合物(Ia)或(Ib)的环状GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP5和PEP7；其中PEP(B)进一步包含PEP4和PEP8。
在一方面，本公开提供了包含化合物(Ia)或(Ib)的环状GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP5和PEP7；其中PEP(B)进一步包含PEP4和PEP8。
在一方面，本公开提供了包含化合物(Ia)或(Ib)的环状GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP5和PEP7；其中PEP(B)进一步包含PEP6和PEP8。
在一方面，本公开提供了包含化合物(Ia)或(Ib)的环状GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP5和PEP7；其中PEP(B)进一步包含PEP6和PEP8。
在一方面，本公开提供了包含化合物(Ia)或(Ib)的环状GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP9；其中PEP(B)进一步包含PEP4和PEP8。
在一方面，本公开提供了包含化合物(Ia)或(Ib)的环状GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP9；其中PEP(B)进一步包含PEP4和PEP8。
在一方面，本公开提供了包含化合物(Ia)或(Ib)的环状GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP9；其中PEP(B)进一步包含PEP6和PEP8。
在一方面，本公开提供了包含化合物(Ia)或(Ib)的环状GFR结合化合物，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)进一步包含PEP9；其中PEP(B)进一步包含PEP6和PEP8。
在一方面，本公开提供了环状GFR结合化合物，其中所述环状GFR结合化合物是本文中定义的环肽、其变体或类似物、或本文中定义的环状肽模拟物，具有15-60个(特别是15-55个、更特别为19-60个、和甚至更特别为19-55个)氨基酸，或15-35个(特别是15-30个、更特别为19-35个、和甚至更特别为19-30个)氨基酸，包含具有以下通式(IIa)的肽、其变体或类似物、或肽模拟物(在下文中也被称为化合物(IIa)或肽(IIa))：
PEP(C)-PEP12-LINKER-PEP2-PEP(D) (IIa)
其中LINKER是直链或支链的有机二价基团、部分或化合物，其分子量(Mw)为大约28至大约2,000Da，特别是大约300至大约1000Da、更特别为大约300至大约800Da；其中PEP12是本文中定义的式PEP1-AA17-PEP11的具有8个氨基酸的肽；其中PEP2是本文中已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP(C)的一端经由PEP1的一端与PEP12共价相互作用；其中PEP(D)的一端与PEP2的一端共价相互作用；其中LINKER的一端经由PEP11的一端与PEP12的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端与PEP2的另一端共价相互作用；其中PEP(C)是具有至少5个氨基酸的肽，特别是具有5至12个氨基酸的肽；其中PEP(D)是具有至少5个氨基酸的肽，特别是具有5至11个氨基酸的肽。
在一方面，本公开提供了环状GFR结合化合物，其中所述环状GFR结合化合物是本文中定义的环肽、其变体或类似物、或本文中定义的环状肽模拟物，具有15-60个(特别是15-55个、更特别为19-60个、和甚至更特别为19-55个)氨基酸，或15-35个(特别是15-30个、更特别为19-35个、和甚至更特别为19-30个)氨基酸，包含具有以下通式(IIb)的肽、其变体或类似物、或肽模拟物(在下文中也被称为化合物(IIb)或肽(IIb))：
PEP(C)-PEP12-LINKER-PEP2-PEP(D)-LINKER (IIb)
其中LINKER独立地为直链或支链的有机二价基团、部分或化合物，其分子量(Mw)为大约28至大约2,000Da，特别是大约300至大约1000Da、更特别为大约300至大约800Da；其中PEP12是本文中定义的式PEP1-AA17-PEP11的具有8个氨基酸的肽；其中PEP2是本文中已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP(C)的一端经由PEP1的一端与PEP12共价相互作用；其中PEP(D)的一端与PEP2的一端共价相互作用；其中第一LINKER的一端经由PEP11的一端与PEP12的一端共价相互作用；其中第一LINKER的另一端与PEP2的另一端共价相互作用；其中第二LINKER的一端与PEP(D)的另一端共价相互作用；其中第二LINKER的另一端与PEP(C)的另一端共价相互作用；其中PEP(C)是具有至少5个氨基酸的肽，特别是具有5至12个氨基酸的肽；其中PEP(D)是具有至少5个氨基酸的肽，特别是具有5至11个氨基酸的肽。
在一方面，本公开提供了包含化合物(IIa)或(IIb)的环状GFR结合化合物，其中PEP(C)包含PEP3；其中PEP(D)包含PEP4。
在一方面，本公开提供了包含化合物(IIa)或(IIb)的环状GFR结合化合物，其中PEP(C)包含PEP5；其中PEP(D)包含PEP6。在一个特定实例中，PEP(C)是PEP5；和PEP(D)是PEP6。
在一方面，本公开提供了包含化合物(IIa)或(IIb)的环状GFR结合化合物，其中PEP(C)包含PEP9；其中PEP(D)包含PEP10。在一个特定实例中，PEP(C)是PEP9；和PEP(D)是PEP10。
在一方面，本公开提供了包含化合物(IIa)或(IIb)的环状GFR结合化合物，其中PEP(C)包含PEP3；其中PEP(D)包含PEP6。在一个特定实例中，PEP(C)包含PEP3且PEP(D)是PEP6。
在一方面，本公开提供了包含化合物(IIa)或(IIb)的环状GFR结合化合物，其中PEP(C)包含PEP3；其中PEP(D)包含PEP10。在一个特定实例中，PEP(C)包含PEP3且PEP(D)是PEP10。
在一方面，本公开提供了包含化合物(IIa)或(IIb)的环状GFR结合化合物，其中PEP(C)包含PEP5；其中PEP(D)包含PEP4。在一个特定实例中，PEP(C)是PEP5且PEP(D)包含PEP4。
在一方面，本公开提供了包含化合物(IIa)或(IIb)的环状GFR结合化合物，其中PEP(C)包含PEP9；其中PEP(D)包含PEP4。在一个特定实例中，PEP(C)是PEP9且PEP(D)包含PEP4。
在一方面，本公开提供了包含化合物(IIa)或(IIb)的环状GFR结合化合物，其中PEP(C)包含PEP5；其中PEP(D)包含PEP10。在一个特定实例中，PEP(C)是PEP5且PEP(D)是PEP10。
在一方面，本公开提供了包含化合物(IIa)或(IIb)的环状GFR结合化合物，其中PEP(C)包含PEP9；其中PEP(D)包含PEP6。在一个特定实例中，PEP(C)是PEP9且PEP(D)是PEP6。
在一方面，本公开提供了包含化合物(IIa)或(IIb)的环状GFR结合化合物，其中PEP(C)包含PEP3和PEP7；其中PEP(D)包含PEP4。
在一方面，本公开提供了包含化合物(IIa)或(IIb)的环状GFR结合化合物，其中PEP(C)包含PEP3和PEP7；其中PEP(D)包含PEP6。在一个特定实例中，PEP(C)包含PEP3和PEP7，且PEP(D)是PEP6。
在一方面，本公开提供了包含化合物(IIa)或(IIb)的环状GFR结合化合物，其中PEP(C)包含PEP3和PEP7；其中PEP(D)包含PEP10。在一个特定实例中，PEP(C)包含PEP3和PEP7，且PEP(D)是PEP10。
在一方面，本公开提供了包含化合物(IIa)或(IIb)的环状GFR结合化合物，其中PEP(C)包含PEP7；其中PEP(D)包含PEP4和PEP8。
在一方面，本公开提供了包含化合物(IIa)或(IIb)的环状GFR结合化合物，其中PEP(C)包含PEP7；其中PEP(D)包含PEP6和PEP8。
在一方面，本公开提供了包含化合物(IIa)或(IIb)的环状GFR结合化合物，其中PEP(C)包含PEP5和PEP7；其中PEP(D)包含PEP4。
在一方面，本公开提供了包含化合物(IIa)或(IIb)的环状GFR结合化合物，其中PEP(C)包含PEP5和PEP7；其中PEP(D)包含PEP6。
在一方面，本公开提供了包含化合物(IIa)或(IIb)的环状GFR结合化合物，其中PEP(C)包含PEP5和PEP7；其中PEP(D)包含PEP10。
在一方面，本公开提供了包含化合物(IIa)或(IIb)的环状GFR结合化合物，其中PEP(C)包含PEP5和PEP7；其中PEP(D)包含PEP4和PEP8。
在一方面，本公开提供了包含化合物(IIa)或(IIb)的环状GFR结合化合物，其中PEP(C)包含PEP5和PEP7；其中PEP(D)包含PEP6和PEP8。
在一方面，本公开提供了包含化合物(IIa)或(IIb)的环状GFR结合化合物，其中PEP(C)包含PEP9；其中PEP(D)包含PEP4和PEP8。
在一方面，本公开提供了包含化合物(IIa)或(IIb)的环状GFR结合化合物，其中PEP(C)包含PEP9；其中PEP(D)包含PEP6和PEP8。
在一方面，本公开提供了包含化合物(IIa)或(IIb)的环状GFR结合化合物，其中PEP(C)是PEP5或PEP9且其中PEP(D)是PEP6或PEP10。
在一方面，本公开提供了环状GFR结合化合物，其中所述环状GFR结合化合物是本文中定义的环肽、其变体或类似物、或本文中定义的环状肽模拟物，具有15-60个(特别是15-55个、更特别为19-60个、和甚至更特别为19-55个)氨基酸，或15-35个(特别是15-30个、更特别为19-35个、和甚至更特别为19-30个)氨基酸，包含具有以下通式(IIIa)的肽、其变体或类似物、或肽模拟物(在下文中也被称为化合物(IIIa)或肽(IIIa))：
PEP7-PEP5-PEP12-LINKER-PEP2-PEP6-PEP8 (IIIa)
其中LINKER是直链或支链的有机二价基团、部分或化合物，其分子量(Mw)为大约28至大约2,000Da，特别是大约300至大约1000Da、更特别为大约300至大约800Da；其中PEP12本文中定义的是式PEP1-AA17-PEP11的具有8个氨基酸的肽；其中PEP2是本文中已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP5是本文中已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP6是本文中已经定义的具有五至七个氨基酸的肽；其中PEP7是氨基酸或本文中已经定义的具有二至七个氨基酸的肽；其中PEP8是氨基酸或本文中已经定义的具有二至六个氨基酸的肽；其中LINKER的一端经由AA20与PEP12的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端经由AA21与PEP2的一端共价相互作用；其中PEP5的一端经由AA12与PEP12的另一端共价相互作用；其中PEP5的另一端经由AA8与PEP7的一端共价相互作用；其中PEP6的一端经由AA26与PEP2的另一端共价相互作用；其中PEP6的另一端经由AA32与PEP8的一端共价相互作用。
在一方面，本公开提供了环状GFR结合化合物，其中所述环状GFR结合化合物是本文中定义的环肽、其变体或类似物、或本文中定义的环状肽模拟物，具有15-60个(特别是15-55个、更特别为19-60个、和甚至更特别为19-55个)氨基酸，或15-35个(特别是15-30个、更特别为19-35个、和甚至更特别为19-30个)氨基酸，具有以下通式(IIIb)的包含肽、其变体或类似物、或肽模拟物(在下文中也被称为化合物(IIIb)或肽(IIIb))：
PEP7-PEP5-PEP12-LINKER-PEP2-PEP6-PEP8-LINKER (IIIb)
其中LINKER独立地为直链或支链的有机二价基团、部分或化合物，其分子量(Mw)为大约28至大约2,000Da，特别是大约300至大约1000Da、更特别为大约300至大约800Da；其中PEP12是本文中定义的式PEP1-AA17-PEP11的具有8个氨基酸的肽；其中PEP2是本文中已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP5是本文中已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP6是本文中已经定义的具有五至七个氨基酸的肽；其中PEP7是氨基酸或本文中已经定义的具有二至七个氨基酸的肽；其中PEP8是氨基酸或本文中已经定义的具有二至六个氨基酸的肽；其中第一LINKER的一端经由AA20与PEP12的一端共价相互作用；其中第一LINKER的另一端经由AA21与PEP2的一端共价相互作用；其中第二LINKER的一端与PEP8的另一端共价相互作用；其中第二LINKER的另一端与PEP7的另一端共价相互作用；其中PEP5的一端经由AA12与PEP12的另一端共价相互作用；其中PEP5的另一端经由AA8与PEP7的一端共价相互作用；其中PEP6的一端经由AA26与PEP2的另一端共价相互作用；其中PEP6的另一端经由AA32与PEP8的一端共价相互作用。
在一方面，本公开提供了环状GFR结合化合物，其中所述环状GFR结合化合物是本文中定义的环肽、其变体或类似物、或本文中定义的环状肽模拟物，具有15-60个(特别是15-55个、更特别为19-60个、和甚至更特别为19-55个)氨基酸，或15-35个(特别是15-30个、更特别为19-35个、和甚至更特别为19-30个)氨基酸，包含具有以下通式(IVa)的肽、其变体或类似物、或肽模拟物(在下文中也被称为化合物(IVa)或肽(IVa))：
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20-LINKER-AA21-AA22-AA23-AA24-AA25-AA26-AA27-AA28-AA29-AA30-AA31-AA32-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38 (IVa)
其中LINKER是直链或支链的有机二价基团、部分或化合物，其分子量(Mw)为大约28至大约2,000Da，特别是大约300至大约1000Da、更特别为大约300至大约800Da；其中AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7是本文中定义的PEP7；其中AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20是本文中定义的PEP12；其中AA21-AA22-AA23-AA24-AA25是本文中已经定义的PEP2；其中AA8-AA9-AA10是本文中定义的PEP3；其中AA30-AA31-AA32是本文中定义的PEP4；其中AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38是本文中定义的PEP8；其中AA11、AA12、AA26、AA27、AA28和AA29如本文中所定义；其中LINKER的一端与AA20共价相互作用；其中LINKER的另一端与AA21共价相互作用；其中AA1和AA21可以均为N-端氨基酸或均为C-端氨基酸；其中AA38和AA20可以均为N-端氨基酸或均为C-端氨基酸。
在一方面，本公开提供了环状GFR结合化合物，其中所述环状GFR结合化合物是本文中定义的环肽、其变体或类似物、或本文中定义的环状肽模拟物，具有15-60个(特别是15-55个、更特别为19-60个、和甚至更特别为19-55个)氨基酸，或15-35个(特别是15-30个、更特别为19-35个、和甚至更特别为19-30个)氨基酸，包含具有以下通式(IVb)的肽、其变体或类似物、或肽模拟物(在下文中也被称为化合物(IVb)或肽(IVb))：
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20-LINKER-AA21-AA22-AA23-AA24-AA25-AA26-AA27-AA28-AA29-AA30-AA31-AA32-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38-LINKER (IVb)
其中LINKER独立地为直链或支链的有机二价基团、部分或化合物，其分子量(Mw)为大约28至大约2,000Da，特别是大约300至大约1000Da、更特别为大约300至大约800Da；其中AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7是本文中定义的PEP7；其中AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20是本文中定义的PEP12；其中AA21-AA22-AA23-AA24-AA25是本文中已经定义的PEP2；其中AA8-AA9-AA10是本文中定义的PEP3；其中AA30-AA31-AA32是本文中定义的PEP4；其中AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38是本文中定义的PEP8；其中AA11、AA12、AA26、AA27、AA28和AA29如本文中所定义；其中第一LINKER的一端与AA20共价相互作用；其中第一LINKER的另一端与AA21共价相互作用；其中第二LINKER的一端与AA38共价相互作用；其中第二LINKER的另一端与AA1共价相互作用；其中AA1可以是N-端氨基酸或C-端氨基酸。
在一方面，本公开提供了环状GFR结合化合物，其中所述环状GFR结合化合物是本文中定义的环肽、其变体或类似物、或本文中定义的环状肽模拟物，具有15-60个(特别是15-55个、更特别为19-60个、和甚至更特别为19-55个)氨基酸，或15-35个(特别是15-30个、更特别为19-35个、和甚至更特别为19-30个)氨基酸，包含两个LINKER。
在一方面，本公开提供了环状GFR结合化合物，其中所述环状GFR结合化合物是本文中定义的环肽、其变体或类似物、或本文中定义的环状肽模拟物，具有15-60个(特别是15-55个、更特别为19-60个、和甚至更特别为19-55个)氨基酸，或15-35个(特别是15-30个、更特别为19-35个、和甚至更特别为19-30个)氨基酸，具有以下图示通式(V)至(XXVIII)的任一种(在下文中也被称为化合物(V)至(XXVIII)或肽(V)至(XXVIII))：
其中LINKER是直链或支链的有机二价基团、部分或化合物，其分子量(Mw)为大约28至大约2,000Da，特别是大约300至大约1000Da、更特别为大约300至大约800Da；其中PEP12是本文中定义的式PEP1-AA17-PEP11的具有8个氨基酸的肽；其中PEP2是本文中已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP5是本文中已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP6是本文中已经定义的具有五至七个氨基酸的肽；其中PEP7是氨基酸或本文中已经定义的具有二至七个氨基酸的肽；其中PEP8是氨基酸或本文中已经定义的具有二至六个氨基酸的肽；其中PEP9是具有六至十二个氨基酸的肽；其中PEP10是具有六至十一个氨基酸的肽；其中曲线表示LINKER和PEP1至PEP12“框”之间的共价键。曲线的长度可能不能代表LINKER和PEP1至PEP12之间的实际相对距离。
在一方面，本公开提供了环状GFR结合化合物，其中所述环状GFR结合化合物是本文中定义的环肽、其变体或类似物、或本文中定义的环状肽模拟物，具有15-60个(特别是15-55个、更特别为19-60个、和甚至更特别为19-55个)氨基酸，或15-35个(特别是15-30个、更特别为19-35个、和甚至更特别为19-30个)氨基酸，具有以下图示通式(XXIX)至(XXXIV)的任一种(在下文中也被称为化合物(XXIX)至(XXXIV)或肽(XXIX)至(XXXIV))：
其中LINKER是直链或支链的有机二价基团、部分或化合物，其分子量(Mw)为大约28至大约2,000Da，特别是大约300至大约1000Da、更特别为大约300至大约800Da；其中AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20是本文中定义的PEP12；其中AA21-AA22-AA23-AA24-AA25是本文中已经定义的PEP2；其中AA8-AA9-AA10是本文中定义的PEP3；其中AA30-AA31-AA32是本文中定义的PEP4；其中AA11、AA12、AA26、AA27、AA28和AA29如本文中所定义；其中LINKER的一端与AA16或AA20共价相互作用；其中LINKER的另一端与AA21共价相互作用；并且其中曲线表示LINKER和AA“框”之间的共价键。曲线的长度可能不能代表LINKER与AA之间的实际相对距离。
如本文中已经对非环状GFR结合化合物所定义的PEP1、PEP2、PEP3、PEP4、PEP5、PEP6、PEP7、PEP8、PEP9、PEP10、PEP11、PEP12、AA17、“PEP”对、四联体、六联体和七联体，例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：LINKER：PEP2：PEP6：PEP8的各种和每种定义也没有任何特殊限制地(除非另行规定或与上下文矛盾)适用于本文中定义的环状GFR结合化合物。
在一个实例中，所述环状GFR结合化合物是本文中在定义部分中定义的合成分子。
在一个特定实例中，所述环状GFR结合化合物是合成肽、或其变体或类似物、或环状肽模拟物。
在一个最特定的实例中，所述环状GFR结合化合物是合成环肽。
在一个实例中，如使用上述标准《3D》程序所测定的那样，所述环状GFR结合化合物在溶液中，如在生理可接受的溶剂(如水或PBS)中的长度为大约6至大约20nm、优选大约6至大约16nm。
在一个特定实例中，所述环状GFR结合化合物可以是SEQ ID NO：38181至100330的肽的任意一种。
适于实施环状GFR化合物的实施方案的LINKER
在一个特定实例中，所述LINKER具有大约28至大约2,000Da的Mw。在一个特定实例中，所述LINKER具有大约75至大约2,000Da的Mw。在一个特定实例中，所述LINKER具有大约150至大约2,000Da的Mw。在一个特定实例中，所述LINKER具有大约150至大约1,500Da的Mw。在一个最特定的实例中，所述LINKER具有大约300至大约1,000Da的Mw。在一个甚至更特定的实例中，所述LINKER具有大约300至大约800Da的Mw。
所述LINKER的化学性质并不意味着受到特别的限制，并可以是能够共价连接肽或肽模拟物如PEP(A)-LINKER-PEP(B)或PEP(C)-PEP12-LINKER-PEP2-PEP(D)的两端以形成环状化合物的任何有机分子，只要LINKER在经此连接的两个元件之间提供足够的间隔和对这两个连接的元件提供适当的环稳定性以提供或保存所需再编码活性。LINKER由此例如在某些实施方案中可以是肽、或其变体、类似物或肽模拟物、多糖、多核苷酸、饱和或不饱和的烃链、或其混合物。
例如，在某些实施方案中，LINKER是具有2至16个氨基酸的肽。在一个特定实例中，LINKER是具有2至10个氨基酸的肽。在一个特定实例中，LINKER是具有2至9个氨基酸的肽。在一个最特定的实例中，LINKER是具有3至9个氨基酸的肽。
由此，在一个特定实例中，所述环状GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物，具有15-60个(特别是15-55个、更特别为19-60个、和甚至更特别为19-55个)氨基酸，或15-35个(特别是15-30个、更特别为19-35个、和甚至更特别为19-30个)氨基酸，包含通式(I)的肽、其变体或类似物；其中LINKER的一端与PEP(A)的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端与PEP(B)的一端共价相互作用；其中PEP(A)包含PEP1或PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中LINKER是包含2至16个氨基酸(特别是2至10个、2至9个、或3至9个氨基酸)的肽。
由此，在一个特定实例中，所述环状GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物，具有15-60个(特别是15-55个、更特别为19-60个、和甚至更特别为19-55个)氨基酸，或15-35个(特别是15-30个、更特别为19-35个、和甚至更特别为19-30个)氨基酸，包含通式(II)的肽、其变体或类似物；其中LINKER是包含2至16个氨基酸(特别是2至10个、2至9个、或3至9个氨基酸)的肽；其中PEP12是本文中已经定义的式PEP1-AA17-PEP11的具有8个氨基酸的肽；其中PEP1、PEP2、PEP11、PEP(C)和PEP(D)如本文中已经定义的那样；其中AA13和AA21可以均为N-端氨基酸或均为C-端氨基酸；其中AA25和AA20可以均为N-端氨基酸或均为C-端氨基酸；其中LINKER的一端经由AA20与PEP12的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端经由AA21与PEP2共价相互作用；其中PEP(C)的一端经由AA13与PEP12共价相互作用；其中PEP(D)的一端经由AA25与PEP2共价相互作用。
由此，在一个特定实例中，所述环状GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物，具有15-60个(特别是15-55个、更特别为19-60个、和甚至更特别为19-55个)氨基酸，或15-35个(特别是15-30个、更特别为19-35个、和甚至更特别为19-30个)氨基酸，具有通式(V)至(XXXIV)的任一种；其中LINKER是包含2至16个氨基酸(特别是2至10个、2至9个、或3至9个氨基酸)的肽。
在某些实施方案中，所述环状GFR结合化合物是本文中定义的通式(II)的环状肽模拟物，具有15-60个(特别是15-55个、更特别为19-60个、和甚至更特别为19-55个)氨基酸，或15-35个(特别是15-30个、更特别为19-35个、和甚至更特别为19-30个)氨基酸；其中LINKER不是肽，但可以包含与氨基酸或肽以外的其它基团或残基共价或非共价(优选共价)结合的氨基酸或肽。
在一个特定实例中，LINKER包含(或者是)通式(XXXV)的肽：
*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209** (XXXV)
其中所述式(XXXV)的肽可以选自*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAVI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAII-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAII-AAIV-AAIV-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAII-AAI-AAII-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAIII-AAII-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAV-AAV-AAVII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAVIII-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**和*AAV-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**；其中AAI是本文中定义的任意氨基酸，AAII是本文中定义的任意极性氨基酸，AAIII是本文中定义的任意酸性氨基酸，AAIV是本文中定义的任意脂族氨基酸，AAV是本文中定义的任意非极性氨基酸，AAVI是本文中定义的任意芳族氨基酸，AAVII是本文中定义的任意碱性氨基酸，AAVIII是本文中定义的L或I，AAXII是选自G、A、V、L、I、P、M、K、R、H、Y和E的氨基酸，其中AAXIII为不存在、AAII或AAVII，优选不存在；并且其中片段AA201、AA201-AA202、AA201-AA202-AA203、AA201-AA202-AA203-AA204、AA201-AA202-AA203-AA204-AA205、AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206、AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207、AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209、AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209、AA205-AA206-AA207-AA208-AA209、AA206-AA207-AA208-AA209、AA207-AA208-AA209、AA208-AA209或AA209的任一种可以不存在。在式(XXXV)的肽中，标记“*”的氨基酸或标记“**”的氨基酸的任一种是N-端氨基酸，另一种是C-端氨基酸。
例如，在式*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**(XXXV-1)的肽中，AAIII占据位置AA201，*AAI占据位置AA202，AAI占据位置AA203，AAII占据位置AA204，AAVII占据位置AA205，AAXII占据位置AA206，AAXII占据位置AA207，AAXIII占据位置AA208且AAXIII**占据位置AA209。
同样，在式*AAV-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**(XXXV-1)的肽中，AAV占据位置AA201，AAV占据位置AA202，AAVII占据位置AA203，AAII占据位置AA204，AAXII占据位置AA205，AAXII占据位置AA206，AAXIII占据位置AA207，AAXIII占据位置AA208且位置AA209空置，由此AA208将是在某些实施方案中经由AA21与PEP2相互作用的氨基酸。
在一个实例中，LINKER可以由此是以下肽的任一种：
*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208**(XXXV-1)；*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207**(XXXV-2)；*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206**(XXXV-3)；*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205**(XXXV-4)；*AA201-AA202-AA203-AA204**(XXXV-5)；*AA201-AA202-AA203**(XXXV-6)；*AA201-AA202**(XXXV-7)；*AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209**(XXXV-8)；*AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209**(XXXV-9)；*AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209**(XXXV-10)；*AA205-AA206-AA207-AA208-AA209**(XXXV-11)；*AA206-AA207-AA208-AA209**(XXXV-12)；*AA207-AA208-AA209**(XXXV-13)；*AA208-AA209**(XXXV-14)；其中，例如所述式(XXXV-1)的肽可以由此选自*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAVI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAII-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAII-AAIV-AAIV-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAII-AAI-AAII-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAIII-AAIII-AAII-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAV-AAV-AAVII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAVIII-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**和*AAV-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**。
在一个特定实例中，LINKER包含式(XXXV)、(XXXV-2)或(XXXV-4)的肽。
在一个实例中，LINKER包含(或者是)聚-(脂族氨基酸)肽，如聚丙氨酸肽(A)n或聚甘氨酸(G)n，n是2至16、优选2至9的整数，如A-A-A-A-A-A-A-A-A、A-A-A-A-A-A-A、A-A-A-A-A、G-G-G-G-G-G-G-G-G、G-G-G-G-G-G-G或G-G-G-G-G。
在一个特定实例中，LINKER包含(或者是)通式(XXXV)至(XXXV-14)的肽，更特别为(XXXV)、(XXXV-2)或(XXXV-4)，或本文中定义的聚-(脂族氨基酸)n肽。
例如，在某些实施方案中，LINKER是包含2至16个糖的多糖。在一个特定实例中，LINKER是包含2至10个糖的多糖。在一个特定实例中，LINKER是包含2至9个糖的多糖。在一个最特定的实例中，LINKER是包含3至9个糖的多糖。合适的单糖包括但不限于葡萄糖(右旋糖)、果糖(左旋糖)和半乳糖。单糖是二糖(如蔗糖)和多糖(如纤维素、壳聚糖、石莼聚糖和淀粉)的结构单元。此外，承载羟基基团的各个碳原子(除了第一个和最后一个)是手性的，产生了许多均具有相同化学式的异构体形式。存在大量在生物上重要的修饰单糖，例如氨基糖(如半乳糖胺，葡糖胺、唾液酸，N-乙酰基葡糖胺)和磺基糖(如Sulfoquinovose)。所有这些单糖和多糖衍生物可以用作本发明中的LINKER。
由此，在一个特定实例中，所述环状GFR结合化合物是1,500至7,000或1,500至5,000Da并包含本文中定义的化合物(Ia)的氢化物肽/多糖肽模拟物；其中LINKER的一端与PEP(A)的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端与PEP(B)的一端共价相互作用；其中PEP(A)包含PEP1或PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；并且其中LINKER是包含2至16个糖(特别是2至10个、2至9个、或3至9个糖)的多糖。
由此，在一个特定实例中，所述环状GFR结合化合物是1,500至7,000或1,500至5,000Da并包含本文中定义的化合物(Ib)的氢化物肽/多糖肽模拟物；其中第一LINKER的一端与PEP(A)的一端共价相互作用；其中第一LINKER的另一端与PEP(B)的一端共价相互作用；其中第二LINKER的一端与PEP(B)的另一端共价相互作用；其中第二LINKER的另一端与PEP(A)的另一端共价相互作用；其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；并且其中LINKER独立地为包含2至16个糖(特别是2至10个、2至9个、或3至9个糖)的多糖。
由此，在一个特定实例中，所述环状GFR结合化合物是1,500至7,000或1,500至5,000Da并包含本文中定义的化合物(IIa)的氢化物肽/多糖肽模拟物；其中LINKER是包含2至16个糖(特别是2至10个、2至9个、或3至9个糖)的多糖；其中PEP12是本文中已经定义的式PEP1-AA17-PEP11的具有8个氨基酸的肽；其中PEP1、PEP2、PEP11、PEP(C)和PEP(D)如本文中已经定义的那样；其中AA13和AA21可以均为N-端氨基酸或均为C-端氨基酸；其中AA25和AA20可以均为N-端氨基酸或均为C-端氨基酸；其中LINKER的一端经由AA20与PEP12的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端经由AA21与PEP2共价相互作用；其中PEP(C)的一端经由AA13与PEP12共价相互作用；并且其中PEP(D)的一端经由AA25与PEP2共价相互作用。
由此，在一个特定实例中，所述环状GFR结合化合物是1,500至7,000或1,500至5,000Da并包含本文中定义的化合物(IIb)的氢化物肽/多糖肽模拟物；其中PEP12是本文中定义的式PEP1-AA17-PEP11的具有8个氨基酸的肽；其中PEP2是本文中已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP(C)的一端经由PEP1的一端与PEP12共价相互作用；其中PEP(D)的一端与PEP2的一端共价相互作用；其中第一LINKER的一端经由PEP11的一端与PEP12的一端共价相互作用；其中第一LINKER的另一端与PEP2的另一端共价相互作用；其中第二LINKER的一端与PEP(D)的另一端共价相互作用；其中第二LINKER的另一端与PEP(C)的另一端共价相互作用；其中PEP(C)是具有至少5个氨基酸的肽，特别是具有5至12个氨基酸的肽；其中PEP(D)是具有至少5个氨基酸的肽，特别是具有5至11个氨基酸的肽；并且其中LINKER独立地为包含2至16个糖(特别是2至10个、2至9个、或3至9个糖)的多糖。
例如，在某些实施方案中，LINKER是包含2至16个核苷酸的多核苷酸。在一个特定实例中，LINKER是包含2至10个核苷酸的多核苷酸。在一个特定实例中，LINKER是包含2至9个核苷酸的多核苷酸。在一个最特定的实例中，LINKER是包含3至9个核苷酸的多核苷酸。合适的核苷酸包括腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)、尿嘧啶(U)及其衍生物、类似物和/或模拟物。
由此，在一个特定实例中，所述环状GFR结合化合物是1,500至7,000或1,500至5,000Da并包含本文中定义的化合物(Ia)的氢化物肽/多核苷酸肽模拟物；其中LINKER的一端与PEP(A)的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端与PEP(B)的一端共价相互作用；其中PEP(A)包含PEP1或PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；并且其中LINKER是包含2至16个核苷酸(特别是2至10个、2至9个、或3至9个核苷酸)的多核苷酸。
由此，在一个特定实例中，所述环状GFR结合化合物是1,500至7,000或1,500至5,000Da并包含本文中定义的化合物(IIa)的氢化物肽/多核苷酸肽模拟物；其中LINKER是包含2至16个核苷酸(特别是2至10个、2至9个、或3至9个核苷酸)的多核苷酸；其中PEP12是本文中已经定义的式PEP1-AA17-PEP11的具有8个氨基酸的肽；其中PEP1、PEP2、PEP11、PEP(C)和PEP(D)如本文中已经定义的那样；其中AA13和AA21可以均为N-端氨基酸或均为C-端氨基酸；其中AA25和AA20可以均为N-端氨基酸或均为C-端氨基酸；其中LINKER的一端经由AA20与PEP12的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端经由AA21与PEP2共价相互作用；其中PEP(C)的一端经由AA13与PEP12共价相互作用；并且其中PEP(D)的一端经由AA25与PEP2共价相互作用。
例如，在某些实施方案中，LINKER是包含1至22个、1至16个、1至12个、1至8个或1至6个碳原子的饱和或不饱和的烃链，其中所述烃链任选被一个或多个非碳原子中断，在适当情况下优选1至16、1至12或1至8个非碳原子，其中所述非碳原子选自-O-、-S-、-C(＝O)、-SO2-、-N(Ri)(C＝O)-和-N(Ri)-，其中Ri选自氢原子、C1-C6烷基和芳基，并且其中所述烃链是未取代的，或被至少一个选自卤素、单糖、聚(1-6)糖、核苷酸、聚(1-6)核苷酸、C1-C10烷基和芳基的基团取代。
由此，在一个特定实例中，所述环状GFR结合化合物是1,500至7,000或1,500至5,000Da并包含本文中定义的化合物(Ia)的氢化物肽/烃链肽模拟物；其中LINKER的一端与PEP(A)的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端与PEP(B)的一端共价相互作用；其中PEP(A)包含PEP1或PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；并且其中LINKER是本文中定义的包含1至22个碳原子的饱和或不饱和的烃链。
由此，在一个特定实例中，所述环状GFR结合化合物是1,500至7,000或1,500至5,000Da并包含本文中定义的化合物(IIa)的氢化物肽/烃链肽模拟物；其中LINKER是本文中定义的包含1至22个碳原子的饱和或不饱和的烃链；其中PEP12是本文中已经定义的式PEP1-AA17-PEP11的具有8个氨基酸的肽；其中PEP1、PEP2、PEP11、PEP(C)和PEP(D)如本文中已经定义的那样；其中AA13和AA21可以均为N-端氨基酸或均为C-端氨基酸；其中AA25和AA20可以均为N-端氨基酸或均为C-端氨基酸；其中LINKER的一端经由AA20与PEP12的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端经由AA21与PEP2共价相互作用；其中PEP(C)的一端经由AA13与PEP12共价相互作用；并且其中PEP(D)的一端经由AA25与PEP2共价相互作用。
在一个实例中，如使用上述标准《2D》程序测定的那样，LINKER是长度为最多10纳米(nm)的饱和或不饱和的烃链，优选长度最多8nm、6nm、4nm或2nm。
在一个实例中，此类饱和或不饱和的烃链包括聚乙二醇(PEG)或其任意一种衍生物。
更特别地，LINKER是三肽(3个氨基酸)。更特别地，LINKER是四肽(4个氨基酸)。更特别地，LINKER是五肽(5个氨基酸)。更特别地，LINKER是六肽(6个氨基酸)。更特别地，LINKER是七肽(7个氨基酸)。更特别地，LINKER是八肽(8个氨基酸)。更特别地，LINKER是九肽(9个氨基酸)。
在一个特定实例中，LINKER是选自DENEKVV、DENKNVV、DEYDKVV、DDSSNVI、DSSNNVI，DDMGVPT、DKGVVTY，NDKQQII、DAANNVV、DSANNVV、DDSSNVI、DNGRVLL、VGRKPKV、IGKTPKI、VGRTPKV、RIKPHQGQH、EYVRKKPKL、EIVRKKPIF、EYVRKKP、EIVRKKP、聚丙氨酸(A1-9)(优选A2-5)和聚甘氨酸(G1-9)(优选G2-5)的肽。
例如，在某些实施方案中，为了合成本公开的环状GFR结合化合物，例如LINKER、PEP(A)至(D)或PEP1至PEP12之间的共价键可以通过例如通常充当亲核试剂的N-端氨基酸的游离胺部分(-NH2或-NH3X，X通常是选自F-、Cl-和Br-的卤素阴离子)与例如C-端氨基酸的亲电子试剂部分之间的化学反应来产生。此类亲电子试剂部分包括但不限于烷基卤化物(-CR2-X)、醇(-CR2-OH)、酰氯(-C(＝O)X)、酯(-C(＝O)OR)、磷酸酯(-OP(OR)3)、次磷酸酯(-OP(OR)R2)、膦酸酯(-OP(OR)2R)、亚膦酸酯(-P(OR)2R)或磺酸酯(-SO2OR)。更特别地，该共价键是通过使用本文中已经定义的常规偶联试剂的常规肽合成形成的酰胺键(特别是肽键)。
例如，在某些实施方案中，为了合成本公开的环状GFR结合化合物，例如LINKER、PEP(A)至(D)或PEP1至PEP12之间的共价键可以通过例如通常充当亲电子试剂的C-端氨基酸的羧酸部分(-CO2H或-CO2X，X通常是无机阳离子如碱金属阳离子(例如Li+、Na+或K+)或有机阳离子如铵阳离子)与例如N-端氨基酸的亲核试剂部分之间的化学反应来产生。此类亲核试剂部分包括但不限于醇(-OH)、胺(-NH2)、膦(-PR3)、硫醇(-SH)。更特别地，该共价相互作用是通过使用本文中已经定义的常规偶联试剂的常规肽合成形成的肽键。
本公开的环状GFR结合化合物的环化可以如上所述使用常规肽键形成程序、点击化学、形成二硫键等等来进行。
本公开提供了用于将任何赘生性细胞转化或再编码为任意类型的非赘生性细胞(特别是功能细胞和健康细胞)的药物结合物、联合物和组合物、方法以及用途。在一些情况下，可以通过例如向受试者提供治疗的人来选择/挑选转化或再编码的非赘生性细胞的细胞类型。
在一个实例中，所述药物结合物、联合物或组合物诱导赘生性细胞向任意细胞谱系的生理功能性和/或健康细胞的转化，所述细胞谱系包括但不限于骨细胞、软骨细胞、神经元细胞、成纤维细胞、血管细胞、韧带细胞、肌腱细胞、上皮细胞、视网膜感光细胞、肌肉细胞、腺细胞、肌上皮细胞、上皮下间质细胞、平滑肌细胞、血细胞、胃肠道细胞、脂肪细胞、塞尔托利氏细胞、莱迪希细胞、生殖细胞和肾细胞谱系。此类细胞包括这些谱系的任何祖细胞或前体细胞或任何部分或完全分化的细胞。更通常地，本公开包括使用本文中定义的结合物、联合物、组合物、方法和用途治疗任何类型和细胞谱系的任何赘生性细胞。
例如，在某些实施方案中，骨组织的赘生性细胞(即来自骨细胞谱系的赘生性细胞)已经、可能或将要成为赘生性骨疾病(例如骨癌)发展的原因。诱导这些赘生性骨细胞向骨细胞谱系的生理功能性和/或健康细胞(任何生理功能性和/或健康细胞)的转化可以保护携带这些细胞的受试者/患者免于骨癌。在一些情况下，可能优选和/或令人满意和/或更实际的是诱导赘生性骨细胞向不同细胞谱系的功能性和/或健康细胞的转化，即并非来自骨细胞谱系的细胞，诸如例如，在某些实施方案中，来自软骨细胞谱系、成纤维细胞谱系或韧带/肌腱细胞谱系的细胞。
在一个实例中，软组织如肌肉、血管、皮肤或肾脏组织的赘生性细胞(即分别来自肌肉、血管、皮肤或肾脏细胞谱系的赘生性细胞)已经、可能或将要成为赘生性肌肉、血管、皮肤或肾脏疾病(分别例如横纹肌肉瘤、血管内皮瘤、基底细胞恶性上皮肿瘤或鳞状细胞恶性上皮肿瘤)的发展的原因。诱导任何这些赘生性细胞向肌肉、血管、皮肤或肾脏细胞谱系的生理功能性和/或健康细胞(任何生理功能性和/或健康细胞)的转化可以保护携带这些细胞的受试者/患者免于上述疾病。在一些情况下，可能优选和/或令人满意和/或更实际的是诱导例如赘生性肌肉、血管、皮肤或肾脏细胞向不同细胞谱系的功能性和/或健康细胞的转化，即并非来自肌肉、血管、皮肤或肾脏细胞谱系的细胞，诸如例如，在某些实施方案中，来自骨细胞谱系的细胞，使得医师如外科医生能够更方便地通过手术去除新转化的骨细胞。该手术可以纯粹出于美学原因和/或由于不适和/或为了避免例如感染、并发症等等的可能性而进行。
例如，在某些实施方案中，脂肪组织的赘生性细胞(即来自脂肪细胞谱系的赘生性细胞)已经、可能或将要成为赘生性脂肪组织疾病(例如脂肪组织癌症或脂肪瘤)发展的原因。已经设想了几种治疗路线以诱导这些赘生性脂肪细胞向生理功能性和/或健康细胞的转化并由此保护携带这些细胞的受试者/患者免于脂肪瘤。在一些情况下，可能优选和/或令人满意和/或更实际的是诱导该赘生性脂肪细胞向骨细胞谱系的功能性和/或健康细胞的转化。一旦治疗已经完成，即在将赘生性脂肪细胞转化为非赘生性骨细胞(例如骨细胞)之后，可以因为例如美学原因和/或由于不适和/或为了避免例如感染、并发症等等的可能性而手术去除新转化的骨细胞。在其它情况下，可能优选和/或令人满意和/或更实际的是诱导该赘生性脂肪细胞向肌肉细胞谱系的功能性和/或健康细胞的转化。因为赘生性脂肪细胞向非赘生性肌肉细胞(例如肌细胞)的转化不会产生硬组织如骨细胞，患者通常不会感觉到任何显著的不适，并因此可能避免手术去除新转化的肌肉细胞，尽管如果患者感到甚至轻微不适的话也可以进行手术。在本文中定义的再编码治疗后进行手术的必要性通常在医师的监督下留给患者评估。
本公开由此提供了将特定组织/细胞类型(例如骨、软骨、神经元、前列腺、卵巢、肌肉、皮肤、血管、韧带、肌腱、眼视网膜、肾脏、头、颈、血液、胃肠道、肺和脂肪组织)的赘生性细胞转化或再编码为任何组织/细胞类型(例如骨、软骨、神经元、前列腺、卵巢、肌肉、皮肤、血管、韧带、肌腱、眼视网膜和肾脏)的非赘生性细胞的方法。
II.3.诱导为特定细胞谱系的细胞
骨细胞谱系
本发明的特定实施方案特别可用于诱导赘生性细胞向骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化。
在可用于诱导赘生性细胞向骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP1选自SAIS、NAIS、SATS和SPIS。
在可用于诱导赘生性细胞向骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP2选自LKNYQ、LKKYR、LRKHR和LKYHY。
在可用于诱导赘生性细胞向骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP3选自VPT、APT、VPQ、VSQ和TQV。
在可用于诱导赘生性细胞向骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、VRS、VKS和EDH。
在可用于诱导赘生性细胞向骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、VPQ、VSQ和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是E、K、Q、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是L。在一个特定实例中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、VPQAL、VSQDL、VPQDL和TQVQL。
在可用于诱导赘生性细胞向骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、VRS、VKS和EDH；其中AA26为不存在或选自AAIII氨基酸，优选为不存在或E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选AA27选自D、E、N、G、M和T，优选AA28选自M、I、V和L；其中AA29为不存在或选自AAII氨基酸，优选为不存在或S。在一个特定实例中，PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、MIVRS、MIVKS、MVVKS和TLEDH。
在可用于诱导赘生性细胞向骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP7是氨基酸或通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的具有二至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或为本文中定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选C、S、T或R；其中AA7为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选选自C、S和P；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7的至少一个不为不存在。在一个特定实例中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、ASAAPXX、ASASPXX和RNVQXRP。
在可用于诱导赘生性细胞向骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP8是氨基酸或通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的具有二至六个氨基酸的肽；其中AA33为不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸；AA34为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA35为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA36为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA37为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA38为不存在或选自AAI；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37或AA38的至少一个不为不存在。在一个特定实例中，PEP8选自GXGXR、SXGXH、AXGXH、XGXR、XKXS和LAXKXE。
在可用于诱导赘生性细胞向骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、VPQ、VSQ和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是E、K、Q、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是L；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或为本文中定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选C、S、T或R；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选选自C、S和P。在一个特定实例中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL和RNVQXRPTQVQL。
在可用于诱导赘生性细胞向骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP10是通式PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、VRS、VKS和EDH；其中AA26为不存在或选自AAIII氨基酸，优选为E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选AA27选自D、E、N、G、M和T，优选AA28选自M、I、V和L；其中AA29为不存在或选自AAII氨基酸，优选为不存在或S；其中AA33为不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸；AA34为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA35为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA36为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA37为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA38为不存在或选自AAI。在一个特定实例中，PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS、MVVKSXKXS和TLEDHLAXKXE。
在可用于诱导赘生性细胞向骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自M、I、L、V和T)；其中PEP1选自SAIS、NAIS、SATS和SPIS。
在可用于诱导赘生性细胞向骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP11是通式AA18-AA19-AA20的具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，特别是L；其中AA19选自F、W、H和Y(特别是一种芳族极性氨基酸如Y)；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，特别是选自L、F、Y和K。在一个特定实例中，PEP11选自LYL、LYF、LYY和LYK。
“PEP”对、四联体、六联体和七联体的定义，例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：LINKER：PEP2：PEP6：PEP8，最特别可用于诱导赘生性细胞转化为骨细胞谱系的细胞(任何细胞)，如本文中已经定义的那样，至PEP1至PEP12特别可用于本骨部分中定义的这些应用的程度。例如：
在可用于诱导赘生性细胞向骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的某些实施方案中，PEP1：PEP2对选自SAIS：LKNYQ、NAIS：LKKYR、SATS：LRKHR和SPIS：LKYHY。
在可用于诱导赘生性细胞向骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的某些实施方案中，PEP12：PEP2对选自SAIS-AA17-LYL：LKNYQ、NAIS-AA17-LYF：LKKYR、SATS-AA17-LYY：LRKHR和SPIS-AA17-LYK：LKYHY；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自M、V和T)。
在可用于诱导赘生性细胞向骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP3选自VPT、APT、VPQ、VSQ和TQV；PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、VRS、VKS和EDH；并且其中PEP3：PEP4对选自VPT：VVE、APT：VVR、APT：VVK、VPT：VAE、VPQ：VRS、VSQ：VKS、VPQ：VKS和TQV：EDH。
在可用于诱导赘生性细胞向骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、VPQAL、VSQDL、VPQDL和TQVQL；PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、MIVRS、MIVKS、MVVKS和TLEDH；并且其中PEP5：PEP6对选自VPTEL：DMVVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、APTKL：NMVVK、VPTKL：EGMSVAE、VPQAL：MIVRS、VSQDL：MIVKS、VPQDL：MVVKS和TQVQL：TLEDH。
在可用于诱导赘生性细胞向骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、ASAAPXX、ASASPXX和RNVQXRP；其中PEP8选自GXGXR、SXGXH、AXGXH、XGXR、XKXS和LAXKXE；并且其中PEP7：PEP8对选自KIPKAXX：GXGXR、SIPKAXX：GXGXR、HVTKPTX：SXGXH、YVPKPXX：SXGXH、KVGKAXX：XGXR、ASAAPXX：XKXS、ASASPXX：XKXS和RNVQXRP：LAXKXE。
在可用于诱导赘生性细胞向骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL和RNVQXRPTQVQL；PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS、MVVKSXKXS和TLEDHLAXKXE；并且其中PEP9：PEP10对选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR、ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS、ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS和RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE。
在可用于诱导赘生性细胞向骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、VPQAL、VSQDL、VPQDL和TQVQL；PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、MIVRS、MIVKS、MVVKS和TLEDH；并且其中PEP5：PEP6对选自VPTEL：DMVVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、APTKL：NMVVK、VPTKL：EGMSVAE、VPQAL：MIVRS、VSQDL：MIVKS、VPQDL：MVVKS和TQVQL：TLEDH；并且其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，PEP5：PEP6对不为VPTEL：DMVVE；其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，PEP5：PEP6对不为VPTEL：EMVVE；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP5：PEP6对不为APTKL：NMVVR；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP5：PEP6对不为APTQL：NMVVR；其中当PEP1是SATS和PEP2是LRKHR时，PEP5：PEP6对不为APTKL：NMVVK；其中当PEP1是SPIS和PEP2是LKYHY时，PEP5：PEP6对不为VPTKL：EGMSVAE。
在可用于诱导赘生性细胞向骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL和RNVQXRPTQVQL；PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS、MVVKSXKXS和TLEDHLAXKXE；并且其中PEP9：PEP10对选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR、ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS、ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS和RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE；并且其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，PEP9：PEP10不为KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR；其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，PEP9：PEP10不为SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不为HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不为YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不为TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；其中当PEP1是SATS和PEP2是LRKHR时，PEP9：PEP10不为AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH；其中当PEP1是SPIS和PEP2是LKYHY时，PEP9：PEP10不为KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR。
在可用于诱导赘生性细胞向骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP1选自SAIS、NAIS、SATS和SPIS；PEP11选自LYL、LFF、LYF、LYY、LYK、LYI、LFI、LYV、VYY、QIM、AKV和RKI；并且PEP1：PEP11对选自SAIS：LYL、NAIS：LYF、SATS：LYY和SPIS：LYK。
在一方面，本公开提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)，和任选一对选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽；其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPTEL：DMVVE；其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPTEL：EMVVE；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对APTKL：NMVVR；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对APTQL：NMVVR；其中当PEP1是SATS和PEP2是LRKHR时，所述GFR结合化合物不包含肽对APTKL：NMVVK；其中当PEP1是SPIS和PEP2是LKYHY时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPTKL：EGMSVAE；并且任选地，其中RMSD为或更小。
在一方面，本公开提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)，和任选一对选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽；其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，所述GFR结合化合物不包含肽对KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR；其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，所述GFR结合化合物不包含肽对SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；其中当PEP1是SATS和PEP2是LRKHR时，所述GFR结合化合物不包含肽对AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH；其中当PEP1是SPIS和PEP2是LKYHY时，所述GFR结合化合物不包含肽对KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR；并且任选地，其中RMSD为或更小。
在可用于诱导赘生性细胞向骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，所述GFR结合化合物是本文中在定义部分中定义的合成分子。
在可用于诱导赘生性细胞向骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，所述GFR结合化合物是合成肽、或其变体或类似物、或肽模拟物。
软骨细胞谱系
本发明的特定实施方案特别可用于诱导赘生性细胞向软骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化。
在可用于诱导赘生性细胞向软骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP1选自SAIS、NAIS、SPIS、EPLP和EPLT。
在可用于诱导赘生性细胞向软骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP2选自LKNYQ、LKKYR、YKQYE和EQLSN。
在可用于诱导赘生性细胞向软骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP3选自VPT、APT、VPQ和VSQ。
在可用于诱导赘生性细胞向软骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP4选自VVE、VVR、VRS和VKS。
在可用于诱导赘生性细胞向软骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、VPQ和VSQ；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是E、K、Q、R、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是L。在一个特定实例中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTRL、VPQAL、VSQDL和VPQDL。
在可用于诱导赘生性细胞向软骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、VVR、VRS和VKS；其中AA26为不存在或选自AAIII氨基酸，优选为不存在；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选AA27选自D、E、N和M，优选AA28选自M、I和V；其中AA29为不存在或选自AAII氨基酸，优选为不存在。在一个特定实例中，PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、DMVVE、MIVRS、MIVKS和MVVKS。
在可用于诱导赘生性细胞向软骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP7是氨基酸或通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的具有二至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或为本文中定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选为S、C或T；其中AA7为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选为S或C；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7的至少一个不为不存在。在一个特定实例中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、STPPTXX、ASAAPXX和ASASPXX。
在可用于诱导赘生性细胞向软骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP8是氨基酸或通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的具有二至六个氨基酸的肽；其中AA33为不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸，优选为不存在、G、S或A；AA34为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，优选为不存在；其中AA35为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA36为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，优选为G或K；其中AA37为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA38为不存在或选自AAI；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37或AA38的至少一个不为不存在。在一个特定实例中，PEP8选自GXGXR、SXGXH、AXGXH、SXGXR和XKXS。
在可用于诱导赘生性细胞向软骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、VPQ和VSQ；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是E、K、Q、R、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是L；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或为本文中定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选为S、C或T；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选为S或C。在一个特定实例中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、STPPTXXVPTRL、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL和ASASPXXVPQDL。
在可用于诱导赘生性细胞向软骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP10是通式PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、VVR、VRS和VKS；其中AA26为不存在或选自AAIII氨基酸，优选为不存在；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选AA27选自D、E、N和M，优选AA28选自M、I和V；其中AA29为不存在或选自AAII氨基酸，优选为不存在；其中AA33为不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸，优选为不存在、G、S或A；AA34为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，优选为不存在；其中AA35为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA36为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，优选为G或K；其中AA37为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA38为不存在或选自AAI。在一个特定实例中，PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、DMVVESXGXR、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS和MVVKSXKXS。
在可用于诱导赘生性细胞向软骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自M、I、L、V和T)；其中PEP1选自SAIS、NAIS、SPIS、EPLP和EPLT。
在可用于诱导赘生性细胞向软骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP11是通式AA18-AA19-AA20的具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，特别是L或V；其中AA19选自F、W、H和Y，特别是Y或F；其中AA20选自L、F、Y和I。在一个特定实例中，PEP11选自LYL、LYF、LFI、VYY和LYY。
“PEP”对、四联体、六联体和七联体的定义，例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：LINKER：PEP2：PEP6：PEP8，最特别可用于诱导赘生性细胞转化为软骨细胞谱系的细胞(任何细胞)，如本文中已经定义的那样，至PEP1至PEP12特别可用于这些应用的程度。例如：
在可用于诱导赘生性细胞向软骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP1：PEP2对选自SAIS：LKNYQ、NAIS：LKKYR、SPIS：YKQYE、EPLP：EQLSN和EPLT：EQLSN。
在可用于诱导赘生性细胞向软骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP12：PEP2对选自SAIS-AA17-LYL：LKNYQ、NAIS-AA17-LYF：LKKYR、SPIS-AA17-LFI：YKQYE、EPLP-AA17-VYY：EQLSN和EPLT-AA17-LYY：EQLSN；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自M、I、V和T)。
在可用于诱导赘生性细胞向软骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP3选自VPT、APT、VPQ和VSQ；PEP4选自VVE、VVR、VRS和VKS；并且其中PEP3：PEP4对选自VPT：VVE、APT：VVR、VPQ：VRS、VSQ：VKS和VPQ：VKS。
在可用于诱导赘生性细胞向软骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTRL、VPQAL、VSQDL和VPQDL；PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、DMVVE、MIVRS、MIVKS和MVVKS；并且其中PEP5：PEP6对选自VPTEL：DMVVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、VPTRL：DMVVE、VPQAL：MIVRS、VSQDL：MIVKS和VPQDL：MVVKS。
在可用于诱导赘生性细胞向软骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、STPPTXX、ASAAPXX和ASASPXX；其中PEP8选自GXGXR、SXGXH、AXGXH、SXGXR和XKXS；并且其中PEP7：PEP8对选自KIPKAXX：GXGXR、SIPKAXX：GXGXR、HVTKPTX：SXGXH、YVPKPXX：SXGXH、TVPKPXX：AXGXH、STPPTXX：SXGSR、ASAAPXX：XKXS和ASASPXX：XKXS。
在可用于诱导赘生性细胞向软骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、STPPTXXVPTRL、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL和ASASPXXVPQDL；PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、DMVVESXGXR、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS和MVVKSXKXS；并且其中PEP9：PEP10对选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、STPPTXXVPTRL：DMVVESXGSR、ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS和ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS。
在可用于诱导赘生性细胞向软骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTRL、VPQAL、VSQDL和VPQDL；PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、DMVVE、MIVRS、MIVKS和MVVKS；并且其中PEP5：PEP6对选自VPTEL：DMVVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、VPTRL：DMVVE、VPQAL：MIVRS、VSQDL：MIVKS和VPQDL：MVVKS；其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，PEP5：PEP6对不为VPTEL：DMVVE；其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，PEP5：PEP6对不为VPTEL：EMVVE；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP5：PEP6对不为APTKL：NMVVR；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP5：PEP6对不为APTQL：NMVVR；其中当PEP1是SPIS和PEP2是YKQYE时，PEP5：PEP6对不为VPTRL：DMVVE；其中当PEP1是EPLP和PEP2是EQLSN时，PEP5：PEP6对不为VPQAL：MIVRS；其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，PEP5：PEP6对不为VSQDL：MIVKS；其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，PEP5：PEP6对不为VPQDL：MVVKS。
在可用于诱导赘生性细胞向软骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、STPPTXXVPTRL、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL和ASASPXXVPQDL；PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、DMVVESXGXR、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS和MVVKSXKXS；并且其中PEP9：PEP10对选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、STPPTXXVPTRL：DMVVESXGSR、ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS和ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS；其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，PEP9：PEP10不为KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR；其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，PEP9：PEP10不为SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不为HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不为YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不为TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；其中当PEP1是SPIS时，PEP9：PEP10不为STPPTXXVPTRL：DMVVESXGSR；其中当PEP1是EPLP和PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10不为ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS；其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10不为ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS；其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10不为ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS。
在可用于诱导赘生性细胞向软骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP1选自SAIS、NAIS、SPIS、EPLP和EPLT；PEP11选自LYL、LYF、LFI、VYY和LYY；并且PEP1：PEP11对选自SAIS：LYL、NAIS：LYF、SPIS：LFI、EPLP：VYY和EPLT：LYY。
在一方面，本公开提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)，和任选一对选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽；其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPTEL：DMVVE；其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPTEL：EMVVE；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对APTKL：NMVVR；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对APTQL：NMVVR；其中当PEP1是SPIS和PEP2是YKQYE时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPTRL：DMVVE；其中当PEP1是EPLP和PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPQAL：MIVRS；其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包含肽对VSQDL：MIVKS；其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPQDL：MVVKS；并且任选地，其中RMSD为或更小。
在一方面，本公开提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)，和任选一对选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽；其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，所述GFR结合化合物不包含肽对KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR；其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，所述GFR结合化合物不包含肽对SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；其中当PEP1是SPIS时，所述GFR结合化合物不包含肽对STPPTXXVPTRL：DMVVESXGSR；其中当PEP1是EPLP和PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包含肽对ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS；其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包含肽对ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS；其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包含肽对ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS；并且任选地，其中RMSD为或更小。
在可用于诱导赘生性细胞向软骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，所述GFR结合化合物是本文中在定义部分中定义的合成分子。
在可用于诱导赘生性细胞向软骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，所述GFR结合化合物是合成肽、或其变体或类似物、或肽模拟物。
血管细胞谱系
本发明的特定实施方案特别可用于诱导赘生性细胞向血管细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化。
在可用于诱导赘生性细胞向血管细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的其它实施方案中，PEP1选自SNIT、RPVQ和RSVK。
在可用于诱导赘生性细胞向血管细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的其它实施方案中，PEP2选自IGEMS、LGEMS、KEVQV和KKATV。
在可用于诱导赘生性细胞向血管细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的其它实施方案中，PEP3选自VPT、SRV和TQV。
在可用于诱导赘生性细胞向血管细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的其它实施方案中，PEP4选自QHN、EHS、EEH和EDH。
在可用于诱导赘生性细胞向血管细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的其它实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是E、G、H和Q；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是选自E、Q、H和L。在一个特定实例中，PEP5选自VPTGQ、VPTEE、SRVHH和TQVQL。
在可用于诱导赘生性细胞向血管细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的其它实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自QHN、EHS、EEH和EDH；其中AA26为不存在或选自AAIII氨基酸，优选为不存在；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选AA27选自F、L、R和T，优选AA28为L或E；其中AA29为不存在或选自AAII氨基酸，优选为不存在。在一个特定实例中，PEP6选自LEEHS、FLQHN、RLEEH和TLEDH。
在可用于诱导赘生性细胞向血管细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的其它实施方案中，PEP7是氨基酸或通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的具有二至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或为本文中定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选选自E、Q和R；其中AA7为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选选自S、C和P；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7的至少一个不为不存在。在一个特定实例中，PEP7选自NDEGLEX、SSVKXQP和RNVQXRP。
在可用于诱导赘生性细胞向血管细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的其它实施方案中，PEP8是氨基酸或通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的具有二至六个氨基酸的肽；其中AA33为不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸，特别是选自K、Q和L；AA34为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，特别为不存在、E或A；其中AA35为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA36为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，特别是选自E、A和K；其中AA37为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA38为不存在或选自AAI，特别是选自R、A和E；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37或AA38的至少一个不为不存在。在一个特定实例中，PEP8选自KXEXR、QXEXR、LEXAXA和LAXKXE。
在可用于诱导赘生性细胞向血管细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的其它实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是E、G、H和Q；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是选自E、Q、H和L；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或为本文中定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选选自E、Q和R；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选选自S、C和P。在一个特定实例中，PEP9选自NDEGLEXVPTEE、NDEGLEXVPTGQ、SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL。
在可用于诱导赘生性细胞向血管细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的其它实施方案中，PEP10是通式PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自QHN、EHS、EEH和EDH；其中AA26为不存在或选自AAIII氨基酸，优选为不存在；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选AA27选自F、L、R和T，优选AA28为L或E；其中AA29为不存在或选自AAII氨基酸，优选为不存在；其中AA33为不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸，特别是选自K、Q和L；AA34为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，特别为不存在、E或A；其中AA35为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA36为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，特别是选自E、A和K；其中AA37为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA38为不存在或选自AAI，特别是选自R、A和E。在一个特定实例中，PEP10选自FLQHNKXEXR、LEEHSQXEXR、RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE。
在可用于诱导赘生性细胞向血管细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的其它实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自M、I、L、V和T)；其中PEP1是SPIS或SNIT。
在可用于诱导赘生性细胞向血管细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的其它实施方案中，PEP11是通式AA18-AA19-AA20的具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，特别是选自Q、A和R；其中AA19选自F、W、H、Y、I和K，特别是I或K；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，特别是选自M、V和I。在一个特定实例中，PEP11选自QIM、AKV和RKI。
“PEP”对、四联体、六联体和七联体的定义，例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：LINKER：PEP2：PEP6：PEP8，最特别可用于诱导赘生性细胞转化为血管细胞谱系的细胞(任何细胞)，如本文中已经定义的那样，至PEP1至PEP12特别可用于这些应用的程度。例如：
在可用于诱导赘生性细胞向血管细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的其它实施方案中，PEP1：PEP2对选自SNIT：IGEMS、SNIT：LGEMS、RSVK：KEVQV和RPVQ：KKATV。
在可用于诱导赘生性细胞向血管细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的其它实施方案中，PEP12：PEP2对选自SNIT-AA17-QIM：IGEMS、SNIT-AA17-QIM：LGEMS、RSVK-AA17-AKV：KEVQV和RPVQ-AA17-RKI：KKATV；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自M、V和T)。
在可用于诱导赘生性细胞向血管细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的其它实施方案中，PEP3选自VPT、SRV和TQV；PEP4选自QHN、EHS、EEH和EDH；并且其中PEP3：PEP4对选自VPT：QHN、VPT：EHS、SRV：EEH和TQV：EDH。
在可用于诱导赘生性细胞向血管细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的其它实施方案中，PEP5选自VPTGQ、VPTEE、SRVHH和TQVQL；PEP6选自LEEHS、FLQHN、RLEEH和TLEDH；并且其中PEP5：PEP6对选自VPTGQ：LEEHS、VPTEE：FLQHN、SRVHH：RLEEH和TQVQL：TLEDH。
在可用于诱导赘生性细胞向血管细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的其它实施方案中，PEP7选自NDEGLEX、SSVKXQP和RNVQXRP；其中PEP8选自KXEXR、QXEXR、LEXAXA和LAXKXE；并且其中PEP7：PEP8对选自NDEGLEX：KXEXR、NDEGLEX：QXEXR、SSVKXQP：LEXAXA和RNVQXRP：LAXKXE。
在可用于诱导赘生性细胞向血管细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的其它实施方案中，PEP9选自NDEGLEXVPTEE、NDEGLEXVPTGQ、SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL；PEP10选自FLQHNKXEXR、LEEHSQXEXR、RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE；并且其中PEP9：PEP10对选自NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR、NDEGLEXVPTGQ：LEEHSQXEXR、SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA和RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE。
在可用于诱导赘生性细胞向血管细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的其它实施方案中，PEP5选自VPTGQ、VPTEE、SRVHH和TQVQL；PEP6选自LEEHS、FLQHN、RLEEH和TLEDH；并且其中PEP5：PEP6对选自VPTGQ：LEEHS、VPTEE：FLQHN、SRVHH：RLEEH和TQVQL：TLEDH；其中当PEP1是SNIT和PEP2是IGEMS时，PEP5：PEP6对不为VPTEE：FLQHN；其中当PEP1是SNIT和PEP2是LGEMS时，PEP5：PEP6对不为VPTGQ：LEEHS；其中当PEP1是RSVK和PEP2是KEVQV时，PEP5：PEP6对不为SRVHH：RLEEH；并且其中当PEP1是RPVQ和PEP2是KKATV时，PEP5：PEP6对不为TQVQL：TLEDH。
在可用于诱导赘生性细胞向血管细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的其它实施方案中，PEP9选自NDEGLEXVPTEE、NDEGLEXVPTGQ、SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL；PEP10选自FLQHNKXEXR、LEEHSQXEXR、RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE；并且其中PEP9：PEP10对选自NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR、NDEGLEXVPTGQ：LEEHSQXEXR、SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA和RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE；其中当PEP1是SNIT和PEP2是IGEMS时，PEP9：PEP10对不为NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是SNIT和PEP2是LGEMS时，PEP9：PEP10对不为NDEGLEXVPTGQ：LEEHSQXEXR；其中当PEP1是RSVK和PEP2是KEVQV时，PEP9：PEP10对不为SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA；并且其中当PEP1是RPVQ和PEP2是KKATV时，PEP9：PEP10对不为RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE。
在可用于诱导赘生性细胞向血管细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的其它实施方案中，PEP1选自SNIT、RPVQ和RSVK；PEP11选自QIM、AKV和RKI；并且PEP1：PEP11对选自SNIT：QIM、RSVK：KEVQV和RPVQ：KKATV。
在一方面，本公开提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)，和任选一对选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽；其中当PEP1是SNIT和PEP2是IGEMS时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPTEE：FLQHN；其中当PEP1是SNIT和PEP2是LGEMS时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPTGQ：LEEHS；其中当PEP1是RSVK和PEP2是KEVQV时，所述GFR结合化合物不包含肽对SRVHH：RLEEH；并且其中当PEP1是RPVQ和PEP2是KKATV时，所述GFR结合化合物不包含肽对TQVQL：TLEDH；并且任选地，其中RMSD为或更小。
在一方面，本公开提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)，和任选一对选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽；其中当PEP1是SNIT和PEP2是IGEMS时，所述GFR结合化合物不包含肽对NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是SNIT和PEP2是LGEMS时，所述GFR结合化合物不包含肽对NDEGLEXVPTGQ：LEEHSQXEXR；其中当PEP1是RSVK和PEP2是KEVQV时，所述GFR结合化合物不包含肽对SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA；并且其中当PEP1是RPVQ和PEP2是KKATV时，所述GFR结合化合物不包含肽对RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE；并且任选地，其中RMSD为或更小。
在可用于诱导赘生性细胞向血管细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的其它实施方案中，所述GFR结合化合物是本文中在定义部分中定义的合成分子。
在可用于诱导赘生性细胞向血管细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的其它实施方案中，所述GFR结合化合物是合成肽、或其变体或类似物、或肽模拟物。
神经元细胞谱系
本发明的特定实施方案特别可用于诱导赘生性细胞向神经元细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化。
在可用于诱导赘生性细胞向神经元细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP1选自NAIS、SPIS和EPIS。
在可用于诱导赘生性细胞向神经元细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP2选自LKKYR、LKYHY、YKQYE和KFKYE。
在可用于诱导赘生性细胞向神经元细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP3选自VPT、APT、VPA、VPQ和VSQ。
在可用于诱导赘生性细胞向神经元细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VRS和VKS。
在可用于诱导赘生性细胞向神经元细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、VPA、VPQ和VSQ；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是E、K、Q、R、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是L。在一个特定实例中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、VPARL、VPQAL、VSQDL和VPQDL。
在可用于诱导赘生性细胞向神经元细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VRS和VKS；其中AA26为不存在或选自AAIII氨基酸，优选为不存在或E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选AA27选自D、E、N、G和M，优选AA28选自M、I和V；其中AA29为不存在或选自AAII氨基酸，优选为不存在或S。在一个特定实例中，PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、GMAVS、DMVVE、MIVRS、MIVKS和MVVKS。
在可用于诱导赘生性细胞向神经元细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP7是氨基酸或通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的具有二至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或为本文中定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选为S或C；其中AA7为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选为S或C；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7的至少一个不为不存在。在一个特定实例中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、ASAAPXX、ASASPXX和RNVQXRP。
在可用于诱导赘生性细胞向神经元细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP8是氨基酸或通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的具有二至六个氨基酸的肽；其中AA33为不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸，特别为不存在或选自G、S、A和E；AA34为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，特别为不存在；其中AA35为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA36为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，特别为G或K；其中AA37为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA38为不存在或选自AAI，特别是选自R、H和S；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37或AA38的至少一个不为不存在。在一个特定实例中，PEP8选自GXGXR、SXGXH、AXGXH、XGXR、XKXS和LAXKXE。
在可用于诱导赘生性细胞向神经元细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、VPA、VPQ和VSQ；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是E、K、Q、R、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是L；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或为本文中定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选为S或C；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选为S或C。在一个特定实例中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL和RNVQXRPTQVQL。
在可用于诱导赘生性细胞向神经元细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP10是通式PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VRS和VKS；其中AA26为不存在或选自AAIII氨基酸，优选为不存在或E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选AA27选自D、E、N、G和M，优选AA28选自M、I和V；其中AA29为不存在或选自AAII氨基酸，优选为不存在或S；其中AA33为不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸，特别为不存在或选自G、S、A和E；AA34为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，特别为不存在；其中AA35为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA36为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，特别为G或K；其中AA37为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA38为不存在或选自AAI，特别是选自R、H和S。在一个特定实例中，PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS、MVVKSXKXS和TLEDHLAXKXE。
在可用于诱导赘生性细胞向神经元细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自M、I、L、V和T)；其中PEP1选自NAIS、SPIS和EPIS。
在可用于诱导赘生性细胞向神经元细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP11是通式AA18-AA19-AA20的具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，特别是L；其中AA19选自F、W、H和Y(特别是一种芳族极性氨基酸如Y)；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，特别是选自L、F、I和K。在一个特定实例中，PEP11选自LYL、LYF、LYI和LYK。
“PEP”对、四联体、六联体和七联体的定义，例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：LINKER：PEP2：PEP6：PEP8，最特别可用于诱导赘生性细胞转化为神经元细胞谱系的细胞(任何细胞)，如本文中已经定义的那样，至上PEP1至PEP12特别可用于这些应用的程度。例如：
在可用于诱导赘生性细胞向神经元细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP1：PEP2对选自NAIS：LKKYR、SPIS：LKYHY、EPIS：KFKYE和SPIS：YKQYE。
在可用于诱导赘生性细胞向神经元细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP12：PEP2对选自NAIS-AA17-LYF：LKKYR、SPIS-AA17-LYK：LKYHY、EPIS-AA17-LYL：KFKYE和SPIS-AA17-LYI：YKQYE；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自V、I和T)。
在可用于诱导赘生性细胞向神经元细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP3选自VPT、APT、VPA、VPQ和VSQ；PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VRS和VKS；并且其中PEP3：PEP4对选自VPT：VVE、APT：VVR、APT：VVK、VPT：VAE、VPT：AVS、VPA：VVE、VPQ：VRS、VSQ：VKS和VPQ：VKS。
在可用于诱导赘生性细胞向神经元细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、VPARL、VPQAL、VSQDL和VPQDL；PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、GMAVS、DMVVE、MIVRS、MIVKS和MVVKS；并且其中PEP5：PEP6对选自VPTEL：DMVVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVV、APTKL：NMVVK、VPTKL：EGMSVAE、VPTKL：EGMAVS、VPARL：DMVVE、VPQAL：MIVRS、VSQDL：MIVKS和VPQDL：MVVKS。
在可用于诱导赘生性细胞向神经元细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、ASAAPXX、ASASPXX和RNVQXRP；其中PEP8选自GXGXR、SXGXH、AXGXH、XGXR、XKXS和LAXKXE；并且其中PEP7：PEP8对选自KIPKAXX：GXGXR、SIPKAXX：GXGXR、HVTKPTX：SXGXH、YVPKPXX：SXGXH、TVPKPXX：AXGXH、AVPKAXX：AXGXH、KVGKAXX：XGXR、KASKAXX：EXGXR、AAPASXX：AXGXR、ASAAPXX：XKXS、ASASPXX：XKXS和ASASPXX：XKXS。
在可用于诱导赘生性细胞向神经元细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL和RNVQXRPTQVQL；PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS、MVVKSXKXS和TLEDHLAXKXE；并且其中PEP9：PEP10对选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR、AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR、ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS和ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS。
在可用于诱导赘生性细胞向神经元细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、VPARL、VPQAL、VSQDL和VPQDL；PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、GMAVS、DMVVE、MIVRS、MIVKS和MVVKS；并且其中PEP5：PEP6对选自VPTEL：DMVVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVV，APTKL：NMVVK、VPTKL：EGMSVAE、VPTKL：EGMAVS、VPARL：DMVVE、VPQAL：MIVRS、VSQDL：MIVKS和VPQDL：MVVKS；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP5：PEP6对不为APTQL：NMVVR；其中当PEP1是SPIS和PEP2是LKYHY时，PEP5：PEP6对不为VPTKL：EGMSVAE；其中当PEP1是EPIS和PEP2是KFKYE时，PEP5：PEP6对不为VPTKL：GMAVS；并且其中当PEP1是SPIS和PEP2是YKQYE时，PEP5：PEP6对不为VPARL：DMVVE。
在可用于诱导赘生性细胞向神经元细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL和RNVQXRPTQVQL；PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS、MVVKSXKXS和TLEDHLAXKXE；并且其中PEP9：PEP10对选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR、AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR、ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS和ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不为TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；其中当PEP1是SPIS和PEP2是LKYHY时，PEP9：PEP10不为KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR；其中当PEP1是EPIS和PEP2是KFKYE时，PEP9：PEP10不为KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR；其中当PEP1是SPIS时，PEP9：PEP10不为AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR。
在可用于诱导赘生性细胞向神经元细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP1选自NAIS、SPIS和EPIS；PEP11选自LYF、LYK、LYL和LYI；且PEP1：PEP11对选自NAIS：LYF、SPIS：LYK、EPIS：LYL和SPIS：LYI。
在一方面，本公开提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)，和任选一对选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对APTQL：NMVVR；其中当PEP1是SPIS和PEP2是LKYHY时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPTKL：EGMSVAE；其中当PEP1是EPIS和PEP2是KFKYE时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPTKL：GMAVS；并且其中当PEP1是SPIS和PEP2是YKQYE时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPARL：DMVVE；并且任选地，其中RMSD为或更小。
在一方面，本公开提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)，和任选一对选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；其中当PEP1是SPIS和PEP2是LKYHY时，所述GFR结合化合物不包含肽对KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR；其中当PEP1是EPIS和PEP2是KFKYE时，所述GFR结合化合物不包含肽对KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR；其中当PEP1是SPIS时，所述GFR结合化合物不包含肽对AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR；并且任选地，其中RMSD为或更小。
在可用于诱导赘生性细胞向神经元细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，所述GFR结合化合物是本文中在定义部分中定义的合成分子。
在可用于诱导赘生性细胞向神经元细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，所述GFR结合化合物是合成肽、或其变体或类似物、或肽模拟物。
眼视网膜细胞谱系
本发明的特定实施方案特别可用于诱导赘生性细胞向眼视网膜细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化。
在可用于诱导赘生性细胞向眼视网膜细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP1是SPIN。
在可用于诱导赘生性细胞向眼视网膜细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP2是YGKIP。
在可用于诱导赘生性细胞向眼视网膜细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV。
在可用于诱导赘生性细胞向眼视网膜细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD和VEE。
在可用于诱导赘生性细胞向眼视网膜细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是E、K、Q和R；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是L、M或T。在一个特定实例中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL和APVKT。
在可用于诱导赘生性细胞向眼视网膜细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD和VEE；其中AA26为不存在或选自AAIII氨基酸，优选为不存在或E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选AA27选自D、E、N、G和M，优选AA28为M或I；其中AA29为不存在或选自AAII氨基酸，优选为不存在或S。在一个特定实例中，PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、EGMAVS、GMVVD和DMIVEE。
在可用于诱导赘生性细胞向眼视网膜细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP7是氨基酸或通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的具有二至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或为本文中定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选为S或C；其中AA7为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选为S或C；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7的至少一个不为不存在。在一个特定实例中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPAXXS、STPPTXX、HVPKPXX和RVPSTXX。
在可用于诱导赘生性细胞向眼视网膜细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP8是氨基酸或通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的具有二至六个氨基酸的肽；其中AA33为不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸，特别为不存在或选自G、S、A、E和R；AA34为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，特别为不存在；其中AA35为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA36为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA37为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA38为不存在或选自AAI，特别是选自R、H、S和L；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37或AA38的至少一个不为不存在。在一个特定实例中，PEP8选自GXGXR、SXGXH、AXGXH、XGXR、EXGXR、RXGXS、AXGXR、SXGXR和XGXL。
在可用于诱导赘生性细胞向眼视网膜细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是E、K、Q和R；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是L、M或T；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或为本文中定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选为S或C；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选为S或C。在一个特定实例中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKL、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL和RVPSTXXAPVKT。
在可用于诱导赘生性细胞向眼视网膜细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP10是通式PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD和VEE；其中AA26为不存在或选自AAIII氨基酸，优选为不存在或E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选AA27选自D、E、N、G和M，优选AA28为M或I；其中AA29为不存在或选自AAII氨基酸，优选为不存在或S；其中AA33为不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸，特别为不存在或选自G、S、A、E和R；AA34为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，特别为不存在；其中AA35为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA36为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA37为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA38为不存在或选自AAI，特别是选自R、H、S和L。在一个特定实例中，PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、NMVVRSXGXH和MIVEEXGXL。
在可用于诱导赘生性细胞向眼视网膜细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自M、I、L、V和T)；其中PEP1是SPIN。
在可用于诱导赘生性细胞向眼视网膜细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP11是通式AA18-AA19-AA20的具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，特别是L；其中AA19选自F、W、H和Y，特别是Y或F；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，特别是选自L、F、Y、K、I和V。在一个特定实例中，PEP11是LYF。
“PEP”对、四联体、六联体和七联体的定义，例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：LINKER：PEP2：PEP6：PEP8，最特别可用于诱导赘生性细胞转化为眼视网膜细胞谱系的细胞(任何细胞)，如本文中已经定义的那样，至PEP1至PEP12特别可用于这些应用的程度。例如：
在可用于诱导赘生性细胞向眼视网膜细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV；PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD和VEE；并且其中PEP3：PEP4对选自VPT：VVE、APT：VVR、APT：VVK、VPT：VAE、VPT：AVS、TPT：VVD、VPA：VVE和APV：VEE。
在可用于诱导赘生性细胞向眼视网膜细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL和APVKT；PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、EGMAVS、GMVVD和DMIVEE；并且其中PEP5：PEP6对选自VPTEL：DMVVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、APTKL：NMVVK、VPTKL：EGMSVAE、VPTKL：EGMAVS、TPTKM：GMVVD、VPARL：DMVVE、VPTRL：DMVVE、APTKL：NMVVR和APVKT：DMIVEE。
在可用于诱导赘生性细胞向眼视网膜细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPAXXS、STPPTXX、HVPKPXX和RVPSTXX；其中PEP8选自GXGXR、SXGXH、AXGXH、XGXR、EXGXR、RXGXS、AXGXR、SXGXR和XGXL；并且其中PEP7：PEP8对选自KIPKAXX：GXGXR、SIPKAXX：GXGXR、HVTKPTX：SXGXH、YVPKPXX：SXGSH，TVPKPXX：AXGXH、AVPKAXX：AXGXH、KVGKAXX：XGXR、KASKAXX：EXGXR、GSAGPXX：RXGXS、AAPASXX：AXGXR、STPPTXX：SXGXR、HVPKPXX：SXGXH和RVPSTXX：XGXL。
在可用于诱导赘生性细胞向眼视网膜细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKL、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL和RVPSTXXAPVKT；PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、NMVVRSXGXH和MIVEEXGXL；并且其中PEP9：PEP10对选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR、HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH和RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL。
在可用于诱导赘生性细胞向眼视网膜细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、VPARL、VPQAL、VSQDL和VPQDL；PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、GMAVS、DMVVE、MIVRS、MIVKS和MVVKS；并且其中PEP5：PEP6对选自VPTEL：DMVVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、APTKL：NMVVK、VPTKL：EGMSVAE、VPTKL：EGMAVS、TPTKM：GMVVD、VPARL：DMVVE、VPTRL：DMVVE、APTKL：NMVVR和APVKT：DMIVEE；并且其中当PEP1是SPIN和PEP2是YGKIP时，PEP5：PEP6对不为TPTKM：GMVVD。
在可用于诱导赘生性细胞向眼视网膜细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKL、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL和RVPSTXXAPVKT；PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、NMVVRSXGXH和MIVEEXGXL；并且其中PEP9：PEP10对选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR、HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH和RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL；并且其中当PEP1是SPIN和PEP2是YGKIP时，PEP9：PEP10不为GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS。
在可用于诱导赘生性细胞向眼视网膜细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP1是SPIN和PEP11是LYF。
在一方面，本公开提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)，和任选一对选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽；其中当PEP1是SPIN和PEP2是YGKIP时，所述GFR结合化合物不包含肽对TPTKM：GMVVD；并且任选地，其中RMSD为或更小。
在一方面，本公开提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)，和任选一对选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽；其中当PEP1是SPIN和PEP2是YGKIP时，所述GFR结合化合物不包含肽对GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS；并且任选地，其中RMSD为或更小。
在可用于诱导赘生性细胞向眼视网膜细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，所述GFR结合化合物是本文中在定义部分中定义的合成分子。
在可用于诱导赘生性细胞向眼视网膜细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，所述GFR结合化合物是合成肽、或其变体或类似物、或肽模拟物。
肾细胞谱系
本发明的特定实施方案特别可用于诱导赘生性细胞向肾细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化。
在可用于诱导赘生性细胞向肾细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP1是SPIN。
在可用于诱导赘生性细胞向肾细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP2是YGKIP。
在可用于诱导赘生性细胞向肾细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV。
在可用于诱导赘生性细胞向肾细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD和VEE。
在可用于诱导赘生性细胞向肾细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是E、K、Q和R；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是L、M或T。在一个特定实例中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL和APVKT。
在可用于诱导赘生性细胞向肾细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD和VEE；其中AA26为不存在或选自AAIII氨基酸，优选为不存在或E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选AA27选自D、E、N、G和M，优选AA28为M或I；其中AA29为不存在或选自AAII氨基酸，优选为不存在或S。在一个特定实例中，PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、EGMAVS、GMVVD和DMIVEE。
在可用于诱导赘生性细胞向肾细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP7是氨基酸或通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的具有二至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或为本文中定义的AA1；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选为S或C；其中AA7为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选为S或C；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7的至少一个不为不存在。在一个特定实例中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPAXXS、STPPTXX、HVPKPXX和RVPSTXX。
在可用于诱导赘生性细胞向肾细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP8是氨基酸或通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的具有二至六个氨基酸的肽；其中AA33为不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸，特别为不存在或选自G、S、A、E和R；AA34为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，特别为不存在；其中AA35为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA36为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA37为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA38为不存在或选自AAI，特别是选自R、H、S和L；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37或AA38的至少一个不为不存在。在一个特定实例中，PEP8选自GXGXR、SXGXH、AXGXH、XGXR、EXGXR、RXGXS、AXGXR、SXGXR和XGXL。
在可用于诱导赘生性细胞向肾细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是E、K、Q和R；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是L、M或T；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或为本文中定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选为S或C；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选为S或C。在一个特定实例中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKL、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL和RVPSTXXAPVKT。
在可用于诱导赘生性细胞向肾细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP10是通式PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD和VEE；其中AA26为不存在或选自AAIII氨基酸，优选为不存在或E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选AA27选自D、E、N、G和M，优选AA28为M或I；其中AA29为不存在或选自AAII氨基酸，优选为不存在或S；其中AA33为不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸，特别为不存在或选自G、S、A、E和R；AA34为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，特别为不存在；其中AA35为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA36为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA37为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA38为不存在或选自AAI，特别是选自R、H、S和L。在一个特定实例中，PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、NMVVRSXGXH和MIVEEXGXL。
在可用于诱导赘生性细胞向肾细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自M、I、L、V和T)；其中PEP1是SPIN。
在可用于诱导赘生性细胞向肾细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP11是通式AA18-AA19-AA20的具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，特别是L；其中AA19选自F、W、H和Y，特别是Y或F；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，特别是选自L、F、Y、K、I和V。在一个特定实例中，PEP11是LYF。
“PEP”对、四联体、六联体和七联体的定义，例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：LINKER：PEP2：PEP6：PEP8，最特别可用于诱导赘生性细胞转化为肾细胞谱系的细胞(任何细胞)，如本文中已经定义的那样，至PEP1至PEP12特别可用于这些应用的程度。例如：
在可用于诱导赘生性细胞向肾细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV；PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD和VEE；并且其中PEP3：PEP4对选自VPT：VVE、APT：VVR、APT：VVK、VPT：VAE、VPT：AVS、TPT：VVD、VPA：VVE和APV：VEE。
在可用于诱导赘生性细胞向肾细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL和APVKT；PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、EGMAVS、GMVVD和DMIVEE；并且其中PEP5：PEP6对选自VPTEL：DMVVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、APTKL：NMVVK、VPTKL：EGMSVAE、VPTKL：EGMAVS、TPTKM：GMVVD、VPARL：DMVVE、VPTRL：DMVVE、APTKL：NMVVR和APVKT：DMIVEE。
在可用于诱导赘生性细胞向肾细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPAXXS、STPPTXX、HVPKPXX和RVPSTXX；其中PEP8选自GXGXR、SXGXH、AXGXH、XGXR、EXGXR、RXGXS、AXGXR、SXGXR和XGXL；并且其中PEP7：PEP8对选自KIPKAXX：GXGXR、SIPKAXX：GXGXR、HVTKPTX：SXGXH、YVPKPXX：SXGXH、TVPKPXX：AXGXH、AVPKAXX：AXGXH、KVGKAXX：XGXR、KASKAXX：EXGXR、GSAGPXX：RXGXS、AAPASXX：AXGXR、STPPTXX：SXGXR、HVPKPXX：SXGXH和RVPSTXX：XGXL。
在可用于诱导赘生性细胞向肾细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKL、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL和RVPSTXXAPVKT；PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、NMVVRSXGXH和MIVEEXGXL；并且其中PEP9：PEP10对选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR、HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH和RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL。
在可用于诱导赘生性细胞向肾细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、VPARL、VPQAL、VSQDL和VPQDL；PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、GMAVS、DMVVE、MIVRS、MIVKS和MVVKS；并且其中PEP5：PEP6对选自VPTEL：DMVVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、APTKL：NMVVK、VPTKL：EGMSVAE、VPTKL：EGMAVS、TPTKM：GMVVD、VPARL：DMVVE、VPTRL：DMVVE、APTKL：NMVVR和APVKT：DMIVEE；并且其中当PEP1是SPIN和PEP2是YGKIP时，PEP5：PEP6对不为TPTKM：GMVVD。
在可用于诱导赘生性细胞向肾细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKL、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL和RVPSTXXAPVKT；PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、NMVVRSXGXH和MIVEEXGXL；并且其中PEP9：PEP10对选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR、HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH和RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL；并且其中当PEP1是SPIN和PEP2是YGKIP时，PEP9：PEP10不为GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS。
在可用于诱导赘生性细胞向肾细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP1是SPIN和PEP11是LYF。
在一方面，本公开提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)，和任选一对选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽；其中当PEP1是SPIN和PEP2是YGKIP时，所述GFR结合化合物不包含肽对TPTKM：GMVVD；并且任选地，其中RMSD为或更小。
在一方面，本公开提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)，和任选一对选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽；其中当PEP1是SPIN和PEP2是YGKIP时，所述GFR结合化合物不包含肽对GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS；并且任选地，其中RMSD为或更小。
在可用于诱导赘生性细胞向肾细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，所述GFR结合化合物是本文中在定义部分中定义的合成分子。
在可用于诱导赘生性细胞向肾细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，所述GFR结合化合物是合成肽、或其变体或类似物、或肽模拟物。
韧带和肌腱细胞谱系
本发明的特定实施方案特别可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化。
在可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP1选自NAIS、SPIS、EPLP和EPLT。
在可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP2选自LKKYR、YKQYE和EQLSN。
在可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP3选自VPT、APT、VPQ和VSQ。
在可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP4选自VVE、VVR、VRS、VKS和VVK。
在可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、VPQ和VSQ；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是E、K、Q、R、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是L。在一个特定实例中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTRL、VPQAL、VSQDL和VPQDL。
在可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、VVR、VRS、VKS和VVK；其中AA26为不存在或选自AAIII氨基酸，优选为不存在；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选AA27选自D、E、N和M，优选AA28选自M、I和V；其中AA29为不存在或选自AAII氨基酸，优选为不存在。在一个特定实例中，PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、DMVVE、MIVRS、MIVKS和NMVVK。
在可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP7是氨基酸或通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的具有二至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或为本文中定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选选自T、S和C；其中AA7为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选S或C；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7的至少一个不为不存在。在一个特定实例中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、STPPTXX、ASAAPXX和ASASPXX。
在可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP8是氨基酸或通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的具有二至六个氨基酸的肽；其中AA33为不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸，特别为不存在或选自G、S和A；AA34为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，特别为不存在；其中AA35为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA36为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，特别为G或K；其中AA37为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA38为不存在或选自AAI，特别是选自R、H和S；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37或AA38的至少一个不为不存在。在一个特定实例中，PEP8选自GXGXR、SXGXH、AXGXH、SXGXR、XKXS和SXKXS。
在可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、VPQ和VSQ；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是E、K、Q、R、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是L；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或为本文中定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选选自T、S和C；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选S或C。在一个特定实例中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、STPPTXXVPTRL、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL和ASASPXXVPQDL。
在可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP10是通式PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、VVR、VRS、VKS和VVK；其中AA26为不存在或选自AAIII氨基酸，优选为不存在；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选AA27选自D、E、N和M，优选AA28选自M、I和V；其中AA29为不存在或选自AAII氨基酸，优选为不存在；其中AA33为不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸，特别为不存在或选自G、S和A；AA34为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，特别为不存在；其中AA35为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA36为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，特别为G或K；其中AA37为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA38为不存在或选自AAI，特别是选自R、H和S。在一个特定实例中，PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、DMVVESXGXR、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS和MVVKSXKXS。
在可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自M、I、L、V和T)；其中PEP1选自NAIS、SPIS、EPLP和EPLT。
在可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP11是通式AA18-AA19-AA20的具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，特别是L或V；其中AA19选自F、W、H和Y，特别是Y或F；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，特别是选自F、I和Y。在一个特定实例中，PEP11选自LYF、LFI、VYY和LYY。
“PEP”对、四联体、六联体和七联体的定义，例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：LINKER：PEP2：PEP6：PEP8，最特别可用于诱导赘生性细胞转化为韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)，如本文中已经定义的那样，至PEP1至PEP12特别可用于这些应用的程度。例如：
在可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP1：PEP2对选自NAIS：LKKYR、SPIS：YKQYE、EPLP：EQLSN和EPLT：EQLSN。
在可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP12：PEP2对选自NAIS-AA17-LYF：LKKYR、SPIS-AA17-LFI：YKQYE、EPLP-AA17-VYY：EQLSN和EPLT-AA17-LYY：EQLSN；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自V、I和T)。
在可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP3选自VPT、APT、VPQ和VSQ；PEP4选自VVE、VVR、VRS、VKS和VVK；并且其中PEP3：PEP4对选自VPT：VVE、APT：VVR、VPT：VVE、VPQ：VRS、VSQ：VKS和VPQ：VVK。
在可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTRL、VPQAL、VSQDL和VPQDL；PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、DMVVE、MIVRS、MIVKS和NMVVK；并且其中PEP5：PEP6对选自VPTEL：DMVVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、VPTRL：DMVVE、VPQAL：MIVRS、VSQDL：MIVKS和VPQDL：NMVVK。
在可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、STPPTXX、ASAAPXX和ASASPXX；其中PEP8选自GXGXR、SXGXH、AXGXH、SXGXR、XKXS和SXKXS；并且其中PEP7：PEP8对选自KIPKAXX：GXGXR、SIPKAXX：GXGXR、HVTKPTX：SXGXH、YVPKPXX：SXGXH、TVPKPXX：AXGXH、STPPTXX：SXGXR、ASAAPXX：XKXS和ASASPXX：XKXS。
在可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、STPPTXXVPTRL、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL和ASASPXXVPQDL；PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、DMVVESXGXR、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS和MVVKSXKXS；并且其中PEP9：PEP10对选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR、ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS和ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS。
在可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTRL、VPQAL、VSQDL和VPQDL；PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、DMVVE、MIVRS、MIVKS和NMVVK；并且其中PEP5：PEP6对选自VPTEL：DMVVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、VPTRL：DMVVE、VPQAL：MIVRS、VSQDL：MIVKS和VPQDL：NMVVK；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP5：PEP6对不为APTQL：NMVVR；其中当PEP1是SPIS和PEP2是YKQYE时，PEP5：PEP6对不为VPTRL：DMVVE；其中当PEP1是EPLP和PEP2是EQLSN时，PEP5：PEP6对不为VPQAL：MIVRS；其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，PEP5：PEP6对不为VSQDL：MIVKS；并且其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，PEP5：PEP6对不为VPQDL：NMVVK。
在可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、STPPTXXVPTRL、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL和ASASPXXVPQDL；PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、DMVVESXGXR、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS和MVVKSXKXS；并且其中PEP9：PEP10对选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR、ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS和ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10对不为TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；其中当PEP1是SPIS和PEP2是YKQYE时，PEP9：PEP10对不为STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR；其中当PEP1是EPLP和PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10对不为ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS；其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10对不为ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS；并且其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10对不为ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS。
在可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP1选自NAIS、SPIS、EPLP和EPLT；PEP11选自LYF、LFI、VYY和LYY；并且PEP1：PEP11对选自NAIS：LYF、SPIS：LFI、EPLP：VYY和EPLT：LYY。
在一方面，本公开提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)，和任选一对选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对APTQL：NMVVR；其中当PEP1是SPIS和PEP2是YKQYE时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPTRL：DMVVE；其中当PEP1是EPLP和PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPQAL：MIVRS；其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包含肽对VSQDL：MIVKS；并且其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPQDL：NMVVK；并且任选地，其中RMSD为 或更小。
在一方面，本公开提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)，和任选一对选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；其中当PEP1是SPIS和PEP2是YKQYE时，所述GFR结合化合物不包含肽对STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR；其中当PEP1是EPLP和PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包含肽对ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS；其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包含肽对ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS；并且其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包含肽对ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS；并且任选地，其中RMSD为或更小。
在可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，所述GFR结合化合物是本文中在定义部分中定义的合成分子。
在可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，所述GFR结合化合物是合成肽、或其变体或类似物、或肽模拟物。
在也可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的其它实施方案中，PEP1是SPIS。
在也可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的其它实施方案中，PEP2是YKQYE。
在也可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的其它实施方案中，PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV。
在也可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的其它实施方案中，PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD和VEE。
在也可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的其它实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是选自E、K、Q和R；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是选自L、M和T。在一个特定实例中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL和APVKT。
在也可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的其它实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD和VEE；其中AA26为不存在或选自AAIII氨基酸，优选为不存在或E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选AA27选自D、E、N、G和M，优选AA28为M或I；其中AA29为不存在或选自AAII氨基酸，优选为不存在或S。在一个特定实例中，PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、EGMAVS、GMVVD和DMIVEE。
在也可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的其它实施方案中，PEP7是氨基酸或通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的具有二至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或为本文中定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选为S或C；其中AA7为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选为S或C；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7的至少一个不为不存在。在一个特定实例中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPAXXS、STPPTXX、HVPKPXX和RVPSTXX。
在也可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的其它实施方案中，PEP8是氨基酸或通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的具有二至六个氨基酸的肽；其中AA33为不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸，特别为不存在或选自G、S、A、E和R；AA34为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，特别为不存在；其中AA35为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA36为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA37为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA38为不存在或选自AAI，特别是选自R、H、S和L；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37或AA38的至少一个不为不存在。在一个特定实例中，PEP8选自GXGXR、SXGXH、AXGXH、XGXR、EXGXR、RXGXS、AXGXR、SXGXR和XGXL。
在也可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的其它实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是E、K、Q和R；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是L、M或T；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或为本文中定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选为S或C；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选为S或C。在一个特定实例中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKL、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL和RVPSTXXAPVKT。
在也可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的其它实施方案中，PEP10是通式PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD和VEE；其中AA26为不存在或选自AAIII氨基酸，优选为不存在或E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选AA27选自D、E、N、G和M，优选AA28为M或I；其中AA29为不存在或选自AAII氨基酸，优选为不存在或S；其中AA33为不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸，特别为不存在或选自G、S、A、E和R；AA34为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，特别为不存在；其中AA35为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA36为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA37为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA38为不存在或选自AAI，特别是选自R、H、S和L。在一个特定实例中，PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、NMVVRSXGXH和MIVEEXGXL。
在也可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的其它实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自M、I、L、V和T)；其中PEP1是SPIS。
在也可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的其它实施方案中，PEP11是通式AA18-AA19-AA20的具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，特别是L；其中AA19选自F、W、H和Y，特别为极性芳族氨基酸如Y；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，特别是I。在一个特定实例中，PEP11是LYI。
“PEP”对、四联体、六联体和七联体的定义，例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：LINKER：PEP2：PEP6：PEP8，也可用于诱导赘生性细胞转化为韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)，如本文中已经定义的那样，至PEP1至PEP12特别可用于这些应用的程度。例如：
在也可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的其它实施方案中，PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV；PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD和VEE；并且其中PEP3：PEP4对选自VPT：VVE、APT：VVR、APT：VVK、VPT：VAE、VPT：AVS、TPT：VVD、VPA：VVE和APV：VEE。
在也可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的其它实施方案中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL和APVKT；PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、EGMAVS、GMVVD和DMIVEE；并且其中PEP5：PEP6对选自VPTEL：DMVVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、APTKL：NMVVK、VPTKL：EGMSVAE、VPTKL：EGMAVS、TPTKM：GMVVD、VPARL：DMVVE、VPTRL：DMVVE、APTKL：NMVVR和APVKT：DMIVEE。
在也可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的其它实施方案中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPAXXS、STPPTXX、HVPKPXX和RVPSTXX；其中PEP8选自GXGXR、SXGXH、AXGXH、XGXR、EXGXR、RXGXS、AXGXR、SXGXR和XGXL；并且其中PEP7：PEP8对选自KIPKAXX：GXGXR、SIPKAXX：GXGXR、HVTKPTX：SXGXH、YVPKPXX：SXGXH、TVPKPXX：AXGXH、AVPKAXX：AXGXH、KVGKAXX：XGXR、KASKAXX：EXGXR、GSAGPXX：RXGXS、AAPASXX：AXGXR、STPPTXX：SXGXR、HVPKPXX：SXGXH和RVPSTXX：XGXL。
在也可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的其它实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKL、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL和RVPSTXXAPVKT；PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、NMVVRSXGXH和MIVEEXGXL；并且其中PEP9：PEP10对选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARI：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR、HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH和RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL。
在也可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的其它实施方案中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、VPARL、VPQAL、VSQDL和VPQDL；PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、GMAVS、DMVVE、MIVRS、MIVKS和MVVKS；并且其中PEP5：PEP6对选自VPTEL：DMVVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、APTKL：NMVVK、VPTKL：EGMSVAE、VPTKL：EGMAVS、TPTKM：GMVVD、VPARL：DMVVE、VPTRL：DMVVE、APTKL：NMVVR和APVKT：DMIVEE；并且其中当PEP1是SPIS和PEP2是YKQYP时，EP5：PEP6对不为VPARL：DMVVEE。
在也可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的其它实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKL、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL和RVPSTXXAPVKT；PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、NMVVRSXGXH和MIVEEXGXL；并且其中PEP9：PEP10对选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR、HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH和RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL；并且其中当PEP1是SPIS和PEP2是YKQYE时，PEP9：PEP10不为AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR。
在也可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的其它实施方案中，PEP1是SPIS和PEP11是LYI。
在一方面，本公开提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)，和任选一对选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽；其中当PEP1是SPIS和PEP2是YKQYE时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPARL：DMVVE；并且任选地，其中RMSD为或更小。
在一方面，本公开提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)，和任选一对选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽；其中当PEP1是SPIS和PEP2是YKQYE时，所述GFR结合化合物不包含肽对AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR；并且任选地，其中RMSD为或更小。
在也可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的其它实施方案中，所述GFR结合化合物是本文中在定义部分中定义的合成分子。
在也可用于诱导赘生性细胞向韧带和肌腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的其它实施方案中，所述GFR结合化合物是合成肽、或其变体或类似物、或肽模拟物。
成纤维细胞谱系
本发明的特定实施方案特别可用于诱导赘生性细胞向成纤维细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化。
在可用于诱导赘生性细胞向成纤维细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP1选自EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ。
在可用于诱导赘生性细胞向成纤维细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP2选自EQLSN、IGEMS、KEVQV和KKATV。
在可用于诱导赘生性细胞向成纤维细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP3选自VPT、APT、VPQ、VSQ、SRV和TQV。
在可用于诱导赘生性细胞向成纤维细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP4选自VVE、VVR、VRS、VKS、VVK、QHN、EEH和EDH。
在可用于诱导赘生性细胞向成纤维细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、VPQ、VSQ、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是选自E、K、Q、A、D和H；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是选自L、E和H。在一个特定实例中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPQAL、VSQDL、VPQDL、VPTEE、SRVHH和TQVQL。
在可用于诱导赘生性细胞向成纤维细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、VVR、VRS、VKS、VVK、QHN、EEH和EDH；其中AA26为不存在或选自AAIII氨基酸，优选为不存在；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选AA27选自D、N、E、M、F、T和R，优选AA28选自M、I、V和L；其中AA29为不存在或选自AAII氨基酸，优选为不存在。在一个特定实例中，PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、MIVRS、MIVKS、NMVVK、FLQHN、RLEEH和TLEDH。
在可用于诱导赘生性细胞向成纤维细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP7是氨基酸或通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的具有二至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或为本文中定义的AA1；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选选自C、S、T、E、R和Q；其中AA7为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选选自S、C和P；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7的至少一个不为不存在。在一个特定实例中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、ASAAPXX、ASASPXX、NDEGLEX、SSVKXQP和RNVQXRP。
在可用于诱导赘生性细胞向成纤维细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP8是氨基酸或通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的具有二至六个氨基酸的肽；其中AA33为不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸，特别为不存在或选自G、S、A、K和L；AA34为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，特别为不存在、A或E；其中AA35为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA36为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，特别是选自G、A、K和E；其中AA37为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA38为不存在或选自AAI，特别是选自R、H、S、E和A；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37或AA38的至少一个不为不存在。在一个特定实例中，PEP8选自GXGXR、SXGXH、AXGXH、XKXS、KXEXR、LEXAXA和LAXKXE。
在可用于诱导赘生性细胞向成纤维细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、VPQ、VSQ、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是选自E、K、Q、A、D和H；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是选自L、E和H；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或为本文中定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选选自C、S、T、E、R和Q；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选选自S、C和P。在一个特定实例中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL、NDEGLEXVPTEE、SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL。
在可用于诱导赘生性细胞向成纤维细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP10是通式PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、VVR、VRS、VKS、VVK、QHN、EEH和EDH；其中AA26为不存在或选自AAIII氨基酸，优选为不存在；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选AA27选自D、N、E、M、F、T和R，优选AA28选自M、I、V和L；其中AA29为不存在或选自AAII氨基酸，优选为不存在；其中AA33为不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸，特别为不存在或选自G、S、A、K和L；AA34为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，特别为不存在、A或E；其中AA35为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA36为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，特别是选自G、A、K和E；其中AA37为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA38为不存在或选自AAI，特别是选自R、H、S、E和A。在一个特定实例中，PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS、MVVKSXKXS、FLQHNKXEXR、RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE。
在可用于诱导赘生性细胞向成纤维细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自M、I、L、V和T)；其中PEP1选自EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ。
在可用于诱导赘生性细胞向成纤维细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP11是通式AA18-AA19-AA20的具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R；其中AA19选自F、W、H、Y、I和K，特别是选自Y、I和K；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，特别是选自Y、M、V和I。在一个特定实例中，PEP11选自VYY、LYY、QIM、AKV和RKI。
“PEP”对、四联体、六联体和七联体的定义，例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：LINKER：PEP2：PEP6：PEP8，可用于诱导赘生性细胞转化为成纤维细胞谱系的细胞(任何细胞)，如本文中已经定义的那样，至PEP1至PEP12特别可用于这些应用的程度。例如：
在可用于诱导赘生性细胞向成纤维细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP1：PEP2对选自EPLP：EQLSN、EPLT：EQLSN和SNIT：IGEMS。
在可用于诱导赘生性细胞向成纤维细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP12：PEP2对选自EPLP-AA17-VYY：EQLSN、EPLT-AA17-LYY：EQLSN和SNIT-AA17-QIM：IGEMS；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自M、I、V和T)。
在可用于诱导赘生性细胞向成纤维细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP3选自VPT、APT、VPQ、VSQ、SRV和TQV；PEP4选自VVE、VVR、VRS、VKS、VVK、QHN、EEH和EDH；并且其中PEP3：PEP4对选自VPT：VVE、APT：VVR、VPQ：VRS、VSQ：VKS、VPQ：VVK、VPT：QHN、SRV：EEH和TQV：EDH。
在可用于诱导赘生性细胞向成纤维细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPQAL、VSQDL、VPQDL、VPTEE、SRVHH和TQVQL；PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、MIVRS、MIVKS、NMVVK、FLQHN、RLEEH和TLEDH；并且其中PEP5：PEP6对选自VPTEL：DMVVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、VPQAL：MIVRS、VSQDL：MIVKS、VPQDL：NMVVK、VPTEE：FLQHN、SRVHH：RLEEH和TQVQL：TLEDH。
在可用于诱导赘生性细胞向成纤维细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、ASAAPXX、ASASPXX、NDEGLEX、SSVKXQP和RNVQXRP；其中PEP8选自GXGXR、SXGXH、AXGXH、XKXS、KXEXR、LEXAXA和LAXKXE；并且其中PEP7：PEP8对选自KIPKAXX：GXGXR、SIPKAXX：GXGXR、HVTKPTX：SXGXH、YVPKPXX：SXGXH、TVPKPXX：AXGXH、ASAAPXX：XKXS、ASASPXX：XKXS、NDEGLEX：KXEXR、SSVKXQP：LEXAXA和RNVQXRP：LAXKXE。
在可用于诱导赘生性细胞向成纤维细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL、NDEGLEXVPTEE、SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL；PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS、MVVKSXKXS、FLQHNKXEXR、RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE；并且其中PEP9：PEP10对选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS、ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS、NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR、SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA和RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE。
在可用于诱导赘生性细胞向成纤维细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPQAL、VSQDL、VPQDL、VPTEE、SRVHH和TQVQL；PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、MIVRS、MIVKS、NMVVK、FLQHN、RLEEH和TLEDH；并且其中PEP5：PEP6对选自VPTEL：DMVVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、VPQAL：MIVRS、VSQDL：MIVKS、VPQDL：NMVVK、VPTEE：FLQHN、SRVHH：RLEEH和TQVQL：TLEDH；其中当PEP1是EPLP和PEP2是EQLSN时，PEP5：PEP6对不为VPQAL：MIVRS；其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，PEP5：PEP6对不为VSQDL：MIVKS；其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，PEP5：PEP6对不为VPQDL：MVVVK；其中当PEP1是SNIT和PEP2是IGEMS时，PEP5：PEP6对不为VPTEE：FLQHN；其中当PEP1是RSVK和PEP2是KEVQV时，PEP5：PEP6对不为SRVHH：RLEEH；并且其中当PEP1是RPVQ和PEP2是KKATV时，PEP5：PEP6对不为TQVQL：TLEDH。
在可用于诱导赘生性细胞向成纤维细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL、NDEGLEXVPTEE、SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL；PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS、MVVKSXKXS、FLQHNKXEXR、RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE；并且其中PEP9：PEP10对选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS、ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS、NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR、SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA和RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE；其中当PEP1是EPLP和PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10对不为ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS；其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10对不为ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS；其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10对不为ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS；其中当PEP1是SNIT和PEP2是IGEMS时，PEP9：PEP10对不为NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是RSVK和PEP2是KEVQV时，PEP9：PEP10对不为SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA；并且其中当PEP1是RPVQ和PEP2是KKATV时，PEP9：PEP10对不为RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE。
在可用于诱导赘生性细胞向成纤维细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP1选自EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ；PEP11选自VYY、LYY、QIM、AKV和RKI；且PEP1：PEP11对选自EPLP：VYY、EPLT：LYY、SNIT：QIM、RSVK：KEVQV和RPVQ：KKATV。
在一方面，本公开提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)，和任选一对选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽；其中当PEP1是EPLP和PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPQAL：MIVRS；其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包含肽对VSQDL：MIVKS；其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPQDL：MVVVK；其中当PEP1是SNIT和PEP2是IGEMS时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPTEE：FLQHN；其中当PEP1是RSVK和PEP2是KEVQV时，所述GFR结合化合物不包含肽对SRVHH：RLEEH；并且其中当PEP1是RPVQ和PEP2是KKATV时，所述GFR结合化合物不包含肽对TQVQL：TLEDH；并且任选地，其中RMSD为或更小。
在一方面，本公开提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)，和任选一对选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽；其中当PEP1是EPLP和PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包含肽对ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS；其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包含肽对ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS；其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，所述GFR结合化合物不包含肽对ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS；其中当PEP1是SNIT和PEP2是IGEMS时，所述GFR结合化合物不包含肽对NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是RSVK和PEP2是KEVQV时，所述GFR结合化合物不包含肽对SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA；并且其中当PEP1是RPVQ和PEP2是KKATV时，所述GFR结合化合物不包含肽对RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE；并且任选地，其中RMSD为或更小。
在可用于诱导赘生性细胞向成纤维细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，所述GFR结合化合物是本文中在定义部分中定义的合成分子。
在可用于诱导赘生性细胞向成纤维细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，所述GFR结合化合物是合成肽、或其变体或类似物、或肽模拟物。
生殖系统谱系
本发明的特定实施方案特别可用于诱导赘生性细胞向生殖系统谱系的细胞(任何细胞)的转化。
在可用于诱导赘生性细胞向生殖系统谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP1是NAIS。
在可用于诱导赘生性细胞向生殖系统谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP2是LKKYR。
在可用于诱导赘生性细胞向生殖系统谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV。
在可用于诱导赘生性细胞向生殖系统谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD和VEE。
在可用于诱导赘生性细胞向生殖系统谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是选自E、K、Q和R；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是选自L、M和T。在一个特定实例中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL和APVKT。
在可用于诱导赘生性细胞向生殖系统谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、VVR、VRS、VKS、VVK、QHN、EEH和EDH；其中AA26为不存在或选自AAIII氨基酸，优选为不存在或E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选AA27选自D、N、E、M和G，优选AA28为M或I；其中AA29为不存在或选自AAII氨基酸，优选为不存在或S。在一个特定实例中，PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、GMAVS、GMVVD和MIVEE。
在可用于诱导赘生性细胞向生殖系统谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP7是氨基酸或通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的具有二至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或为本文中定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选选自C、S和T；其中AA7为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选选自S和C；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7的至少一个不为不存在。在一个特定实例中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPASXX、STPPTXX、HVPKPXX和RVPSTXX。
在可用于诱导赘生性细胞向生殖系统谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP8是氨基酸或通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的具有二至六个氨基酸的肽；其中AA33为不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸，特别为不存在或选自G、S、A、E和R；AA34为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，特别为不存在；其中AA35为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA36为不存在或选自AAIII和AAIM氨基酸，特别是G；其中AA37为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA38为不存在或选自AAI，特别是选自R、H、S和L；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37或AA38的至少一个不为不存在。在一个特定实例中，PEP8选自GXGXR、SXGXH、AXGXH、XGXR、EXGXR、RXGXS、AXGXR、SXGXR和XGXL。
在可用于诱导赘生性细胞向生殖系统谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是选自E、K、Q和R；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是选自L、M和T；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或本文中定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选选自C、S和T；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选选自S和C。在一个特定实例中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL和RVPSTXXAPVKT。
在可用于诱导赘生性细胞向生殖系统谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP10是通式PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD和VEE；其中AA26为不存在或选自AAIII氨基酸，优选为不存在或E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选AA27选自D、N、E、M和G，优选AA28为M或I；其中AA29为不存在或选自AAII氨基酸，优选为不存在或为S；其中AA33为不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸，特别为不存在或选自G、S、A、E和R；AA34为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，特别为不存在；其中AA35为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA36为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，特别是G；其中AA37为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA38为不存在或选自AAI，特别是选自R、H、S和L。在一个特定实例中，PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、NMVVRSXGXH和MIVEEXGXL。
在可用于诱导赘生性细胞向生殖系统谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自M、I、L、V和T)；其中PEP1是NAIS。
在可用于诱导赘生性细胞向生殖系统谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP11是通式AA18-AA19-AA20的具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，特别是L；其中AA19选自F、W、H、Y、I和K，特别是Y；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，特别是F。在一个特定实例中，PEP11是LYF。
“PEP”对、四联体、六联体和七联体的定义，例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：LINKER：PEP2：PEP6：PEP8，可用于诱导赘生性细胞转化为生殖系统谱系的细胞(任何细胞)，如本文中已经定义的那样，至PEP1至PEP12特别可用于这些应用的程度。例如：
在可用于诱导赘生性细胞向生殖系统谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV；PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD和VEE；并且其中PEP3：PEP4对选自VPT：VVE、APT：VVR、APT：VVK、VPT：VAE、VPT：AVS、TPT：VVD、VPA：VVE和APV：VEE。
在可用于诱导赘生性细胞向生殖系统谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL和APVKT；PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、GMAVS、GMVVD和MIVEE；并且其中PEP5：PEP6对选自VPTEL：DMVVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、APTKL：NMVVK、VPTKL：EGMSVAE、VPTKL：GMAVS、TPTKM：GMVVD、VPARL：DMVVE、VPTRL：DMVVE和APVKT：MIVEE。
在可用于诱导赘生性细胞向生殖系统谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPASXX、STPPTXX、HVPKPXX和RVPSTXX；其中PEP8选自GXGXR、SXGXH、AXGXH、XGXR、EXGXR、RXGXS、AXGXR、SXGXR和XGXL；并且其中PEP7：PEP8对选自KIPKAXX：GXGXR、SIPKAXX：GXGXR、HVTKPTX：SXGXH、YVPKPXX：SXGXH、TVPKPXX：AXGXH、AVPKAXX：AXGXH、KVGKAXX：XGXR、KASKAXX：EXGXR、GSAGPXX：RXGXS、AAPASXX：AXGXR、STPPTXX：SXGXR、HVPKPXX：SXGXH和RVPSTXX：XGXL。
在可用于诱导赘生性细胞向生殖系统谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL和RVPSTXXAPVKT；PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、NMVVRSXGXH和MIVEEXGXL；并且其中PEP9：PEP10对选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR、HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH和RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL。
在可用于诱导赘生性细胞向生殖系统谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL和APVKT；PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、GMAVS、GMVVD和MIVEE；并且其中PEP5：PEP6对选自VPTEL：DMVVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、APTKL：NMVVK、VPTKL：EGMSVAE、VPTKL：GMAVS、TPTKM：GMVVD、VPARL：DMVVE、VPTRL：DMVVE和APVKT：MIVEE；并且其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP5：PEP6对不为APTKL：NMVVR。
在可用于诱导赘生性细胞向生殖系统谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL和RVPSTXXAPVKT；PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、NMVVRSXGXH和MIVEEXGXL；并且其中PEP9：PEP10对选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR、HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH和RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL；并且其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10对不为HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH。
在可用于诱导赘生性细胞向生殖系统谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP1是NAIS和PEP11是LYF。
在一方面，本公开提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)，和任选一对选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对APTKL：NMVVR；并且任选地，其中RMSD为或更小。
在一方面，本公开提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)，和任选一对选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；并且任选地，其中RMSD为或更小。
在可用于诱导赘生性细胞向生殖系统谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，所述GFR结合化合物是本文中在定义部分中定义的合成分子。
在可用于诱导赘生性细胞向生殖系统谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，所述GFR结合化合物是合成肽、或其变体或类似物、或肽模拟物。
肺细胞谱系
本发明的特定实施方案特别可用于诱导赘生性细胞向肺细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化。
在可用于诱导赘生性细胞向肺细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP1选自NAIS、SATS、SPIS、EPIS和SPIN。
在可用于诱导赘生性细胞向肺细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP2选自LKKYR、LRKHR、LKYHY、KFKYE和YGKIP。
在可用于诱导赘生性细胞向肺细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ和VSQ。
在可用于诱导赘生性细胞向肺细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP4选自VVE、TVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD、VEE、VRS和VKS。
在可用于诱导赘生性细胞向肺细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ和VSQ；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是选自E、K、Q、R、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是选自L、M和T。在一个特定实例中，PEP5选自VPTEL、VPEKM、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL、APVKT、VPQAL、VSQDL和VPQDL。
在可用于诱导赘生性细胞向肺细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、TVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD、VEE、VRS和VKS；其中AA26为不存在或选自AAIII氨基酸，优选为不存在或E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选AA27选自D、E、N、G和M，优选AA28选自M、I和V；其中AA29为不存在或选自AAII氨基酸，优选为不存在或S。在一个特定实例中，PEP6选自DMVVE、NMTVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、GMAVS、GMVVD、DMVVE、MIVEE、MIVRS、MIVKS和MVVKS。
在可用于诱导赘生性细胞向肺细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP7是氨基酸或通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的具有二至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或本文中定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选选自C、S和T；其中AA7为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选为C或S；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7的至少一个不为不存在。在一个特定实例中，PEP7选自KIPKAXX、GIPEPXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPASXX、STPPTXX、HVPKPXX、RVPSTXX、ASAAPXX和ASASPXX。
在可用于诱导赘生性细胞向肺细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP8是氨基酸或通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的具有二至六个氨基酸的肽；其中AA33为不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸；AA34为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA35为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA36为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA37为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA38为不存在或选自AAI；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37或AA38的至少一个不为不存在。在一个特定实例中，PEP8选自GXGXR、SXAXR、SXGXH、AXGXH、XGXR、EXGXR、RXGXS、AXGXR、SXGXR、XGXL和XKXS。
在可用于诱导赘生性细胞向肺细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ和VSQ；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是E、K、Q、R、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是选自L、M和T；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或本文中定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选选自C、S和T；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选为C或S。在一个特定实例中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、GIPEPXXVPEKM、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL、RVPSTXXAPVKT、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL和ASASPXXVPQDL。
在可用于诱导赘生性细胞向肺细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP10是通式PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、TVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD、VEE、VRS和VKS；其中AA26为不存在或选自AAIII氨基酸，优选为不存在或E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选AA27选自D、E、N、G和M，优选AA28选自M、I和V；其中AA29为不存在或选自AAII氨基酸，优选为不存在或S；其中AA33为不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸；AA34为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA35为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA36为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA37为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA38为不存在或选自AAI。在一个特定实例中，PEP10选自DMVVEGXGXR、NMTVESXAXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、NMVVRSXGXH、MIVEEXGXL、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS和MVVKSXKXS。
在可用于诱导赘生性细胞向肺细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自M、I、L、V和T)；其中PEP1选自NAIS、SATS、SPIS、EPIS和SPIN。
在可用于诱导赘生性细胞向肺细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP11是通式AA18-AA19-AA20的具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，特别是L；其中AA19选自F、W、H和Y(特别是极性芳族氨基酸如Y)；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，特别是选自L、F、Y和K。在一个特定实例中，PEP11选自LYF、LYY、LYK和LYL.
“PEP”对、四联体、六联体和七联体的定义，例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：LINKER：PEP2：PEP6：PEP8，可用于诱导赘生性细胞转化为肺细胞谱系的细胞(任何细胞)，如本文中已经定义的那样，至PEP1至PEP12特别可用于这些应用的程度。例如：
在可用于诱导赘生性细胞向肺细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP1：PEP2对选自NAIS：LKKYR、SATS：LRKHR、SPIS：LKYHY、EPIS：KFKYE和SPIN：YGKIP。
在可用于诱导赘生性细胞向肺细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP12：PEP2对选自NAIS-AA17-LYF：LKKYR、SATS-AA17-LYY：LRKHR、SPIS-AA17-LYK：LKYHY、EPIS-AA17-LYL：KFKYE和SPIN-AA17-LYF：YGKIP；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自M、I、V和T)。
在可用于诱导赘生性细胞向肺细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ和VSQ；PEP4选自VVE、TVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD、VEE、VRS和VKS；并且其中PEP3：PEP4对选自VPT：VVE、VPE：TVE、APT：VVR、APT：VVK、VPT：VAE、VPT：AVS、TPT：VVD、VPA：VVE、APV：VEE、VPQ：VRS、VSQ：VKS和VPQ：VKS。
在可用于诱导赘生性细胞向肺细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP5选自VPTEL、VPEKM、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL、APVKT、VPQAL、VSQDL和VPQDL；PEP6选自DMVVE、NMTVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、GMAVS、GMVVD、DMVVE、MIVEE、MIVRS、MIVKS和MVVKS；并且其中PEP5：PEP6对选自VPTEL：DMVVE、VPEKM：NMTVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、APTKL：NMVVK、VPTKL：EGMSVAE、VPTKL：GMAVS、TPTKM：GMVVD、VPARL：DMVVE、VPTRL：DMVVE、APVKT：MIVEE、VPQAL：MIVRS、VSQDL：MIVKS和VPQDL：MVVKS。
在可用于诱导赘生性细胞向肺细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP7选自KIPKAXX、GIPEPXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPASXX、STPPTXX、HVPKPXX、RVPSTXX、ASAAPXX和ASASPXX；其中PEP8选自GXGXR、SXAXR、SXGXH、AXGXH、XGXR、EXGXR、RXGXS、AXGXR、SXGXR、XGXL和XKXS；并且其中PEP7：PEP8对选自KIPKAXX：GXGXR、GIPEPXX：SXAXR、SIPKAXX：GXGXR、HVTKPTX：SXGXH、YVPKPXX：SXGXH、TVPKPXX：AXGXH、AVPKAXX：AXGXH、KVGKAXX：XGXR、KASKAXX：EXGXR、GSAGPXX：RXGXS、AAPASXX：AXGXR、STPPTXX：SXGXR、HVPKPXX：SXGXH、RVPSTXX：XGXL、ASAAPXX：XKXS和ASASPXX：XKXS。
在可用于诱导赘生性细胞向肺细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、GIPEPXXVPEKM、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL、RVPSTXXAPVKT、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL和ASASPXXVPQDL；PEP10选自DMVVEGXGXR、NMTVESXAXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、NMVVRSXGXH、MIVEEXGXL、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS和MVVKSXKXS；并且其中PEP9：PEP10对选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、GIPEPXXVPEKM：NMTVESXAXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR、HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL、ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS和ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS。
在可用于诱导赘生性细胞向肺细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP5选自VPTEL、VPEKM、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL、APVKT、VPQAL、VSQDL和VPQDL；PEP6选自DMVVE、NMTVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、GMAVS、GMVVD、DMVVE、MIVEE、MIVRS、MIVKS和MVVKS；并且其中PEP5：PEP6对选自VPTEL：DMVVE、VPEKM：NMTVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、APTKL：NMVVK、VPTKL：EGMSVAE、VPTKL：GMAVS、TPTKM：GMVVD、VPARL：DMVVE、VPTRL：DMVVE、APVKT：MIVEE、VPQAL：MIVRS、VSQDL：MIVKS和VPQDL：MVVKS；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP5：PEP6对不为APTKL：NMVVR；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP5：PEP6对不为APTQL：NMVVR；其中当PEP1是SATS和PEP2是LRKHR时，PEP5：PEP6对不为APTKL：NMVVK；其中当PEP1是SPIS和PEP2是LKYHY时，PEP5：PEP6对不为VPTKL：EGMSVAE；其中当PEP1是EPIS和PEP2是KFKYE时，PEP5：PEP6对不为VPTKL：GMAVS；并且其中当PEP1是SPIN和PEP2是YGKIP时，PEP5：PEP6对不为TPTKM：GMVVD。
在可用于诱导赘生性细胞向肺细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、GIPEPXXVPEKM、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL、RVPSTXXAPVKT、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL和ASASPXXVPQDL；PEP10选自DMVVEGXGXR、NMTVESXAXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、NMVVRSXGXH、MIVEEXGXL、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS和MVVKSXKXS；并且其中PEP9：PEP10对选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、GIPEPXXVPEKM：NMTVESXAXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR、HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL、ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS和ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10对不为YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10对不为TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；其中当PEP1是SATS和PEP2是LRKHR时，PEP9：PEP10对不为AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH；其中当PEP1是SPIS和PEP2是LKYHY时，PEP9：PEP10对不为KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR；其中当PEP1是EPIS和PEP2是KFKYE时，PEP9：PEP10对不为KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR；并且其中当PEP1是SPIN和PEP2是YGKIP时，PEP9：PEP10对不为GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS。
在可用于诱导赘生性细胞向肺细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP1选自NAIS、SATS、SPIS、EPIS和SPIN；PEP11选自LYF、LYY、LYK和LYL；且PEP1：PEP11对选自NAIS：LYF、SATS：LYY、SPIS：LYK、EPIS：LYL和SPIN：LYF。
在一方面，本公开提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)，和任选一对选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对APTKL：NMVVR；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对APTQL：NMVVR；其中当PEP1是SATS和PEP2是LRKHR时，所述GFR结合化合物不包含肽对APTKL：NMVVK；其中当PEP1是SPIS和PEP2是LKYHY时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPTKL：EGMSVAE；其中当PEP1是EPIS和PEP2是KFKYE时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPTKL：GMAVS；并且其中当PEP1是SPIN和PEP2是YGKIP时，所述GFR结合化合物不包含肽对TPTKM：GMVVD；并且任选地，其中RMSD为或更小。
在一方面，本公开提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)，和任选一对选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；其中当PEP1是SATS和PEP2是LRKHR时，所述GFR结合化合物不包含肽对AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH；其中当PEP1是SPIS和PEP2是LKYHY时，所述GFR结合化合物不包含肽对KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR；其中当PEP1是EPIS和PEP2是KFKYE时，所述GFR结合化合物不包含肽对KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR；并且其中当PEP1是SPIN和PEP2是YGKIP时，所述GFR结合化合物不包含肽对GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS；并且任选地，其中RMSD为或更小。
在可用于诱导赘生性细胞向肺细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，所述GFR结合化合物是本文中在定义部分中定义的合成分子。
在可用于诱导赘生性细胞向肺细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，所述GFR结合化合物是合成肽、或其变体或类似物、或肽模拟物。
肌肉细胞谱系
本发明的特定实施方案特别可用于诱导赘生性细胞向肌肉细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化。
在可用于诱导赘生性细胞向肌肉细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP1是RSVK或RPVQ。
在可用于诱导赘生性细胞向肌肉细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP2是KEVQV或KKATV。
在可用于诱导赘生性细胞向肌肉细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP3选自VPQ、VSQ、VPT、SRV和TQV。
在可用于诱导赘生性细胞向肌肉细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP4选自VRS、VKS、QHN、EHS、EEH和EDH。
在可用于诱导赘生性细胞向肌肉细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPQ、VSQ、VPT、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是A、D、E、H、Q和G；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是L、E、H和Q。在一个特定实例中，PEP5选自VPQAL、VSQDL、VPQDL、VPTEE、VPTGQ、SRVHH和TQVQL。
在可用于诱导赘生性细胞向肌肉细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VRS、VKS、QHN、EHS、EEH和EDH；其中AA26为不存在或选自AAIII氨基酸，优选为不存在；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选AA27选自M、F、R、T和L，优选AA28选自I、V、L和E；其中AA29为不存在或选自AAII氨基酸，优选为不存在。在一个特定实例中，PEP6选自MIVRS、MIVKS、MVVKS、FLQHN、LEEHS、RLEEH和TLEDH。
在可用于诱导赘生性细胞向肌肉细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP7是氨基酸或通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的具有二至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或本文中定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选为C、S、Q、R或E；其中AA7为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选为S、P或C；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7的至少一个不为不存在。在一个特定实例中，PEP7选自ASAAPXX、ASASPXX、NDEGLEX、SSVKXQP和RNVQXRP。
在可用于诱导赘生性细胞向肌肉细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP8是氨基酸或通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的具有二至六个氨基酸的肽；其中AA33为不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸；AA34为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA35为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA36为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA37为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA38为不存在或选自AAI；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37或AA38的至少一个不为不存在。在一个特定实例中，PEP8选自XKXS、KXEXR、QXEXR、LEXAXA和LAXKXE。
在可用于诱导赘生性细胞向肌肉细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPQ、VSQ、VPT、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是A、D、E、H、Q和G；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是L、E、H和Q；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或本文中定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选为C、S、Q、R或E；其中AA7为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选为S、P或C。在一个特定实例中，PEP9选自ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL、NDEGLEXVPTEE、NDEGLEXVPTGQ、SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL。
在可用于诱导赘生性细胞向肌肉细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP10是通式PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VRS、VKS、QHN、EHS、EEH和EDH；其中AA26为不存在或选自AAIII氨基酸，优选为不存在；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选AA27选自M、F、R、T和L，优选AA28选自I、V、L和E；其中AA29为不存在或选自AAII氨基酸，优选为不存在；其中AA33为不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸；AA34为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA35为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA36为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA37为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA38为不存在或选自AAI。在一个特定实例中，PEP10选自MIVRSXKXS、MIVKSXKXS、MVVKSXKXS、FLQHNKXEXR、LEEHSQXEXR、RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE。
在可用于诱导赘生性细胞向肌肉细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别为I或M)；其中PEP1是RSVK或RPVQ。
在可用于诱导赘生性细胞向肌肉细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP11是通式AA18-AA19-AA20的具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，特别是A或R；其中AA19选自AAVII氨基酸(特别为K)；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，特别是V或I。在一个特定实例中，PEP11为AKV或RKI。
“PEP”对、四联体、六联体和七联体的定义，例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：LINKER：PEP2：PEP6：PEP8，可用于诱导赘生性细胞转化为肌肉细胞谱系的细胞(任何细胞)，如本文中已经定义的那样，至PEP1至PEP12特别可用于这些应用的程度。例如：
在可用于诱导赘生性细胞向肌肉细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP1：PEP2对是RSVK：KEVQV或RPVQ：KKATV。
在可用于诱导赘生性细胞向肌肉细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP12：PEP2对是RSVK-AA17-AKV：KEVQV或RPVQ-AA17-RKI：KKATV；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别为I或M)。
在可用于诱导赘生性细胞向肌肉细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP3选自VPQ、VSQ、VPT、SRV和TQV；PEP4选自VRS、VKS、QHN、EHS、EEH和EDH；并且其中PEP3：PEP4对选自VPQ：VRS、VSQ：VKS、VPQ：VKS、VPT：QHN、VPT：EHS、SRV：EEH和TQV：EDH。
在可用于诱导赘生性细胞向肌肉细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP5选自VPQAL、VSQDL、VPQDL、VPTEE、VPTGQ、SRVHH和TQVQL；PEP6选自MIVRS、MIVKS、MVVKS、FLQHN、LEEHS、RLEEH和TLEDH；并且其中PEP5：PEP6对选自VPQAL：MIVRS、VSQDL：MIVKS、VPQDL：MVVKS、VPTEE：FLQHN、VPTGQ：LEEHS和SRVHH：RLEEH和TQVQL：TLEDH。
在可用于诱导赘生性细胞向肌肉细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP7选自ASAAPXX、ASASPXX、NDEGLEX、SSVKXQP和RNVQXRP；其中PEP8选自XKXS、KXEXR、QXEXR、LEXAXA和LAXKXE；并且其中PEP7：PEP8对选自ASAAPXX：XKXS、ASASPXX：XKXS、NDEGLEX：KXEXR、NDEGLEX：QXEXR、SSVKXQP：LEXAXA和RNVQXRP：LAXKXE。
在可用于诱导赘生性细胞向肌肉细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP9选自ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL、NDEGLEXVPTEE、NDEGLEXVPTGQ、SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL；PEP10选自MIVRSXKXS、MIVKSXKXS、MVVKSXKXS、FLQHNKXEXR、LEEHSQXEXR、RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE；并且其中PEP9：PEP10对选自ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS、ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS、NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR、NDEGLEXVPTGQ：LEEHSQXEXR、SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA和RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE。
在可用于诱导赘生性细胞向肌肉细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP1是RSVK或RPVQ；PEP11为AKV或RKI；且PEP1：PEP11对为RSVK：AKV或RPVQ：RKI。
在可用于诱导赘生性细胞向肌肉细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，所述GFR结合化合物是本文中在定义部分中定义的合成分子。
在可用于诱导赘生性细胞向肌肉细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，所述GFR结合化合物是合成肽、或其变体或类似物、或肽模拟物。
血细胞谱系
本发明的特定实施方案特别可用于诱导赘生性细胞向血细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化。
在可用于诱导赘生性细胞向血细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP1是SNIT。
在可用于诱导赘生性细胞向血细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP2是IGEMS或LGEMS。
在可用于诱导赘生性细胞向血细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP3选自TPT、VPA、VPT、APT、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV。
在可用于诱导赘生性细胞向血细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP4选自VVD、VVE、VVR、VEE、VRS、VKS、QHN、EHS、EEH和EDH。
在可用于诱导赘生性细胞向血细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自TPT、VPA、VPT、APT、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H。在一个特定实例中，PEP5选自TPTKM、VPARL、VPTRL、APTKL、APVKT、VPQAL、VSQDL、VPQDL、VPTEE、VPTGQ、SRVHH和TQVQL。
在可用于诱导赘生性细胞向血细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVD、VVE、VVR、VEE、VRS、VKS、QHN、EHS、EEH和EDH；其中AA26为不存在或选自AAIII氨基酸，优选为不存在；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选AA27选自G、D、N、M、R、F、L和T，优选AA28选自M、I、V、E和L；其中AA29为不存在或选自AAII氨基酸，优选为不存在。在一个特定实例中，PEP6选自GMVVD、DMVVE、NMVVR、MIVEE、MIVRS、MIVKS、MVVKS、FLQHN、LEEHS、RLEEH和TLEDH。
在可用于诱导赘生性细胞向血细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP7是氨基酸或通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的具有二至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或本文中定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选选自S、C、E、Q和R；其中AA7为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选选自C、S和P；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7的至少一个不为不存在。在一个特定实例中，PEP7选自GSAGPXX、AAPASXX、STPPTXX、HVPKPXX、RVPSTXX、ASAAPXX、ASASPXX、NDEGLEX、SSVKXQP和RNVQXRP。
在可用于诱导赘生性细胞向血细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP8是氨基酸或通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的具有二至六个氨基酸的肽；其中AA33为不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸；AA34为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA35为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA36为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA37为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA38为不存在或选自AAI；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37或AA38的至少一个不为不存在。在一个特定实例中，PEP8选自RXGXS、AXGXR、SXGXR、SXGXH、XGXL、XKXS、KXEXR、QXEXR、LEXAXA和LAXKXE。
在可用于诱导赘生性细胞向血细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自TPT、VPA、VPT、APT、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或本文中定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选选自S、C、E、Q和R；其中AA7为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选选自C、S和P。在一个特定实例中，PEP9选自GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL、RVPSTXXAPVKT、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL、NDEGLEXVPTEE、NDEGLEXVPTGQ、SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL。
在可用于诱导赘生性细胞向血细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP10是通式PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVD、VVE、VVR、VEE、VRS、VKS、QHN、EHS、EEH和EDH；其中AA26为不存在或选自AAIII氨基酸，优选为不存在；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选AA27选自G、D、N、M、R、F、L和T，优选AA28选自M、I、V、E和L；其中AA29为不存在或选自AAII氨基酸，优选为不存在；其中AA33为不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AA1氨基酸；AA34为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA35为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA36为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA37为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA38为不存在或选自AAI。在一个特定实例中，PEP10选自GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、NMVVRSXGXH、MIVEEXGXL、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS、MVVKSXKXS、FLQHNKXEXR、LEEHSQXEXR、RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE。
在可用于诱导赘生性细胞向血细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自M、I、V和T)；其中PEP1是SNIT。
在可用于诱导赘生性细胞向血细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP11是通式AA18-AA19-AA20的具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，特别是Q；其中AA19选自F、W、H、I和Y(特别是I)；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，特别是M。在一个特定实例中，PEP11是QIM。
在可用于诱导赘生性细胞向血细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP1：PEP2对是SNIT：IGEMS或SNIT：LGEMS。
在可用于诱导赘生性细胞向血细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP12：PEP2对是SNIT-AA17-QIM：IGEMS或SNIT-AA17-QIM：LGEMS；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自M、I、V和T)。
“PEP”对、四联体、六联体和七联体的定义，例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：LINKER：PEP2：PEP6：PEP8，可用于诱导赘生性细胞转化为血细胞谱系的细胞(任何细胞)，如本文中已经定义的那样，至PEP1至PEP12特别可用于这些应用的程度。例如：
在可用于诱导赘生性细胞向血细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP3选自TPT、VPA、VPT、APT、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV；PEP4选自VVD、VVE、VVR、VEE、VRS、VKS、QHN、EHS、EEH和EDH；并且其中PEP3：PEP4对选自TPT：VVD、VPA：VVE、VPT：VVE、APT：VVR、APV：VEE、VPQ：VRS、VSQ：VKS、VPQ：VKS、VPT：QHN、VPT：EHS、SRV：EEH和TQV：EDH。
在可用于诱导赘生性细胞向血细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP5选自TPTKM、VPARL、VPTRL、APTKL、APVKT、VPQAL、VSQDL、VPQDL、VPTEE、VPTGQ、SRVHH和TQVQL；PEP6选自GMVVD、DMVVE、NMVVR、MIVEE、MIVRS、MIVKS、MVVKS、FLQHN、LEEHS、RLEEH和TLEDH；并且其中PEP5：PEP6对选自TPTKM：GMVVD、VPARL：DMVVE、VPTRL：DMVVE、APTKL：NMVVR、APVKT：MIVEE、VPQAL：MIVRS、VSQDL：MIVKS、VPQDL：MVVKS、VPTEE：FLQHN、VPTGQ：LEEHS、SRVHH：RLEEH和TQVQL：TLEDH。
在可用于诱导赘生性细胞向血细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP7选自GSAGPXX、AAPASXX、STPPTXX、HVPKPXX、RVPSTXX、ASAAPXX、ASASPXX、NDEGLEX、SSVKXQP和RNVQXRP；其中PEP8选自RXGXS、AXGXR、SXGXR、SXGXH、XGXL、XKXS、KXEXR、QXEXR、LEXAXA和LAXKXE；并且其中PEP7：PEP8对选自GSAGPXX：RXGXS、AAPASXX：AXGXR、STPPTXX：SXGXR、HVPKPXX：SXGXH、RVPSTXX：XGXL、ASAAPXX：XKXS、ASASPXX：XKXS、NDEGLEX：KXEXR、NDEGLEX：QXEXR、SSVKXQP：LEXAXA和RNVQXRP：LAXKXE。
在可用于诱导赘生性细胞向血细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP9选自GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL、RVPSTXXAPVKT、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL、NDEGLEXVPTEE、NDEGLEXVPTGQ、SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL；PEP10选自GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、NMVVRSXGXH、MIVEEXGXL、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS、MVVKSXKXS、FLQHNKXEXR、LEEHSQXEXR、RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE；并且其中PEP9：PEP10对选自GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR、HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL、ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS、ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS、NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR、NDEGLEXVPTGQ：LEEHSQXEXR、SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA和RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE。
在可用于诱导赘生性细胞向血细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP1是SNIT和PEP11是QIM。
在一方面，本公开提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)；任选一对选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽；并且任选地，其中RMSD为或更小。
在可用于诱导赘生性细胞向血细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，所述GFR结合化合物是本文中在定义部分中定义的合成分子。
在可用于诱导赘生性细胞向血细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，所述GFR结合化合物是合成肽、或其变体或类似物、或肽模拟物。
脂肪细胞细胞谱系
本发明的特定实施方案特别可用于诱导赘生性细胞向脂肪细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化。
在可用于诱导赘生性细胞向脂肪细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP1是SAIS或NAIS。
在可用于诱导赘生性细胞向脂肪细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP2是LKNYQ或LKKYR。
在可用于诱导赘生性细胞向脂肪细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ和VSQ。
在可用于诱导赘生性细胞向脂肪细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP4选自VVE、TVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD、VEE、VRS和VKS。
在可用于诱导赘生性细胞向脂肪细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ和VSQ；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是选自E、K、Q、R、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是选自L、M和T。在一个特定实例中，PEP5选自VPTEL、VPEKM、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL、APVKT、VPQAL、VSQDL和VPQDL。
在可用于诱导赘生性细胞向脂肪细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、TVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD、VEE、VRS和VKS；其中AA26为不存在或选自AAIII氨基酸，优选为不存在或E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选AA27选自D、E、N、G和M，优选AA28选自M、I和V；其中AA29为不存在或选自AAII氨基酸，优选为不存在或S。在一个特定实例中，PEP6选自DMVVE、NMTVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、GMAVS、GMVVD、DMVVE、MIVEE、MIVRS、MIVKS和MVVKS。
在可用于诱导赘生性细胞向脂肪细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP7是氨基酸或通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的具有二至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或本文中定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选选自C、S和T；其中AA7为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选为C或S；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7的至少一个不为不存在。在一个特定实例中，PEP7选自KIPKAXX、GIPEPXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPASXX、STPPTXX、HVPKPXX、RVPSTXX、ASAAPXX和ASASPXX。
在可用于诱导赘生性细胞向脂肪细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP8是氨基酸或通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的具有二至六个氨基酸的肽；其中AA33为不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸；AA34为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA35为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA36为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA37为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA38为不存在或选自AAI；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37或AA38的至少一个不为不存在。在一个特定实例中，PEP8选自GXGXR、SXAXR、SXGXH、AXGXH、XGXR、EXGXR、RXGXS、AXGXR、SXGXR、XGXL和XKXS。
在可用于诱导赘生性细胞向脂肪细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ和VSQ；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是E、K、Q、R、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是选自L、M和T；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或本文中定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选选自C、S和T；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选为C或S。在一个特定实例中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、GIPEPXXVPEKM、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL、RVPSTXXAPVKT、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL和ASASPXXVPQDL。
在可用于诱导赘生性细胞向脂肪细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP10是通式PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、TVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD、VEE、VRS和VKS；其中AA26为不存在或选自AAIII氨基酸，优选为不存在或E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选AA27选自D、E、N、G和M，优选AA28选自M、I和V；其中AA29为不存在或选自AAII氨基酸，优选为不存在或S；其中AA33为不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸；AA34为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA35为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA36为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA37为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA38为不存在或选自AAI。在一个特定实例中，PEP10选自DMVVEGXGXR、NMTVESXAXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、NMVVRSXGXH、MIVEEXGXL、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS和MVVKSXKXS。
在可用于诱导赘生性细胞向脂肪细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自M、V和T)；其中PEP1是SAIS或NAIS。
在可用于诱导赘生性细胞向脂肪细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP11是通式AA18-AA19-AA20的具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，特别是L；其中AA19选自F、W、H和Y(特别是极性芳族氨基酸如Y)；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，特别是L或F。在一个特定实例中，PEP11是LYL或LYF。
“PEP”对、四联体、六联体和七联体的定义，例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：LINKER：PEP2：PEP6：PEP8，可用于诱导赘生性细胞转化为脂肪细胞谱系的细胞(任何细胞)，如本文中已经定义的那样，至PEP1至PEP12特别可用于这些应用的程度。例如：
在可用于诱导赘生性细胞向脂肪细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP1：PEP2对是SAIS：LKNYQ或NAIS：LKKYR。
在可用于诱导赘生性细胞向脂肪细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP12：PEP2对是SAIS-AA17-LYL：LKNYQ或NAIS-AA17-LYF：LKKYR；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自M、V和T)。
在可用于诱导赘生性细胞向脂肪细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ和VSQ；PEP4选自VVE、TVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD、VEE、VRS和VKS；并且其中PEP3：PEP4对选自VPT：VVE、VPE：TVE、APT：VVR、APT：VVK、VPT：VAE、VPT：AVS、TPT：VVD、VPA：VVE、APV：VEE、VPQ：VRS、VSQ：VKS和VPQ：VKS。
在可用于诱导赘生性细胞向脂肪细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP5选自VPTEL、VPEKM、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL、APVKT、VPQAL、VSQDL和VPQDL；PEP6选自DMVVE、NMTVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、GMAVS、GMVVD、DMVVE、MIVEE、MIVRS、MIVKS和MVVKS；并且其中PEP5：PEP6对选自VPTEL：DMVVE、VPEKM：NMTVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、APTKL：NMVVK、VPTKL：EGMSVAE、VPTKL：GMAVS、TPTKM：GMVVD、VPARL：DMVVE、VPTRL：DMVVE、APVKT：MIVEE、VPQAL：MIVRS、VSQDL：MIVKS和VPQDL：MVVKS。
在可用于诱导赘生性细胞向脂肪细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP7选自KIPKAXX、GIPEPXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPASXX、STPPTXX、HVPKPXX、RVPSTXX、ASAAPXX和ASASPXX；其中PEP8选自GXGXR、SXAXR、SXGXH、AXGXH、XGXR、EXGXR、RXGXS、AXGXR、SXGXR、XGXL和XKXS；并且其中PEP7：PEP8对选自KIPKAXX：GXGXR、GIPEPXX：SXAXR、SIPKAXX：GXGXR、HVTKPTX：SXGXH、YVPKPXX：SXGXH、TVPKPXX：AXGXH、AVPKAXX：AXGXH、KVGKAXX：XGXR、KASKAXX：EXGXR、GSAGPXX：RXGXS、AAPASXX：AXGXR、STPPTXX：SXGXR、HVPKPXX：SXGXH、RVPSTXX：XGXL、ASAAPXX：XKXS和ASASPXX：XKXS。
在可用于诱导赘生性细胞向脂肪细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、GIPEPXXVPEKM、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL、RVPSTXXAPVKT、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL和ASASPXXVPQDL；PEP10选自DMVVEGXGXR、NMTVESXAXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、NMVVRSXGXH、MIVEEXGXL、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS和MVVKSXKXS；并且其中PEP9：PEP10对选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、GIPEPXXVPEKM：NMTVESXAXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR、HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL、ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS和ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS。
在可用于诱导赘生性细胞向脂肪细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP5选自VPTEL、VPEKM、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL、APVKT、VPQAL、VSQDL和VPQDL；PEP6选自DMVVE、NMTVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、GMAVS、GMVVD、DMVVE、MIVEE、MIVRS、MIVKS和MVVKS；并且其中PEP5：PEP6对选自VPTEL：DMVVE、VPEKM：NMTVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、APTKL：NMVVK、VPTKL：EGMSVAE、VPTKL：GMAVS、TPTKM：GMVVD、VPARL：DMVVE、VPTRL：DMVVE、APVKT：MIVEE、VPQAL：MIVRS、VSQDL：MIVKS和VPQDL：MVVKS；其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，PEP5：PEP6对不为VPTEL：DMVVE；其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，PEP5：PEP6对不为VPTEL：EMVVE；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP5：PEP6对不为APTQL：NMVVR；并且其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP5：PEP6对不为APTKL：NMVVR。
在可用于诱导赘生性细胞向脂肪细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、GIPEPXXVPEKM、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL、RVPSTXXAPVKT、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL和ASASPXXVPQDL；PEP10选自DMVVEGXGXR、NMTVESXAXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、NMVVRSXGXH、MIVEEXGXL、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS和MVVKSXKXS；并且其中PEP9：PEP10对选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、GIPEPXXVPEKM：NMTVESXAXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR、HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL、ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS和ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS；其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，PEP9：PEP10对不为KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR；其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，PEP9：PEP10对不为SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10对不为HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10对不为YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10对不为TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；并且其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10对不为HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH。
在可用于诱导赘生性细胞向脂肪细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，PEP1是SAIS或NAIS；PEP11是LYL或LYF；并且PEP1：PEP11对为SAIS：LYL或NAIS：LYF。
在一方面，本公开提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)，和任选一对选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽；其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPTEL：DMVVE；其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，所述GFR结合化合物不包含肽对VPTEL：EMVVE；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对APTQL：NMVVR；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对APTKL：NMVVR；并且任选地，其中RMSD为或更小。
在一方面，本公开提供了GFR结合化合物，其中所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)，具有五个氨基酸的肽(PEP2)，和任选一对选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽；其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，所述GFR结合化合物不包含肽对KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR；其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，所述GFR结合化合物不包含肽对SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，所述GFR结合化合物不包含肽对HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；并且任选地，其中RMSD为或更小。
在可用于诱导赘生性细胞向脂肪细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，所述GFR结合化合物是本文中在定义部分中定义的合成分子。
在可用于诱导赘生性细胞向脂肪细胞谱系的细胞(任何细胞)的转化的特定实施方案中，所述GFR结合化合物是合成肽、或其变体或类似物、或肽模拟物。
II.4.相互作用
GFR结合化合物可以形成至少一种分子内非共价相互作用。此类相互作用可以是静电相互作用、π-相互作用、范德华力、疏水相互作用或其任意组合之一。此类相互作用可以在2条或更多条氨基酸侧链之间、在2条或更多条氨基酸骨架之间或在氨基酸侧链与骨架之间形成。此类相互作用可以提高该GFR结合化合物在体外和/或在体内的稳定性，由此降低或防止生理降解。在一个实例中，GFR结合化合物可以形成下列分子内非共价相互作用的至少一种、优选超过一种：AA20///AA206、AA19///AA207、AA18///AA21、AA17///AA22、AA16///AA23、AA15///AA24、AA15///AA25，真中///代表非共价相互作用。
III.生物活性载体
本发明通过至少两种生物活性物质，即上述GFR结合化合物(例如非环状或环状的)和生物活性载体的功能联合物(或结合物)实现其预期治疗作用，即经由赘生性细胞的细胞外非致突变再编码或转化来治疗肿瘤性疾病。
在一个实例中，所述GFR结合化合物与所述生物活性载体由此如本文中定义的那样有效地结合、联合、链接或连接，并由此形成用于本发明的用途和方法的药物结合物或联合物。
在一方面，本公开提供了作为本文中定义的药物结合物的一部分的生物活性载体，作为用于本文中所述的方法和用途的活性成分。
适于实施本发明的实施方案的生物活性载体包括任何物质(i)其可以与生物系统相互作用和/或相容，和(ii)参与本申请中所述治疗的预期生物活性。
如本文中所用的术语“生物活性载体”、“生物相容性载体”、“生物活性材料”、“生物相容性材料”、“生物活性物质”、“生物物质”、“生物相容性物质”可互换使用。
合适的生物活性载体与活细胞、组织、器官或系统相容，产生损伤、毒性或被免疫系统排斥的风险近乎无或无风险。适于实施本发明的实施方案的生物活性载体包括但不限于(a)生物聚合物，如(a1)胶原，(a2)纤维蛋白；(b)合成聚合物，如(b1)超高分子量聚乙烯(UHMWPE)，(b2)聚氨酯(PE)，(b3)聚氨酯(PU)，(b4)聚四氟乙烯(PTFE)，(b5)聚缩醛(PA)，(b6)聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，(b7)聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)，(b8)硅橡胶(SR)，(b9)聚醚醚酮(PEEK)，(b10)聚(乳酸)(PLA)，(b11)聚砜(PS)，(b12)PLLA，(b13)PLGA或(b14)PLDA；(c)金属和金属氧化物，如(c1)金和金合金，(c2)银和银合金，(c3)铂和铂合金，(c4)钽，(c5)Ti6Al4V，(c6)316L不锈钢，(c7)Co-Cr合金，(c8)钛合金如α-型、β-型，α+β-型Ti合金、Ti-Nb合金如Ti29Nb13Ta4.6Zr或Ti35Nb4Sn)；(d)金属玻璃；(e)非晶合金如Zr基合金；(f)多孔金属，如在Ryan等人，2006，Biomaterials，27，2651；Lopez-Heredia等人，2008，Biomaterials，29，2608；Ryan等人，2008，Biomaterials，29，3625；Li等人，2007，Biomaterials，28，2810；或Hollander等人，2006，Biomaterials，27，955中报道的多孔金属，其均全文并入本文；(g)凝胶或固体陶瓷，如(g1)氧化铝，(g2)氧化锆，(g3)碳，(g4)氧化钛，(g5)生物玻璃，或(g6)羟基磷灰石(HA)；(h)复合材料，如(h1)二氧化硅/SR，(h2)CF/UHMWPE，(h3)CF/PTFE，(h4)HA/PE，(h5)CF/环氧树脂，(h6)CF/PEEK，(h7)CF/C或(h8)Al2O3/PTFE；(i)水凝胶，如(i1)聚异氰肽水凝胶，如在Van Buul等人，Chem.Sci.4，2357-2363(2013)中描述的低聚(亚乙基)二醇聚异氰肽，其经此引用全文并入本文，(i2)多糖，如藻酸盐、壳聚糖、几丁质、瓜尔胶、果胶、结冷胶、肝素、角叉菜胶、透明质酸、淀粉、琼脂、黄原胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素，(i3)聚二醇，如聚乙二醇或聚丙二醇，(i4)聚乙烯基吡咯烷酮，(i5)聚(乙烯醇)，(i6)聚丙烯酸，(i7)甘油磷酸酯，(i8)2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸，(i9)聚磷腈；(j)其它合适的材料，如脱矿质骨基质；及其任意组合。
适于实施本发明的实施方案的生物活性载体的来源包括但不限于同体移植物、异体移植物、异种移植物、植物(plant)、溶液、赋形剂、陶瓷、金属、金属合金、有机和无机聚合物、生物玻璃、含碳构件或其组合。
特别适用于实施本发明的实施方案的生物活性载体包括在其至少一个表面上包含至少一个天然存在的羟基基团的生物活性载体，和在其表面上未天然包含至少一个羟基基团但已采用常规表面处理技术进行修饰以使该生物活性载体表面上存在至少一个羟基基团的生物活性载体。在一个实例中，所述羟基基团是可用羟基基团，即其未被防止与本公开的化合物相互作用和/或反应。适用于实施本发明的实施方案的在其表面上天然含有羟基基团的生物活性载体具体包括金属氧化物如氧化钛，和非金属氧化物如陶瓷。同样适用于实施本发明的实施方案的生物活性载体包括在其至少一个表面上包含至少一个天然存在的羧酸根基团(-COOH)或胺基团(-NH2)的生物活性载体，和在其表面上未天然包含至少一个羧酸根基团(-COOH)或胺基团(-NH2)但已采用常规表面处理技术进行修饰以使该生物活性载体表面上存在至少一个羧酸根基团(-COOH)或胺基团(-NH2)的生物活性载体。
在一个实例中，所述生物活性载体包括生物材料。适于实施本公开的特定实施方案的生物材料可以来源于自然界或在实验室中利用金属组分、聚合物、陶瓷或复合材料使用多种化学方法来合成。它们常常用于和/或适用于医疗应用，并由此包括活结构或生物医学装置的整体或部分。适于实施本公开的特定实施方案的生物材料通常用于关节置换物、骨板、骨水泥、人造韧带和肌腱、用于牙齿固定的牙科植入物、血管假体、心脏瓣膜、皮肤修复装置(人造组织)、耳蜗置换物、隐形眼镜、乳房植入物、药物递送机构、缓释材料、血管移植物、支架、神经导管。特别适于实施本公开的特定实施方案的生物材料如金属和合金(第94-95页)、陶瓷(第95-97页)、聚合物生物材料(第97-98页)和生物复合材料(第98-99页)描述在Nitesh等人，International Journal of Emerging Technology and AdvancedEngineering，ISSN 2250-2459，第2卷，第4期，2012中，其经此引用全文并入本文。
在一个特定实例中，所述生物活性载体是生物材料。
在某些实施方案中，特别合适的生物活性载体选自生物惰性生物材料、生物活性生物材料和生物可吸收生物材料。
生物材料的性质是重要的参数。使用由其中细胞需要再编码的组织的主要物质组分组成的生物活性载体获得了特别好的结果。例如，已经发现，当固体陶瓷组分(颗粒状陶瓷粉末或陶瓷支架)或凝胶陶瓷组分与本公开的GFR结合肽联合使用以再编码骨肉瘤细胞并由此防止骨癌时，可以获得特别好的结果。例如，还已经发现，当胶原，特别是I型、II型、III型和XI型胶原与本公开的GFR结合肽联合使用以再编码软骨肉瘤并由此防止软骨癌时，可以获得特别好的结果。例如，还已经发现，当胶原(特别是I型和III型胶原)或生物可降解水凝胶与本公开的GFR结合肽联合使用以再编码机能失常的肌肉、皮肤、肌腱和韧带细胞时，可以获得特别好的结果。例如，还已经发现，当胶原或生物可降解水凝胶与本公开的GFR结合肽联合使用以再编码血管、神经元、眼视网膜、肾脏、伤口愈合、毛发、生育和生殖、肺和脂肪组织的细胞和/或恢复其功能时，可以获得特别好的结果。
生物惰性生物材料：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“生物惰性生物材料”是指一旦放置在人体中，与其周边组织的相互作用最小的任何材料。这些材料的实例是不锈钢、钛、氧化铝、部分稳定的氧化锆和超高分子量聚乙烯。通常，在生物惰性植入物周围可能形成纤维囊，因此其生物功能性依赖于通过该植入物的组织整合。
生物活性生物材料：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“生物活性生物材料”是指当放置在人体内时与周围的骨骼和在一些情况下甚至与软组织相互作用的材料。这通过表面的时间依赖性动力学修饰来发生，由它们在活骨内的植入来触发。生物活性植入物与周围的体液之间的离子交换反应导致在植入物上形成生物活性碳酸磷灰石(CHAp)层，其在化学和晶相学上等同于骨中的矿物相。这些材料的实例是合成陶瓷[Ca10(PO4)6(OH)2]、玻璃陶瓷A-W和
生物可吸收生物材料：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“生物可吸收生物材料”是指当放置在人体内时开始溶解(再吸收)并缓慢地被推进的组织(如骨)替代的材料。生物可吸收材料的实例包括但不限于磷酸三钙[Ca3(PO4)2]、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、氧化钙、碳酸钙和石膏。
因此，对适于作为实施本发明的实施方案的生物活性载体的物质、材料或分子没有特殊的限制，只要所述物质、材料或分子是(a)本文中定义的生物相容性的，和(b)可以与本文中定义的GFR结合化合物联合或结合。在一个优选的实例中，所述生物活性载体具有至少5kPa、更优选至少35kPa和优选不超过3或5GPa的刚度，所述刚度采用如Gong JP等人，Double-network hydrogels with extremely high mechanical strength，Adv Mater2003，15(14)，1155e8(其经此引用并入本文)中详细描述的常规动态力学分析来测得。
在一个特定实例中，用于神经元相关应用的本文中定义的生物材料具有大约0.01kPa至大约3kPa、优选大约0.01kPa至大约1kPa的刚度。在一个特定实例中，用于肌肉、软骨和肌腱/韧带相关应用的本文中定义的生物材料具有大约3kPa至大约200kPa、优选大约10kPa至大约30kPa的刚度。在一个特定实例中，用于骨相关应用的本文中定义的生物材料具有大约30kPa至大约2GPa、优选大约70kPa至大约200kPa的刚度。在一个特定实例中，用于毛发相关应用的本文中定义的生物材料具有大约0.01kPa至大约200kPa、优选大约3kPa至大约70kPa的刚度。在一个特定实例中，用于内皮化相关应用的本文中定义的生物材料具有大约0.01kPa至大约500kPa的刚度。在一个特定实例中，用于血管生成相关应用的本文中定义的生物材料具有大约0.5kPa至大约100kPa的刚度。在一个特定实例中，用于伤口愈合相关应用的本文中定义的生物材料具有大约0.01kPa至大约70kPa的刚度。
可用羟基：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“游离羟基”或“可用羟基”是指在与亲电子试剂如下文中定义的化合物(A)或化合物(B)的反应中能够/自由地充当亲核试剂的羟基基团，其可以是-OH或基团(-O·)或完全或部分电离的阴离子(-O-)。
含可用羟基的表面：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“含可用羟基的表面”或“含游离羟基的表面”是指含有至少一个本文中定义的可用羟基的表面。
陶瓷：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“陶瓷”是指具有高于1000℃的高熔点的无机材料。最通常地，被称为“陶瓷”的材料通过其中加热原材料固体粒子以烧结它们的过程来获得。被称为“陶瓷”的材料可以宽泛地分为两类，即“氧化物陶瓷”和“非氧化物陶瓷”。“氧化物陶瓷”包括但不限于碱土金属氧化物如MgO和BaO、Al2O3和铝酸盐、TiO2和钛酸盐、ZrO2和锆酸盐、硅酸盐如粘土和粘土衍生材料。由于术语“陶瓷”可以涵盖结晶、部分非晶和完全非晶的材料，术语“氧化物陶瓷”还可以被解释为包括完全非晶的硅酸盐玻璃。“非氧化物陶瓷”包括但不限于碳化物和氮化物，以及硼化物和硅化物，例如碳化硅和氮化硅，以及金属碳化物和氮化物。在一个特定实例中，固体陶瓷，例如为颗粒状粉末形式或作为支架，在骨相关应用中用作本公开的含义中的生物活性载体。在一个特定实例中，凝胶陶瓷在骨相关应用中用作本公开的含义中的生物活性载体。
金属氧化物：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“金属氧化物”是指在其化学式中含有至少一个氧原子和一种其它元素的化学化合物。金属氧化物通常含有氧化态为-2的氧阴离子。它们可以通过水解或空气/氧气氧化来获得。此类金属氧化物的实例是氧化钛(例如TiO、Ti2O3、TiO2)、氧化硅(SiO2)、氧化铝(Al2O3)、铁(II、III)氧化物如Fe2O3，以及氧化锌(ZnO)。
生物聚合物：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“生物聚合物”是指由活生物体产生的聚合物，并包括但不限于多肽和蛋白质(如胶原和纤维蛋白)、多糖(如纤维素、淀粉、几丁质和壳聚糖)、核酸(如DNA和RNA)，以及其氢化物。
水凝胶：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“水凝胶”是指在水性介质中溶胀但不溶于水的一类聚合物材料。水凝胶是高吸收性(它们可以含有超过99％的水)天然或合成聚合物。由于它们显著的含水量，水凝胶还具有非常类似于天然组织的柔韧性程度。例如，美国专利号6,475,516提供了共价键合到内置医疗设备如植入物的表面上的水凝胶，其可以采用例如本文中所述方法用本公开的GFR结合化合物来功能化。在一个特定实例中，可生物降解的水凝胶用作本公开的含义中的生物活性载体。
胶原：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“胶原”是指动物体内各种结缔组织的主要结构蛋白，其主要存在于纤维组织如肌腱、韧带和皮肤中，也富含在角膜、软骨、骨、血管、肠道和椎间盘中。胶原蛋白通常由三螺旋组成，并通常含有高羟基脯氨酸含量。其氨基酸序列中最常见的基序是甘氨酸-脯氨酸-X和甘氨酸-X-羟基脯氨酸，其中X是除甘氨酸、脯氨酸或羟基脯氨酸之外的任何氨基酸。在文献中已经识别和描述了28种类型的胶原，目前认为它们均适于实施本发明的实施方案。五种最常见的类型是：可以在皮肤、肌腱、血管结扎、器官、骨(骨的有机部分的主要组分)中找到的I型胶原；可以在软骨(软骨的主要组分)中找到的II型胶原；可以在网状结构(reticulate)(网状纤维的主要组分)中找到的III型胶原；可以在基底层、基底膜的上皮分泌层中找到的IV型胶原；可以在细胞表面、毛发和胎盘上找到的V型胶原。例如，在某些实施方案中，适于实施本发明的实施方案的胶原包括I型和IV型胶原。在一个特定实例中，胶原，特别是I、II、III和XI型胶原，在软骨相关应用中用作本公开的含义中的生物活性载体。在一个特定实例中，胶原，特别是I和III型胶原，在肌肉相关应用、皮肤相关应用和T/L相关应用中用作本公开的含义中的生物活性载体。在一个特定实例中，任何类型的胶原在血管、神经元、眼视网膜、肾脏、伤口愈合、毛发、生育和生殖、肺、脂肪相关应用中用作本公开的含义中的生物活性载体。
在某些实施方案中，所述GFR结合化合物与生物活性载体之间的所述结合、联合、链接或连接可以经由本文中定义的含生物活性载体亲和力的基团来进行。
IV.含生物活性载体亲和力的基团
在某些实施方案中，本文中已经定义的所述GFR结合化合物用至少一种含生物活性载体亲和力的基团修饰或功能化。所述至少一种含生物活性载体亲和力的基团使得所述GFR结合化合物能够共价或非共价地与本文中定义的生物活性载体(特别是本文中定义的生物材料)相互作用或连接。
在其中需要经由共价相互作用或键合的亲和力的此类实施方案中，所述含生物活性载体亲和力的基团可以是含硫醇(SH)的基团或含半胱氨酸的基团，特别是含硫醇(SH)的肽或含半胱氨酸的肽。在其中需要经由共价相互作用或键合的亲和力的此类实施方案中，所述含生物活性载体亲和力的基团特别可以是半胱氨酸。
在其中需要经由非共价相互作用或键合的亲和力的此类实施方案中，所述含生物活性载体亲和力的基团可以包含(或者是)肽基团，如美国专利申请号2008/0268015 A1中公开的任意一种肽基团，其全部内容经此引用并入本文。特别地，含有富含大的芳族氨基酸残基的氨基酸序列的肽(含芳族氨基酸的肽或肽模拟物)适合作为实施本发明的实施方案的含有生物材料亲和力的片段，所述大的芳族氨基酸残基包括Phe、Trp、Tyr的一种或多种，如US 2008/0268015 A1中描述的序列号1至45。所述片段还可以是肽片段，如美国专利号6,818,620 B2中公开的任意一种肽片段，其全部内容经此引用并入本文。特别地，US 6,818,620 B2中描述的序列号1至7的肽适合作为实施本发明实施方案的含生物材料亲和力的片段。因此，所述含生物材料亲和力的基团可以是具有包含Phe、Trp或Tyr的一个或多个的3至25个氨基酸的肽。
在一个特定实例中，所述含生物活性载体亲和力的基团是含生物活性载体高亲和力的基团，如含生物材料高亲和力的基团。
在某些实施方案中，所述含生物活性载体亲和力的基团与给定的生物活性载体(特别是生物材料)如胶原、磷灰石、钛或例如美国专利申请号2008/0268015 A1(其经此引用并入本文)中列举的那些的任一种具有一定的亲和力(优选高亲和力)。例如，与生物材料具有一定亲和力的基团是相对于其中所述基团结合至适当对照物，如不同的材料或表面，或通常用于此类比较的蛋白质(如牛血清白蛋白)的亲和力，能够以选自至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少200％、至少300％、至少400％、至少500％、或更高百分比的亲和力/特异性非共价相互作用/结合至生物材料的任何基团。在一个实例中，含生物材料亲和力的基团具有结合特异性，其特征在于通过EC50测得的相对结合亲和力为10mM或更小，在某些实施方案中小于1mM。在某些实施方案中，1pM至100mM、1pM至10mM、或1pM至1mM的相对亲和力是特别合适的。使用本领域已知的任何数量的方法来测定EC50。在这种情况下，EC50代表产生对测定中的片段观察到的最大结合的50％的片段浓度。
在一个特定实例中，所述含生物活性载体亲和力的基团选自GTPGP，其优选与生物活性载体如磷灰石非共价相互作用，和WWFWG，其优选与生物活性载体如胶原非共价相互作用。
在一个特定实例中，所述含生物活性载体亲和力的基团在所述GFR结合化合物的末端(或端点)处共价或非共价地(特别是共价地)连接。
V.修饰的非环状GFR结合化合物
由此，在一方面，本公开提供了包含修饰的GFR结合化合物与生物活性载体的药物结合物或联合物，其中所述修饰的GFR结合化合物包含本公开中定义的GFR结合化合物和也在本文中定义的含生物活性载体亲和力的基团。
例如，在某些实施方案中，所述修饰的GFR结合化合物包含本公开中定义的GFR结合化合物和含生物活性载体亲和力的基团；其中所述含生物活性载体亲和力的基团选自含硫醇的基团(特别是含硫醇的肽)、含半胱氨酸的基团(特别是含半胱氨酸的肽，更特别为半胱氨酸)，和含芳族氨基酸的肽或肽模拟物。
例如，在某些实施方案中，所述修饰的GFR结合化合物包含GFR结合化合物和含生物活性载体亲和力的基团；其中所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含选自SAIS、SSLS、NAIS、SATS、SPIS、EPIS、SPIN、KPLS、EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ的具有四个氨基酸的肽(PEP1)；和选自LKNYQ、LKVYP、LKKYR、LRKHR、LKYHY、KFKYE、YGKIP、YKQYE、DHHKD、EQLSN、IGEMS、LGEMS、KEVQV和KKATV的具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述含生物活性载体亲和力的基团选自含硫醇的基团(特别是含硫醇的肽)、含半胱氨酸的基团(特别是含半胱氨酸的肽，更特别为半胱氨酸)，和含芳族氨基酸的肽或肽模拟物。
例如，在某些实施方案中，所述修饰的GFR结合化合物包含GFR结合化合物和含生物活性载体亲和力的基团；其中所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，包含以下通式的具有八个氨基酸的肽(PEP12)：PEP1-AA17-PEP11；和选自LKNYQ、LKVYP、LKKYR、LRKHR、LKYHY、KFKYE、YGKIP、YKQYE、DHHKD、EQLSN、IGEMS、LGEMS、KEVQV和KKATV的具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中PEP1是选自SAIS、SSLS、NAIS、SATS、SPIS、EPIS、SPIN、KPLS、EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ的具有四个氨基酸的肽；其中PEP11是式AA18-AA19-AA20的具有3个氨基酸的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自M、I、L、V和T)；其中AA18选自L、V、Q、A和R；其中AA19选自F、W、H和Y(特别是一种芳族极性氨基酸如Y)；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M；其中所述含生物活性载体亲和力的基团选自含硫醇的基团(特别是含硫醇的肽)、含半胱氨酸的基团(特别是含半胱氨酸的肽，更特别为半胱氨酸)，和含芳族氨基酸的肽或肽模拟物。
例如，在某些实施方案中，所述修饰的GFR结合化合物包含GFR结合化合物和含生物活性载体亲和力的基团；其中所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，具有以下通式(Ia)(在下文中也被称为化合物(Ia)或肽(Ia))：
PEP(A)-LINKER-PEP(B) (Ia)
其中LINKER的一端与PEP(A)的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端与PEP(B)的一端共价相互作用；其中PEP(A)包含PEP1或PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中LINKER是直链或支链的有机二价基团、部分或化合物，其分子量(Mw)为大约28至大约2,000Da，特别是大约300至大约1000Da；其中所述含生物活性载体亲和力的基团共价或非共价地连接至PEP(A)或PEP(B)；其中所述含生物活性载体亲和力的基团选自含硫醇的基团(特别是含硫醇的肽)、含半胱氨酸的基团(特别是含半胱氨酸的肽，更特别为半胱氨酸)，和含芳族氨基酸的肽或肽模拟物。
例如，在某些实施方案中，所述修饰的GFR结合化合物包含GFR结合化合物和含生物活性载体亲和力的基团；其中所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，具有以下通式(IIa)(在下文中也被称为化合物(IIa)或肽(IIa))：
PEP(C)-PEP12-LINKER-PEP2-PEP(D) (IIa)
其中LINKER是直链或支链的有机二价基团、部分或化合物，其分子量(Mw)为大约28至大约2,000Da，特别是大约300至大约1000Da；其中PEP12是式PEP1-AA17-PEP11的具有8个氨基酸的肽；其中AA17、PEP1、PEP2、PEP12和PEP11如本文中已经定义；其中PEP(C)的一端经由AA13与PEP12共价相互作用；其中PEP(D)的一端经由AA25与PEP2共价相互作用；其中LINKER的一端经由AA20与PEP12的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端经由AA21与PEP2共价相互作用；其中AA13和AA21可以均为N-端氨基酸或均为C-端氨基酸；其中AA25和AA20可以均为N-端氨基酸或均为C-端氨基酸；其中PEP(C)是具有至少5个氨基酸的肽，特别是具有5至12个氨基酸的肽；其中PEP(D)是具有至少5个氨基酸的肽，特别是具有5至12个氨基酸的肽；其中所述含生物活性载体亲和力的基团共价或非共价地连接至PEP(C)或PEP(D)，特别是共价或非共价地通过AA8连接至PEP3、通过AA32连接至PEP4、通过AA8连接至PEP5、通过AA32连接至PEP6、通过AA1、AA2、AA3、AA4、AA5或AA6连接至PEP9、或通过AA33、AA34、AA35、AA36、AA37或AA38连接至PEP10；其中所述含生物活性载体亲和力的基团选自含硫醇的基团(特别是含硫醇的肽)、含半胱氨酸的基团(特别是含半胱氨酸的肽，更特别为半胱氨酸)，和含芳族氨基酸的肽或肽模拟物。
例如，在某些实施方案中，所述修饰的GFR结合化合物包含GFR结合化合物和含生物活性载体亲和力的基团；其中所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，具有以下通式(IIIa)(在下文中也被称为化合物(IIIa)或肽(IIIa))：
PEP7-PEP5-PEP12-LINKER-PEP2-PEP6-PEP8 (IIIa)
其中LINKER是直链或支链的有机二价基团、部分或化合物，其分子量(Mw)为大约28至大约2,000Da，特别是大约300至大约1000Da；其中PEP12是本文中定义的式PEP1-AA17-PEP11的具有8个氨基酸的肽；其中PEP2是本文中已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP5是本文中已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP6是本文中已经定义的具有五至七个氨基酸的肽；其中PEP7是氨基酸或本文中已经定义的具有二至七个氨基酸的肽；其中PEP8是氨基酸或本文中已经定义的具有二至六个氨基酸的肽；其中LINKER的一端经由AA20与PEP12的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端经由AA21与PEP2的一端共价相互作用；其中PEP5的一端经由AA12与PEP12的另一端共价相互作用；其中PEP5的另一端经由AA8与PEP7的一端共价相互作用；其中PEP6的一端经由AA26与PEP2的另一端共价相互作用；其中PEP6的另一端经由AA32与PEP8的一端共价相互作用；其中所述含生物活性载体亲和力的基团选自含硫醇的基团(特别是含硫醇的肽)、含半胱氨酸的基团(特别是含半胱氨酸的肽，更特别为半胱氨酸)，和含芳族氨基酸的肽或肽模拟物。
例如，在某些实施方案中，所述修饰的GFR结合化合物包含GFR结合化合物和含生物活性载体亲和力的基团；其中所述GFR结合化合物是本文中定义的肽、其变体或类似物、或肽模拟物，具有20至60个(特别是20至50个，更特别为20至45个)氨基酸，具有以下通式(IVa)的(在下文中也被称为化合物(IVa)或肽(IVa))：
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20-LINKER-AA21-AA22-AA23-AA24-AA25-AA26-AA27-AA28-AA29-AA30-AA31-AA32-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38(Iva)
其中LINKER是直链或支链的有机二价基团、部分或化合物，其分子量(Mw)为大约28至大约2,000Da，特别是大约300至大约1000Da；其中AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7是本文中定义的PEP7；其中AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20是本文中定义的PEP12；其中AA21-AA22-AA23-AA24-AA25是本文中已经定义的PEP2；其中AA8-AA9-AA10是本文中定义的PEP3；其中AA30-AA31-AA32是本文中定义的PEP4；其中AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38是本文中定义的PEP8；其中AA11、AA12、AA26、AA27、AA28和AA29如本文中所定义；其中LINKER的一端与AA20共价相互作用；其中LINKER的另一端与AA21共价相互作用；其中AA1和AA21可以均为N-端氨基酸或均为C-端氨基酸；其中AA38和AA20可以均为N-端氨基酸或均为C-端氨基酸；其中所述含生物活性载体亲和力的基团选自含硫醇的基团(特别是含硫醇的肽)、含半胱氨酸的基团(特别是含半胱氨酸的肽，更特别为半胱氨酸)，和含芳族氨基酸的肽或肽模拟物。
在某些实施方案中，所述修饰的GFR结合化合物包含GFR结合化合物和含生物活性载体亲和力的基团；其中所述GFR结合化合物的三维(3D)原子坐标相对于PEPREF的RMSD值为(埃)或更小，特别为或更小，更特别为或更小，并且其中PEPREF是本文中已经定义的一组3D原子坐标。
VI.修饰的环状GFR结合化合物
由此，在一方面，本公开提供了包含修饰的环状GFR结合化合物与生物活性载体的药物结合物或联合物，其中所述修饰的环状GFR结合化合物包含本公开中定义的环状GFR结合化合物和也在本文中定义的含生物活性载体亲和力的基团。
例如，在某些实施方案中，所述修饰的环状GFR结合化合物包含本公开中定义的环状GFR结合化合物和含生物活性载体亲和力的基团；其中所述含生物活性载体亲和力的基团选自含硫醇的基团(特别是含硫醇的肽)、含半胱氨酸的基团(特别是含半胱氨酸的肽，更特别为半胱氨酸)，以及含芳族氨基酸的肽或肽模拟物。
例如，在某些实施方案中，所述修饰的环状GFR结合化合物包含环状GFR结合化合物和含生物活性载体亲和力的基团；其中所述环状GFR结合化合物是本文中定义的环肽、其变体或类似物、或本文中定义的环状肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)15-60个氨基酸、特别是15-55个氨基酸、更特别为19-60个氨基酸、和甚至更特别为19-55个氨基酸，或15-35个氨基酸、特别是15-30个氨基酸、更特别为19-35个氨基酸、和甚至更特别为19-30个氨基酸；包含选自SAIS、SSLS、NAIS、SATS、SPIS、EPIS、SPIN、KPLS、EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ的具有四个氨基酸的肽(PEP1)；和选自LKNYQ、LKVYP、LKKYR、LRKHR、LKYHY、KFKYE、YGKIP、YKQYE、DHHKD、EQLSN、IGEMS、LGEMS、KEVQV和KKATV的具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述含生物活性载体亲和力的基团选自含硫醇的基团(特别是含硫醇的肽)、含半胱氨酸的基团(特别是含半胱氨酸的肽，更特别为半胱氨酸)，和含芳族氨基酸的肽或肽模拟物。
例如，在某些实施方案中，所述修饰的环状GFR结合化合物包含环状GFR结合化合物和含生物活性载体亲和力的基团；其中所述环状GFR结合化合物是本文中定义的环肽、其变体或类似物、或本文中定义的环状肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)15-60个氨基酸、特别是15-55个氨基酸、更特别为19-60个氨基酸、和甚至更特别为19-55个氨基酸，或15-35个氨基酸、特别是15-30个氨基酸、更特别为19-35个氨基酸、和甚至更特别为19-30个氨基酸；包含以下通式的具有八个氨基酸的肽(PEP12)：PEP1-AA17-PEP11；和选自LKNYQ、LKVYP、LKKYR、LRKHR、LKYHY、KFKYE、YGKIP、YKQYE、DHHKD、EQLSN、IGEMS、LGEMS、KEVQV和KKATV的具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中PEP1是选自SAIS、SSLS、NAIS、SATS、SPIS、EPIS、SPIN、KPLS、EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ的具有四个氨基酸的肽；其中PEP11是式AA18-AA19-AA20的具有3个氨基酸的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自M、I、L、V和T)；其中AA18选自L、V、Q、A和R；其中AA19选自F、W、H和Y(特别是一种芳族极性氨基酸如Y)；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M；其中所述含生物活性载体亲和力的基团选自含硫醇的基团(特别是含硫醇的肽)、含半胱氨酸的基团(特别是含半胱氨酸的肽，更特别为半胱氨酸)，和含芳族氨基酸的肽或肽模拟物。
例如，在某些实施方案中，所述修饰的环状GFR结合化合物包含环状GFR结合化合物和含生物活性载体亲和力的基团；其中所述环状GFR结合化合物是本文中定义的环肽、其变体或类似物、或本文中定义的环状肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)15-60个氨基酸、特别是15-55个氨基酸、更特别为19-60个氨基酸、和甚至更特别为19-55个氨基酸，或15-35个氨基酸、特别是15-30个氨基酸、更特别为19-35个氨基酸、和甚至更特别为19-30个氨基酸，包含具有以下通式(Ia)的肽、其变体或类似物、或肽模拟物(在下文中也被称为化合物(Ia)或肽(Ia))：
PEP(A)-LINKER-PEP(B) (Ia)
其中LINKER的一端与PEP(A)的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端与PEP(B)的一端共价相互作用；其中PEP(A)包含PEP1或PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中LINKER是直链或支链的有机二价基团、部分或化合物，其分子量(Mw)为大约28至大约2,000Da，特别是大约300至大约1000Da、更特别为大约300至大约800Da；其中所述含生物活性载体亲和力的基团选自含硫醇的基团(特别是含硫醇的肽)、含半胱氨酸的基团(特别是含半胱氨酸的肽，更特别为半胱氨酸)，和含芳族氨基酸的肽或肽模拟物。
例如，在某些实施方案中，所述修饰的环状GFR结合化合物包含环状GFR结合化合物和含生物活性载体亲和力的基团；其中所述环状GFR结合化合物是本文中定义的环肽、其变体或类似物、或本文中定义的环状肽模拟物，具有15-60个(特别是15-55个、更特别为19-60个、和甚至更特别为19-55个)氨基酸，或15-35个(特别是15-30个、更特别为19-35个、和甚至更特别为19-30个)氨基酸，包含具有以下通式(Ib)的肽、其变体或类似物、或肽模拟物(在下文中也被称为化合物(Ib)或肽(Ib))：
PEP(A)-LINKER-PEP(B)-LINKER (Ib)
其中第一LINKER的一端与PEP(A)的一端共价相互作用；其中第一LINKER的另一端与PEP(B)的一端共价相互作用；其中第二LINKER的一端与PEP(B)的另一端共价相互作用；其中第二LINKER的另一端与PEP(A)的另一端共价相互作用；其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中LINKER独立地为直链或支链的有机二价基团、部分或化合物，其分子量(Mw)为大约28至大约2,000Da，特别是大约300至大约1000Da、更特别为大约300至大约800Da；并且其中所述含生物活性载体亲和力的基团选自含硫醇的基团(特别是含硫醇的肽)、含半胱氨酸的基团(特别是含半胱氨酸的肽，更特别为半胱氨酸)，和含芳族氨基酸的肽或肽模拟物。
例如，在某些实施方案中，所述修饰的环状GFR结合化合物包含环状GFR结合化合物和含生物活性载体亲和力的基团；其中所述环状GFR结合化合物是本文中定义的环肽、其变体或类似物、或本文中定义的环状肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成，或由其构成)15-35个氨基酸、特别是15-30个氨基酸、更特别为19-35个氨基酸、和甚至更特别为19-30个氨基酸，包含具有以下通式(IIa)的肽、其变体或类似物、或肽模拟物(在下文中也被称为化合物(IIa)或肽(IIa))：
PEP(C)-PEP12-LINKER-PEP2-PEP(D) (IIa)
其中LINKER是直链或支链的有机二价基团、部分或化合物，其分子量(Mw)为大约28至大约2,000Da，特别是大约300至大约1000Da、更特别为大约300至大约800Da；其中PEP12是式PEP1-AA17-PEP11的具有8个氨基酸的肽；其中AA17、PEP1、PEP2、PEP12和PEP11如本文中已定义；其中PEP(C)的一端经由AA13与PEP12共价相互作用；其中PEP(D)的一端经由AA25与PEP2共价相互作用；其中LINKER的一端经由AA20与PEP12的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端经由AA21与PEP2共价相互作用；其中AA13和AA21可以均为N-端氨基酸或均为C-端氨基酸；其中AA25和AA20可以均为N-端氨基酸或均为C-端氨基酸；其中PEP(C)是具有至少5个氨基酸的肽，特别是具有5至12个氨基酸的肽；其中PEP(D)是具有至少5个氨基酸的肽，特别是具有5至12个氨基酸的肽；其中所述含生物活性载体亲和力的基团选自含硫醇的基团(特别是含硫醇的肽)、含半胱氨酸的基团(特别是含半胱氨酸的肽，更特别为半胱氨酸)，和含芳族氨基酸的肽或肽模拟物。
例如，在某些实施方案中，所述修饰的环状GFR结合化合物包含环状GFR结合化合物和含生物活性载体亲和力的基团；其中所述环状GFR结合化合物是本文中定义的环肽、其变体或类似物、或本文中定义的环状肽模拟物，具有15-60个(特别是15-55个、更特别为19-60个、和甚至更特别为19-55个)氨基酸，或15-35个(特别是15-30个、更特别为19-35个、和甚至更特别为19-30个)氨基酸，包含具有以下通式(IIb)的肽、其变体或类似物、或肽模拟物(在下文中也被称为化合物(IIb)或肽(IIb))：
PEP(C)-PEP12-LINKER-PEP2-PEP(D)-LINKER (IIb)
其中LINKER独立地为直链或支链的有机二价基团、部分或化合物，其分子量(Mw)为大约28至大约2,000Da，特别是大约300至大约1000Da、更特别为大约300至大约800Da；其中PEP12是本文中定义的式PEP1-AA17-PEP11的具有8个氨基酸的肽；其中PEP2是本文中已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP(C)的一端经由PEP1的一端与PEP12共价相互作用；其中PEP(D)的一端与PEP2的一端共价相互作用；其中第一LINKER的一端经由PEP11的一端与PEP12的一端共价相互作用；其中第一LINKER的另一端与PEP2的另一端共价相互作用；其中第二LINKER的一端与PEP(D)的另一端共价相互作用；其中第二LINKER的另一端与PEP(C)的另一端共价相互作用；其中PEP(C)是具有至少5个氨基酸的肽，特别是具有5至12个氨基酸的肽；其中PEP(D)是具有至少5个氨基酸的肽，特别是具有5至11个氨基酸的肽；并且其中所述含生物活性载体亲和力的基团选自含硫醇的基团(特别是含硫醇的肽)、含半胱氨酸的基团(特别是含半胱氨酸的肽，更特别为半胱氨酸)，和含芳族氨基酸的肽或肽模拟物。
例如，在某些实施方案中，所述修饰的环状GFR结合化合物包含环状GFR结合化合物和含生物活性载体亲和力的基团；其中所述环状GFR结合化合物是本文中定义的环肽、其变体或类似物、或本文中定义的环状肽模拟物，具有15-60个氨基酸、特别是15-55个氨基酸、更特别为19-60个氨基酸、和甚至更特别为19-55个氨基酸，或15-35个氨基酸、特别是15-30、更特别为19-35、和甚至更特别为19-30个氨基酸，包含具有以下通式(IIIa)的肽、其变体或类似物、或肽模拟物(在下文中也被称为化合物(IIIa)或肽(IIIa))：
PEP7-PEP5-PEP12-LINKER-PEP2-PEP6-PEP8 (IIIa)
其中LINKER是直链或支链的有机二价基团、部分或化合物，其分子量(Mw)为大约28至大约2,000Da，特别是大约300至大约1000Da、更特别为大约300至大约800Da；其中PEP12是本文中定义的式PEP1-AA17-PEP11的具有8个氨基酸的肽；其中PEP2是本文中已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP5是本文中已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP6是本文中已经定义的具有五至七个氨基酸的肽；其中PEP7是氨基酸或本文中已经定义的具有二至七个氨基酸的肽；其中PEP8是氨基酸或本文中已经定义的具有二至六个氨基酸的肽；其中LINKER的一端经由AA20与PEP12的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端经由AA21与PEP2的一端共价相互作用；其中PEP5的一端经由AA12与PEP12的另一端共价相互作用；其中PEP5的另一端经由AA8与PEP7的一端共价相互作用；其中PEP6的一端经由AA26与PEP2的另一端共价相互作用；其中PEP6的另一端经由AA32与PEP8的一端共价相互作用；其中所述含生物活性载体亲和力的基团选自含硫醇的基团(特别是含硫醇的肽)、含半胱氨酸的基团(特别是含半胱氨酸的肽，更特别为半胱氨酸)，和含芳族氨基酸的肽或肽模拟物。
例如，在某些实施方案中，所述修饰的环状GFR结合化合物包含环状GFR结合化合物和含生物活性载体亲和力的基团；其中所述环状GFR结合化合物是本文中定义的环肽、其变体或类似物、或本文中定义的环状肽模拟物，具有15-60个(特别是15-55个、更特别为19-60个、和甚至更特别为19-55个)氨基酸，或15-35个(特别是15-30个、更特别为19-35个、和甚至更特别为19-30个)氨基酸，包含具有以下通式(IIIb)的肽、其变体或类似物、或肽模拟物(在下文中也被称为化合物(IIIb)或肽(IIIb))：
PEP7-PEP5-PEP12-LINKER-PEP2-PEP6-PEP8-LINKER (IIIb)
其中LINKER独立地为直链或支链的有机二价基团、部分或化合物，其分子量(Mw)为大约28至大约2,000Da，特别是大约300至大约1000Da、更特别为大约300至大约800Da；其中PEP12是本文中定义的式PEP1-AA17-PEP11的具有8个氨基酸的肽；其中PEP2是本文中已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP5是本文中已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP6是本文中已经定义的具有五至七个氨基酸的肽；其中PEP7是氨基酸或本文中已经定义的具有二至七个氨基酸的肽；其中PEP8是氨基酸或本文中已经定义的具有二至六个氨基酸的肽；其中第一LINKER的一端经由AA20与PEP12的一端共价相互作用；其中第一LINKER的另一端经由AA21与PEP2的一端共价相互作用；其中第二LINKER的一端与PEP8的另一端共价相互作用；其中第二LINKER的另一端与PEP7的另一端共价相互作用；其中PEP5的一端经由AA12与PEP12的另一端共价相互作用；其中PEP5的另一端经由AA8与PEP7的一端共价相互作用；其中PEP6的一端经由AA26与PEP2的另一端共价相互作用；其中PEP6的另一端经由AA32与PEP8的一端共价相互作用；并且其中所述含生物活性载体亲和力的基团选自含硫醇的基团(特别是含硫醇的肽)、含半胱氨酸的基团(特别是含半胱氨酸的肽，更特别为半胱氨酸)，和含芳族氨基酸的肽或肽模拟物。
例如，在某些实施方案中，所述修饰的环状GFR结合化合物包含环状GFR结合化合物和含生物活性载体亲和力的基团；其中所述环状GFR结合化合物是本文中定义的环肽、其变体或类似物、或本文中定义的环状肽模拟物，具有15-35个(特别是15-30个、更特别为19-35个、和甚至更特别为19-30个)氨基酸，包含具有以下通式(IVa)的肽、其变体或类似物、或肽模拟物(在下文中也被称为化合物(IVa)或肽(IVa))：
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20-LINKER-AA21-AA22-AA23-AA24-AA25-AA26-AA27-AA28-AA29-AA30-AA31-AA32-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38(Iva)
其中LINKER是直链或支链的有机二价基团、部分或化合物，其分子量(Mw)为大约28至大约2,000Da，特别是大约300至大约1000Da、更特别为大约300至大约800Da；其中AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7是本文中定义的PEP7；其中AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20是本文中定义的PEP12；其中AA21-AA22-AA23-AA24-AA25是本文中已经定义的PEP2；其中AA8-AA9-AA10是本文中定义的PEP3；其中AA30-AA31-AA32是本文中定义的PEP4；其中AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38是本文中定义的PEP8；其中AA11、AA12、AA26、AA27、AA28和AA29如本文中所定义；其中LINKER的一端与AA20共价相互作用；其中LINKER的另一端与AA21共价相互作用；其中AA1和AA21可以均为N-端氨基酸或均为C-端氨基酸；其中AA38和AA20可以均为N-端氨基酸或均为C-端氨基酸；其中所述含生物活性载体亲和力的基团选自含硫醇的基团(特别是含硫醇的肽)、含半胱氨酸的基团(特别是含半胱氨酸的肽，更特别为半胱氨酸)，和含芳族氨基酸的肽或肽模拟物。
例如，在某些实施方案中，所述修饰的环状GFR结合化合物包含环状GFR结合化合物和含生物活性载体亲和力的基团；所述环状GFR结合化合物是本文中定义的环肽、其变体或类似物、或本文中定义的环状肽模拟物，具有15-60个(特别是15-55个、更特别为19-60个、和甚至更特别为19-55个)氨基酸，或15-35个(特别是15-30个、更特别为19-35个、和甚至更特别为19-30个)氨基酸，包含具有以下通式(IVb)的肽、其变体或类似物、或肽模拟物(在下文中也被称为化合物(IVb)或肽(IVb))：
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20-LINKER-AA21-AA22-AA23-AA24-AA25-AA26-AA27-AA28-AA29-AA30-AA31-AA32-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38-LINKER (IVb)
其中LINKER独立地为直链或支链的有机二价基团、部分或化合物，其分子量(Mw)为大约28至大约2,000Da，特别是大约300至大约1000Da、更特别为大约300至大约800Da；其中AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7是本文中定义的PEP7；其中AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20是本文中定义的PEP12；其中AA21-AA22-AA23-AA24-AA25是本文中已经定义的PEP2；其中AA8-AA9-AA10是本文中定义的PEP3；其中AA30-AA31-AA32是本文中定义的PEP4；其中AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38是本文中定义的PEP8；其中AA11、AA12、AA26、AA27、AA28和AA29如本文中所定义；其中第一LINKER的一端与AA20共价相互作用；其中第一LINKER的另一端与AA21共价相互作用；其中第二LINKER的一端与AA38共价相互作用；其中第二LINKER的另一端与AA1共价相互作用；其中AA1可以是N-端氨基酸或C-端氨基酸；并且其中所述含生物活性载体亲和力的基团选自含硫醇的基团(特别是含硫醇的肽)、含半胱氨酸的基团(特别是含半胱氨酸的肽，更特别为半胱氨酸)，和含芳族氨基酸的肽或肽模拟物。
在一个特定实例中，所述含生物活性载体亲和力的基团包含在所述环状GFR结合化合物中，例如包含在至少一种LINKER中，或者是至少一种LINKER。例如，在某些实施方案中，所述修饰的环状GFR结合化合物可以具有以下图示通式的任一种：
其中曲线表示LINKER、PEP1至PEP12和AA“框”之间的共价键。曲线的长度可能不能代表LINKER、PEP1至PEP12和AA之间的实际相对距离。
VII.药物结合物或联合物
在一方面，本公开提供了药物结合物或联合物，其可用于将赘生性细胞体外、离体或体内转化或再编码为非赘生性细胞，包含均如本公开中所定义的至少一种(修饰的)GFR结合化合物和生物活性载体。在一个实例中，所述(修饰的)GFR结合化合物和生物活性载体均是活性要素/成分。在一个实例中，所述GFR结合化合物和生物活性载体如本文中所定义那样功能性结合/联合。在某些实施方案中，所述药物结合物或联合物是本文中定义的修饰的、功能化的、涂覆的或接枝的生物材料。
本发明的药物结合物或联合物由此还可用于保护携带赘生性细胞的受试者免于肿瘤性疾病。
在一方面，本公开提供了用于本文中公开的用途的药物结合物或联合物，基本不含任何细胞粘附促进剂。除非另行说明、不言而喻或在上下文中矛盾，本文中所用的术语“基本不含”在应用于给定组分如细胞粘附促进剂时是指此类组分的量相对于(修饰的)GFR结合化合物的摩尔含量以摩尔计低于20％、15％、10％、5％、1％、0.5％、0.1％或更低。
在一方面，本公开提供了本文中定义的药物结合物，进一步包含(另一种)抗癌剂，由此形成本发明的药物组合物。在一个实例中，所述药物组合物进一步包含至少一种可药用赋形剂。在一个实例中，所述其它抗癌剂与所述GFR结合化合物和/或所述生物活性载体在功能上结合。合适的其它抗癌剂包括但不限于抑制DNA分子结构单元的合成的药剂、直接破坏细胞核中的DNA的药剂、影响有丝分裂纺锤体的合成或分解的药剂、以及通过与激酶活性位点相互作用来抑制激酶蛋白的药剂。抑制DNA分子结构单元的合成的药剂的优选实例包括但不限于甲氨蝶呤氟尿嘧啶吉西他滨阿糖胞苷(araC)、羟基脲和巯基嘌呤直接破坏细胞核中的DNA的药剂的优选实例包括但不限于卡铂(和铂尔定)、顺铂和抗生素如道诺霉素阿霉素和依托泊苷影响有丝分裂纺锤体的合成或分解的药剂的优选实例包括但不限于有丝分裂破坏剂如长春花碱长春新碱和紫杉醇抑制激酶蛋白的药剂的优选实例包括但不限于
在一个实例中，L-天冬酰胺酶也可以用作其它药剂，与本文中定义的药物结合物或组合物结合。例如已经在L-Asparaginase：A Promising Enzyme for Treatment ofAcute Lymphoblastic Leukiemia，People’s Journal of Scientific Research，卷5(1)，2012年1月(其经此引用全文并入本文)中报道了L-天冬酰胺酶，通过剥夺癌细胞(如白血病细胞)的天冬酰胺并由此诱导其死亡来起作用。
还可以使用其它抗癌剂，如氮芥、乙烯肟(ethylenimes)、烷基磺酸盐、三氮烯、哌嗪、亚硝基脲和抗生素如蒽环类、放线菌素、博来霉素、阿霉素或光辉霉素。
在一方面，本公开提供了本文中定义的药物结合物，进一步包含黏着蛋白抑制剂，由此形成本发明的药物组合物。在一个实例中，所述药物组合物进一步包含至少一种可药用赋形剂。在一个实例中，所述黏着蛋白抑制剂与所述GFR结合化合物和/或所述生物活性载体功能性结合。合适的黏着蛋白抑制剂包括但不限于抑制或下调至少一种整联蛋白、多配体聚糖、选择素或营养不良聚糖的基因或蛋白质表达的siRNA、mRNA或microRNA，抗-整联蛋白抗体、抗-多配体聚糖抗体、抗-选择素抗体、抗-营养不良聚糖抗体、折叠体或树状物。
在一个实例中，所述药物结合物或组合包含一种(修饰的)GFR结合化合物。在一个实例中，所述药物结合物或联合物包含两种或多种不同的(修饰的)GFR结合化合物。在一个实例中，所述药物结合物或联合物包含三种或更多种不同的(修饰的)GFR结合化合物。在一个实例中，所述药物结合物或联合物包含四种或更多种不同的(修饰的)GFR结合化合物。
在一方面，本公开提供了制造肿瘤性疾病药物的工艺或方法，所述工艺包括将至少一种生物活性载体与至少一种(修饰的)GFR结合化合物结合或联合，二者均如本文中所定义。所述将生物活性载体与(修饰的)GFR结合化合物结合或联合的步骤可以使用上文已经描述的方法来进行。
在一方面，本公开提供了制造肿瘤性疾病药物前体的工艺或方法，所述方法包括提供至少一种(修饰的)GFR结合化合物和/或至少一种生物活性载体，二者均如本文中所定义，其中提供所述生物活性载体和/或所述(修饰的)GFR结合化合物制造所述肿瘤性疾病药物。
在某些方面，所述药物结合物或组合物显著下调、降低、抑制或压制细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白D2或细胞周期蛋白D3的至少一种的基因和/或蛋白质表达。因为细胞周期蛋白D1、D2和D3通过形成细胞周期蛋白-CDK蛋白质复合物(包括细胞周期蛋白D1-CDK4复合物、细胞周期蛋白D1-CDK6复合物、细胞周期蛋白D2-CDK4复合物、细胞周期蛋白D2-CDK6复合物、细胞周期蛋白D3-CDK4复合物和细胞周期蛋白D3-CDK6复合物)来调节细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4和6的活性，还观察到所述药物结合物或组合物显著降低、抑制、压制或去稳此类复合物的任意一种的形成。
存在许多方法来测试、测量和显示给定物质对细胞周期蛋白D的基因或蛋白质表达的抑制效应，但是对本公开的目的而言，并且为了避免任何疑问，本文中定义的给定药物结合物或组合物的抑制值是通过RT-PCR提供的细胞周期蛋白D的基因表达的量度。要理解的是，本文中公开的细胞周期蛋白D的基因表达的值对应于存在于受试细胞中的本公开日期时已知的所有细胞周期蛋白D，即D1、D2和D3的总基因表达。
如上文中已经描述的那样，与野生型表达相比，适于实施本发明的实施方案的药物结合物或组合物在细胞周期的G1期的至少一部分的过程中将细胞周期蛋白D的基因表达减少至少20％。各细胞周期阶段的绝对和相对持续时间(换句话说，细胞周期持续时间状况)通常在不同类型的健康细胞(例如骨细胞、皮肤细胞等......)中和在相同类型的健康细胞与赘生性细胞(例如健康骨细胞和赘生性骨细胞)之间通常不等(某些阶段，如间歇期可能“收缩”)。通常可接受的典型平均细胞周期持续时间为大约24小时。通常接受的健康细胞阶段持续时间对G1期为11至14小时，对S期为5至12小时，对G2期为3至12小时，对M期为大约1小时。在赘生性细胞中，如在癌细胞中，通常认为尽管S和M期的持续时间可能通常是保守的，G1和G2期的长度通常缩短以提高细胞分裂。细胞周期阶段的持续时间可能由一种细胞类型向另一种显著改变。因此，照惯例并且为了便于比较显示不同细胞类型的细胞周期蛋白D的基因表达的抑制，该基因表达被表示为细胞周期进展的函数(从G1开始，并终结于M)，而不是表示为时间的直接函数。
活性或生物活性要素或成分：在本说明书中并且除非在上下文中另行描述或存在矛盾，术语“(生物)活性要素”或“(生物)活性成分”通常是指负责提供所需生物效应的分子、化合物或物质。在不含所述活性成分的情况下，该含有其的制剂或组合物将不能提供所需生物效应。例如，在某些实施方案中，制剂赋形剂在本文中定义的药物组合物中不被视为活性成分。
在一个实例中，所述(修饰的)GFR结合化合物和生物活性载体均是活性要素/成分。
在一方面，本公开还提供经修饰以便与生物活性载体结合的GFR结合化合物(即修饰的GFR结合化合物)以形成均如本文中所定义的药物结合物，用于预防或治疗肿瘤性疾病。
肿瘤性疾病药物：在本说明书中并且除非在上下文中另行描述或存在矛盾，术语“肿瘤性疾病药物”是指适于在受试者中治疗或预防肿瘤性疾病的物质、化合物、药物结合物、联合物、组合物或制剂。
携带赘生性细胞的受试者：在本说明书中并且除非在上下文中另行描述或存在矛盾，术语“携带赘生性细胞的受试者”是指构成该受试者的至少一种细胞是本文中定义的赘生性细胞。
在本说明书中并且除非在上下文中另行描述或存在矛盾，术语“功能性结合的”、“功能性联合的”、“功能化的”、“固定的”、“沉积的”、“涂覆的”或“接枝的”均是指用(修饰的)GFR结合化合物结合或官能化生物活性载体的至少一部分的活动，从而获得所需的生物、治疗和/或美容效果，例如诱导组织形成。该结合或联合可以是共价的，并在所述(修饰的)GFR结合化合物与所述生物活性载体之间形成本文中已经定义的共价相互作用，或者该结合或联合可以是非共价的，并在所述(修饰的)GFR结合化合物与所述生物活性载体之间形成本文中已经定义的非共价相互作用。
例如，在某些实施方案中，(修饰的)GFR结合化合物与所述生物活性载体共价相互作用(产生至少一种功能性共价相互作用)。
在一方面，本公开由此提供了包含(修饰的)GFR结合化合物和生物活性载体的药物结合物或联合物，用于将赘生性细胞转化或再编码为非赘生性细胞，其中所述GFR结合化合物(在任何修饰前)与所述生物活性载体均如本文中所定义。
在一个特定实例中，所述药物结合物或联合物包含选自SEQ ID NO：1至38180的肽的至少一种GFR结合化合物。
本公开提供了包含(修饰的)GFR结合化合物的药物结合物或联合物，其中所有PEP1、PEP2、PEP3、PEP4、PEP5、PEP6、PEP9、PEP10、PEP11、PEP12、AA17、其配对、四联体、六联体和七联体、放弃声明和条件如本文中已经定义的那样。
适于实施本发明的实施方案的共价结合或功能化技术包括但不限于还原胺化偶联或光接枝，如H.Freichel等人，Macromol.Rapid Commun.2011，32，616-621和V.Pourcelle等人，Biomacromol.2009，10，966-974中所述，其内容经此引用全文并入本文。
在一方面，本公开提供了可用于制造本公开的药物结合物或联合物的生产方法或工艺，其中所述生物活性载体是生物材料如陶瓷或钛，所述生产方法包含以下或完全由以下组成：使式(C-I)的化合物与本文中定义的生物活性载体在合适的共价键形成条件下接触，由此在所述化合物(C-I)与所述生物活性载体之间形成至少一个共价键，由此形成本公开的药物结合物或联合物：
其中X是Si；其中Y是二价有机连接基团；其中A是本公开的(修饰的)GFR结合化合物，其中R1和R2均独立地为除本文中定义的离去基团之外的有机间隔化合物，并且其中R3是本文中定义的离去基团；
在一个特定实例中，可用于将(修饰的)GFR结合化合物与生物活性载体如陶瓷或钛功能性结合或联合的工艺或方法显示在方案1中：
方案1
此类合成涉及在(修饰的)GFR结合化合物(在方案1中表示为(A)-SH)与本文中定义的生物活性载体之间形成共价相互作用(或结合)。
在一个特定实例中，可用于将(修饰的)GFR结合化合物与生物活性载体功能性结合或联合的工艺或方法是用于将(修饰的)GFR结合化合物共价功能化或沉积到聚醚醚酮聚合物(PEEK)表面上的方法，其中(i)用乙二胺(NH2＝NH2)处理该聚合物，以便在PEEK表面上由酮(＝O)官能产生NH2官能，和(ii)将经此修饰的PEEK-NH2聚合物浸没在所选异-双功能交联剂如3-琥珀酰亚胺基-3-马来酰亚胺丙酸盐的溶液中，由此使马来酰亚胺基团经例如硫醇基团与(修饰的)GFR结合化合物反应。
在一个特定实例中，可用于使(修饰的)GFR结合化合物与生物活性载体功能性结合或联合的工艺或方法是将(修饰的)GFR结合化合物共价功能化或沉积到聚乳酸(PLLA)聚合物上的方法，其中(i)将聚合物浸没在含有例如(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐+(2-(N-吗啉代)-乙磺酸中的N-羟基琥珀酰亚胺的溶液中，并随后(ii)使用例如MilliQ水冲洗。
离去基团：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“离去基团”是指能够在杂原子键裂解中与一对电子分离的分子片段。离去基团是阴离子或中性分子，并能够稳定化来自键异裂的附加电子密度。常见的阴离子离去基团是分别以氯离子(Cl-)、溴离子(Br-)和碘离子(I-)形式离去的卤素原子如氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。其它离去基团包括磺酸酯如甲苯磺酸酯(TsO-)。常规的中性分子离去基团是水和氨。适于实施本发明的实施方案的离去基团优选包括卤素、取代或未取代的烷氧基(-OR)、取代或未取代的芳氧基或杂芳氧基(-OAr)、取代或未取代的烷基羰氧基(-O2CR)、取代或未取代的芳基羰氧基或杂芳基羰氧基(-O2CAr)、取代或未取代的烷基磺酰氧基(-O3SR)、取代或未取代的芳基磺酰氧基或杂芳基磺酰氧基(-O3SAr)。离去基团的取代基包括卤素、烷基(优选C1至C5烷基)和烷氧基(优选C1至C5烷氧基)。
Y基团
在本公开中，该Y基团并非意在受到特殊的限制，并且是包含至少一个原子的任意部分，其能够共价或非共价地、优选共价地与本文中定义的X和A基团链接或相互作用，由此提供本文中定义的活性物质A和X基团之间的稳定连接，除非在上下文中存在矛盾或不适用，其适于实施本公开的实施方案并包含在本发明的范围内。
由此，在本说明书中并且除非另行说明，术语“连接基团”当与Y基团一起使用时是指包含至少一个原子并能够与活性物质A共价或非共价地相互作用并与本文中定义的X基团共价地相互作用的任何有机部分。
在一个实例中，Y基团包括二价有机基团，其选自饱和或不饱和的、优选饱和的、包含1至30个碳原子的烃链，其中所述烃链任选被一个或多个非碳原子中断，在适当情况下优选1至16、1至12或1至8个非碳原子，其中所述非碳原子选自例如-O-、-S-、-C(＝O)、-SO2-、-N(Ri)(C＝O)-和-N(Ri)-以及以下基团：
其中Ri选自氢原子、C1-C6烷基和芳基，并且其中所述烃链是未取代的，或被至少一个选自卤素、羟基、C1-C20烷基和芳基的基团取代。
适于实施本发明的实施方案的Y基团包括包含1至20个碳原子的饱和或不饱和的烃链、包含1至10个碳原子的饱和或不饱和的烃链、包含1至5个碳原子的饱和或不饱和的烃链、包含1、2或3个碳原子的饱和或不饱和的烃链，其均是特别和个别优选的。
同样适于实施本发明的实施方案的Y基团包括包含1至20个碳原子的饱和或不饱和的烃链、包含1至10个碳原子的饱和或不饱和的烃链、包含1至5个碳原子的饱和或不饱和的烃链、包含1、2或3个碳原子的饱和或不饱和的烃链，并且其中所述烃链任选被一个或多个、优选1至16个、1至12个或1至8个非碳原子中断，所述非碳原子选自氧原子、氮原子、羰基基团和/或以下基团：
所有这些均特别优选并单独考虑。
还适于实施本发明的实施方案的Y基团是：
其中n为1至29、特别是1至5；并且其中m为1至29、特别是1至5。
合适的共价键形成条件：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“合适的共价键形成条件”是指反应条件如压力、温度、试剂量、溶剂类型和量、或搅拌，在该反应条件下，原材料可以接触并通过在所述原材料之间形成至少一个共价键而提供至少一种其它材料。适于实施本发明的实施方案的共价键形成条件包括基本大气条件。
有机间隔化合物：在本说明书中并且除非另行说明，术语“有机间隔化合物”是指能够在本公开的(修饰的)GFR结合化合物的直接附近产生位阻效应/阻碍和/或电子效应/阻碍的有机化学基团(优选单官能基团)。合适的有机间隔化合物包括但不限于单价有机基团，其独立地选自长度为至多20纳米(nm)、优选至多10nm、5nm、1nm、0.5nm、0.1nm、0.05nm或0.01nm的饱和或不饱和烃链，其中所述烃链在适当的情况下任选被一个或多个、优选1至16个、1至12个或1至8个非碳原子中断，其中所述非碳原子选自-O-、-S-、-C(＝O)、-SO2-、-N(Ri)(C＝O)-和-N(Ri)-，其中Ri选自氢原子、C1-C6烷基和芳基，并且其中所述烃链是未取代的，或被至少一个选自卤素、羟基、C1-C20烷基和芳基的基团取代。特别地，有机间隔化合物包括包含1至80个碳原子的饱和或不饱和的烃链、包含1至60个碳原子的饱和或不饱和的烃链、包含1至40个碳原子的饱和或不饱和的烃链、包含1至20个碳原子的饱和或不饱和的烃链、包含1至10个碳原子的饱和或不饱和的烃链、包含1、2、3、4、5或6个碳原子的饱和烃链，其均是特别和个别优选的。在一个实例中，该饱和烃链可以是甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。在一个实例中，所述不饱和烃链可以是乙烯、丙烯、1-或2-丁烯、1-、2-或3-戊烯、乙炔、丙炔、1-或2-丁炔、1-、2-或3-戊炔。
饱和烃链：在本说明书中并且除非另行说明，术语“饱和烃链”是指通过单键链接在一起的碳原子链，并具有填充该碳原子的所有其它成键轨道的氢原子。
不饱和烃链：在本说明书中并且除非另行说明，术语“不饱和烃链”是指含有碳-碳双键或三键(如分别在烯烃或炔烃中发现的那些)的碳链。
大气条件：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，可互换使用的本文中所用的术语“大气条件”或“环境条件”是指可以在实验场所自然地发现的条件。例如，在某些实施方案中，在化学/生物实验室中的典型大气条件是大约15℃至大约35℃的温度和大约1大气压的压力。
溶液：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“溶液”是指仅由一个稳定的相组成的均质混合物，其不允许光束散射，其中溶质颗粒肉眼不可见，并且溶质不能通过过滤从中分离。
悬浮液：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“悬浮液”是指含有固体粒子的非均相混合物，所述固体粒子大到足以沉淀。通常，所述固体粒子大于1微米。通常，在使用某些赋形剂或悬浮剂的情况下，内部相(固体)通过机械搅拌分散遍布在外部相(流体)中。
适于实施本发明的实施方案的非共价结合或功能化技术包括但不限于在本文中已经定义的含生物活性载体亲和力的基团和生物活性载体的至少一部分之间的结合。此类结合涉及在本文中定义的(修饰的)GFR结合化合物和生物活性载体之间形成至少一种非共价相互作用(或连接)。
在一个实例中，所述药物结合物或联合物与至少两种、至少三种、至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种(修饰的)GFR结合化合物功能性结合，所述GFR结合化合物各自具有不同和明确的化学结构。
在一个实例中，所述药物结合物或联合物不包含聚硅氧烷层。
在一个实例中，本发明的生物活性载体(进一步)包含至少一种化合物，其选自本文中已经定义的抗癌剂，和抗炎剂如塞来考昔、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、布洛芬、吲哚美辛、酮基布洛芬、酮咯酸、萘丁美酮、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康、双水杨酯、舒林酸或托美汀。
例如，在某些实施方案中，所述其它化合物如本文中已经定义的那样与所述生物活性载体共价或非共价地相互作用。
例如，在某些实施方案中，本文中定义的药物结合物或联合物包含至少一种(修饰的)GFR结合化合物，和至少一种生物活性载体，其中所述生物活性载体：
-具有对超纳米范围内的孔尺寸通过扫描电子显微镜和对纳米范围内的孔尺寸通过原子力显微镜测得的1nm至1000μm的孔隙率(或平均孔径)，和/或
-包含通过动态力学分析测得的至少5kPa、优选至少35kPa的刚度，和/或
-选自生物聚合物(胶原，纤维蛋白......等)、合成聚合物(PEEK、PET......等)、固体材料(钛、金属......等)和陶瓷(陶瓷、β-磷酸三钙、双相磷酸钙......等)，和/或
-包含通过常规荧光显微镜测得或在肽尺寸的基础上理论计算的0.05×10-12mol/mm2至50×10-12mol/mm2的结合化合物(I)的密度或浓度，和/或
-不包含聚硅氧烷层。
孔隙率：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“孔隙率”是指物质或材料中空隙空间的量度，并且是0至1或作为0到100％的百分比的空隙体积对总体积的分数。存在许多方法来测试和测量物质或材料的孔隙率，但是对本公开的目的而言，并且为了避免任何疑问，对于小的孔径(最高100nm)采用原子力显微镜，对于更大的孔尺寸采用扫描电子显微镜，以纳米(nm)为单位提供孔隙率值。
刚度：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“刚度”是指物质或材料的刚性，即其响应施加的力抵抗变形的程度。存在许多方法来测试和测量物质或材料的硬度，但是对本公开的目的而言，并且为了避免任何疑问，以帕斯卡(Pa)为单位提供采用动态力学分析(DMA)获得的刚度值。取决于要再生或修复的组织，特别优选的刚度值为1kPa至100kPa之间，并且不大于5GPa。
如已经说明的那样，生物材料的性质是重要的参数。使用主要由待再生和/或修复的组织的主要材料组分组成的生物活性载体已经获得了特别好的结果。这通常允许生物活性载体更好地整合、从已经存在的周围细胞获得更好的再吸收、并因此实现靶组织更好的再生或修复。
在一个特定实例中，本文中定义的药物结合物、联合物或组合物中(修饰的)GFR结合化合物的浓度或密度(如本文中所定义)为0.05至50pmol/mm2，特别是0.1至30pmol/mm2、0.1至10pmol/mm2、0.1至5pmol/mm2、或0.1至2pmol/mm2，各个范围是优选的，并尤其设想与本文中所述的任何其它数值或非数值范围结合。最特别地，该密度为0.2至2pmol/mm2。
VIII.药物组合物
在一方面，本公开提供了用于本文中已经公开的用途和方法的组合物，如药物、预防、手术、诊断或成像组合物(在下文中缩写为药物或医药组合物)，包含至少一种本文中定义的药物结合物或联合物，并进一步包含至少一种可药用赋形剂载体和/或媒介物。
本文中描述的药物组合物的制剂可以通过药物学领域已知或以后开发的任何方法来制备。通常，此类制备方法包括使活性成分与赋形剂和/或一种或多种其它辅助成分结合的步骤，并且随后如果需要和/或期望的话，将产品成形和/或包装成所需的单剂量单位或多剂量单位。
例如，在某些实施方案中，本文中定义的药物组合物可以含有0.01重量％至100重量％(对该药物组合物的总重量)的(修饰的)GFR结合化合物或药物结合物或联合物(均如本文中所定义)作为药物学有效量。该药物组合物特别包含按重量计0.01％至95％、0.01％至90％、0.01％至85％、0.01％至80％、0.01％至75％、0.01％至70％、0.01％至65％、0.01％至60％、0.01％至55％、0.01％至50％、0.01％至45％、0.01％至40％、0.01％至35％、0.01％至30％、0.01％至25％、0.01％至20％、0.01％至15％、0.01％至10％、0.01％至5％、0.1％至100％、0.1％至95％、0.1％至90％、0.1％至85％、0.1％至80％、0.1％至75％、0.1％至70％、0.1％至65％、0.1％至60％、0.1％至55％、0.1％至50％、0.1％至45％、0.1％至40％、0.1％至35％、0.1％至30％、0.1％至25％、0.1％至20％、0.1％至15％、0.1％至10％和0.1％至5％(对该药物组合物的总重量)的本文中定义的(修饰的)GFR结合化合物或药物结合物或联合物的任意一种。
通常，本文中定义的(修饰的)GFR结合化合物或药物结合物或联合物可以由此原样施用，或作为制剂的一部分与一种或多种可药用赋形剂、载体和/或媒介物结合以形成通常称为药物组合物或药物制剂的制剂来施用。
药物有效量：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“药物有效量”或“治疗有效量”是指在施用于患有或容易患有感染、疾病、病症、病状和/或病理的受试者时足以产生/提供治疗有效结果的待递送的药剂(例如核酸、蛋白质、肽、药物、治疗剂、诊断剂、预防剂等等)的量。因此，“药物有效量”取决于其应用的背景。至少部分基于靶组织、靶细胞类型、施用手段、药物结合物或组合物的物理特性(例如尺寸、3D形状等等)和其它决定因素来提供药物有效量的组合物。例如，在某些实施方案中，在施用治疗癌症的药剂的情况下，与未施用该药剂的情况下获得的响应相比，药物有效量的药剂在某些实施方案中例如是足以实现癌症的本文中所定义的治疗的量。例如，在某些实施方案中，本文中所用的治疗有效量是(修饰的)GFR结合化合物、生物活性载体或其结合物/联合物的本文中公开的重量或摩尔量、比或范围的任意一种。
治疗有效结果：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“治疗有效结果”是指在患有或容易患有感染、疾病、病症、病状和/或病理的受试者中足够治疗、改善症状、诊断、预防和/或延缓感染、疾病、病症、病状和/或病理的发生的结果。
治疗剂：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“治疗剂”是指当施用于受试者/患者/个体时具有治疗、诊断和/或预防效果和/或引发了所需生物学和/或药理学效果的任何药剂。
可药用的：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“可药用的”是指在合理的医学判断范围内适于与人类和动物的组织接触使用而不具有过度的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症的那些化合物、材料、组合物和/或剂型，与合理的利益/风险比相称。
可药用赋形剂：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“可药用赋形剂”是指除本文中描述的化合物(即本文中定义的GFR结合化合物、生物活性载体，或是任何其它活性要素)之外的任何成分，并满足本文中限定的对患者可药用的定义。赋形剂可以包括例如：惰性稀释剂、分散剂和/或造粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂、油、印刷油墨、甜味剂和/或水合水。赋形剂的选择在很大程度上取决于诸如特定施用模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响、以及剂型性质的因素。在一个实施方案中，可药用赋形剂不是天然存在的赋形剂。
稀释剂：如本文中所用，除非在上下文中另行描述或存在矛盾，稀释剂包括但不限于碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、山梨糖醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、糖粉和/或其任意组合。
缓冲剂：如本文中所用，除非在上下文中另行描述或存在矛盾，缓冲剂包括但不限于柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、氯化铵、乙酸钾、氯化钾、磷酸二氢钾、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙、丙酸、乙酰丙酸钙、戊酸、磷酸、磷酸氢氧化钙、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液、乙醇及其任意组合。
造粒剂和/或分散剂：如本文中所用，除非在上下文中另行描述或存在矛盾，造粒剂和/或分散剂包括但不限于马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、羟基乙酸淀粉钠、粘土、海藻酸、瓜尔胶、柑橘渣、琼脂、膨润土、纤维素和木制品、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯基吡咯烷酮)、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、预凝胶化淀粉、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸镁铝、月桂基硫酸钠、季铵化合物和/或其任意组合。
表面活性剂和/或乳化剂：如本文中所用，除非在上下文中另行描述或存在矛盾，表面活性剂和/或乳化剂包括但不限于胶体粘土(如硅酸铝和硅酸镁铝)、天然乳化剂(如阿拉伯胶、琼脂、海藻酸钠、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、蜡和卵磷脂)、长链氨基酸衍生物、高分子量醇(如硬脂醇、鲸蜡醇和油醇、三醋精单硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸酯和甘油单硬脂酸酯)、卡波姆(如羧基聚亚甲基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物和羧基乙烯基聚合物)、二甘醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸钠、十六烷基三甲基溴化铵、氯化十六烷基吡啶鎓、苯扎氯铵、多库酯钠、角叉菜胶、纤维素衍生物(如羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素)、失水山梨糖醇脂肪酸酯(如聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯和甘油单油酸酯)、聚氧乙烯酯、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯醚、聚(乙烯基吡咯烷酮)及其任意组合。
粘合剂：如本文中所用，除非在上下文中另行描述或存在矛盾，粘合剂包括但不限于天然和合成胶(如阿拉伯胶)、海藻酸钠、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乙酸纤维素和聚(乙烯基吡咯烷酮)、明胶、淀粉、糖(如蔗糖、右旋糖、葡萄糖、糊精、乳糖和甘露糖醇)、海藻酸盐、硅酸镁铝、聚乙二醇、聚环氧乙烷、无机钙盐、水、醇、硅酸、蜡及其任意组合。
防腐剂：如本文中所用，除非在上下文中另行描述或存在矛盾，防腐剂包括但不限于抗氧化剂、螯合剂、抗真菌防腐剂、抗微生物防腐剂、酸性防腐剂和醇防腐剂。
抗氧化剂：如本文中所用，除非在上下文中另行描述或存在矛盾，抗氧化剂包括但不限于α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚、丙酸、偏亚硫酸氢钾、没食子酸丙酯、偏亚硫酸氢钠、抗坏血酸钠和亚硫酸钠。
螯合剂：如本文中所用，除非在上下文中另行描述或存在矛盾，螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)、富马酸、苹果酸、磷酸、柠檬酸一水合物和酒石酸。
抗微生物防腐剂：如本文中所用，除非在上下文中另行描述或存在矛盾，抗微生物防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯代二甲苯酚、苯甲醇、溴硝丙二醇、氯化十六烷基吡啶鎓、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪脲、苯氧乙醇、硝酸苯汞、苯乙醇、苯酚和丙二醇。
抗真菌防腐剂：如本文中所用，除非在上下文中另行描述或存在矛盾，抗真菌防腐剂包括但不限于苯甲酸、羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钾、丙酸钠、山梨酸钾和/或山梨酸。
醇防腐剂：如本文中所用，除非在上下文中另行描述或存在矛盾，醇防腐剂包括但不限于苯酚、酚类化合物、双酚、乙醇、聚乙二醇、氯丁醇和羟基苯甲酸酯。
酸性防腐剂：如本文中所用，除非在上下文中另行描述或存在矛盾，酸性防腐剂包括但不限于维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、乙酸、柠檬酸、脱氢乙酸和山梨酸。
润滑剂：如本文中所用，除非在上下文中另行描述或存在矛盾，润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、二氧化硅、滑石、麦芽、山萮酸甘油酯、氢化植物油、聚乙二醇、月桂基硫酸镁及其任意组合。
甜味剂：如本文中所用，除非在上下文中另行描述或存在矛盾，甜味剂包括但不限于任何天然或合成代糖。天然代糖包括但不限于布那珍(brazzein)、仙茅甜蛋白、赤藓糖醇、甘草甜素、甘油、氢化淀粉水解物、菊粉、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、罗汉果苷混合物、麦布林、麦芽糖醇、麦芽糖寡糖、甘露糖醇、非洲奇果蛋白、莫那甜、应乐果甜蛋白、欧亚水龙骨甜素、喷塔汀、山梨糖醇、甜叶菊、塔格糖、奇异果甜蛋白和木糖醇。合成代糖包括但不限于乙酰磺胺酸钾、爱德万甜、阿力甜、阿斯巴甜、阿斯巴甜-乙酰磺胺酸盐、甜蜜素、甘素、甜素、新橙皮苷二氢查耳酮、纽甜、P-4000、糖精、三氯蔗糖。
示例性赋形剂包括但不限于：丁基化羟基甲苯(BHT)、碳酸钙、磷酸钙(二碱式)、硬脂酸钙、交联甲羧纤维素、交联聚乙烯基吡咯烷酮、柠檬酸、交聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露醇、蛋氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚维酮、预凝胶化淀粉、对羟基苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、虫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、羟基乙酸淀粉钠、山梨糖醇、淀粉、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛、维生素A、维生素E、维生素C和木糖醇。适用于本发明的赋形剂还包括但不限于水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、林格氏溶液、右旋糖溶液、含血清溶液、汉克斯溶液、其它生理平衡水溶液、油、酯和二醇。例如，在某些实施方案中，水性赋形剂可以包含合适的辅助物质，所述辅助物质通过提高化学稳定性和等渗性来使其接近接受者的生理条件。
可药用/可医用载体：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“可药用载体”、“可医用载体”或“载体”是指适于向合适的体内或离体位点递送可用于本发明的治疗方法与用途的药物或治疗组合物的可药用赋形剂和/或递送媒介物。优选的可药用载体能够将含有本文中定义的(修饰的)GFR结合化合物与生物活性载体的活性联合物或结合物的组合物保持为在该联合物到达靶细胞、部位或组织时，该活性联合物能够在该细胞或组织部位处对蛋白实施其一种或多种生物功能的形式。一种类型的可药用载体包括能够将组合物或联合物缓慢释放到动物体内的控释制剂。在一个实例中，控释制剂在控释媒介物中包含本文中定义的活性联合物或结合物。合适的控释媒介物包括但不限于微粒、生物相容性聚合物、其它聚合物基质、胶囊、微胶囊、渗透泵、推注制剂、扩散装置、脂质体、脂质球和透皮递送系统。此类合适的控释媒介物可以与至少一种靶向部分联合。在一个实施方案中，该可药用载体不是天然存在的载体。
靶向部分：在一个实例中，本文中公开的药物结合物或联合物包括至少一种结合配偶体，其用于将细胞靶向至特定组织空间或在体内、离体或体外与特定部分相互作用。合适的结合配偶体包括抗体及其功能片段，支架蛋白或肽。
在一个实例中，所述赋形剂、载体或媒介物与本文中定义的(修饰的)GFR结合化合物或药物结合物或联合物相容，以使它们不会破坏、篡改、修饰、去组织、去联合或解离所述(修饰的)GFR结合化合物或药物结合物或联合物。相反，所述赋形剂、载体或媒介物保留、维持或强化(修饰的)GFR结合化合物或药物结合物或联合物的稳定性以保持其生物活性。
在一个实例中，本发明的药物组合物还包括本文中描述的物质和化合物，如(修饰的)GFR结合化合物或任何其它活性要素的可药用盐和/或溶剂合物和/或前药和/或同位素标记的衍生物。
可药用盐：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“可药用盐”是指公开的物质和化合物的衍生物，其中通过将现有的酸或碱部分转化成其盐形式(例如通过使游离碱基团与合适的有机酸反应)来修饰母体物质或化合物。盐中的离子化程度可以是由完全离子化到几乎未离子化不等。可药用盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱或有机盐；等等。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等等。本公开的可药用盐包括例如在某些实施方案中由无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐。本公开的可药用盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水中或有机溶剂中或在二者的混合物中反应以制备此类盐；通常，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的列表通常见于Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack PublishingCompany，Easton，Pa.，1985，第1418页和Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，P.H.Stahl and C.G.Wermuth(eds.)，Wiley-VCH，2008，其各自经此引用全文并入本文。在一个实施方案中，可药用盐不是天然存在的盐。
可药用溶剂合物：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“可药用溶剂合物”是指其中合适溶剂的分子并入晶格中的化合物、物质、结合物或联合物。合适的溶剂是在施用剂量下生理上可耐受的。例如，在某些实施方案中，可以通过结晶、重结晶或沉淀从包含有机溶剂、水或其混合物的溶液中制备溶剂合物。合适的溶剂的实例是乙醇、水(例如在某些实施方案中，单水合物、二水合物和三水合物)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、[Nu]，[Nu]′-二甲基乙酰胺(DMAC)、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMEU)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-(1H)-嘧啶酮(DMPU)、乙腈(ACN)、丙二醇、乙酸乙酯、苄醇、2-吡咯烷酮、苯甲酸苄酯等等。当水是溶剂时，该溶剂合物被称为“水合物”。在一个实施方案中，可药用溶剂合物不是天然存在的溶剂合物。
可药用的同位素标记的化合物：在一个实例中，本发明还包括所有可药用的同位素标记的衍生物，其与本文中所述化合物、物质、联合物或结合物相同，但其中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子替代。可以结合到本文中定义的GFR结合化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氯、氟、碘、氮、氧和硫的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、13N、15N、17O、18O和35S。应当理解的是，含有前述同位素和/或其它原子的其它同位素的本文中所述化合物、物质、联合物、结合物、前药及其可药用盐在本发明的范围内。某些同位素标记的化合物、物质、联合物、结合物、前药及其盐，如在某些实施方案中混入放射性同位素如3H和14C的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。由于容易制备和检测，氚(即3H)和碳-14(即14C)是特别优选的。此外，用较重同位素如氘(即2H)取代可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如在某些实施方案中，提高体内半衰期或降低剂量需求，并因此在某些情况下可能是优选的。同位素标记的化合物、物质、联合物、结合物、前药及其盐通常可以通过实施方案和/或实施例中公开的程序通过用同位素标记的试剂取代容易获得的非同位素标记的试剂来制备。
前药：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“前药”是指在体内转化产生本文中定义的化合物、物质、联合物或结合物的化合物、物质、联合物或结合物或其可药用的盐或溶剂合物。该转化可以通过各种机制发生，如经由在血液中水解。本文中定义的化合物、物质、联合物或结合物的前药可以以常规方式用该化合物中的一个或多个官能团(如氨基、羟基或羧基)来形成。例如，在某些实施方案中，如果本文中定义的化合物含有羧酸官能团，前药可以包括：(1)通过用诸如(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基的基团替代酸基团的氢而形成的酯；(2)通过用诸如-(CR2)COOR′的基团(其中CR2是间隔基团，R可以是诸如H或甲基的基团，并且R′可以是诸如(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基的基团)替代酸基团的氢而形成的活化酯；和/或(3)通过用诸如CHROCOOR′的基团(其中R可以是诸如H或甲基的基团，并且R′可以是诸如(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基的基团)取代酸的氢而形成的碳酸酯。类似地，如果本文中定义的化合物含有醇官能团，可以经由用诸如(C1-C6)烷酰氧基甲基或(C1-C6)烷酰氧基芳基的基团替代醇的氢或通过例如在某些实施方案中经由与氨基酸的缩合形成酯来形成前药。当本文中定义的化合物含有伯氨基或仲氨基时，前药例如在某些实施方案中可以包含通过用(C1-C10)烷酰基或(C6-C10)芳酰基替代氨基的一个或两个氢原子所形成的酰胺。胺的其它前药是本领域技术人员公知的。或者，本文中定义的某些化合物本身可以充当本文中定义的其它化合物的前药。例如在某些实施方案中，关于前药及其用途的讨论可以在“Prodrugs as Novel Delivery Systems”，T.Higuchi和W.Stella，ACS Symposium Series，第14卷和Bioreversible Carriers in Drug Design，PergamonPress，1987(编辑E B Roche，American Pharmaceutical Association)中找到。其它前药类型的实例可以在前述参考文献中找到，其经此引用并入本文。
IX.给药路径和程序
本公开的待递送的化合物、物质、药物结合物或联合物和/或其药物、皮肤病学、预防、诊断或成像组合物或制剂可以通过有效用于预防、治疗、诊断或成像疾病、病症和/或病状和/或治疗或缓解其至少一种症状的任何途径来施用。
合适的给药方案包括任何体外、体内或离体给药方案。优选的给药类型和途径对本领域技术人员将显而易见，取决于待预防或治疗的病状或疾病的类型；该组合物是否是基于核酸的、基于蛋白的、基于细胞的或其组合或混合物；和/或靶细胞/组织。
细胞、组织或器官可以通过任何合适的方法与用于本发明的用途和方法的药物结合物或联合物离体或体外接触，所述方法包括混合或使用递送媒介物。有效的体外或离体培养条件包括但不限于允许细胞培养的有效培养基、生物反应器、温度、pH和氧气条件。有效培养基是指其中通常培养所给宿主细胞或组织的任何培养基。此类培养基通常包含具有可吸收的碳、氮和磷酸盐源的水性介质，以及适当的盐、矿物质、金属和其它营养物，如维生素。细胞可以在常规发酵生物反应器、摇瓶、试管、微量滴定盘和培养皿中培养。培养可以在适于细胞或组织的温度、pH和氧含量下进行。此类培养条件在本领域普通技术人员的专业知识范围内。
在一方面，本公开由此还提供了本文中定义的将赘生性细胞体外或离体转化为非赘生性细胞的方法，所述方法包括向赘生性细胞施用有效量的本文中定义的药物结合物、联合物或组合物。
离体给药：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“离体给药”是指在受试者/患者外部进行调节步骤，如将本文中定义的药物结合物、联合物或组合物施用于从受试者/患者中取出的细胞(例如赘生性细胞)群落用于例如诊断、分析和/或科研目的。
体内给药：在一个实例中，药物、预防、诊断、或成像结合物、联合物或组合物通过多种途径的一种或多种给药，包括经口、静脉内、肌内、动脉内、髓内、直肠、阴道内、鞘内、皮下、心室内、透皮、皮内、腹膜内、局部(例如通过软膏、乳霜、粉剂、洗剂、凝胶和/或滴剂)，经颊、肠内、粘膜、鼻、玻璃体、舌下、通过气管内滴注、支气管滴注和/或吸入，作为口腔喷雾剂、鼻腔喷雾剂和/或气雾剂，和/或通过门静脉导管。在一个实例中，药物、预防、诊断或成像结合物、联合物或组合物通过全身静脉内注射给药。在一个实例中，药物、预防、诊断或成像结合物、联合物或组合物可以以允许其穿过血脑屏障、血管屏障或其它上皮屏障的方式给药。在一个最特定的实例中，药物、预防、诊断或成像联合、联合物或组合物可以通过肿瘤内给药来局部给药。
递送：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“递送”是指递送化合物、物质、结合物、联合物、组合物、实体、部分、货物或有效负荷的行为或方式。
递送剂：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“递送剂”是指至少部分促进体内递送本文定义的药物结合物、联合物或组合物至靶细胞的任何物质。
适于口服给药的形式：用于本发明的用途和方法的药物结合物、联合物或组合物例如在某些实施方案中包括适于口服给药的形式，如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓释制剂、溶液剂、混悬剂、或用于肠胃外注射的无菌溶液剂、混悬剂或乳剂。适于递送本文中定义的药物结合物或联合物的药物组合物及其制备方法对本领域技术人员是显而易见的。此类组合物及其制备方法在某些实施方案中可以例如在“Remington′s PharmaceuticalSciences”，第19版(Mack Publishing Company，1995)中找到，其经此引用全文并入本文。口服给药可能涉及吞咽，使得化合物或结合物进入胃肠道，或者可以使用经颊或舌下给药，化合物由此直接从口腔进入血流。适于口服给药的制剂包括固体制剂，如片剂、含有颗粒、液体或粉末的胶囊；锭剂(包括液体填充的)、咀嚼片；多颗粒和纳米颗粒；凝胶、固溶体、脂质体、薄膜(包括粘膜粘片)、珠粒、喷雾剂和液体制剂。液体制剂包括混悬剂、溶液剂、糖浆剂和酏剂。此类制剂可以用作软胶囊或硬胶囊中的填充剂，并通常包含载体，例如在某些实施方案中，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油，以及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂也可以通过例如在某些实施方案中由小袋(sachet)泡开固体来制备。本文中定义的药物结合物也可以用于快速溶解、快速崩解的剂型，如本领域中描述的那些。
适于肠胃外给药的形式：在一个实例中，用于本发明的用途和方法的药物结合物、联合物或组合物可以通过肠胃外注射来给药。示例性肠胃外给药形式包括在无菌水性介质中的本文中定义的药物结合物的无菌溶液、悬浮液或乳液，无菌水性介质在某些实施方案中例如为水性丙二醇或右旋糖。在另一实施方案中，肠胃外给药形式是溶液。如果需要的话，此类肠胃外剂型可以适当地缓冲。优选的无菌溶液包括氯化钠，0.9％，UPS溶液。例如，在某些实施方案中，经细菌截留过滤器过滤和/或通过混入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以对可注射制剂进行灭菌，所述无菌固体组合物可以在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。
适于直肠和阴道给药的形式：用于直肠或阴道给药的组合物通常为栓剂，其可以通过将组合物与合适的无刺激性赋形剂如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述赋形剂在环境温度下为固体，但在体温下为液体，并因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性成分。
适于局部和/或透皮给药的形式：用于组合物的局部和/或透皮给药的剂型可以包括软膏、糊剂、乳霜、洗剂、凝胶、粉剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂和/或贴剂。通常，活性成分在无菌条件下与可药用赋形剂和/或任何需要的防腐剂和/或可能需要的缓冲剂混合。
适于肺部给药的形式：经由口腔进行肺部给药的剂型可以包括包含活性成分(例如本文中定义的药物结合物)的干燥颗粒，其直径为大约0.5nm至大约7nm。此类组合物方便地为干粉形式，采用包含干粉储存器的装置给药，其中推进剂流被引导以分散粉末，和/或使用自推进溶剂/粉末分配容器来给药，如包含溶解和/或悬浮在密封容器中的低沸点推进剂中的活性成分的装置。配制用于肺部递送的药物组合物可以以溶液和/或悬浮液的液滴形式提供活性成分。此类制剂可以作为包含活性组分的水性和/或稀释醇溶液和/或悬浮液制备、包装和/或销售，任选地是无菌的，并且可以使用任何雾化方法和/或雾化装置方便地给药。此类制剂可以进一步包含一种或多种附加成分，所述附加成分包括但不限于增味剂(如糖精钠)、挥发性油、缓冲剂、表面活性剂和/或防腐剂(如羟基苯甲酸甲酯)。
适于鼻腔给药的形式：本文中描述为可用于肺部递送的制剂也可用于药物组合物的鼻内给药。适于鼻腔给药的制剂例如在某些实施方案中包含低至大约0.1％(w/w)和高至100％(w/w)的活性成分(例如本文中定义的药物结合物)并可以包含一种或多种本文中描述的附加成分。药物组合物可以以适于经颊给药的制剂形式制备、包装和/或销售。此类制剂例如在某些实施方案中可以是使用常规方法制备的片剂和/或锭剂形式，并例如在某些实施方案中可以含有0.1％至20％(w/w)的活性成分，其余量包含口腔可溶解和/或可降解的组合物，以及任选的一种或多种本文中所述的附加成分。或者，适于经颊给药的制剂可以包含含有活性成分的粉末和/或气溶胶和/或雾化溶液和/或悬浮液。当分散时，此类粉状、气溶胶化和/或雾化的制剂可以具有大约0.1nm至大约200nm的平均粒度和/或液滴尺寸，并可以进一步包含一种或多种本文所述的任何附加成分。
适于眼部给药的形式：用于眼部给药的剂型例如在某些实施方案中包括滴眼剂，其例如在某些实施方案中包括在水性或油性液体赋形剂中的0.1/1.0％(w/w)活性成分(例如本文定义的药物结合物)的溶液和/或悬浮液。此类滴剂可以进一步包含本文所述的缓冲剂、盐和/或一种或多种其它的任何附加成分。可以采用的其它可眼部给药制剂包括含有微晶形式和/或在脂质体制剂中的活性成分的制剂。滴耳剂和/或滴眼剂均被认为在本公开的范围内。
直接注射：递送本文中定义的药物结合物、联合物或组合物的一种优选给药方法是通过局部给药，特别是通过直接注射。直接注射技术对于将组合物给药至可通过手术接近的细胞或组织特别有用，特别是在身体表面上或附近。在靶细胞区域内局部施用组合物是指在距离靶细胞或组织几厘米、优选几毫米的范围内注射该组合物。
剂量方案：可以调节本文中定义的药物结合物或联合物和/或药物组合物的剂量方案以提供最佳期望响应。例如，在某些实施方案中，可以单次推注给药，可以随时间推移分次给药，或者可以根据治疗情况的紧急程度按比例减少或增加剂量。适当的给药方案、每次给药的剂量和/或给药间隔将取决于所用的药物结合物、药物组合物的类型、需要治疗的受试者的特征以及所治疗的病状的严重程度。由此，基于本文的公开内容，本领域技术人员将认识到，根据治疗技术领域公知的方法对剂量和给药方案进行调整。也就是说，可以容易地确定最大可耐受剂量，还可以确定向患者提供可检测的治疗益处的有效量，以及确定给予每个药剂的时间要求从而向患者提供可检测的治疗益处。因此，虽然在本文中例示了某些剂量和给药方案，在实施本发明时这些实施例并不限制可以向患者提供的剂量和给药方案。通常，可以下述的剂量水平施用本公开的药物组合物，即相对于受试者的体重所述剂量水平足以递送每天约大约0.0001mg/kg至大约100mg/kg、大约0.01mg/kg至大约50mg/kg、大约0.1mg/kg至大约40mg/kg、大约0.5mg/kg至大约30mg/kg、大约0.01mg/kg至大约10mg/kg、大约0.1mg/kg至大约10mg/kg、或大约1mg/kg至大约25mg/kg，每天一次或多次，以获得所需治疗、诊断、预防或成像效应。期望的剂量可以每天三次、一天两次、一天一次、每隔一天、每三天、每周、每两周、每三周或每四周递送一次。在某些实施方案中，可以采用多次给药(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或更多次给药)递送期望的剂量。要进一步理解的是，对任何特定受试者，应根据个体需要以及施用该组合物或监督施用该组合物的人员的专业评价随时间推移调整具体的剂量方案，并且本文阐述的剂量范围是示例性的而非意在限制本发明的范围或实践。例如，在某些实施方案中，可以根据药代动力学或药效学参数调整剂量，其可以包括临床效应如毒性效应和/或实验室值。由此，本发明包括由本领域技术人员确定的患者内剂量递增。确定施用化学治疗剂的合适剂量和方案在相关领域中是公知的，并且一旦提供了本文公开的教导，将被理解为被本领域技术人员所涵盖。
有效剂量参数：可以调节本文中定义的药物结合物或联合物和/或药物组合物的剂量方案以获得有效剂量参数。可以采用本领域中用于特定疾病或病状的标准方法来确定有效剂量参数。特别地，可以通过评估响应率来确定当治疗癌症时本文中定义的治疗组合物的剂量参数的有效性。此类响应率是指在部分或完全缓解的患者群体中受治患者的百分比。例如在某些实施方案中可以通过测量肿瘤尺寸或显微镜检查组织样品中癌细胞的存在来确定缓解。
可以以单一单位剂量或以多个单一单位剂量来制备、包装或散装销售本文中定义的药物组合物。
单位剂量：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“单位剂量”是指离散量的药物组合物，其包含预定量的活性成分。活性成分的量通常等于施用于受试者的活性成分的剂量或该剂量的方便的分数，如在某些实施方案中为此类剂量的一半或三分之一。
单一单位剂量：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“单一单位剂量”是指以单剂量/一次/单一途径/单一接触点，即单一给药事件所施用的任何治疗结合物或组合物的剂量。
分次剂量：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“分次剂量”是指将单一单位剂量或总日剂量分为两个或更多个剂量。
总日剂量：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“总日剂量”是指在24小时内所给或规定的量。其可以作为单一单位剂量给药。
根据治疗的受试者的身份、尺寸和状况，以及进一步根据施用该组合物的途径，可以改变本文中定义的药物组合物中的活性成分、可药用赋形剂、载体或媒介物以及任何附加成分的相对量。除了活性成分外，本发明的药物组合物可以进一步包含一种或多种附加的药物活性剂。
联合疗法：本文中定义的化合物、结合物、组合物或制剂可以与一种或多种其它治疗、预防、诊断或成像药剂结合使用。本文中所用的术语“与......结合”并非意指该药剂必须同时施用和/或一起配制用于递送，尽管这些递送方法在本公开的范围内。化合物、结合物、组合物或制剂可以与一种或多种其它所需治疗剂或医疗程序同时、在其之前或之后给药。在一些实施方案中，它们彼此在大约90、60、30、15、10、5或1分钟内施用。在一些实施方案中，该药剂的施用足够紧密地间隔开，从而实现联合(例如协同)效应。通常，各药剂将以对该药剂所确定的剂量和/或时间表给药。在一个实例中，本公开包括与改善其生物利用度、减少和/或改变其代谢、抑制其排泄和/或改变其在体内分布的药剂结合递送药物的、预防的、诊断的或成像的组合物。要进一步理解的是，联合使用的治疗、预防、诊断或成像活性剂可以在单一组合物中一起给药，或在不同组合物中分开给药。通常，联合使用的药剂的使用量预期不超过它们单独使用的量。在一个实例中，联合使用的量将低于单独使用的量。在联合方案中使用的特定疗法组合将考虑所需治疗剂和/或程序的相容性以及要实现的期望治疗效果。还要理解的是，所采用的疗法可以对相同的病症实现期望的效果(例如在某些实施方案中本公开的可用于治疗癌症的组合物可以与化疗剂同时施用)，或者它们可以实现不同的效果(例如控制任何不良反应)。
尽管本文中提供的药物结合物、联合物或组合物的描述主要涉及适于施用于哺乳动物，特别是人类的药物结合物、联合物或组合物，本领域技术人员将理解，此类组合物通常适于施用于所有种类的动物，特别是任何脊椎动物类成员。修改适于施用于人类的药物组合物以使该组合物适于施用于各种动物是很好理解的，并且具有普通技能的兽医药理学家可以仅通过普通的(如果有的话)实验来设计和/或进行此类修改。设想施用该药物组合物的受试者包括但不限于人类和/或其它灵长类；哺乳动物，包括商业相关的哺乳动物如牛、猪、马、绵羊、猫、狗、小鼠和/或大鼠；和/或鸟类，包括商业相关的鸟类如鸡、鸭、鹅和/或火鸡。
X.皮肤病学应用
当要预防或治疗的肿瘤性疾病涉及属于皮肤细胞谱系(主要属于成纤维细胞谱系)的赘生性细胞时，本文中定义的药物组合物可以是包含GFR结合化合物与生物活性载体(均如本文中所定义)的药物结合物或联合物和至少一种皮肤可接受的赋形剂的皮肤用组合物。
例如，在某些实施方案中，用于本发明的用途的皮肤用组合物可以含有0.01重量％至100重量％(相对于该皮肤用组合物的总重量)的GFR结合化合物或生物活性载体(均如本文中所定义)作为皮肤有效量。该皮肤用组合物按重量计(相对于该皮肤用组合物的总重量)特别包含0.01％至95％、0.01％至90％、0.01％至85％、0.01％至80％、0.01％至75％、0.01％至70％、0.01％至65％、0.01％至60％、0.01％至55％、0.01％至50％、0.01％至45％、0.01％至40％、0.01％至35％、0.01％至30％、0.01％至25％、0.01％至20％、0.01％至15％、0.01％至10％、0.01％至5％、0.1％至100％、0.1％至95％、0.1％至90％、0.1％至85％、0.1％至80％、0.1％至75％、0.1％至70％、0.1％至65％、0.1％至60％、0.1％至55％、0.1％至50％、0.1％至45％、0.1％至40％、0.1％至35％、0.1％至30％、0.1％至25％、0.1％至20％、0.1％至15％、0.1％至10％、和0.1％至5％的GFR结合化合物和/或生物活性载体的任一种。
皮肤可接受的：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“皮肤可接受的”是指所用化合物或药物结合物适于与人体皮肤接触而不具有不当的毒性、不相容性、不稳定性、过敏反应或其等同物。
皮肤制剂：适于实施本发明的皮肤实施方案的制剂包括通常在罐或管中的水基或油基溶液、水基乳霜或凝胶或油性凝胶，特别是沐浴露、洗发水、奶液、乳液、微乳液或纳米乳液，特别是水包油或油包水型或多种有机硅基；洗液，特别是在玻璃瓶或塑料瓶中的喷雾剂或气溶胶瓶、泡罩包装、液体肥皂、皮肤皂条、润发油、摩丝、无水产品，优选液体、乳霜或固体，例如棒状(特别是口红)、泥罨剂或贴剂形式。
优选的给药途径包括但不限于本文中已经定义的局部、皮内和肿瘤内途径。
皮肤可接受的赋形剂：适于实施本发明的实施方案的皮肤可接受的赋形剂包括但不限于防腐剂、润肤剂、乳化剂、表面活性剂、保湿剂、增稠剂、调节剂、增效剂、稳定剂、抗氧化剂、造型剂、增光剂、成膜剂、增溶剂、颜料、着色剂、香料和遮光剂。这些赋形剂优选选自氨基酸及其衍生物、聚甘油、酯、聚合物和纤维素衍生物、羊毛脂衍生物、磷脂、乳铁蛋白、乳过氧化物酶、基于蔗糖的稳定剂、维生素E及其衍生物、天然和合成蜡、植物油、甘油三酯、不皂化物、植物甾醇、植物酯、有机硅及其衍生物、蛋白质水解产物、霍霍巴油及其衍生物、脂溶性/水溶性酯、甜菜碱、胺氧化物、蔗糖酯植物提取物、二氧化钛、甘氨酸、对羟基苯甲酸酯；甚至更优选选自丁二醇、乙二醇-15硬脂基醚、鲸蜡硬脂醇、苯氧乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、丁二醇、天然生育酚、甘油、二羟基鲸蜡基磷酸钠、异丙基羟基十六烷基醚、硬脂酸乙二醇酯、三异壬精、椰子酸辛酯、聚丙烯酰胺、异链烷烃、月桂醇聚醚-7、卡波姆、丙二醇、甘油、红没药醇、聚二甲基硅氧烷、氢氧化钠、PEG 30-二聚羟基丁酸酯、癸酸/辛酸甘油三酯、辛酸鲸蜡硬脂醇酯、己二酸二丁酯、葡萄籽油、霍霍巴油、硫酸镁、EDTA、环甲基硅酮、黄原胶、柠檬酸、月桂基硫酸钠、矿物蜡和油、异硬脂酸异硬脂酸酯、丙二醇的二壬酸酯、丙二醇的异硬脂酸酯、PEG 8、蜂蜡、氢化棕榈仁油的甘油酯、羊毛脂油、芝麻油、乳酸十六烷基酯、羊毛脂醇、二氧化钛、乳糖、蔗糖、低密度聚乙烯和等渗盐溶液。
在一个实例中，本文中定义的皮肤用组合物可以含有至少一种其它活性剂和/或赋形剂和/或药物学、尤其是皮肤病学相关的添加剂，如具有以下性质的药剂：
-伤口愈合性能；如泛醇及其衍生物(例如乙基泛醇)、芦荟、泛酸及其衍生物、尿囊素、红没药醇和甘草酸二钾；
-抗炎性能：如甾体和非甾体抗炎药，特别是细胞因子和趋化因子的生成、环氧合酶、一氧化氮(NO)和一氧化氮合成酶(NOS)的抑制剂。作为抗炎产品的实例，可以提及银杏提取物、三内酯萜烯如银杏内酯，尤其是因其血小板活化因子(PAF)拮抗剂性质已知的银杏内酯B和白果内酯。
CTFA Cosmetic Ingredient Handbook，第二版(1992)(其全部内容经此引用并入本文)描述了目前在化妆品和制药工业中使用的特别适于局部使用的不同化妆品和药物成分，其可用于本发明的皮肤用组合物。这些类型的成分的实例包括但不限于以下化合物：研磨剂、吸收性化合物、具有美学目的的化合物如香料、色素、着色剂、精油、收敛剂等(例如：丁香油、薄荷醇、樟脑、桉树油、丁子香酚、乳酸薄荷酯和榛子蒸馏物)、抗痤疮剂、抗絮凝剂、消泡剂、杀菌剂(例如碘代丙基丁基氨基甲酸酯)、抗氧化剂、粘合剂、生物添加剂、止血剂、溶胀剂、螯合剂、添加剂、杀生物剂、变性剂、外用麻醉剂、成膜材料、聚合物、遮光剂、pH调节剂、还原剂、脱色剂或增白剂(例如、对苯二酚、曲酸、抗坏血酸、抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸葡糖胺)、调理剂(例如润湿剂)、皮肤镇静剂和/或瘢痕形成剂(例如：泛醇及其衍生物、例如乙基泛醇)、芦荟、泛酸及其衍生物、尿囊素、红没药醇和甘草酸二钾)、增稠剂、维生素以及它们的衍生物或等同物。
在一方面，本公开提供了用于将赘生性皮肤细胞(即属于本文中定义的成纤维细胞谱系的任何细胞)转化为非赘生性皮肤细胞，特别是转化为功能性和/或健康的皮肤细胞的本文中定义的药物结合物或联合物或本文中定义的皮肤用组合物。
在一方面，本公开提供了本文中定义的药物结合物或联合物或本文中定义的皮肤用组合物，用于保护(即预防和/或治疗)受试者或患者免于皮肤肿瘤性疾病、病症或病状，特别是但不限于基底细胞和鳞状细胞皮肤癌、黑色素瘤皮肤癌、梅克尔细胞癌、皮肤的淋巴瘤和卡波西肉瘤。
在皮肤病学领域适于实施本发明的实施方案的药物结合物的量包括大约0.0001mg/天至大约5000mg/天、大约0.0001mg/天至大约1000mg/天、大约0.0001mg/天至大约10mg/天、大约0.0001mg/天至大约1mg/天、或大约0.0001mg/天至大约100μg/天，对实施本发明的实施方案而言均是优选的。
有利地，需要其的受试者是选自平均年龄超过30岁或具有过度日光暴露，具有皮肤癌家族史，具有或曾具有某些其它皮肤症状或先前的化疗，已经暴露于某些化学品和具有削弱的免疫系统的人群。
XI.眼科应用
用于治疗眼部肿瘤性疾病、病症或病状的本文中定义的药物结合物、联合物或组合物的优选剂型例如在某些实施方案中包括滴眼液和眼膏。它们可以采用常规技术来制备。例如，可以使用等渗剂如氯化钠、缓冲剂如磷酸钠和防腐剂如苯扎氯铵来制备滴眼液。合适的pH值在眼科可接受的范围内。优选的pH值为4至8。
特别优选的给药途径包括玻璃体、眼内和肿瘤内。
根据症状、患者年龄、剂型等等适当地选择合适剂量的用于治疗眼病的药物结合物、联合物或组合物。对于滴眼液，合适的浓度可以为0.0001至10w/v％、优选0.0001至0.01w/v％，每天施用于眼中一次或多次。
XII.外科治疗
在一方面，本文中定义的药物结合物、联合物或组合物可用于适于治疗或预防肿瘤性疾病如肿瘤或癌症的手术方法
在一方面，本公开提供了用于手术治疗肿瘤性疾病的手术方法，包括提供本文中定义的药物结合物、联合物或组合物，并使所述药物结合物、联合物或组合物与待治疗的患者的身体部分接触或给药。
例如，在某些实施方案中，本发明的手术治疗可以包括提供放置、插入或沉积装置，并使用所述放置、插入或沉积装置使所述药物结合物、联合物或组合物与患者的身体部分接触。
在一个实例中，所述放置、插入或沉积装置包含注射装置，如注射器，并包括将所述药物结合物、联合物或组合物放置在所述注射装置内以便注射到受试者/患者中或注射到受试者/患者的身体部分中。
XIII.药物应用、用途和方法
本发明提供了通过赘生性细胞的细胞外非致突变性转化或再编码使所述赘生性细胞(例如癌细胞)向非赘生性细胞(例如非癌性细胞)转化或诱导其转化或再编码的用途和方法。换句话说，本公开提供了使赘生性细胞进行自愈合或自恢复为更具功能性的健康的非赘生性细胞的方法。
方便地，此类自愈合过程通常在小于7天内实现。特别地，此类自愈合过程通常在小于6天内实现。特别地，此类自愈合过程通常在小于5天内实现。特别地，此类自愈合过程通常在小于4天内实现。特别地，此类自愈合过程通常在小于3天内实现。特别地，此类自愈合过程通常在小于2天内实现。特别地，此类自愈合过程通常在小于24小时内实现。特别地，此类自愈合过程通常在小于18小时内实现。
方便地，此类自愈合过程以大于大约50％的细胞转化率来实现。特别地，此类自愈合过程以大于大约60％的细胞转化率来实现。特别地，此类自愈合过程以大于大约70％的细胞转化率来实现。特别地，此类自愈合过程以大于大约80％的细胞转化率来实现。特别地，此类自愈合过程以大于大约90％的细胞转化率来实现。特别地，此类自愈合过程以大于大约95％的细胞转化率来实现。特别地，此类自愈合过程以大于大约100％的细胞转化率来实现。
细胞转化率：如本文中所用，“细胞转化率”是指转变为非赘生性细胞的赘生性细胞的百分比。当其高于10％时被认为是显著的。存在许多方法来测量细胞转化率，但是对本公开的目的而言，并且为了避免任何疑问，细胞转化率在本文中通过采用用于精确细胞计数的血细胞计数器来测量，其采用例如来自Baxter Scientific的血细胞计数器并遵循以下标准程序：
(a)用酒精清洁腔室和盖玻片。将盖玻片干燥并固定就位。
(b)收获细胞。向血细胞计数器中加入10微升细胞。
(c)将该腔室放置在倒置显微镜中在10倍物镜下。使用相差来区分细胞。
(d)计数大的中央网格正方形(1mm2)中的细胞。该网格正方形在下图中圈出。乘以104来估算每毫升的细胞数量。
(e)准备重复样品并对计数取平均。
在某些实施方案中，本公开提供了将赘生性细胞转化为非赘生性细胞的方法，其中所述获得的赘生性细胞是均质的和/或具有基本相同的分化状态。方便地，使用本文中定义的方法获得的转化的非赘生性细胞具有大于20％的均质性。特别地，使用本文中定义的方法获得的转化的非赘生性细胞具有大于50％的均质性。特别地，使用本文中定义的方法获得的转化的非赘生性细胞具有大于70％的均质性。特别地，使用本文中定义的方法获得的转化的非赘生性细胞具有大于90％的均质性。特别地，使用本文中定义的方法获得的转化的非赘生性细胞具有大于99％的均质性。
均质：如本文中所用，“均质”当与采用本文中定义的方法获得的非赘生性细胞群体一起使用时是指该群体中基本所有获得的非赘生性细胞均处于G0期。存在许多方法可以测试和测量细胞群体的均质性，但是对本公开的目的而言，并且为了避免任何疑问，在本文中采用细胞免疫荧光染色法通过检测Rb蛋白的磷酸化来测量细胞均质性，不存在磷酸化意味着基本所有细胞处于G0期。
方便地，使用本文中定义的方法获得的转化的非赘生性细胞超过20％相同。特别地，使用本文中定义的方法获得的转化的非赘生性细胞超过50％相同。特别地，使用本文中定义的方法获得的转化的非赘生性细胞超过70％相同。特别地，使用本文中定义的方法获得的转化的非赘生性细胞超过90％相同。特别地，使用本文中定义的方法获得的转化的非赘生性细胞超过99％相同。
如本文中所用，“基本相同的分化状态”或“基本等同的分化状态”当与采用本文中定义的方法获得的非赘生性细胞一起使用时是指表现出相同的基因表达模式。存在许多方法可以测试和测量细胞和细胞群的分化状态，但是对本公开的目的而言，并且为了避免任何疑问，细胞或细胞群的分化状态在本文中采用RT-PCR来测量，所述RT-PCR用于量化明确的特定分化状态的标记基因的表达。
在某些方面，本文中定义的药物结合物、联合物或组合物由此可用于保护受试者/患者免于(例如治疗和/或预防)肿瘤性疾病、病状、病症或病理和/或其至少一种症状如肿瘤和癌症。在一方面，本公开提供了用于治疗肿瘤性疾病、病状、病症或病理和/或其至少一种症状的本文中定义的药物结合物、联合物或(治疗、皮肤病学、眼科学、诊断等等)组合物，所述组合物包含均已在本文中定义的GFR结合化合物和生物活性载体。还提供了治疗肿瘤性疾病的方法，包括向需要其的受试者施用有效量的本文中定义的药物结合物、联合物或(治疗、皮肤病学、眼科学、诊断等等)组合物。
在一方面，本公开提供了用于转化或再编码赘生性细胞以诱导和/或促进和/或改善其自愈合和/或自恢复的方法的本文中定义的药物结合物、联合物或(治疗、皮肤病学、眼科学、诊断等等)组合物。还提供了转化或再编码赘生性细胞以诱导和/或促进和/或改善其自愈合和/或自恢复的方法，包括向需要其的受试者施用有效量的本文中定义的药物结合物、联合物或(治疗、皮肤病学、眼科学、诊断等等)组合物。
在一个实例中，赘生性细胞向非赘生性细胞的转化或再编码基本上是永久的。本文中所用的术语“永久”当与赘生性细胞向非赘生性细胞的转化或再编码一起使用时是指生理性永久转化，因为通过本发明的方法处理过的赘生性细胞随后变成正常的、功能性的、健康的细胞，如同受试者身体的任何其它非赘生性细胞一样，并由此并未预防在未来发生新的赘生性状态或任何其它异常状态(如同任何正常细胞可能/将要的那样)。
在一方面，本公开提供了用于恢复赘生性细胞进行分化的能力的方法的本文中定义的药物结合物、联合物或(治疗、皮肤病学、眼科学、诊断等等)组合物。还提供了恢复赘生性细胞进行分化的能力的方法，包括向需要其的受试者施用有效量的本文中定义的药物结合物、联合物或(治疗、皮肤病学、眼科学、诊断等等)组合物。
在一方面，本公开提供了用于将循环或非循环赘生性细胞如转移性或非转移性癌细胞转化和/或再编码为非赘生性细胞的方法的本文中定义的药物结合物、联合物或(治疗、皮肤病学、眼科学、诊断等等)组合物。还提供了将循环或非循环赘生性细胞如转移性或非转移性癌细胞转化和/或再编码为非赘生性细胞的方法，包括向需要其的受试者施用有效量的本文中定义的药物结合物、联合物或(治疗、皮肤病学、眼科学、诊断等等)组合物。
在一方面，本公开提供了用于由赘生性细胞提供和/或产生和/或诱导形成骨、软骨、血管、血液、成纤维细胞、肌肉、神经、上皮、肾、视网膜细胞谱系的生理功能性和/或健康细胞的方法的本文中定义的药物结合物、联合物或(治疗、皮肤病学、眼科学、诊断等等)组合物。还提供了由赘生性细胞提供和/或产生和/或诱导形成骨、软骨、血管、血液、成纤维细胞、肌肉、神经、上皮、肾、视网膜细胞谱系的生理功能性和/或健康细胞的方法，包括向需要其的受试者施用有效量的本文中定义的药物结合物、联合物或(治疗、皮肤病学、眼科学、诊断等等)组合物。
在一方面，本公开提供了用于诱导和/或促进和/或增强赘生性细胞分化的方法的本文中定义的药物结合物、联合物或(治疗、皮肤病学、眼科学、诊断等等)组合物。还提供了诱导和/或促进和/或增强赘生性细胞分化的方法，包括向需要其的受试者施用有效量的本文中定义的药物结合物、联合物或(治疗、皮肤病学、眼科学、诊断等等)组合物。
在一方面，本公开提供了用于非致突变地保护受试者免于肿瘤性疾病，即不会修饰或改变处理的赘生性细胞的基因组的方法的本文中定义的药物结合物、联合物或(治疗、皮肤病学、眼科学、诊断等等)组合物。还提供了非致突变地保护受试者免于肿瘤性疾病，即不会修饰或改变处理的赘生性细胞的基因组的方法，包括向需要其的受试者施用有效量的本文中定义的药物结合物、联合物或(治疗、皮肤病学、眼科学、诊断等等)组合物。
在一方面，本公开提供了用于细胞外治疗肿瘤性疾病、病症、病状、病理或其任何症状的方法的本文中定义的药物结合物、联合物或(治疗、皮肤病学、眼科学、诊断等等)组合物。还提供了细胞外治疗肿瘤性疾病、病症、病状、病理或其任何症状的方法，包括向需要其的受试者施用有效量的本文中定义的药物结合物、联合物或(治疗、皮肤病学、眼科学、诊断等等)组合物。
本文中所用的细胞外治疗意味着在待处理的细胞(即赘生性细胞)之外提供或产生生物作用/效应。换句话说，生物活性剂(例如本文中定义的药物结合物、联合物或组合物)向细胞外部(例如在细胞表面上)递送/提供其生物学/药学作用，而无需穿透细胞膜进入待处理的赘生性细胞内部。一旦细胞外作用/效应已经被施用/递送至待处理的细胞，所述活性剂可以例如在代谢或未代谢的情况下从宿主生物体中排出，和/或被标记以通过细胞凋亡途径被破坏，和/或被附近的细胞内化等等。不受任何特定理论的束缚，据信一旦细胞外生物作用/效应/信息/信号已经通过本文中定义的药物结合物或联合物物递送至待处理的赘生性细胞，所述细胞随后经历自愈合成为功能性的、健康的非赘生性细胞。
数据显示(图8)，本文中定义的药物结合物或组合物对待处理的赘生性细胞的施用或作用涉及并下调(特别是降低、显著降低或压制)Ras/MAP激酶、FAK/Src激酶和/或PIP2信号传导通路。不希望被任何特定理论束缚，通常已知这些通路(pathway)控制细胞周期蛋白D的表达，其继而控制CDK 4和/或6的活性，使得下调(特别是降低、显著降低或压制)Ras/MAP激酶、FAK/Src激酶和/或PIP2通路将抑制、降低、阻碍或压制细胞周期蛋白D和/或CDK4与CDK6和/或形成细胞周期蛋白D-CDK4/6复合物。
如本文中已经描述的那样，细胞周期包括四个主要阶段：用于DNA复制的S期，接着是用于准备进入M期的G2期，其中细胞分裂的M期或有丝分裂期，和最终用于细胞生长的G1期。在G1期过程中，细胞决定是否继续该细胞周期并进行细胞生长和进一步分裂，或在G0期退出该周期并保持静止、死亡或启动分化。通过CDK和细胞周期蛋白(均如本文中所定义)组成的不同双分子复合物发出的磷酸化信号来控制细胞周期的进展。
该细胞周期蛋白D-CDK4/6复合物能够引导细胞通过限制(R)点，该限制点通常已知控制细胞由细胞周期的G1期向S期的通行。该控制门(control gate)通常被认为位于细胞周期的G1期结束时，在进入S期之前，并参与决定细胞是否应当分裂或增值、延迟分裂或进入G0休息状态。
这种控制门确保一系列监督或监控机制在进入下一阶段前成功完成。这些监控机制通常也被称为“检查点”或“检查点控制”。如果检查点未被控制门验证，细胞应停止在细胞周期中的进一步前进并进入G0期。但是，赘生性细胞如癌细胞已经发展了以某种方式使一种或多种检查点从控制门“断开”或“损害”的机制，从而使细胞“被欺骗”，相信所有检查点均通过验证(或者换句话说，“欺骗以忽略”相关检查点的未验证状态)，并由此从未或极少进入G0期。
不希望被任何特定理论束缚，人们认为本文中定义的药物结合物、联合物或组合物可以恢复或重建一种或多种受损的细胞周期检查点(的完整性)，以恢复赘生性细胞失去的检测细胞周期调控中的故障或缺陷的能力，诱导细胞周期停滞并在G0离开该细胞周期。
本发明能够恢复的一种特定的检查点是粘附检查点。在一方面，本公开提供了用于通过恢复所述赘生性细胞的粘附检查点来治疗赘生性细胞或肿瘤性疾病的方法的本文中定义的药物结合物、联合物或(治疗、皮肤病学、眼科学、诊断等等)组合物。
该细胞粘附检查点已知负责监控细胞对细胞外基质(ECM)的附着。当细胞没有检测到“正确的”附着时，其应停止在细胞周期中的进一步前进并进入G0期。ECM附着通常经由细胞跨膜蛋白如整联蛋白、多配体聚糖和不同的蛋白聚糖来实现。其中最重要的是整联蛋白，其组装为α-β异质二聚体。除了将细胞物理连接到细胞外基质上之外，细胞外整联蛋白结构域与ECM的特定组分的结合激活该整联蛋白，并允许不同的信号传导分子结合至其细胞内结构域。这激活了将信号介导至该粘附检查点的各种信号传导通路，包括Ras/MAP激酶、FAK/Src激酶和PIP2通路。这些通路参与调控细胞周期蛋白D的表达，这又控制了CDK4/6的活性。该细胞周期蛋白D-CDK4/6复合物能够引导细胞通过R点门。
数据还显示(图8和9)，本文中定义的药物结合物或组合物对待处理的赘生性细胞的施用或作用下调(特别是显著降低)FAK基因和蛋白和/或MAP激酶的表达和/或降低(特别是显著降低)GTP酶Ras，Rho(Rho、Rac、Cdc42)的表达或活性。
粘着斑激酶(FAK)是在整联蛋白介导的信号转导中起作用的胞质酪氨酸激酶，并还参与经由其它细胞表面受体的信号传导。FAK通常位于称为粘着斑的结构中。这些是将细胞外基质(ECM)与胞质细胞骨架连接的多蛋白结构。FAK已知响应整联蛋白接合、生长因子刺激和促有丝分裂神经肽的作用而被磷酸化。这种细胞质激酶已被报道参与不同的细胞机制，包括细胞移动、丝裂原反应和细胞存活。FAK具有四个确定的区域，或三级结构域。这些结构域中的两个-N-端FERM结构域和激酶结构域-构成自抑制性相互作用。这种相互作用被认为是两个结构域之间的疏水相互作用的结果，并防止激活该激酶结构域，由此阻止了FAK的信号传导功能。释放这种自抑制性相互作用已经显示在粘着斑中而非在细胞质中发生，因此被认为需要与粘着斑蛋白的相互作用。
MAP激酶、丝裂原活化蛋白激酶或MAP激酶(或MAPK)包括大量相关的丝氨酸/苏氨酸真核蛋白激酶，其调节细胞功能包括增殖、基因表达、分化、有丝分裂、细胞存活和细胞凋亡，已经报道当它们在酪氨酸和苏氨酸氨基酸处被磷酸化时其均被激活。MAP激酶在其碱性形式下是催化失活的。为了被激活，在它们的激活循环中需要发生(可能多个)磷酸化事件。MAP激酶通常构成多步骤通路，接受高于实际MAP激酶的多个水平的输入信号。这些通路可以有效地将刺激从细胞膜传递至细胞和或传递至许多其它亚细胞靶标。
GTP酶(单一GTP酶)是一个大的水解酶家族，其可以结合并水解三磷酸鸟苷(GTP)。该GTP结合和水解发生在所有GTP酶共有的高度保守的G结构域中。GTP的γ磷酸盐水解成二磷酸鸟苷(GDP)和Pi(无机磷酸盐)通过经由五价中间态的亲核取代的SN2机制进行，并依赖于镁离子Mg2+。调节性GTP酶，也称为GTP酶超家族，是用于调控其它生化过程的GTP酶。调节性GTP酶中最突出的是G蛋白。小的GTP酶具有大约21kDa的分子量并通常用作各种细胞信号传导事件的分子开关。
根据它们的主要氨基酸序列和生物化学性质，该Ras超家族进一步分为五个亚家族：Ras、Rho、Rab、Arf和Ran。该Rho亚家族进一步分为RHOA、RAC1和CDC42。
Ras/MAP激酶信号传导通路(也称为Ras-Raf-MEK-ERK通路)是细胞中的蛋白链，其将来自细胞表面上的受体的信号传达至细胞的细胞核中的DNA。当信号传导分子结合到细胞表面上的受体时，信号开始，并在细胞核中的DNA表达蛋白并在细胞中产生某些变化，如细胞分裂时结束。该通路包括许多蛋白，包括MAPK(丝裂原活化蛋白激酶，最初称为ERK，细胞外信号调节激酶)，其通过将磷酸根基团添加到相邻蛋白上来进行通信。
该FAK/Src激酶信号传导通路包括粘着斑激酶(FAK)和类固醇受体辅激活子(Src)，其是在物理和功能上相互作用以促进多种细胞反应的细胞内(非受体)酪氨酸激酶。这两种激酶的连接活性是通过整联蛋白-细胞外基质(ECM)相互作用引发的信号传导中常见的细胞内会聚点。整联蛋白(一类跨膜受体家族)与该ECM和细胞内肌动蛋白-细胞骨架相互作用。该整联蛋白簇在与ECM结合形成粘着斑(FA)时接触。响应于这种成簇，FAK结合到整联蛋白的胞质尾区并在其酪氨酸397残基(Y397)处发生磷酸化。这种磷酸化的酪氨酸提供了用于Src的停泊位点，该Src随后能够磷酸化FAK上的附加位点，导致FAK活性的进一步提高，并能够募集含有Src同源区2(SH2)结构域如Grb2和PI3K的蛋白。相互激活的FAK/Src复合物随后启动了新的蛋白-蛋白相互作用的磷酸化事件级联以触发最终导致不同的细胞响应的几种信号传导通路。
磷脂酰肌醇4，5-二磷酸酯或PIP2是细胞膜的次要磷脂组分。PIP2富集在质膜处，所述质膜是多种重要的信号传导蛋白的底物。PIP2被I类PI 3-激酶磷酸化。I类PI 3-激酶是酶家族的亚组，磷酸肌醇3-激酶，其具有共同的蛋白结构域结构、底物特异性和激活方法。I类PI 3-激酶进一步分为两个亚类，IA类PI 3-激酶和IB类PI 3-激酶。IA类PI 3-激酶被受体酪氨酸激酶(RTK)激活。IB类PI 3-激酶被G蛋白偶联受体(GPCR)激活。在它们被激活后，这些激酶磷酸化PIP2以形成磷脂酰肌醇(3，4，5)-三磷酸酯PIP3。PIP2和PIP3不仅充当酶的底物，还充当结合特定结构域的停泊磷脂质，其促进蛋白向质膜的募集和随后信号传导级联的激活。PIP3用于激活下游的信号传导组件，最值得注意的一种是蛋白激酶AKT，其激活细胞生长与存活所需的下游合成代谢信号传导通路。
因此，包含本文中定义的GFR结合化合物和生物活性载体的任何结合物、联合物或组合物，其当用于将赘生性细胞转化为非赘生性细胞和治疗/预防/诊断肿瘤性疾病时在体外或体内下调(特别是显著降低)FAK基因和蛋白和/或MAP激酶的表达和/或降低(特别是显著降低)GTP酶Ras，Rho(Rho、Rac、Cdc42)的表达或活性，应被视为包含在本发明的范围内。
在一方面，本公开提供了用于通过在体外或体内下调(特别是显著降低)FAK基因和蛋白和/或MAP激酶的表达和/或降低(特别是显著降低)GTP酶Ras，Rho(Rho、Rac、Cdc42)的表达或活性来治疗赘生性细胞或肿瘤性疾病的方法的本文中定义的药物结合物、联合物或(治疗、皮肤病学、眼科学、诊断等等)组合物。还提供了通过在体外或体内下调(特别是显著降低)FAK基因和蛋白和/或MAP激酶的表达和/或降低(特别是显著降低)GTP酶Ras，Rho(Rho、Rac、Cdc42)的表达或活性来治疗赘生性细胞或肿瘤性疾病的方法，包括向需要其的受试者施用有效量的本文中定义的药物结合物、联合物或(治疗、皮肤病学、眼科学、诊断等等)组合物。
因此，在某些实施方案中，包含本文中定义的GFR结合化合物和生物活性载体的任何结合物、联合物或组合物，其当用于将赘生性细胞转化为非赘生性细胞和治疗/预防肿瘤性疾病时具有上文定义的生物和/或治疗参数或效应(例如下调Ras/MAP激酶、FAK/Src激酶和/或PIP2信号传导通路和/或抑制细胞周期蛋白D的基因表达或形成和/或下调细胞周期蛋白D/CDK复合物)的至少一种，优选超过一种，应被视为包含在本发明的范围内。
在一方面，本公开提供了用于通过显著抑制、下调或削弱至少一种、特别是多种细胞周期蛋白D蛋白的基因表达或形成来将赘生性细胞转化为非赘生性细胞或治疗/预防肿瘤性疾病的方法的本文中定义的药物结合物、联合物或(治疗、皮肤病学、眼科学、诊断等等)组合物。还提供了通过显著抑制、下调或削弱至少一种、特别是多种细胞周期蛋白D蛋白的基因表达或形成来将赘生性细胞转化为非赘生性细胞或治疗/预防肿瘤性疾病的方法，包括向需要其的受试者施用有效量的本文中定义的药物结合物、联合物或(治疗、皮肤病学、眼科学、诊断等等)组合物。
在一方面，本公开提供了用于通过显著抑制至少一种、特别是多种包含至少一种细胞周期蛋白D和至少一种CDK4或CDK6的蛋白质复合物的形成来将赘生性细胞转化为非赘生性细胞或治疗/预防肿瘤性疾病的方法的本文中定义的药物结合物、联合物或(治疗、皮肤病学、眼科学、诊断等等)组合物。还提供了通过显著抑制至少一种、特别是多种包含至少一种细胞周期蛋白D和至少一种CDK4或CDK6的蛋白质复合物的形成来将赘生性细胞转化为非赘生性细胞或治疗/预防肿瘤性疾病的方法，包括向需要其的受试者施用有效量的本文中定义的药物结合物、联合物或(治疗、皮肤病学、眼科学、诊断等等)组合物。
在一方面，本公开提供了用于将赘生性细胞转化为非赘生性细胞或治疗/预防肿瘤性疾病而不诱导所述赘生性细胞的死亡的方法的本文中定义的药物结合物、联合物或(治疗、皮肤病学、眼科学、诊断等等)组合物。还提供了将赘生性细胞转化为非赘生性细胞或治疗/预防肿瘤性疾病而不诱导所述赘生性细胞的死亡的方法，包括向需要其的受试者施用有效量的本文中定义的药物结合物、联合物或(治疗、皮肤病学、眼科学、诊断等等)组合物。
在一方面，本公开提供了用作G0细胞周期诱导剂的本文中定义的药物结合物、联合物或(治疗、皮肤病学、眼科学、诊断等等)组合物。
在一方面，本公开提供了用于通过抑制或阻止所述赘生性细胞的细胞分裂和/或细胞增殖来将赘生性细胞转化为非赘生性细胞或治疗/预防肿瘤性疾病的方法的药物结合物、联合物或(治疗、皮肤病学、眼科学、诊断等等)组合物。还提供了通过抑制或阻止所述赘生性细胞的细胞分裂和/或细胞增殖来将赘生性细胞转化为非赘生性细胞或治疗/预防肿瘤性疾病的方法，包括向需要其的受试者施用有效量的本文中定义的药物结合物、联合物或(治疗、皮肤病学、眼科学、诊断等等)组合物。
在一方面，本公开提供了用于通过在所述赘生性细胞中激活和/或促进抗促分裂原活性和/或肿瘤抑制途径和/或抗致癌活性来将赘生性细胞转化为非赘生性细胞或治疗/预防肿瘤性疾病的方法的药物结合物、联合物或(治疗、皮肤病学、眼科学、诊断等等)组合物。还提供了通过在所述赘生性细胞中激活和/或促进抗促分裂原活性和/或肿瘤抑制途径和/或抗致癌活性来将赘生性细胞转化为非赘生性细胞或治疗/预防肿瘤性疾病的方法，包括向需要其的受试者施用有效量的本文中定义的药物结合物、联合物或(治疗、皮肤病学、眼科学、诊断等等)组合物。
数据还显示(图9)，本文中定义的药物结合物或组合物对待处理的赘生性细胞的施用或作用下调(特别是显著降低)了桩蛋白的表达和/或上调(特别是显著提高)了粘着斑蛋白的表达。
桩蛋白是信号转导衔接蛋白。桩蛋白的C-端区域含有四个LIM结构域，其通过与β-整联蛋白的胞质尾区的直接结合将桩蛋白靶向粘着斑。桩蛋白的N-端区域富含蛋白-蛋白相互作用位点。与桩蛋白结合的蛋白是不同的，并包括蛋白酪氨酸激酶，如Src和粘着斑激酶(FAK)、结构蛋白如粘着斑蛋白和actopaxin，以及肌动蛋白组织的调节剂，如COOL/PIX和PKL/GIT。桩蛋白在整联蛋白接合或生长因子刺激时被FAK和Src酪氨酸-磷酸化，产生用于衔接蛋白Crk的结合位点。
粘着斑蛋白是涉及将整联蛋白粘附分子连接到肌动蛋白细胞骨架的粘着斑蛋白质。粘着斑蛋白是与细胞-细胞和细胞-基质连接相关的细胞骨架蛋白，其被认为充当涉及将F肌动蛋白锚定至细胞膜的几种相互作用的蛋白之一。粘着斑蛋白是1066个氨基酸的117kDa细胞骨架蛋白。该蛋白含有酸性N-端结构域和碱性C-端结构域，其通过富含脯氨酸的中间片段分隔。粘着斑蛋白由含有用于踝蛋白和α-辅肌动蛋白的结合位点以及酪氨酸磷酸化位点的球状头部结构域组成，同时尾部区域含有用于F-肌动蛋白、桩蛋白和脂质的结合位点。
因此，包含本文中定义的GFR结合化合物和生物活性载体的任何结合物、联合物或组合物，其当用于将赘生性细胞转化为非赘生性细胞和治疗/预防/诊断肿瘤性疾病时在体外或体内下调桩蛋白的表达和/或(优选和)上调粘着斑蛋白的表达，应被视为包含在本发明的范围内。
在一方面，本公开由此提供了用于通过在体外或体内下调桩蛋白的表达和/或(优选和)上调粘着斑蛋白的表达来治疗赘生性细胞或肿瘤性疾病的方法的本文中定义的药物结合物、联合物或(治疗、皮肤病学、眼科学、诊断等等)组合物。还提供了通过在体外或体内下调桩蛋白的表达和/或(优选和)上调粘着斑蛋白的表达来治疗赘生性细胞或肿瘤性疾病的方法，包括向需要其的受试者施用有效量的本文中定义的药物结合物、联合物或(治疗、皮肤病学、眼科学、诊断等等)组合物。
数据还显示(图3至6)，本文中定义的药物结合物或组合物对待处理的赘生性细胞的施用或作用上调(特别是显著提高)了至少一种分化基因和蛋白的表达，所述分化基因和蛋白对脂肪细胞为例如ADIPOQ(ACRP30)、FABP4和/或PPARG；对软骨细胞为ACAN(AGC1)、COL10A1、COMP、Sox9、IBSP(唾液蛋白II)和/或COL4；对一般内皮为CDH5、KDR(VEGFR3)和/或PECAM1；对动脉内皮为DLL4、EFNB2和/或NRP1；对淋巴管内皮为LYVE1和/或PROX1；对静脉内皮为NR2F2和/或NRP2；对角质形成细胞上皮为KRT1、KRT10和/或KRT14；对黑素细胞上皮为PMEL(SILV)、TYR和/或TYRP1；对纤维细胞为MMP-9、α-SMA和/或波形蛋白；对成骨细胞/骨细胞为BGLAP、COL2A1、IBSP、RANK-L、OCN、DMP-1、硬化蛋白和/或MEPE；对破骨细胞为CALCR和/或CTSK；对胆管细胞为ITGB4和/或KRT19；对肝细胞为ALB、G6PC和/或TAT；对早期B细胞发育为CD79A；对早期T细胞发育为CD3E和/或PTCRA；对巨噬细胞为CCR5、CXCR4和/或EMR1；对单核细胞为ITGAM；对胶质细胞为GALC和/或GFAP；对成熟神经元为MAP2、NEFH和/或TUBB3；对胆碱能神经元为CHAT；对多巴胺能神经元为TH；对GABA神经元为GAD1和/或SLC32A1；对谷氨酸能神经元为SLC17A6和/或SLC17A7；对运动神经元为ISL1；对少突细胞为MBP；对神经节细胞为POU4F2；对米勒细胞为RLBP1；对感光细胞为PDE6B和/或RCVRN；对足细胞为NPHS2；对近端小管细胞为AQP1、CYP27B1和/或MIOX；对集合管细胞为AQP2；对远端小管细胞为UMOD；对肺细胞为SFTPB、SFTPC和/或SFTPD；对心肌细胞为MYH6、MYH7和/或NPPA；对骨骼肌细胞为CAV3、MYH1、MYOD1、GATA4和/或MLC1；对平滑肌细胞为MYH11、SMTN和/或TAGLN；对α细胞为GCG、MAFB和/或POU3F4；对β细胞为INS、MAFA和/或SLC2A2；对δ细胞为SST；对ε细胞为GHRL(饥饿素、肥胖抑制素)；对胰多肽产生(PP)细胞为PPY；和/或对外分泌细胞为CPA1。
因此，包含本文中定义的GFR结合化合物和生物活性载体的任何结合物、联合物或组合物，其当用于将赘生性细胞转化为非赘生性细胞和治疗/预防/诊断肿瘤性疾病时在体外或体内上调(特别是显著提高)至少一种分化基因和蛋白的表达，所述分化基因或蛋白如ADIPOQ(ACRP30)、FABP4、PPARG、ACAN(AGC1)、COL10A1、COMP、Sox9、IBSP(唾液蛋白II)、COL4、CDH5、KDR(VEGFR3)、PECAM1、DLL4、EFNB2、NRP1、LYVE1、PROX1、NR2F2、NRP2、KRT1、KRT10、KRT14、PMEL(SILV)、TYR、TYRP1、MMP-9、α-SMA、波形蛋白、BGLAP、COL2A1、IBSP、RANK-L、OCN、DMP-1、硬化蛋白、MEPE、CALCR、CTSK、ITGB4、KRT19、ALB、G6PC、TAT、CD79A、CD3E、PTCRA、CCR5、CXCR4、EMR1、ITGAM、GALC、GFAP、MAP2、NEFH、TUBB3、CHAT、TH、GAD1、SLC32A1、SLC17A6、SLC17A7、ISL1、MBP、POU4F2、RLBP1、PDE6B、RCVRN、NPHS2、AQP1、CYP27B1、MIOX、AQP2、UMOD、SFTPB、SFTPC、SFTPD、MYH6、MYH7、NPPA、CAV3、MYH1、MYOD1、GATA4、MLC1、MYH11、SMTN、TAGLN、GCG、MAFB、POU3F4、INS、MAFA、SLC2A2、SST、GHRL(饥饿素、肥胖抑制素)、PPY和/或CPA1，应被视为包含在本发明的范围内。
在一方面，本公开由此提供了用于通过在体外或体内上调(特别是显著提高)分化基因和蛋白的表达来治疗赘生性细胞或肿瘤性疾病的方法的本文中定义的药物结合物、联合物或(治疗、皮肤病学、眼科学、诊断等等)组合物，所述分化基因和蛋白如ADIPOQ(ACRP30)、FABP4、PPARG、ACAN(AGC1)、COL10A1、COMP、Sox9、IBSP(唾液蛋白II)、COL4、CDH5、KDR(VEGFR3)、PECAM1、DLL4、EFNB2、NRP1、LYVE1、PROX1、NR2F2、NRP2、KRT1、KRT10、KRT14、PMEL(SILV)、TYR、TYRP1、MMP-9、α-SMA、波形蛋白、BGLAP、COL2A1、IBSP、RANK-L、OCN、DMP-1、硬化蛋白、MEPE、CALCR、CTSK、ITGB4、KRT19、ALB、G6PC、TAT、CD79A、CD3E、PTCRA、CCR5、CXCR4、EMR1、ITGAM、GALC、GFAP、MAP2、NEFH、TUBB3、CHAT、TH、GAD1、SLC32A1、SLC17A6、SLC17A7、ISL1、MBP、POU4F2、RLBP1、PDE6B、RCVRN、NPHS2、AQP1、CYP27B1、MIOX、AQP2、UMOD、SFTPB、SFTPC、SFTPD、MYH6、MYH7、NPPA、CAV3、MYH1、MYOD1、GATA4、MLC1、MYH11、SMTN、TAGLN、GCG、MAFB、POU3F4、INS、MAFA、SLC2A2、SST、GHRL(饥饿素、肥胖抑制素)、PPY和/或CPA1。还提供了通过在体外或体内上调(特别是显著提高)分化基因和蛋白的表达来治疗赘生性细胞或肿瘤性疾病的方法，所述分化基因和蛋白如ADIPOQ(ACRP30)、FABP4、PPARG、ACAN(AGC1)、COL10A1、COMP、Sox9、IBSP(唾液蛋白II)、COL4、CDH5、KDR(VEGFR3)、PECAM1、DLL4、EFNB2、NRP1、LYVE1、PROX1、NR2F2、NRP2、KRT1、KRT10、KRT14、PMEL(SILV)、TYR、TYRP1、MMP-9、α-SMA、波形蛋白、BGLAP、COL2A1、IBSP、RANK-L、OCN、DMP-1、硬化蛋白、MEPE、CALCR、CTSK、ITGB4、KRT19、ALB、G6PC、TAT、CD79A、CD3E、PTCRA、CCR5、CXCR4、EMR1、ITGAM、GALC、GFAP、MAP2、NEFH、TUBB3、CHAT、TH、GAD1、SLC32A1、SLC17A6、SLC17A7、ISL1、MBP、POU4F2、RLBP1、PDE6B、RCVRN、NPHS2、AQP1、CYP27B1、MIOX、AQP2、UMOD、SFTPB、SFTPC、SFTPD、MYH6、MYH7、NPPA、CAV3、MYH1、MYOD1、GATA4、MLC1、MYH11、SMTN、TAGLN、GCG、MAFB、POU3F4、INS、MAFA、SLC2A2、SST、GHRL(饥饿素、肥胖抑制素)、PPY和/或CPA1，包括向需要其的受试者施用有效量的本文中定义的药物结合物、联合物或(治疗、皮肤病学、眼科学、诊断等等)组合物。
数据还显示(图7)，本文中定义的药物结合物或组合物对待处理的赘生性细胞的施用或作用提高了蛋白p53的磷酸化。
数据还显示(图7)，本文中定义的药物结合物或组合物对待处理的赘生性细胞的施用或作用下调下调(特别是显著降低或压制)蛋白pRb的磷酸化。
数据还显示(图8)，本文中定义的药物结合物或组合物对待处理的赘生性细胞的施用或作用下调了蛋白Src。
肿瘤蛋白p53，也称为p53，细胞肿瘤抗原p53、磷蛋白p53或肿瘤抑制因子p53是在人体内通过TP53基因编码的蛋白。该p53蛋白涉及多细胞生物体，其中其调控细胞周期，并由此充当肿瘤抑制因子，通常预防肿瘤性疾病如癌症。因此，p53因其通过预防基因组突变来保持稳定性的作用已经被描述为“基因组的守护者”。TP53由此被称为是肿瘤抑制基因。
Src是一种在细胞信号传导中发挥多种作用的非受体蛋白酪氨酸激酶。Src参与许多功能的控制，包括细胞粘附、生长、移动和分化。Src在许多细胞类型中广泛地表达，并且可以在细胞中具有不同的位置。似乎Src的亚细胞位置可以影响其功能。Src可以与细胞膜如质膜、核周膜和核内体膜结合。在质膜处，Src可以由多种受体将信号转导至内部信号传导通路，该通路将这些信号传递至细胞核、细胞骨架和其它细胞组件。例如，Src可以通过生长因子受体起作用以影响细胞生长和增殖。在细胞核中，Src被认为有助于通过其与其它蛋白的相互作用来调控细胞周期和细胞分裂。例如，Src可以与Sam68相互作用以帮助调控基因表达。在骨破骨细胞中，Src用于调控呼吸酶细胞色素C氧化酶(Cox)，其中需要Cox的Src诱导的磷酸化来保持高ATP水平以满足细胞的高能量要求。Src还可以在细胞质中找到，并且在粘附连接处在细胞之间找到，它在其中起到不同的作用。
pRb(视网膜母细胞瘤蛋白)是一种肿瘤抑制蛋白，其在几种主要癌症中功能失调。pRb的一个功能是通过抑制细胞周期进展以防止细胞过度生长，直到细胞准备分裂。其也是几种染色质重塑酶如甲基化酶和乙酰化酶的招募者(recruiter)。Rb通过防止其由细胞周期的G1(第一间歇期)向S(合成期)期的进展来限制细胞复制DNA的能力。Rb结合并抑制E2F家族的转录因子，其由E2F蛋白的二聚体和二聚化配偶体(DP)蛋白组成。当Rb结合至E2F时，该复合物充当生长抑制剂并阻止细胞周期的进展。Rb被某些细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)磷酸化为pRb。pRb被描述为被过度磷酸化，并且当处于这种状态时，其不能复合E2F，并因此不能限制细胞周期由G1期向S期的进展。在M-G1转换过程中，pRb逐渐被PP1去磷酸化，返回其生长抑制性去磷酸化状态Rb。
因此，包含本文中定义的GFR结合化合物和生物活性载体的任何结合物、联合物或组合物，其当用于将赘生性细胞转化为非赘生性细胞和治疗/预防/诊断肿瘤性疾病时在体外或体内下调(特别是显著降低或压制)基因和蛋白p53和/或Src的表达，应被视为包含在本发明的范围内。
在一方面，本公开由此提供了用于通过下调(特别是显著降低或压制)基因和蛋白p53和/或Src的表达来治疗赘生性细胞或肿瘤性疾病的方法的本文中定义的药物结合物、联合物或(治疗、皮肤病学、眼科学、诊断等等)组合物。还提供了通过下调(特别是显著降低或压制)基因和蛋白p53和/或Src的表达来治疗赘生性细胞或肿瘤性疾病的方法，包括向需要其的受试者施用有效量的本文中定义的药物结合物、联合物或(治疗、皮肤病学、眼科学、诊断等等)组合物。
在一方面，本公开提供了用于通过以下手段治疗赘生性细胞或肿瘤性疾病的方法的本文中定义的药物结合物、联合物或(治疗、皮肤病学、眼科学、诊断等等)组合物：
-下调(特别是显著降低)FAK基因和蛋白和/或MAP激酶的表达；和/或
-降低(特别是显著降低)GTP酶Ras，Rho(Rho、Rac、Cdc42)的表达或活性；和/或
-下调(特别是降低、显著降低或压制)Ras/MAP激酶、FAK/Src激酶和/或PIP2信号传导通路；和/或
-显著抑制至少一种、特别是多种包含至少一种细胞周期蛋白D和至少一种CDK4或CDK6的蛋白质复合物的形成；和/或
-显著抑制、下调或削弱至少一种、特别是多种细胞周期蛋白D蛋白的基因表达或形成；和/或
-下调桩蛋白的表达和/或(优选和)上调粘着斑蛋白的表达；和/或
-上调(特别是显著提高)至少一种分化基因和蛋白的表达，所述分化基因和蛋白如ADIPOQ(ACRP30)、FABP4、PPARG、ACAN(AGC1)、COL10A1、COMP、Sox9、IBSP(唾液蛋白II)、COL4、CDH5、KDR(VEGFR3)、PECAM1、DLL4、EFNB2、NRP1、LYVE1、PROX1、NR2F2、NRP2、KRT1、KRT10、KRT14、PMEL(SILV)、TYR、TYRP1、MMP-9、α-SMA、波形蛋白、BGLAP、COL2A1、IBSP、RANK-L、OCN、DMP-1、硬化蛋白、MEPE、CALCR、CTSK、ITGB4、KRT19、ALB、G6PC、TAT、CD79A、CD3E、PTCRA、CCR5、CXCR4、EMR1、ITGAM、GALC、GFAP、MAP2、NEFH、TUBB3、CHAT、TH、GAD1、SLC32A1、SLC17A6、SLC17A7、ISL1、MBP、POU4F2、RLBP1、PDE6B、RCVRN、NPHS2、AQP1、CYP27B1、MIOX、AQP2、UMOD、SFTPB、SFTPC、SFTPD、MYH6、MYH7、NPPA、CAV3、MYH1、MYOD1、GATA4、MLC1、MYH11、SMTN、TAGLN、GCG、MAFB、POU3F4、INS、MAFA、SLC2A2、SST、GHRL(饥饿素、肥胖抑制素)、PPY和/或CPA1；和/或
-提高蛋白p53的磷酸化；和/或
-下调(特别是显著降低或压制)蛋白pRb的磷酸化；和/或
-下调(特别是显著降低或压制)Src的基因和蛋白质表达；和/或
-不诱导所述赘生性细胞的死亡；和/或
-削弱或阻止所述赘生性细胞的细胞分裂或细胞增殖。
在一个实例中，本文中定义的药物结合物由此可以是动物或哺乳动物(优选人类)抗肿瘤性疾病药剂(例如抗癌剂)，其已经证实了在体外、离体和/或在体内将赘生性细胞转化为非赘生性细胞和/或保护受试者免于肿瘤性疾病、病症、病状、病理或其任何症状的能力。
在一方面，本公开还提供了将赘生性细胞转化为非赘生性细胞的方法，所述方法包括在体外、离体或在体内向细胞施用有效量的本文中定义的药物结合物、联合物或组合物。在一个实例中，所述方法诱导所述赘生性细胞的分化。在一个实例中，所述转化在小于7天内，在小于6天、5天、4天、3天、2天、24小时或18小时内，特别是在小于24小时内进行。在其它实例中：
-所述赘生性细胞是非终末分化细胞，并且所述方法包括所述非终末分化细胞的分化；和/或
-所述方法包括转化和/或再编码赘生性细胞以诱导和/或促进和/或改善其自愈合和/或自恢复；和/或
-所述方法包括恢复赘生性细胞进行分化的能力；和/或
-所述方法包括将循环或非循环赘生性细胞，如转移性或非转移性癌细胞转化和/或再编码为非赘生性细胞；和/或
-所述方法包括由赘生性细胞提供和/或产生和/或诱导形成骨、软骨、血管、成纤维细胞、肾、视网膜、神经、韧带、肌腱、生殖系统、肺、血液、脂肪细胞谱系的生理功能性和/或健康细胞；和/或
-所述方法包括诱导和/或促进和/或增强赘生性细胞分化；和/或
-所述方法包括非致突变地保护受试者免于肿瘤性疾病，即不会修饰或改变处理的赘生性细胞的基因组；和/或
-所述方法包括细胞外治疗肿瘤性疾病、病症、病状、病理或其任何症状；和/或
-所述方法包括在体外或体内下调(特别是显著降低)FAK基因和蛋白和/或MAP激酶的表达和/或降低(特别是显著降低)GTP酶Ras，Rho(Rho、Rac、Cdc42)的表达或活性；和/或
-所述方法包括恢复所述赘生性细胞的细胞粘附检查点；和/或
-所述方法包括显著抑制、下调或削弱至少一种、特别是多种细胞周期蛋白D蛋白的基因表达或形成；和/或
-所述方法包括显著抑制至少一种、特别是多种包含至少一种细胞周期蛋白D和至少一种CDK4或CDK6的蛋白质复合物的形成；和/或
-所述方法包括不诱导所述赘生性细胞的死亡；和/或
-所述方法包括削弱或阻止所述赘生性细胞的细胞分裂和/或细胞增殖；和/或
-所述方法包括在所述赘生性细胞中激活和/或促进抗促分裂原活性和/或肿瘤抑制途径和/或抗致癌活性；和/或
-所述方法包括在体外或体内下调桩蛋白的基因表达和/或(优选和)上调粘着斑蛋白的基因表达或提高粘着斑蛋白的周转；和/或
-所述方法包括在体外或体内上调(特别是显著提高)分化基因和蛋白的表达，所述分化基因和蛋白如ADIPOQ(ACRP30)、FABP4、PPARG、ACAN(AGC1)、COL10A1、COMP、Sox9、IBSP(唾液蛋白II)、COL4、CDH5、KDR(VEGFR3)、PECAM1、DLL4、EFNB2、NRP1、LYVE1、PROX1、NR2F2、NRP2、KRT1、KRT10、KRT14、PMEL(SILV)、TYR、TYRP1、MMP-9、α-SMA、波形蛋白、BGLAP、COL2A1、IBSP、RANK-L、OCN、DMP-1、硬化蛋白、MEPE、CALCR、CTSK、ITGB4、KRT19、ALB、G6PC、TAT、CD79A、CD3E、PTCRA、CCR5、CXCR4、EMR1、ITGAM、GALC、GFAP、MAP2、NEFH、TUBB3、CHAT、TH、GAD1、SLC32A1、SLC17A6、SLC17A7、ISL1、MBP、POU4F2、RLBP1、PDE6B、RCVRN、NPHS2、AQP1、CYP27B1、MIOX、AQP2、UMOD、SFTPB、SFTPC、SFTPD、MYH6、MYH7、NPPA、CAV3、MYH1、MYOD1、GATA4、MLC1、MYH11、SMTN、TAGLN、GCG、MAFB、POU3F4、INS、MAFA、SLC2A2、SST、GHRL(饥饿素、肥胖抑制素)、PPY和/或CPA1；和/或
-所述方法包括下调(特别是显著降低或压制)蛋白p53、pRb和/或Src的基因表达。
在一个实例中，本文中定义的药物结合物由此可以是动物或哺乳动物(优选人类)抗肿瘤性疾病药剂(例如抗癌剂)，其已经证实了在体外、离体和/或在体内将赘生性细胞转化为非赘生性细胞和/或保护受试者免于肿瘤性疾病、病症、病状、病理或其任何症状的能力。
在一个实例中，所述施用诱导该赘生性细胞的静止。在一个实例中，所述施用防止、降低或压制所述赘生性细胞的细胞分裂和/或细胞增殖。在一个实例中，所述施用在所述赘生性细胞中调控或促进抗促分裂原活性和/或肿瘤抑制活性和/或抗致癌活性。在一个实例中，所述方法对处理的细胞是细胞抑制性的。在一个实例中，所述对处理的细胞不是细胞毒性的。在一个实例中，所述方法是非致突变性的。
在一方面，本公开提供了产生生理功能性和健康细胞的方法，包括在体外、离体或在体内向赘生性细胞施用有效量的本文中定义的药物结合物或组合物，并且其中所述生理功能性和健康细胞选自成骨细胞、骨细胞、成软骨细胞、软骨细胞、成神经细胞、神经细胞、塞尔托利氏细胞、莱迪希细胞、生殖细胞、成肌细胞、肌细胞、角质形成细胞、内皮细胞、成血管细胞、成纤维细胞、纤维细胞、足细胞。
在一方面，本公开提供了将细胞“X”转化为细胞“Y”的方法，所述方法包括向赘生性细胞施用有效量的本文中定义的药物结合物、联合物或组合物，其中细胞X是赘生性细胞，选自：
a.转移性或非转移性的赘生性细胞；
b.包含至少一种肿瘤抑制基因或至少一种其基因编码产物(例如Rb和/或P53基因或基因产物)的至少一种改变、突变和/或失调的细胞；
c.包含至少一种原癌基因或至少一种其基因编码产物(例如Src-酪氨酸激酶-和/或Ras-小GTP酶)的至少一种改变、突变和/或失调的细胞；
d.具有受损的DNA修复机制(例如BRCA1和BRCA2)的细胞；
e.包含至少一种丝裂原和/或抗促分裂原基因或至少一种其基因编码产物(例如TGF-β)的至少一种改变、突变和/或失调的细胞；
f.具有有缺陷的、改变的或受损的细胞周期或细胞周期控制的细胞，其中所述有缺陷的细胞周期是由于至少一种细胞周期基因或基因编码产物(例如细胞周期蛋白E1、细胞周期蛋白D1、CDK 4/6)的至少一种改变、突变和/或失调、至少一种细胞周期检查点的至少一种改变、突变和/或失调或检查点灵敏性和/或反应性的减少或降低；
g.包含Stro-1阳性标记并具有多潜能性的干细胞样细胞；
h.包含至少一种特异性分化标记物的细胞，所述特异性分化标记物如ADIPOQ(ACRP30)、FABP4、PPARG、ACAN(AGC1)、COL10A1、COMP、Sox9、IBSP(唾液蛋白II)、COL4、CDH5、KDR(VEGFR3)、PECAM1、DLL4、EFNB2、NRP1、LYVE1、PROX1、NR2F2、NRP2、KRT1、KRT10、KRT14、PMEL(SILV)、TYR、TYRP1、MMP-9、α-SMA、波形蛋白、BGLAP、COL2A1、IBSP、RANK-L、OCN、DMP-1、硬化蛋白、MEPE、CALCR、CTSK、ITGB4、KRT19、ALB、G6PC、TAT、CD79A、CD3E、PTCRA、CCR5、CXCR4、EMR1、ITGAM、GALC、GFAP、MAP2、NEFH、TUBB3、CHAT、TH、GAD1、SLC32A1、SLC17A6、SLC17A7、ISL1、MBP、POU4F2、RLBP1、PDE6B、RCVRN、NPHS2、AQP1、CYP27B1、MIOX、AQP2、UMOD、SFTPB、SFTPC、SFTPD、MYH6、MYH7、NPPA、CAV3、MYH1、MYOD1、GATA4、MLC1、MYH11、SMTN、TAGLN、GCG、MAFB、POU3F4、INS、MAFA、SLC2A2、SST、GHRL(饥饿素、肥胖抑制素)、PPY和/或CPA1；
i.具有提高的细胞质和细胞核刚度的细胞；
j.具有高细胞骨架动力学的细胞；以及
k.其任意组合；
并且其中细胞Y是非赘生性细胞，选自：
a.处于终末分化状态的细胞；
b.处于非终末分化状态并且与X细胞相比分化程度更高的细胞；
c.具有生理正常增殖的细胞；
d.具有健康或正常的基因表达和蛋白质活性的生理功能性细胞。
在一方面，本公开提供了激活存在于赘生性细胞表面上的生长因子受体的方法，所述方法包括向所述赘生性细胞施用有效量的本文中定义的药物结合物、联合物或组合物，其中施用所述药物结合物、联合物或组合物激活了存在于赘生性细胞表面上的生长因子受体。
在一方面，本公开提供了在体外、离体或在体内向赘生性细胞递送药物组合物的方法，包括使所述赘生性细胞与所述药物组合物接触，并且其中所述药物组合物包含本文中定义的GFR结合化合物和生物活性载体。
在一方面，本公开提供了向受试者施用包含GFR结合化合物和生物活性载体的药物结合物、联合物或组合物的方法，包括使所述受试者的至少一个身体部分与所述药物结合物、联合物或组合物接触。
对疾病、病状、病症或病理的保护是指治疗疾病、病状、病症或病理的根本原因以及减少疾病、病状、病症或病理；和/或减少疾病、病状、病症或病理的发生；和/或减轻疾病、病状、病症或病理的严重程度。保护患者可以是指当施用于患者时本发明的治疗性组合物防止疾病、病状、病症或病理发生和/或治愈或缓解疾病、病状、病症或病理症状、迹象或原因的能力。因此，保护患者免于疾病、病状、病症或病理包括预防疾病、病状、病症或病理发生(预防性治疗)，以及治疗患有疾病、病状、病症或病理或正在经历疾病、病状、病症或病理的初始症状或晚期症状(治疗性治疗)。
治疗：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“治疗”是指特定疾病、病症、病理和/或病状的一种或多种症状或特征的部分或完全缓解、改良、改善、纾解、延缓发作、抑制进展、减轻严重程度和/或减少发病。例如，在某些实施方案中，“治疗”癌症或癌症“的治疗”可以指抑制肿瘤的存活、生长和/或扩散。治疗可以施用于未表现出疾病、病症和/或病状的迹象的受试者和/或施用于仅表现出疾病、病症、病理和/或病状的早期迹象的受试者，以降低发展与疾病、病症和/或病状相关的病理的风险。
如本文中所用，“处理赘生性细胞”与表述“将赘生性细胞转化为非赘生性细胞”可互换使用。
预防：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“预防”是指部分或完全延迟感染、疾病、病症和/或病状的发作；部分或完全延迟特定感染、疾病、病症和/或病状的一种或多种症状、特征或临床表现的发作；部分或完全延迟特定感染、疾病、病症和/或病状的一种或多种症状、特征或表现的发作；部分或完全延迟由感染、特定疾病、病症和/或病状的进展；和/或降低发展与该感染、疾病、病症和/或病状相关的病理的风险。
显著减少、降低或抑制：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“显著减少”或“显著抑制”当涉及细胞活性和/或功能、蛋白质表达或复合物形成时，是指与正常或健康细胞(例如非赘生性细胞)的活性和/或功能相比活性或功能减少或降低1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％，特别是50％至99％、55％至99％、60％至99％、65％至99％、70％至99％、75％至99％、80％至99％、85％至99％或90％至99％。相反术语“显著提高”也如此。
疾病：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“疾病”是指偏离患者正常健康的任何偏差，包括存在疾病状状时的状态，以及已经发生偏差但症状尚未显现的病状。有缺陷的、功能失常的、功能障碍的和/或有害的细胞，如赘生性细胞可以是疾病的原因。这同样适用于“病状”、“病症”和“病理”。
赘生物：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“赘生物”(有时也称为肿瘤)是指组织的异常生长。这种异常生长通常但并非总是形成块体。世界卫生组织将赘生物分为四大类：良性赘生物、原位赘生物、恶性赘生物和不确定或未知行为的赘生物。恶性赘生物是癌症。
赘生性细胞：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“赘生性细胞”是指具有异常增殖的细胞，通常是由于存在有缺陷的细胞周期，以及可能成为赘生性的细胞，如癌症干细胞，其定义在“Refining the role for adult stem cells as cancercells of origin”，White AC，Lowry WE，Trends Cell Biol.2014年9月18日.pii：S0962-8924(14)00145-7，和“review article Stem cells，cancer，and cancer stem cells”，Tannishtha Reya等，Nature 414，105-111(2001年11月1日)，其经此引用全文并入本文。
肿瘤性疾病：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“肿瘤性疾病”(可以与“肿瘤性病状”、“肿瘤性病症”和“肿瘤性病理”互换使用)是指与组织的异常生长相关的疾病，通常是由于存在赘生性细胞。
循环：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“循环”当与赘生性细胞一起使用时是指从原发性肿瘤部位脱离并迁移至体内不同位置变成转移性肿瘤的赘生性细胞。
癌症：除非在上下文中另行描述或存在矛盾，本文中所用的术语“癌症”是指肿瘤的恶性形式，其包括肉瘤，恶性上皮肿瘤，淋巴瘤，白血病(或血癌)，畸胎瘤，间皮瘤，骨髓瘤和生殖细胞瘤。癌症包括但不限于急性淋巴细胞白血病(ALL)，急性骨髓性白血病，肾上腺皮质恶性上皮肿瘤，与AIDS相关的癌症，与AIDS相关的淋巴瘤，肛门癌，阑尾癌，星形细胞瘤，儿童小脑或大脑、基底细胞恶性上皮肿瘤，胆管癌，膀胱癌，骨肿瘤，骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤，脑干胶质瘤，脑癌，乳腺癌，支气管腺瘤/类癌，伯基特淋巴瘤，类癌瘤，中枢神经系统淋巴瘤，小脑星形细胞瘤，大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤，子宫颈癌，儿童癌症，慢性支气管炎，慢性淋巴细胞性白血病，慢性粒细胞白血病，慢性骨髓增殖性疾病，慢性阻塞性肺疾患(COPD)，结肠癌，皮肤T细胞淋巴瘤，增生性小圆细胞肿瘤，肺气肿，子宫内膜癌，室管膜瘤，食道癌，尤因氏瘤中的尤因氏肉瘤，颅外生殖细胞肿瘤，性腺外生殖细胞肿瘤，肝外胆管癌，眼癌，胆囊癌，胃部(胃)癌，胃肠道类癌瘤，胃肠道间质瘤(GIST)，生殖细胞肿瘤：颅外、性腺外或卵巢的、妊娠性滋养层细胞瘤，脑干胶质瘤，胶质瘤，胃类癌，毛细胞白血病，头颈癌，心脏癌，肝细胞(肝)癌，霍杰金淋巴瘤，下咽癌，下丘脑和视神经胶质瘤，儿童、眼内黑色素瘤，胰岛细胞恶性上皮肿瘤(内分泌胰腺)，卡波西肉瘤，肾癌(肾细胞癌)，喉癌，白血病，急性淋巴性白血病，急性骨髓性白血病，慢性淋巴细胞白血病，慢性髓细胞性白血病，毛细胞白血病，唇癌和口腔癌，脂肪肉瘤，肝癌，肺癌，与AIDS相关的淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，皮肤T细胞淋巴瘤，霍奇金氏淋巴瘤，非霍奇金氏淋巴瘤，原发性中枢神经系统淋巴瘤，巨球蛋白血症，男性乳腺癌，骨恶性纤维组织细胞瘤/骨肉瘤，成神经管细胞瘤，眼内(眼)黑色素瘤，梅克尔细胞癌，间皮瘤，原发灶隐匿的转移性鳞状颈部癌症，口腔癌，多发性内分泌肿瘤综合征，多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤，蕈样肉芽肿病，骨髓增生异常综合征，骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病，多发性骨髓瘤，骨髓增生性疾病，鼻腔和鼻窦癌，鼻咽癌，成神经细胞瘤，口腔癌，口咽癌，骨肉瘤/骨恶性纤维组织细胞瘤，卵巢癌，卵巢上皮癌，卵巢生殖细胞肿瘤，卵巢低度恶性潜能肿瘤，胰腺癌，胰腺癌，胰岛细胞鼻窦和鼻腔癌，甲状旁腺癌，阴茎癌，咽喉癌，嗜铬细胞瘤，松果体星形细胞瘤，松果体生殖细胞瘤，成松果体细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤，垂体腺瘤，浆细胞瘤形成/多发性骨髓瘤，胸膜肺母细胞瘤，原发性中枢神经系统淋巴瘤，前列腺癌，直肠癌，肾细胞恶性上皮肿瘤(肾癌)，肾盂和输尿管，移行细胞癌，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，唾液腺癌，尤因氏肉瘤，卡波西肉瘤，软组织肉瘤，子宫肉瘤，塞扎里综合征，皮肤癌(非黑色素瘤)，皮肤癌(黑色素瘤)，梅克尔细胞皮肤恶性上皮肿瘤，小肠癌，软组织肉瘤，原发灶隐匿的转移性鳞状颈部癌症，胃癌，幕上原始神经外胚层肿瘤，皮肤T细胞淋巴瘤，睾丸癌，喉癌，胸腺瘤和胸腺癌，甲状腺癌，肾盂和输尿管的移行细胞癌，滋养层细胞瘤，移行细胞癌，尿道癌，子宫癌，子宫肉瘤，阴道癌，视觉通路和下丘脑胶质瘤，外阴癌，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血和肾母细胞瘤(肾癌)。在某些实施方案中，可以采用本文中公开的再编码疗法治疗的癌症选自肉瘤如骨肉瘤，骨瘤，软骨肉瘤，软骨瘤，平滑肌肉瘤，平滑肌瘤，横纹肌肉瘤，横纹肌瘤，间皮瘤，纤维肉瘤，纤维瘤，恶性组织细胞瘤，组织细胞瘤，血管肉瘤，血管内皮瘤，血管瘤，血管外皮细胞瘤，淋巴管肉瘤，淋巴管瘤，脂肪肉瘤，脂质细胞瘤，脂肪瘤，粘液肉瘤，脊索瘤，叶状囊性肉瘤，纤维腺瘤，精原细胞瘤，无性细胞瘤，塞-莱细胞瘤，支持间质细胞瘤，颗粒-卵泡膜细胞瘤，门细胞瘤，前列腺癌，前列腺肥大，肾母细胞瘤，黑色素瘤，痣，神经纤维肉瘤，胶质瘤，间变性胶质瘤，胶质母细胞瘤，成神经细胞瘤，成神经管细胞瘤，神经节瘤，恶性脑膜瘤，脑膜瘤，恶性神经鞘瘤，神经鞘瘤，神经鞘膜瘤，神经纤维瘤和间充质肿瘤；恶性上皮肿瘤如鳞状细胞恶性上皮肿瘤，梅克尔细胞肿瘤，表皮样癌，恶性皮肤附件肿瘤，腺癌，肝细胞癌，肾细胞恶性上皮肿瘤，绒毛膜癌，肾上腺样瘤，胆管癌，移行细胞癌，精原细胞瘤，胚胎细胞癌，乳头状瘤，脂溢性角化病，皮肤附件肿瘤，肝癌，腺瘤，肝腺瘤，肾小管腺瘤，胆管腺瘤，移行细胞乳头状瘤，葡萄胎，甲状旁腺癌，甲状旁腺腺瘤，甲状腺髓样癌，C细胞增生，恶性嗜铬细胞瘤，嗜铬细胞瘤，胰岛细胞恶性上皮肿瘤，胰岛细胞腺瘤，胰岛瘤，胃泌素瘤，恶性类癌，类癌，恶性神经节细胞瘤，化学感受器瘤和神经节细胞瘤；骨髓瘤；白血病如髓细胞性白血病，淋巴细胞性白血病，红细胞增多症，非白血性白血病，白血病前期和骨髓增生性疾病；淋巴瘤如骨髓瘤，霍奇金氏淋巴瘤，非霍奇金氏淋巴瘤，浆细胞瘤和浆细胞增多；腺鳞癌，中胚层肿瘤，癌肉瘤和畸胎癌。
肿瘤性疾病的症状：在一个实例中，本发明治疗或缓解至少一种选自以下的症状：心绞痛、呼吸过慢、呼吸困难、双眼渐进性视力改变、单眼渐进性视力改变、头部症状、胃灼热、肌肉症状、神经症状、穿孔性胃溃疡、穿孔性溃疡、呼吸浅、性症状、体重减轻、食管症状、体重症状、贫血、口臭、呼吸气味、灼热足、灼热腿、伴随或未伴随腭裂的儿童唇裂、沟通症状、腹泻、消化不良、容易疲劳、肝脏肿大、面部症状、足痛、胃炎、妊娠期胃食管反流、舌炎、毛舌、高脂血症、高甘油三酸酯血症、性无能、精力缺失、呼吸滞缓、男性不育、美尼尔氏病、运动症状、肌肉骨骼症状、儿童夜间出汗、浅呼吸的非呼吸道原因、升高的动态24小时pH监测、心跳加速、呼吸滞后、睡眠症状、失眠、言语症状、出汗症状、创伤相关症状、语音症状、呕吐、白舌、腹部症状、血液测试异常症状、妊娠期急性反射性回流、妊娠急性反流样症状、妊娠期急性反流样呕吐、妊娠期急性胃溃疡样症状、临产症状、手指变白、出血症状、血液症状、血管受损、多发性肌肉慢性疼痛、消化系统症状、妊娠期血压升高、阵发性动脉血管痉挛、女性不育、女性生殖症状、生育症状、心脏扩大、食管裂孔疝、与慢性消化系统疾病有关的裂孔疝、高血压、妊娠期高血压样症状、心肌收缩力受损、收缩压升高、感染、不育症、间歇性跛行、双下肢间歇性跛行、单下肢间歇性跛行、下肢间歇性疼痛、下腹部症状、腿部血压低于手臂、口腔症状、心肌缺血、不遵从、肾动脉闭塞、疼痛、外周动脉创伤、食欲不振、伤口愈合不良、妊娠症状、脉动性腹部肿胀、红血细胞症状、反流样症状、呼吸系统症状、感觉症状、多处骨骼的严重慢性疼痛、咽喉痛、出汗、咽喉症状、尿失禁、静脉功能不全、女性健康症状、出生缺陷、饮食症状、每小时1升汗水、妊娠期异常行为、眼球运动异常、妊娠期肝功能异常试验、妊娠期反常思维、缺勤、重度收缩压下降、酸中毒、动作性震颤、急性癫痫样症状、妊娠期急性健忘、急性出血性胰腺炎、妊娠期急性间歇性健忘、白天嗜睡的急性发作、成人白天嗜睡的急性发作、老年人白天嗜睡的急性发作、急性胰腺炎、成瘾症状、攻击、酗酒、酒精呼吸气味、饮酒、妊娠期膀胱习惯改变、精神状态改变、生命体征改变、妊娠期焦虑症、妊娠期焦虑、妊娠期恐惧、心律不齐、心律失常、心房颤动、平衡症状、在学校的行为问题、工作中的行为问题、成人行为问题、儿童行为问题、青少年行为问题、行为症状、妊娠期行为改变、眩晕、小脑性共济失调、慢性腹泻、慢性直立性低血压、儿童腭裂、笨拙、儿童中枢神经系统抑郁、认知缺损、昏迷、混乱、儿童期混淆、协调问题、人格解体、意识水平降低、深昏迷、脱水、延迟射精、精神错乱、妄想、痴呆、抑郁的精神状态、抑郁症状、糖尿病性视网膜病变、足部发汗、前额发汗、手掌发汗、脚底发汗、成人注意力不集中、迷失方向、多尿、血压急剧下降、困倦、药物滥用、药物戒断导致新发癫痫发作、毒品、药物引起腹泻、药物导致巨红细胞症、药物导致持续低血糖、药物导致青少年持续性低血糖症、药物导致儿童持续性低血糖症、药物导致婴儿持续性低血糖症、食管炎引起的吞咽困难、情绪症状、精力症状、癫痫样症状、偶发性发汗、如糖尿病情况下的偶发性发汗、欣快症、过度出汗、眼睛症状、晕厥、与肺动脉高压相似的晕厥发作、跌倒、疲劳、感觉心跳、面红、健忘、妊娠期健忘、妊娠期尿频、频尿症、妊娠期频尿症、普遍发汗、伴随蒸发造成的热损失的普遍发汗、幻觉、头痛、心律失常、心律失常(Heart arrhythmias)、心脏颤动、高ALP、高ALT、高AST、高渗血症、低灌注状态、低体温症、低体温症发作、不平衡、循环受损、血管内压力不足、注意力不集中、注意力不集中的症状、胆红素升高、提高的GGT、凝血酶原时间提高、出汗增加、性交症状、间歇性发汗、间歇性癫痫样症状、儿童早期间歇性癫痫发作、非自愿的紧张运动、心律不齐、应激、妊娠期黄疸、意识水平症状、妊娠期肝脏压痛、低白蛋白、妊娠期血小板水平低、低血压、低血糖、低温、妊娠期严重抑郁、男性阳痿、记忆障碍、妊娠期记忆障碍、妊娠期忆、记忆症状、妊娠期记忆症状、妊娠期心理变化、精神抑郁、妊娠期精神抑郁、心理问题、妊娠期心理问题、妊娠期轻性抑郁、妊娠期轻微的类抑郁症状、轻度人格改变、妊娠期中度抑郁、心境不稳、肌肉疼痛、肌无力、肌阵挛、神经损害、神经质、妊娠期神经质、神经肌肉应激、下肢神经肌肉应激、神经病、妊娠期夜间排尿、妊娠期夜尿、妊娠期夜尿症、双脚麻木、单脚麻木、眼球震颤、眼肌纤维颤搐、起立性低血压、耳毒性药物、心悸、胰腺炎、感觉异常、阴茎烧灼感、持续性勃起疼痛、人格改变、人格症状、恐惧症、进行性精神衰退、长期暴露于寒冷、精神症状、妊娠期脉律不齐、红面、免疫反应降低、血管内压力降低、精子数量减少、视网膜病、学校问题、癫痫发作、婴儿和幼儿时期的癫痫发作、自尊症状、严重的癫痫样症状、妊娠期性功能障碍、短期记忆力下降、循环衰竭的迹象、如肠道出血中可见的循环衰竭迹象、睡眠问题、口齿不清、社会性问题、社会问题、单纯性麻木、站立症状、昏迷、生育能力低下、滥用药物导致学校不成功和学术失败、滥用药物引起谵妄、小儿突发性惊厥、偶发晕厥、大腿烧灼感、血小板减少、妊娠期血小板减少、双足刺痛、双手刺痛、单足刺痛、单手刺痛、强直阵挛发作、毒素引起呕吐、震颤、儿童异常体味、小便烧灼感、尿急、尿潴留、血管坍塌、眩晕、暴力行为、行走症状、妊娠期体重减轻、异常子宫出血、流产、妊娠期胎盘早期脱离、牙齿化脓、妊娠期胃酸反流、获得性智能障碍、怀孕期间急性酸反流入口、急性哮喘发作、急性脑梗塞、急性季节性哮喘样症状、口腔溃疡、手臂烧灼感、手臂冷、手臂感染、手臂炎症、手臂麻木、手臂感觉异常、手臂发红、手臂敏感、手臂痉挛、手臂肿胀、肺不张、二头肌烧灼感、二头肌冷、二头肌感染、二头肌炎症、二头肌麻木、二头肌发红、二头肌痉挛、二头肌肿胀、二头肌刺痛、双侧唇腭裂、完全性双侧唇裂、双侧中风、黑毛舌、膀胱症状、血凝块、血铅浓度、血压症状、血管症状、嘴唇发紫、骨骼改变、呼吸音症状、呼吸症状、支气管癌、支气管炎、棕色指甲、癌症相关症状、心血管症状、宫颈症状、慢性支气管炎、慢性咳嗽、青少年慢性咳嗽、循环系统症状、跛行、丛集性头痛、持续腿部疼痛、喙肱肌感染、喙肱肌发红、喙肱肌肿胀、咳嗽、痉挛性腿部疼痛、双腿痉挛性疼痛、牙齿上的黑点、舌头暗沉、死亡、死亡相关症状、唾液功能下降、脚趾烧灼感、脚趾冷、脚趾感染、脚趾炎症、脚趾麻木、脚趾发红、脚趾敏感、脚趾痉挛、脚趾肿胀、脚趾刺痛、椎间盘突出症、椎间盘突出、儿童牙齿变色、干咳、干性坏疽、如干燥综合征那样的粘膜干燥、皮肤干燥、心电图改变、呃气、运动症状、女性生殖器症状、女性性症状、股骨烧灼感、股骨麻木、股骨刺痛、胎儿症状、腓骨烧灼感、腓骨麻木、腓骨刺痛、手指烧灼感、指腹烧灼感、指甲烧灼感、手指烧灼感、手指冷、手指感染、手指炎症、手指麻木、手指发红、手指敏感、手指痉挛、手指肿胀、手指刺痛、前臂烧灼感、前臂冷、前臂感染、前臂炎症、前臂麻木、前臂发红、前臂敏感、前臂痉挛、前臂肿胀、前臂刺痛、严重口臭、生殖器症状、生长症状、心脏受损、心脏病、心律症状、心脏症状、妊娠期进食后胃灼热、妊娠期运动后胃灼热、妊娠期胃灼热、妊娠期顽固性胃灼热疼痛、妊娠期如进食后躺下会加剧的胃灼热、妊娠期与饮食无关的胃灼热、妊娠期酸返流胃灼热、妊娠期无返流胃灼热、椎间盘突出、呃逆、高脂蛋白水平、声嘶、肱骨烧灼感、肱骨麻木、肱骨刺痛、妊娠期缺氧、毛细血管再充盈时间增加、肺部分泌物增多、妊娠期消化不良、婴儿症状、炎症症状、不规则节律、肾脏症状、膝关节烧灼感、膝关节寒冷、膝关节麻木、膝关节敏感、膝关节刺痛、髌骨烧灼感、膝盖冷及其任意组合。在一方面，本公开提供了激活、促进、支持、改善或提高存在于赘生性细胞中或赘生性细胞表面上的生长因子受体的活性的方法，从而将赘生性细胞转化为非赘生性细胞和/或保护携带所述细胞的受试者免于肿瘤性疾病，所述方法任选包括施用本文中定义的药物结合物。
在一方面，本公开提供了在赘生性细胞中激活、促进、支持、改善或提高蛋白p53和/或pRb(视网膜母细胞瘤蛋白)的肿瘤抑制活性的方法，从而将赘生性细胞转化为非赘生性细胞和/或保护携带所述细胞的受试者免于肿瘤性疾病，所述方法包括施用本文中定义的药物结合物。
在一方面，本公开提供了将赘生性细胞(例如癌细胞)转化为非赘生性细胞(例如非癌性细胞)和/或保护携带这种细胞的受试者免于肿瘤性疾病、病症、病状、病理或其至少一种症状的方法，其包括削弱或抑制细胞分裂和/或调节、重建或恢复细胞粘附检查点和/或诱导所述赘生性细胞的分化。
XIV.诊断方法
在一方面，本公开提供了在这些基础上鉴定、诊断和任选分类受试者的方法，其可以包括临床诊断、生物标记物水平和本领域已知的其它方法。
在一方面，本公开提供了用于肿瘤性疾病(例如癌症)的诊断方法的本文中定义的药物结合物或组合物。在一个实例中，此类诊断方法包括使用美国专利申请号2002/0159986 A1中描述的方法检测癌症，其经此引用全文并入本文。
在一方面，本公开提供了用于诊断肿瘤性疾病或病状的诊断方法，包括提供本文中定义的药物结合物或组合物，并使所述药物结合物或组合物与待诊断的受试者的身体部分接触或施用至该身体部分。
用于在患者中诊断癌症的方法，包括由患者获得生物样品并施加荧光和/或放射性标记的GFR结合化合物，其中这些化合物的高度区域化表明患者体内的癌症。
在一方面，本公开提供了确定本文中定义的药物结合物、联合物或组合物用于将赘生性细胞转化为非赘生性细胞和/或用于治疗肿瘤性疾病或其至少一种症状的有效性的方法，包括将所述药物结合物施用于细胞；测量细胞中本文中定义的特定分化和/或癌性标记物的表达；将所述特定分化和/或癌性标记物在该细胞中的表达与所述特定分化和/或癌性标记物在用参比(或对照)药物结合物、化合物或溶剂处理的细胞中的表达进行比较；并确定该药物结合物或组合物相对于参比药物结合物或化合物的有效性。
XV.筛选方法
在一方面，本公开提供了用于选择GFR结合化合物的筛选方法，所述GFR结合化合物在与本文中定义的生物活性载体结合或联合(由此形成本文中定义的药物结合物或联合物)后能够将赘生性细胞转化或再编码为非赘生性细胞。
在一方面，本公开提供了用于选择肽或肽模拟物的筛选方法，所述肽或肽模拟物在与本文中定义的生物活性载体结合或联合(由此形成本文中定义的药物结合物或联合物)后能够将赘生性细胞转化或再编码为非赘生性细胞。
在一方面，本公开提供了用于选择肽或肽模拟物的筛选方法，所述肽或肽模拟物在与本文中定义的生物活性载体结合或联合(由此形成本文中定义的药物结合物或联合物)后能够将赘生性细胞转化或再编码为非赘生性细胞，该方法包括以下步骤：(a)提供本文中定义的PEPREF的3D结构坐标的分子模型，和(b)确定具有或更小，特别是或更小和更特别为或更小的RMSD值的候选类似物。在一个特定实例中，使用本文中已经定义的RMSD计算方法进行步骤(b)。
在某些实施方案中，该方法可以用计算机(即in silico)来进行。在一些实施方案中，该方法可以包括提供多种肽或肽模拟物的三维模型(即肽或肽模拟物的文库或数据库)，并单独筛选每种化合物。由此，在一方面，筛选肽或肽模拟物的方法通常包括计算评估所选肽或肽模拟物与PEPREF的三维结构的计算模型在结构上匹配的潜力。例如，这种方法可以包括以下步骤：(a)采用计算方法在所选的肽或肽模拟物与PEPREF的三维结构之间进行拟合操作；和(b)分析拟合操作的结果以使用本文中定义的RMSD程序量化肽或肽模拟物与PEPREF之间的三维结构类似性。
在一方面，本公开提供了制造肽或肽模拟物的方法，所述肽或肽模拟物在与本文中定义的生物活性载体结合或联合(由此形成本文中定义的药物结合物或联合物)后能够将赘生性细胞转化或再编码为非赘生性细胞，该方法包括以下步骤：(a)提供PEPREF的下列3D结构坐标的分子模型；(b)确定具有或更小(特别是2，更特别为1.79)的本文中定义的RMSD的候选类似物；和(c)制造在步骤(b)中确定的候选类似物。在一个特定实例中，所述方法进一步包括确定步骤(c)中制得的化合物是否具有赘生性细胞再编码活性的步骤。在一个特定实例中，步骤(a)和(b)借助电子处理器来进行。在某些实施方案中，步骤(a)包括将PEPREF的原子坐标的图示储存在计算机存储器中。
在一方面，本公开提供了制造肽或肽模拟物的方法，所述肽或肽模拟物在与本文中定义的生物活性载体结合或联合(由此形成本文中定义的药物结合物或联合物)后能够将赘生性细胞转化或再编码为非赘生性细胞，该方法包括以下步骤：(a)在计算机存储器中提供PEPREF的原子X射线晶体学坐标，；(b)用处理器产生具有PEPREF的三维形状的分子模型；(c)确定具有或更小(特别是2，更特别为1.79)的RMSD的候选类似物；(d)制造在步骤(c)中确定的候选类似物；和(e)确定步骤(d)中制得的候选类似物一旦与本文中定义的生物活性载体结合或联合(由此形成本文中定义的药物结合物或联合物)是否能够将赘生性细胞转化或再编码为非赘生性细胞。在一个特定实例中，所述方法包括以商业可用量制造该肽或肽模拟物的附加步骤。
在一方面，本公开提供了计算机系统，包含：(a)包含PEPREF的原子X射线晶体学坐标的存储器；和(b)与该存储器电连通的处理器；其中该处理器生成具有代表PEPREF的三维形状的分子模型。在一个特定实例中，所述坐标储存在计算机可读磁盘上。
XVI.试剂盒
本公开提供了用于方便和/或有效地实施本发明的方法和用途的各种试剂盒。通常，试剂盒包含足够量和/或数目的组分以允许使用者对受试者进行多次治疗和/或进行多次实验。
在一方面，本公开提供了用于药物结合物生产的试剂盒，包含至少一种本文中定义的GFR结合化合物，至少一种本文中定义的生物活性载体，均以有效制造药物结合物以便当在体外、离体或在体内施用于赘生性细胞或携带此类赘生性细胞的受试者时将赘生性细胞转化为非赘生性细胞和/或治疗、预防或诊断肿瘤性疾病的量提供，以及包装和说明书。
在一方面，本公开提供了用于药物组合物生产的试剂盒，包含至少一种本文中定义的GFR结合化合物，至少一种本文中定义的生物活性载体，和可药用赋形剂、载体或媒介物，其各自均以有效制造药物组合物以便当在体外、离体或在体内施用于赘生性细胞或携带此类赘生性细胞的受试者时将赘生性细胞转化为非赘生性细胞和/或治疗或预防肿瘤性疾病的量提供，以及包装和说明书。
适用于本发明的试剂盒的溶剂包括生理可接受的溶剂、PBS、过滤并脱矿的水如水、α-MEM、DMEM和/或IMDM。适于实施本发明的实施方案的所有生理可接受的溶剂优选在使用前脱氧。
在一个实例中，所述试剂盒进一步包含给药装置。在一个实例中，所述给药装置是分配装置，如注射器。
在一个实例中，所述试剂盒包含含有本文中定义的(修饰的)GFR结合化合物的第一容器和含有生物活性载体如生物材料的第二容器。
在一个特定实例中，本发明的所述试剂盒可以合适地以无菌包装的形式提供。
例如，在某些实施方案中，本发明的所述试剂盒超过2种、2至25种、2至15种、或2至10种本文中定义的(修饰的)GFR结合化合物，以及超过2种、2至25种、2至15种、或2至10种本文中定义的(修饰的)GFR结合化合物。
在一个实例中，各(修饰的)GFR结合化合物和各生物活性载体在不同和分隔的隔室中，以冻干形式，溶解或悬浮在药学、皮肤病学、预防、诊断、成像或化妆品可接受的赋形剂、载体或媒介物中进行调理。
在一方面，本发明公开了用于本文中定义的用途和方法的包含均如本文中所定义的生物活性载体和(修饰的)GFR结合化合物的部分试剂盒。
XVII.序列表
本文中定义的(修饰的)GFR结合化合物的实例列举在所附序列表中，其构成本申请的组成部分。
本文中定义的(修饰的)GFR结合化合物的实例列举在构成本申请的组成部分的所附序列表中。本公开的(修饰的)环状GFR结合化合物可以仅为便于图示而以非环状、线形形式表示，但仍保持为环形化合物，其中线形显示的化合物的第一个和最后一个官能团(例如氨基酸)彼此共价连接，由此构成环形结构。
已经发现本公开中定义的药物结合物、联合物和组合物在肿瘤性疾病治疗方面获得多种和不同的优点。
如本申请的实施例所支持的那样，本公开中定义的药物结合物、联合物和组合物通过将赘生性细胞细胞外转化或再编码为功能性和健康的细胞提供了治疗肿瘤性疾病的新领域。含有本文中定义的药物结合物、联合物或组合物的本发明的疗法显示出超出不含其的疗法的优点，如以下任意一种，优选多种：
-增强和/或更实用和/或更有效和/或更成本有效和/或更适合于最终用户的需要；
-转化或再编码赘生性细胞以诱导和/或促进和/或改善其自愈合和/或自恢复，特别是在更短的时间内；
-使用非致突变手段将赘生性细胞转化为非赘生性细胞和/或保护受试者免于肿瘤性疾病、病症、病状、病理，如癌症或其症状；
-使用细胞外手段将赘生性细胞转化为非赘生性细胞和/或保护受试者免于肿瘤性疾病、病症、病状、病理，如癌症或其症状；
-恢复赘生性细胞进行分化的能力，特别是在更短的时间内；
-将循环或非循环赘生性细胞，如转移性或非转移性癌细胞转化和/或再编码为非赘生性细胞，特别是在更短的时间内；
-保护受试者免于肿瘤性疾病、病症、病状或病理，如癌症和/或其任何症状，特别是在更短的时间内；
-由赘生性细胞提供和/或产生生理功能性和/或健康的成骨细胞、骨细胞、成软骨细胞、软骨细胞、成神经细胞、神经细胞、塞尔托利氏细胞、莱迪希细胞、生殖细胞、成肌细胞、肌细胞、角质形成细胞、内皮细胞、成血管细胞、成纤维细胞、纤维细胞或足细胞，特别是在较短的时间内；
-重建、再激活或恢复赘生性细胞的细胞粘附检查点；
-处理赘生性细胞而不会显著诱导细胞死亡；
-诱导赘生性细胞静止；
-削弱、降低或压制赘生性细胞的细胞分裂/增殖；
-在赘生性细胞中激活和/或促进和/或上调抗促分裂原活性和/或肿瘤抑制途径和/或抗致癌活性；
-适于治疗任何赘生性细胞；
-因为具有较少或不具有有害副作用，对治疗的患者更安全；
-提供了局部治疗肿瘤性疾病的可能性；
-主要或仅仅依赖于激活生理细胞机制，这提高了本文中定义的疗法的整体安全性。
例如，在某些实施方案中，其中PEP1是选自SAIS、NAIS、SATS和SPIS的肽且其中PEP2是选自LKNYQ、LKKYR、LRKHR和LKYHY的肽的本公开的药物结合物或联合物、或组合物已经发现导致癌性细胞预料不到地快速转化为骨细胞谱系的健康和功能性细胞。
例如，在某些实施方案中，其中PEP1是选自SAIS、NAIS、SPIS、EPLP和EPLT的肽且其中PEP2是选自LKNYQ、LKKYR、YKQYE和EQLSN的肽的本公开的药物结合物或联合物或组合物已经发现导致癌性细胞预料不到地快速转化为软骨细胞谱系的健康和功能性细胞。
例如，在某些实施方案中，其中PEP1是选自SNIT、RPVQ和RSVK的肽且其中PEP2是选自IGEMS、LGEMS、KEVQV和KKATV的肽的本公开的药物结合物或联合物或组合物已经发现导致癌性细胞预料不到地快速转化为血管细胞谱系的健康和功能性细胞。
例如，在某些实施方案中，其中PEP1选自NAIS、SPIS和EPIS且其中PEP2选自LKKYR、LKYHY、YKQYE和KFKYE的本公开的药物结合物或联合物、或组合物已经发现导致癌性细胞预料不到地快速转化为神经元细胞谱系的健康和功能性细胞。
例如，在某些实施方案中，其中PEP1是SPIN且其中PEP2是YGKIP的本公开的药物结合物或联合物、或组合物已经发现导致癌性细胞预料不到地快速转化为眼视网膜细胞谱系的健康和功能性细。
例如，在某些实施方案中，其中PEP1是SPIN且其中PEP2是YGKIP的本公开的药物结合物或联合物、或组合物已经发现导致癌性细胞预料不到地快速转化为肾细胞谱系的健康和功能性细胞。
例如，在某些实施方案中，其中PEP1是选自NAIS、SPIS、EPLP和EPLT的肽且其中PEP2选自LKKYR、YKQYE和EQLSN的本公开的药物结合物或联合物或组合物已经发现导致癌性细胞预料不到地快速转化为韧带和肌腱细胞谱系的健康和功能性细胞。
例如，在某些实施方案中，其中PEP1是选自EPLP、EPLT、RSVK和RPVQ的肽且其中PEP2是选自EQLSN、IGEMS、KEVQV和KKATV的肽的本公开的药物结合物或联合物或组合物已经发现导致癌性细胞预料不到地快速转化为成纤维细胞谱系的健康和功能性细胞。
例如，在某些实施方案中，其中PEP1是NAIS且其中PEP2是LKKYR的本公开的药物结合物或联合物、或组合物已经发现导致癌性细胞预料不到地快速转化为生殖系统谱系的健康和功能性细胞。
例如，在某些实施方案中，其中PEP1选自NAIS、SATS、SPIS、EPIS和SPIN且其中PEP2选自LKKYR、LRKHR、LKYHY、KFKYE和YGKIP的本公开的药物结合物或联合物、或组合物已经发现导致癌性细胞预料不到地快速转化为肺细胞谱系的健康和功能性细胞。
例如，在某些实施方案中，其中PEP1选自RSVK或RPVQ且其中PEP2选自KEVQV或KKATV的本公开的药物结合物或联合物、或组合物已经发现导致预料不到地快速以及定性和定量重要的肌肉细胞诱导，产生高度功能性的分化细胞。
例如，在某些实施方案中，其中PEP1是SNIT且其中PEP2是IGEMS或LGEMS的本公开的药物结合物或联合物、或组合物已经发现导致癌性细胞预料不到地快速转化为血细胞谱系的健康和功能性细胞。
例如，在某些实施方案中，其中PEP1是SAIS或NAIS且其中PEP2是LKNYQ或LKKYR的本公开的药物结合物或联合物、或组合物已经发现导致癌性细胞预料不到地快速转化为脂肪细胞谱系的健康和功能性细胞。
因此，有可能采用细胞外非致突变性活性要素实现赘生性细胞(例如癌细胞)向非赘生性细胞(例如骨、软骨、肌肉、血管、神经元、视网膜、肾、韧带、肌腱、成纤维细胞、血液、肺、脂肪细胞、生殖系统细胞谱系的功能性和/或健康细胞)的转化，并由此可用于治疗肿瘤性疾病，如癌症。
本发明提供了用于治疗肿瘤性疾病、病状或病症如癌症的再编码疗法，目的在于向含有适当生物信号的赘生性细胞提供合适的微环境，以使该赘生性细胞能够进行自愈合并变成功能性的、健康的非赘生性细胞。
此外，已经发现采用本发明的再编码疗法取代常规疗法，能够以观察到降低的不良副作用或几乎观察不到不良副作用的方式获得改善的治疗选择性。不希望被任何特定理论束缚，这可以通过考虑以下内容来解释：目前的疗法依赖于激活生理细胞机制，而不强加或迫使处理的细胞进行例如细胞凋亡或细胞周期停滞(这随后最有可能非选择性地靶向任何细胞-健康的和赘生性的)，而是重建正确的围绕该赘生性细胞的细胞微环境以使该细胞能够进行自愈合。结果，与此类微环境接触的非赘生性细胞(即其中无需修复细胞周期和/或细胞粘附检查点的细胞)将较少或基本不会受到影响。
值得注意的是，还已经发现，使用本文中定义的药物结合物或组合物与已知技术相比能够减少(在大多数情况下重要的减少)处理赘生性细胞的时间和扩展肿瘤性疾病。
本发明的另一方面是解决提供完全或至少部分避免一种或多种、优选多种已知治疗的缺点的治疗肿瘤性疾病的疗法的技术问题。
除非上下文矛盾，申请人特别设想本说明书的所有上述部分中的任何上述特征的所有组合在本发明的范围内。在本说明书通篇中详述了此类组合的实例。
根据下面提供的实施例，其它实施方案和优点将变得显而易见。
实施例
公开的和描述的，要理解的是，本发明不限于本文中公开的特定实例、工艺步骤和材料，因为此类工艺步骤和材料可能会有所不同。还应理解的是，本文使用的术语仅为了描述特定的实施方案，而非意在限制本发明的范围，本发明的范围仅由所附权利要求书及其等同物来限制。
下面的实施例代表发明人在实施本发明各方面时所采用的技术。应当理解，这些技术是实施本发明的优选实施方案的示例，本领域技术人员根据本公开将认识到可以进行大量修改而不离开本发明的精神和预期范围。
使用以下起始材料和试剂：
-磷灰石陶瓷(在本发明中也被称为磷灰石或陶瓷)如Mater Res.2004；7(4)：625-630中所述合成。
-钛获自
-水凝胶(聚(丙烯酰胺-共-丙烯酸)凝胶)如Langmuir 2011；27(22)：13635-42中所述合成。
-PEEK获自
-PET(聚(对苯二甲酸乙二醇酯))获自
-I型胶原海绵获自
-己烷获自
-3-琥珀酰亚胺基-3-马来酰亚胺丙酸酯(SMP)获自
-DMF获自
-PBS 1X获自
-3-(乙氧基二甲基甲硅烷基)丙胺获自
-过硫酸铵获自
-N，N，N’，N’-四甲基乙二胺获自
-丙烯酰胺获自
-丙烯酸获自
-N，N-亚甲基-双-丙烯酰胺获自
-NaOH获自
-N，N，N’，N’-四甲基乙二胺获自
-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐获自
-N-羟基琥珀酰亚胺获自
-2-(N-吗啉代)-乙磺酸获自
-MilliQ水：是以电阻率表征的水(通常在25℃下为18.2MΩ·cm)。
-低葡萄糖Dulbecco氏改良Eagle培养基(DMEM)获自
-不含抗坏血酸的最低基础培养基Eagle(αMEM)获自
-在培养的头8小时，所有细胞培养实验在培养基中在没有任何血清的情况下进行。
-骨肉瘤细胞：MG63细胞获自这些细胞在补充有10％胎牛血清(FCS)和1％青霉素/链霉素的DMEM(Eagle最低基础培养基)培养基中培养。所有细胞以低传代数使用(第10代)，亚融合培养并以104个细胞/cm2接种用于实验目的。
-软骨肉瘤细胞：Hs819.T细胞获自这些细胞在补充有10％胎牛血清(FCS)和1％青霉素/链霉素的DMEM(Eagle最低基础培养基)培养基中培养。所有细胞以低传代数使用(第10代)，亚融合培养并以104个细胞/cm2接种用于实验目的。
-横纹肌肉瘤细胞：A-673细胞获自这些细胞在补充有10％胎牛血清(FCS)和1％青霉素/链霉素的DMEM(Eagle最低基础培养基)培养基中培养。所有细胞以低传代数使用(第10代)，亚融合培养并以104个细胞/cm2接种用于实验目的。
-腺癌细胞：HCC4006细胞获自这些细胞在补充有10％胎牛血清(FCS)和1％青霉素/链霉素的RPMI-1640培养基(获自)中培养。所有细胞以低传代数使用(第10代)，亚融合培养并以104个细胞/cm2接种用于实验目的。
-CMFDA是获自的Cell Tracker Green。
-DAPI获自
-胎牛血清(FBS)获自
-青霉素/链霉素获自
-测定获自Molecular
-抗磷酸-p53抗体获自Santa Cruz
-抗pRB抗体获自Santa Cruz
-单克隆抗-整联蛋白(胞外结构域)αv、α5、α3、α4、β1、β3、β5和β9抗体获自SantaCruz
-细胞骨架丝状肌动蛋白(F-肌动蛋白)通过Alexa488鬼笔环肽标记来可视化。
-单克隆抗-粘着斑蛋白抗体(克隆hVIN-1，在小鼠中制得)获自
-细胞周期蛋白D1的底物：5’-CCGTCCATGCGGAAGATC-3’(正向)和5’-GAAGACCTCCTCCTCGCACT-3’(反向)获自
-细胞周期蛋白D2的底物：5’-CATCCAACCGTACATGCGCAG-3’(正向)和5’-CATGGCCAGAGGAAAGACCTC-3’(反向)获自
-细胞周期蛋白D3的底物：5’-TGATTTCCTGGCCTTCATTC-3’(正向)和5’-CGGGTACATGGCAAAGGTAT-3’(反向)获自
-桩蛋白的底物：5’-AATTCCAGTGCCTCCAACAC-3’(正向)和5’-GAGCTCATGACGGTAGGTGA-3’(反向)获自
-粘着斑蛋白的底物：5’-GCCAAGCAGTGCACAGATAA-3’(正向)和5’-TTCCTTTCTGGTGTGTGAAGC-3’(反向)获自
-DMP-1的底物：5’-AGCATCCTGCTCATGTTCCTTT-3’(正向)和5’-GAGCCAAATGACCCTFCCATT-3’(反向)获自
-硬化蛋白的底物：5’-CTTAGTTTTCTCAGTCTGTGGTTGAAAT-3’(正向)和5’-AGAGTACCCCGAGCCTCC-3’(反向)获自
-RANK-L的底物：5’-CTCAGCCTTTTGCTCATCTCACT-3’(正向)和5’-CCAAGAGGACAGACTCACTTTATGG-3’(反向)获自
-MLC-1的底物：5’-AGAAGGGCTCCATGTCTGACA-3’(正向)和5’-AAGATTTCAGGACCCGAGCAG-3’(反向)获自
-GATA-4的底物：5’-AGGCCTCTTGCAATGCGGA-3’(正向)和5’-CTGGTGGTGGCGTTGCTGG-3’(反向)获自
- -横纹肌肌动蛋白的底物：5’-GACCACAGCTGAACGTGAGA-3’(正向)和5’-CATAGCACGATGGTCGATTG-3’(反向)获自
-Sox9的底物：5’-GACTTCCGCGACGTGGAC-3’(正向)和5’-GTTGGGCGGCAGGTACTG-3’(反向)获自
-IBSP的底物：5’-TGCCTTGAGCCTGCTTCC-3’(正向)和5’-GCAAAATTAAAGCAGTCTTCATTTTG-3’(反向)获自
-胶原蛋白IV的底物：5’-CCTGGTCTTGAAAGGTGATAAG-3’(正向)和5’-CCCGCTATCCCTTGATCTC-3’(反向)获自
-波形蛋白的底物：5’-TGTCCAAATCGATGTGGATGTTTC-3’(正向)和5’-TTGTACCATTCTTCTGCCTCCTG-3’(反向)获自
-MMP-9的底物：5’-AATCTCTTCTAGAGACTGGGAAGG AG-3’(正向)和5’-AGCTGATTGACTAAAGTAGCTGGA-3’(反向)获自
-α-SMA的底物：5’-CCGACCGAATGCAGAAGGA-3’(正向)和5’-ACAGAGTAITTGCGCTCCGAA-3’(反向)获自
-GAPDH的底物：5’-GCAGTACAGCCCCAAAATGG-3’(正向)和5’-ACAAAGTCCGGCCTGTATCCAA-3’(反向)获自
-所有的肽使用常规溶液和/或固相肽合成方法来合成。
-所有实验均以400ng/mL本文中定义的GFR结合化合物的浓度来进行。
-所有细胞培养实验均在涂覆有I型胶原的塑料上进行以模拟人体的生理状况。
使用以下通用方法和程序：
-X射线光电子能谱法
对于X射线光电子能谱法，使用AVG Scientific ESCALAB光电子能谱仪进行表面分析，使用100W非单色MgK 1253.6eV源。样品表面上的分析X射线斑的面积约为200μm2。使用对应于大约5nm的分析深度的45°插入角。使用泛射式电子枪进行电荷补充。在20eV的恒定通过能量下进行高分辨率光谱的采集。
-免疫染色：
细胞首先用4％多聚甲醛/PBS在4℃下固定20分钟。在固定后，该细胞在含有1％Triton X-100的PBS中透性化15分钟。通过首先用1％(v/v)特异性单克隆抗体在37℃下处理该细胞1小时来进行蛋白质免疫荧光显像。随后样品用Alexa568或647(IgG(H+L)的F(ab’)2片段)在室温下孵育30分钟。细胞核在20ng/mL DAPI中在室温下复染色10分钟。
-阳性接触数量和面积的量化：
对于这种类型的量化，使用免费软件图像分析软件。首先将原始图像转换为8比特(bit)文件，随后使用反锐化掩蔽特征(unsharp mask feature)(设定为1∶0.2)来去除图像背景(滚球半径(rolling ball radius)10)。在平滑化之后，所得图像(其看上去类似于原始显微照片但具有最小的背景)随后通过设定阈值转换为二值图像。通过选择设定经验地确定该阈值，这为随机选择的显微照片的子集提供了最准确的二值图像。通过在原始荧光图像上手工描绘来确定细胞面积。通过中的“分析颗粒”来计算每个细胞的总接触面积和平均接触面积。每种条件分析最少50个细胞。
-定量实时聚合酶链反应(RT-PCR)：
在培养24小时后，根据制造商的说明书使用RNeasy总RNA试剂盒提取总RNA。提纯的总RNA用做模板以通过逆转录反应(Gibco)用随机引物制造cDNA。该cDNA随后用作模板以便通过使用热循环仪(iCycler，)在SYBR绿色试剂的存在下进行实时PCR扩增。数据用iCycler软件进行分析，并通过ΔΔCt方法进行比较。简而言之，将目标基因的平均Ct值归一化为其看家基因(GAPDH)的平均化Ct值以提供ΔCt值，其随后归一化至对照样品以获得ΔΔCt值。结果获自一式三份进行的两个系列的实验。
-Western印迹法：
在培养24小时后，将细胞透性化(10％SDS，25mM NaCl，蒸馏水中的10nM胃酶抑素和10nM亮肽酶素和加样缓冲液)，煮沸10分钟并通过还原PAGE(Invitrogen)来分解。将蛋白质转移到硝基纤维素上，封闭，并用HRP缀合抗体(Invitrogen)标记。整联蛋白αv、α5、α3、α4、β1、β3、β5和β9通过用单克隆抗-整联蛋白(胞外结构域)αv、α5、α3、α4、β1、β3、β5和β6抗体(Santa Cruz Biotechnology)处理该硝基纤维素来印迹(blotted)。Phosphor-Smad1/5/8通过用单克隆抗-p-Smad1/5/8(Santa Cruz Biotechnology)处理该硝基纤维素来印迹(blotted)。对于所有实验，一式三份进行Western印迹法，以及用于肌动蛋白的附加印迹和考马斯蓝染色以确保样品中蛋白质负载恒定。
-通过高分辨率μ-成像仪测定肽密度：
与闪烁记数相反，在灵敏性、线性和空间分辨率方面的β-成像仪性能使该系统作为新的固体表面成像设备真正引起人们的兴趣。检测原理不再基于气体中产生的电子雪崩计数，而是基于相互作用过程中发射的光的分析。通过平行板雪崩室直接检测β放射性，其特别适于定性和定量的放射自显影法。
定量地，肽浓度通过单独接枝131I-肽和通过在RGD肽的存在下接枝131I-肽来评估。例如，聚合物样品置于在肽溶液(1×10-3M)中稀释的131I-肽的溶液中。将前一种溶液的放射性调节为6μCi/mL。接枝到该表面上的放射性标记的131I-肽的量C(以nmol/mm2为单位)根据下式来计算：
C＝A×C0/A0
其中A是处理后原样样品的活性(以每分钟计数/mm2为单位)；C0是孵育溶液中的肽浓度(以克/升为单位)；A0是1毫升母液的活性(以cpm/L为单位)。后一种活性通过使用b-VisionTM Biospace软件来校准，以确定μCi与cpm/L单位之间的关系。此类拟合通过测量给定稀释溶液的活性来进行。通过用β-成像仪测量10种溶液的放射性，A0确定为等于1.0×1010cpm/L。
为了评价接枝肽在水中的稳定性，对各分析校准131I-肽活性(以cpm/mm2为单位)。首先通过将对应于14C标准载玻片的β活性的信号设定为恒定水平来进行对整个探测区域的校准。131I-肽的放射性衰变最终被考虑在内，因为其半衰期(90天)与实验持续时间相比不可忽略。此外，高分辨率μ-成像仪提供了关于分布到表面上的放射性标记的氨基酸的信息并证实了该接枝的均质性。
-统计分析：
在实时PCR测定方面，所有数据表示为平均值±标准误差，并通过配对学生t检验方法进行统计分析。
用于GFR结合化合物与生物活性载体之间的共价结合的一般程序如下：
方法1：水凝胶(如PLLA)的表面准备以及与水凝胶的共价结合
作为实例显示聚(丙烯酰胺-共-丙烯酸)凝胶基底的制备，以说明本文中定义的GFR结合化合物的效果。水凝胶的合成基于丙烯酰胺和丙烯酸，通过在作为交联剂的N，N’-亚甲基-双-丙烯酰胺的存在下在水性介质中的聚合来进行。实际上，0.3克丙烯酰胺(AM，Merck)溶解在5毫升PBS 1X(Invitrogen)中。在搅拌下添加30微升丙烯酸(AA，Merck)，随后加入x克(作为刚度的函数)N，N-亚甲基-双-丙烯酰胺。随后逐滴添加NaOH溶液(1M，Aldrich)以达到pH 8。经由自由基聚合反应形成水凝胶。起始溶液通过鼓泡氮气来脱气10分钟，以除去充当自由基聚合过程的抑制剂的氧。在溶液上保持氮气气氛，添加50微升(对应于总体积的1/100)10％的过硫酸铵(Biorad)(自由基引发剂)，随后添加5微升(对应于总体积的1/1000)的N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(催化剂，Aldrich)。聚合溶液轻轻涡旋。在载玻片上在聚合之前迅速放置0.5毫升的该凝胶溶液，另一载玻片放置在该结构的顶部。通过Finemann-Ross和Kelen-Tudos方法计算的反应性比显示，该共聚物是随机的，具有rAM＝3.76和rAA＝0.28的反应性比。这里获得的材料具有0.1至600kPa的各种刚度。
用本文中定义的GFR结合化合物化学官能化聚(丙烯酰胺-共-丙烯酸)凝胶基底经由其表面的-COOH(羧基)官能来进行。在室温下在不搅拌的情况下将水凝胶浸没在二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，0.2M)+N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，0.1M)在2-(N-吗啉代)-乙磺酸(MES缓冲液，0.1M在MilliQ水中)中的溶液中整夜，随后在MilliQ水中冲洗(50毫升，30分钟)。通过使用定轨摇床在室温下在肽/PBS 1X(C＝10-3M)的溶液中18小时实现本文中定义的GFR结合化合物的固定。在接枝后，将修饰的水凝胶用PBS 1X冲洗一周。
方法2：与固体材料(如陶瓷或钛)的共价结合
在受控制的气氛(Ar气氛，手套箱(Glove Box))中进行材料修饰。本文中定义的GFR结合化合物的共价修饰的策略包括(1)将(3-氨基丙基)-三乙氧基硅烷(浓度为1×10- 2M，4小时)接枝到生物聚合物表面上，(2)用异质双官能交联剂3-琥珀酰亚胺基-3-马来酰亚胺基丙酸酯(浓度为1×10-3M，4小时)取代末端胺以便(3)使“外部”马来酰亚胺基与本文中定义的GFR结合化合物(浓度为1×10-3M，18小时)经由末端半胱氨酸中存在的硫醇基团反应。在接枝后，修饰的材料用PBS 1X缓冲液冲洗5天。
方法3：与聚合物(如PET或PEEK)的共价结合
该研究中使用的聚合物是聚(对苯二甲酸乙二醇酯)(PET)。首先处理该聚合物以便在PET表面上由-OH(羟基)官能产生-COOH(羧基)官能。随后，将PET-COOH样品浸没在二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，0.2M)+N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，0.1M)在2-(N-吗啉代)-乙磺酸(MES)缓冲液(0.1M在MilliQ水中)中的溶液中，样品在MilliQ水中冲洗(50毫升，30分钟)。相同方案用于所有在其最外表面上含有-OH(羟基)官能的聚合物。最后，通过使用在室温下孵育18小时的肽/1X PBS(C＝10-3M)溶液实现肽的共价固定。在接枝后，该材料在MilliQ水(100毫升)中冲洗1周。
实施例1：本公开的GFR结合化合物与钛之间的共价结合
在受控制的气氛(Ar气氛，手套箱)中进行生物活性载体修饰。用于GFR结合化合物的共价结合或固定的策略包括(1)将(3-氨基丙基)-三乙氧基硅烷(浓度为1×10-2M，4小时)结合或接枝到生物活性载体表面上，(2)用异质双官能交联剂3-琥珀酰亚胺基-3-马来酰亚胺基丙酸酯(浓度为1×10-3M，4小时)取代末端胺以便(3)使“外部”马来酰亚胺基与GFR结合化合物(浓度为1×10-3M，24小时)经由末端半胱氨酸中存在的硫醇基团反应。在共价结合后，该共价药物结合物用磷酸盐缓冲盐水(PBS 1X)冲洗5天。PBS是生物研究中常用的缓冲溶液。其是含有磷酸钠、氯化钠和在一些配方中的氯化钾和磷酸钾的水基盐溶液。该溶液的渗透压和离子浓度与人体的匹配(等渗的)并由此是生理性的并对细胞无毒。
通过共价结合荧光GFR结合化合物(这里是与异硫氰酸荧光素(FITC)偶联的SEQID NO：1，图1)和X射线光电子能谱法(表1)来表征该生物活性载体表面。如上所述进行X射线光电子能谱法。
用与SEQ ID NO：2至6的GFR结合化合物共价结合的作为生物活性载体的钛合金材料(Ti6Al4V金属合金丸粒)来获得表1中呈现的结果。
表1
实施例2：本公开的GFR结合化合物与PEEK之间的共价结合
聚醚醚酮(PEEK)用乙二胺(NH2＝NH2)处理以便在PEEK表面上由酮(＝O)官能生成-NH2(胺)官能。接着将该PEEK-NH2样品浸没在异质双官能交联剂3-琥珀酰亚胺基-3-马来酰亚胺基丙酸酯(浓度为1×10-3M，4小时)的溶液中以便使“外部”马来酰亚胺基与SEQ ID NO：7的GFR结合化合物(浓度为1×10-3M，24小时)经由末端半胱氨酸中存在的硫醇基团反应。在共价结合后，该药物结合物用PBS 1X冲洗5天。
通过共价结合荧光的SEQ ID NO：7的GFR结合化合物和通过其它方法如X射线光电子能谱法(表2)来表征该生物活性载体表面。如上所述进行X射线光电子能谱法。
用与SEQ ID NO：7的GFR结合化合物共价结合的作为生物活性载体的PEEK材料来获得表2中呈现的结果。
名称 At.％C1s At.％N1s
PEEK 86，56 未检出
用SEQ ID NO：7共价接枝的PEEK 71，61 4，98
表2
实施例3：本公开的GFR结合化合物与PLLA之间的共价结合
将PLLA(聚乳酸)浸没在二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，0.2M)+N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，0.1M)在2-(N-吗啉代)-乙磺酸(MES缓冲液，0.1M在MilliQ水中)中的溶液中并随后在MilliQ水中冲洗(30分钟)。在SEQ ID NO：8的GFR结合化合物的溶液(浓度为1×10-3M，18小时，室温)中进行该共价结合。在共价结合后，该药物结合物用PBS 1X冲洗5天。
通过共价结合荧光的SEQ ID NO：8的GFR结合化合物和通过其它方法如X射线光电子能谱法(表3)来表征该生物活性载体表面。如上所述进行X射线光电子能谱法。
用与SEQ ID NO：8的GFR结合化合物共价结合的作为生物活性载体的PLLA来获得表3中呈现的结果。
名称 At.％C1s At.％N1s
PLLA 69，02 未检出
用SEQ ID NO：8共价接枝的PLLA 72，31 5，07
表3
实施例4：本公开的GFR结合化合物与生物活性载体的非共价结合
在大气条件(空气)下在室温(大约22℃)下进行该生物活性载体的非共价结合。采用SEQ ID NO：9的GFR结合化合物(浓度为1×10-3M)与磷灰石陶瓷的混合物或SEQ ID NO：10的GFR结合化合物(浓度为1×10-3M)与I型胶原海绵的混合物来进行该非共价结合。通过共价结合荧光的SEQ ID NO：9和10的GFR结合化合物(共价键合至异硫氰酸荧光素(FITC)，图1)来表征该非共价药物结合物。图1中显示的结果获自用磷灰石陶瓷和I型胶原海绵进行的实验，并表明GFR结合化合物与该磷灰石陶瓷或I型胶原之间的相互作用是稳定的，因为在3、7或10天后没有观察到GFR结合化合物的显著释放(图2a和b)。
实施例5：骨肉瘤再编码
所选GFR结合化合物(SEQ：ID NO：11至20)采用上述方法与PET共价结合并与人骨肉瘤细胞(获自)接触。该混合物肿瘤细胞/药物结合物随后在补充有10％(v/v)胎牛血清(FBS)、1％青霉素/链霉素并在含有5％(v/v)CO2的湿润气氛中在37℃下孵育的Dulbecco氏改良Eagle培养基(DMEM，)中培养。所有细胞培养实验在培养的头8个小时里在介质中没有任何血清的情况下进行。所有细胞以低传代数使用(≤10代)，亚融合培养并以10 000个细胞/cm2接种用于实验目的。
在细胞培养24小时后分析细胞表型。如通过DMP-1(牙本质基质酸性磷蛋白1)、硬化蛋白和RANK-L(核因子κB配体的受体激活物)表达(图3)的分析所证实的那样，绝大多数(＞98％)人骨肉瘤细胞粘附、扩散并分化为骨细胞细胞。这些结果表明，与生物活性载体结合的GFR结合化合物(均如本文中所定义)在短时间(24小时)内诱导人骨肉瘤细胞再编码为骨细胞。
实施例6：横纹肌肉瘤再编码
所选GFR结合化合物(SEQ：ID NO：21至30)采用上述方法与PET共价结合并与人横纹肌肉瘤细胞(获自)接触。该混合物肿瘤细胞/药物结合物随后在补充有10％(v/v)胎牛血清(FBS)、1％青霉素/链霉素并在含有5％(v/v)CO2的湿润气氛中在37℃下孵育的Dulbecco氏改良Eagle培养基(DMEM，)中培养。所有细胞培养实验在培养的头8个小时里在介质中没有任何血清的情况下进行。所有细胞以低传代数使用(≤10代)，亚融合培养并以10 000个细胞/cm2接种用于实验目的。
通过分析生肌性生物标记物MLC-1(肌细胞轻链1)、GATA-4和α-横纹肌肌动蛋白的表达，观察到这些肿瘤细胞在本发明的药物结合物的存在下转化为肌肉细胞(肌细胞样细胞)。在培养24小时后观察到这些基因的提高的表达(图4)。为此，如方法部分中所述进行定量实时PCR。
实施例7：间质软骨肉瘤再编码
所选GFR结合化合物(SEQ：ID NO：31至40)采用上述方法与PET共价结合并与人横纹肌肉瘤细胞(获自)接触。该混合物肿瘤细胞/药物结合物随后在补充有10％(v/v)胎牛血清(FBS)、1％青霉素/链霉素并在含有5％(v/v)CO2的湿润气氛中在37℃下孵育的Dulbecco氏改良Eagle培养基(DMEM，)中培养。所有细胞培养实验在培养的头8个小时里在介质中没有任何血清的情况下进行。所有细胞以低传代数使用(≤10代)，亚融合培养并以10 000个细胞/cm2接种用于实验目的。
通过分析软骨细胞生物标记物Sox9、IBSP(唾液蛋白II)和胶原IV的表达，观察到这些肿瘤细胞在本发明的药物结合物的存在下转化为软骨细胞(软骨细胞样细胞)。在培养24小时后观察到这些基因的提高的表达(图5)。为此，如方法部分中所述进行定量实时PCR。
实施例8：腺癌再编码
所选GFR结合化合物(SEQ：ID NO：41至50)采用上述方法与PET共价结合并与人腺癌细胞(获自)接触。该混合物肿瘤细胞/药物结合物随后在补充有10％(v/v)胎牛血清(FBS)、1％青霉素/链霉素并在含有5％(v/v)CO2的湿润气氛中在37℃下孵育的RPMI-1640培养基中培养。所有细胞培养实验在培养的头8个小时里在介质中没有任何血清的情况下进行。所有细胞以低传代数使用(≤10代)，亚融合培养并以10 000个细胞/cm2接种用于实验目的。
通过分析纤维细胞生物标记物MMP-9、波形蛋白和α-SMA的表达，观察到这些肿瘤细胞在本发明的药物结合物的存在下转化为上皮细胞(纤维细胞样细胞)。在培养24小时后观察到这些基因的提高的表达(图6)。为此，如方法部分中所述进行定量实时PCR。
实施例9：通过增殖标记物的显著减少表明的赘生性细胞再编码
在包含作为生物活性载体的PET与SEQ ID NO：11至14、24至26和51至63的GFR结合化合物中的一种的药物结合物上培养赘生性细胞(在该实施例中为骨肉瘤细胞)。观察到肿瘤标记物的快速(24小时)降低(图7)。粘附检查点随后激活肿瘤抑制蛋白p53和pRB。在本发明的药物结合物上培养的肿瘤细胞中观察到p53的表达降低，如通过蛋白质表达水平的定量(如一般方法部分中所述，免疫荧光染色和使用ImageJ的定量)所显示的那样(图7A)，并且pRB被去磷酸化，如通过蛋白质磷酸化水平的定量(如一般方法部分中所述，免疫荧光染色和随后通过使用ImageJ进行的定量)所显示的那样(图7B)。
实施例10：粘附检查点激活
在包含作为生物活性载体的PET与SEQ ID NO：12、19、30或39的GFR结合化合物中的一种的药物结合物上培养赘生性细胞(在该实施例中为骨肉瘤细胞)。主要信号传导通路包括：Ras/MAP激酶、FAK/Src激酶和PIP2，其如通过Western印迹法量化所示在24小时后降低(图8)。这通过在ERK上的Thr202和Tyr204处不存在磷酸化来证实(图8A)。此外，在Src激酶上观察到在Thr416处不存在磷酸化，但在Tyr527处存在磷酸化(图8B)。最后，还观察到3-磷酸肌醇-依赖性蛋白激酶1(PDK1)蛋白质表达的降低(图8C)。
实施例11：降低桩蛋白和粘着斑蛋白基因表达
在包含作为生物活性载体的PET与SEQ ID NO：12、19、30或39的GFR结合化合物中的一种的药物结合物上培养赘生性细胞(在该实施例中为骨肉瘤细胞)。在24小时后，如通过RT-PCR所示，桩蛋白和粘着斑蛋白基因表达降低(图9)。
实施例12：细胞周期蛋白D状况
在包含作为生物活性载体的PET与SEQ ID NO：12、19、30或39的GFR结合化合物中的一种的药物结合物上培养赘生性细胞(在该实施例中为骨肉瘤细胞)。如通过RT-PCR所示，在细胞培养的头30分钟后，细胞周期蛋白D(细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白D2和细胞周期蛋白D3的算术平均值)基因表达降低(图10)。这些数据表明细胞进入G0静止期。
实施例13：GFR结合化合物密度计算
根据上文在方法部分中所述程序使用放射性标记的分子测量GFR结合化合物在生物活性载体上的密度，并发现依赖于GFR结合化合物的尺寸(SEQ ID No：13、20或56)的尺寸，为0.3至2.8pmol/mm2(图11)。
实施例14：生长因子受体激活
下表4中总结的数据表明，本公开的特定实施方案的药物结合物的肿瘤细胞再编码作用(在该实施例中：人骨肉瘤细胞，MG63，经由pRB的量化)涉及生长因子受体的激活，如通过Smad1/5/8信号传导通路的激活(经由磷酸化-smad1/5/8的Western印迹法的量化)所证实的那样：
表4
实施例15：RMSD测量和再编码活性
总是对不具有任何可能的本文中定义的含有生物活性载体亲和力的基团的GFR结合肽序列计算RMSD值。该含生物活性载体亲和力的基团仅在对其进行生物测试时添加到GFR结合肽上。下表5中总结的数据表明，含有具有或更小的RMSD值的本文中公开的GFR结合化合物的本公开的特定实施方案的药物结合物诱导特别有效的赘生性细胞(在该实施例中：人骨肉瘤细胞，MG63)向健康细胞的再编码(如经由pRB的定量所示)：
表5
实施例16：细胞外微环境中存在粘附成分抑制细胞转化
为了证明黏着蛋白抑制在赘生性细胞再编码过程中的重要性，采用本文中已经描述的方法用RGD肽(存在于许多ECM蛋白(例如纤连蛋白)中的初级整联蛋白识别位点)和本公开的示例性GFR结合化合物共价官能化PET基底。
该修饰的底物随后用来自的人骨肉瘤细胞在补充有10％(v/v)胎牛血清(FBS)、1％青霉素/链霉素并在含有5％(v/v)CO2的潮湿气氛中在37℃下孵育的Dulbecco氏改良Eagle培养基(DMEM，)中进行培养。所有细胞培养实验在培养的头8个小时里在介质中没有任何血清的情况下进行。所有细胞以低传代数使用(≤10代)，亚融合培养并以10 000个细胞/cm2接种用于实验目的。如图12A和12B中所示，如通过RT-PCR和细胞形态观察所表征的那样，存在共价固定的有利于粘附的组分抑制了骨肉瘤细胞再编码为骨细胞的过程。
还证实了存在RGD肽不会改变共价接枝的GFR结合化合物的密度。实际上，观察到在具有或不具有RGD肽的情况下，该GFR结合化合物密度是稳定的(大约1.36pmol/mm2)(图12C)。
还显示RGD肽与整联蛋白α3β1特异性相互作用。实际上，通过特异性抗体抑制α3β1、α5β3和αvβ3整联蛋白(即参与含有RGD基序的ECM分子与骨肉瘤细胞的结合的三种主要受体二聚体)表明，基于观察到的骨肉瘤细胞粘附响应抗-α3β1治疗的降低，细胞主要连接α3β1整联蛋白以便与RGD-修饰基底相互作用(图12D)。当αvβ3和α5β3被阻断时并未观察到这种现象(图12E)。对于这些抗体抑制研究，将细胞用5g/mL的抗-α3β1(克隆JBS5)、抗-αvβ1(克隆LM609)和抗-α5β3预孵育。
实施例17：整联蛋白接合抑制细胞转化
采用与实施例16中所用相同的设置(肿瘤细胞，以及用RGD肽和示例性GFR结合化合物官能化的PET)，用shRNA沉默整联蛋白α3和整联蛋白β1表达显示，在24小时后将整联蛋白α3和整联蛋白β1 mRNA水平分别降低了60-70％和50-60％，并将整联蛋白α3和整联蛋白β1蛋白水平降低了60-70％。随后显示，两种整联蛋白α3和β1 shRNA均调节了骨肉瘤在RGD修饰基底上的粘附和扩散(图13A、B)。
不受任何特定理论的束缚，整联蛋白α3β1由此似乎是骨肉瘤肿瘤概况的转化中的重要因素，并且似乎在骨肉瘤再编码为骨细胞中起到重要作用。在本文中，α3β1整联蛋白接合似乎参与了骨细胞再编码的抑制，但是并未参与骨肉瘤诱导。事实上，在该实验的框架内观察到骨肉瘤的球状结构逐渐成为主流(图13C)。这些结果似乎表明，整联蛋白接合能够影响人骨肉瘤朝向球状结构或朝向骨细胞的行为。
实施例18：体内大鼠研究
A.骨肉瘤模型
在免疫缺陷小鼠中的OSRGa大鼠骨肉瘤原位异种移植模型是本研究所选择的模型。该模型的特征实际上在于骨肉瘤肿瘤的发展在肿瘤时序发展以及其生物特性方面与人骨肉瘤肿瘤极为相似。就如同人骨肉瘤一样，该OSRGa模型的特征在于与肺转移和过度的骨重建相关的肿瘤增殖。事实上，与骨骼接触繁殖的OSRGa肿瘤细胞产生骨基质，并诱导成熟和未成熟骨(编织骨)形成的提高以及恶性骨质溶解。此外，类似于人骨肉瘤，该OSRGa肿瘤由肿瘤成骨细胞组成，其呈现显著的细胞核异常和高有丝分裂数量。该模型还是高度可重现的，并以非常高的发病率诱导局部原位肿瘤形成。
对从骨肉瘤大鼠肿瘤中分离的OSRGa细胞系在其体外表型和体内肿瘤发展能力方面进行充分表征。当接触小鼠胫骨骨膜注射时，这些细胞诱导与肺转移相关的骨肉瘤肿瘤的局部发展，为临床前动物研究提供了高度可再现的模型。
B.实验方案
B.1.原位异种移植程序
在5天的适应期后，对3至4周龄的雌性免疫缺陷小鼠(Rj：NMRI-裸鼠种系)施以大鼠骨肉瘤OSRGa细胞原位异种移植。为了建立骨肉瘤模型，在划伤骨膜后，接触该裸小鼠的右侧胫骨肌肉内注射作为10微升悬浮液的2.106个OSRGa细胞。在整个注射过程中进行止疼剂给药。
在本研究的100％的OSRGa原位异种移植中观察到骨肉瘤肿瘤发展。每周两次评估肿瘤生长，直到在OSRGa细胞注射后23天达到大约500mm3的平均肿瘤体积。随后在施用化合物之前将小鼠随机分配成8个不同的组。
B.2.化合物施用
在OSRGa细胞注射后第24天，在肿瘤内部注射与陶瓷凝胶非共价混合的GFR结合肽(SEQ ID NO：198和197)的10-3M 1∶1混合物。为了有效分布，根据平均肿瘤体积选择90微升的注射体积。对照条件包括没有在肿瘤中进行化合物注射的“未施用”条件以及无接枝陶瓷凝胶植入物(对照物1)。在下文中详细描述各种实验条件以及其结果：
在本研究中对3种实验条件测试了两种实验终点：在第一次化合物给药注射后3天(1次注射)和25天(4次注射)。实验者不知道分组分配，直到完成该程序，并再次在结果评估时用各种技术进行分析。
B.3.组织病理分析
对所有实验条件，取出肿瘤并进行石蜡包埋，随后制造连续的横断面。在这些断面上进行彻底的组织病理学分析以评估组织和细胞结构，并因此采用下列染色评估肿瘤进展和肿瘤细胞再编码：
-苏木精-曙红(HE)染色以定性分析组织形态
-马松三色(TM)染色以区分细胞与周围的结缔组织
-免疫组织化学分析：E11抗原、硬化蛋白、DMP1、CD44
C.结果
通过分析细胞由肿瘤细胞向骨细胞的转化来评估骨肉瘤细胞再编码。进行彻底的组织病理学分析，并允许经由各种参数对3种实验条件和对各种条件的2个端点测定骨肉瘤细胞再编码的百分比。
关于该研究的第一端点(3天，1次注射)，获得以下结果：
实验条件 再编码效率(1次注射)
未施用 1.2％
陶瓷凝胶 1.7％
与SEQ ID NO：198和197混合的陶瓷凝胶 34％
关于该研究的第二端点(25天，4次注射)，获得以下结果：
对两种对照条件和对两种实验端点，几乎没有观察到肿瘤骨肉瘤细胞向着骨细胞的再编码。肿瘤细胞进展因此未被减轻。对1次注射后的测试条件观察到肿瘤骨肉瘤细胞再编码。尤其指出，在测试条件的4次注射后，细胞再编码过程的效率大大提高。
D.结论
显示了使用与陶瓷凝胶混合的代表性GFR结合化合物，在呈现人骨肉瘤所有特性的骨肉瘤动物模型中骨肉瘤细胞的有效再编码是可能的。
本公开的药物结合物已经显示代表了骨肉瘤的新的治疗方案，具有诱导肿瘤细胞向骨细胞(一种健康细胞类型)的转化的独特能力，由此阻断肿瘤进展并再生受影响的组织。

Claims (139)

1.一种用于治疗、预防和/或诊断肿瘤性疾病的药物结合物，所述结合物包含至少一种生长因子受体结合化合物，其激活赘生性细胞的至少一种生长因子受体，和与所述至少一种生长因子受体结合化合物形成至少一种共价或非共价相互作用的至少一种生物活性载体，并且其中所述结合物在所述赘生性细胞中降低或抑制至少一种细胞周期蛋白D的基因表达和/或减少或抑制在所述至少一种细胞周期蛋白D与细胞周期蛋白依赖性激酶4或6的至少一种之间形成的至少一种复合物的形成。
2.如权利要求1所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物是具有生长因子受体激活能力并具有小于8,000道尔顿的分子量的非环状生长因子受体结合化合物。
3.如权利要求1所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物是具有生长因子受体激活能力并具有小于7,000道尔顿的分子量的环状生长因子受体结合化合物。
4.如权利要求1至3任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有四个氨基酸的肽PEP1和具有五个氨基酸的肽PEP2；其中PEP1选自SAIS、SSLS、NAIS、SATS、SPIS、EPIS、SPIN、KPLS、EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ；并且其中PEP2选自LKNYQ、LKVYP、LKKYR、LRKHR、LKYHY、KFKYE、YGKIP、YKQYE、DHHKD、EQLSN、IGEMS、LGEMS、KEVQV和KKATV。
5.如权利要求1至4任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体选自表皮生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体、血管内皮生长因子受体、神经生长因子受体、胰岛素受体家族、Trk受体家族、Eph受体家族、AXL受体家族、LTK受体家族、TIE受体家族、ROR受体家族、DDR受体家族、RET受体家族、KLG受体家族、RYK受体家族、MuSK受体家族、肝细胞生长因子受体、生长调节素或胰岛素样生长因子受体、血小板衍生生长因子受体和转化生长因子β超家族蛋白。
6.如权利要求1至5任一项所述用途的药物结合物，其中细胞周期蛋白D的基因表达在所述赘生性细胞的细胞周期的G1期过程中被减少或压制。
7.如权利要求6所述用途的药物结合物，其中细胞周期蛋白D的基因表达在所述赘生性细胞的细胞周期的G1期的整个持续时间内被减少或压制。
8.如权利要求1至7任一项所述用途的药物结合物，其中所述治疗恢复了至少一种受损的细胞周期检查点的功能。
9.如权利要求8所述用途的药物结合物，其中所述细胞周期检查点是细胞粘附检查点。
10.如权利要求1至9任一项所述用途的药物结合物，其中所述治疗包括下调GTP酶的表达或活性。
11.如权利要求1至10任一项所述用途的药物结合物，其中所述治疗是细胞外治疗。
12.如权利要求1至11任一项所述用途的药物结合物，其中所述治疗是非致突变性治疗。
13.如权利要求1至12任一项所述用途的药物结合物，其中所述治疗将赘生性细胞转化为非赘生性细胞。
14.如权利要求1至13任一项所述用途的药物结合物，其中所述治疗诱导所述赘生性细胞的分化。
15.如权利要求1至14任一项所述用途的药物结合物，其中所述治疗诱导所述赘生性细胞的静止。
16.如权利要求1至15任一项所述用途的药物结合物，其中所述治疗抑制所述赘生性细胞的细胞分裂和/或细胞增殖。
17.如权利要求1至16任一项所述用途的药物结合物，其中所述治疗促进所述赘生性细胞中的抗促分裂原活性、肿瘤抑制活性、抗致癌活性或其任意组合。
18.如权利要求1至17任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有八个氨基酸的肽PEP12和具有五个氨基酸的肽PEP2；其中PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S；其中PEP11是通式AA18-AA19-AA20的具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R；其中AA19选自F、W、H、Y、I和K；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M。
19.如权利要求18所述用途的药物结合物，其中PEP11选自LYL、LFF、LYF、LYY、LYK、LYI、LFI、LYV、VYY、QIM、AKV和RKI。
20.如权利要求4至19一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有三个氨基酸的肽PEP3和具有三个氨基酸的肽PEP4；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV；并且其中PEP4选自VVE、TVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD、VEE、VRS、VKS、QHN、EHS、EEH和EDH。
21.如权利要求4至20任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有五个氨基酸的肽PEP5和具有五至七个氨基酸的肽PEP6；其中PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H；并且其中AA12选自L、M、T、E、Q和H；其中PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、TVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD、VEE、VRS、VKS、QHN、EHS、EEH和EDH；其中AA26为不存在或选自AAIII氨基酸，优选为不存在或为E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸；并且其中AA29为不存在或选自AAII氨基酸，优选为不存在或为S。
22.如权利要求21所述用途的药物结合物，其中PEP5选自VPTEL、VPEKM、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL、APVKT、VPQAL、VSQDL、VPQDL、VPTEE、VPTGQ、SRVHH和TQVQL。
23.如权利要求21或22所述用途的药物结合物，其中PEP6选自DMVVE、NMTVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、GMAVS、GMVVD、MIVEE、MIVRS、MIVKS、MVVKS、FLQHN、LEEHS、RLEEH和TLEDH。
24.如权利要求4至23任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有六至十二个氨基酸的肽PEP9和具有六至十一个氨基酸的肽PEP10；其中PEP9是通式PEP7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H；并且其中AA12选自L、M、T、E、Q和H；其中PEP7是氨基酸或通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的具有二至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或为本文中定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R；其中AA7为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R；其中PEP10是通式PEP6-PEP8的肽；其中PEP6是式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、TVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD、VEE、VRS、VKS、QHN、EHS、EEH和EDH；其中AA26为不存在或选自AAIII氨基酸，优选为不存在或为E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸；并且其中AA29为不存在或选自AAII氨基酸，优选为不存在或为S；其中PEP8是氨基酸或通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的具有二至六个氨基酸的肽；AA33为不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸；AA34为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA35为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA36为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA37为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA38为不存在或选自AAI。
25.如权利要求24所述用途的药物结合物，其中PEP9选自KIPKAXXVPTEL、GIPEPXXVPEKM、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL、RVPSTXXAPVKT、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL、NDEGLEXVPTEE、NDEGLEXVPTGQ、SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL；并且其中X为C或S。
26.如权利要求24或25所述用途的药物结合物，其中PEP10选自DMVVEGXGXR、NMTVESXAXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、MIVEEXGXL、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS、MVVKSXKXS、FLQHNKXEXR、LEEHSQXEXR、RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE；并且其中X为C或S。
27.如权利要求4至26任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有三个氨基酸的肽PEP3和具有五至七个氨基酸的肽PEP6。
28.如权利要求4至26任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有三个氨基酸的肽PEP3和具有六至十一个氨基酸的肽PEP10。
29.如权利要求4至26任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有五个氨基酸的肽PEP5和具有三个氨基酸的肽PEP4。
30.如权利要求4至26任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有六至十二个氨基酸的肽PEP9和具有三个氨基酸的肽PEP4。
31.如权利要求4至26任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有五个氨基酸的肽PEP5和具有六至十一个氨基酸的肽PEP10。
32.如权利要求4至26任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有六至十二个氨基酸的肽PEP9和具有五至七个氨基酸的肽PEP6。
33.如权利要求4至26任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有三个氨基酸的肽PEP3、氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽PEP7、和具有三个氨基酸的肽PEP4；其中PEP7是氨基酸或通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的具有二至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或为AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R；其中AA7为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R；其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7的至少一个不为不存在；其中PEP8是氨基酸或通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的具有二至六个氨基酸的肽；其中AA33为不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸；AA34为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA35为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA36为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA37为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA38为不存在或选自AAI；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37或AA38的至少一个不为不存在。
34.如权利要求33所述用途的药物结合物，其中PEP7选自KIPKAXX、GIPEPXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPASXX、STPPTXX、HVPKPXX、RVPSTXX、ASAAPXX、ASASPXX、NDEGLEX、SSVKXQP和RNVQXRP；并且其中X为C或S。
35.如权利要求33或34所述用途的药物结合物，其中PEP8选自GXGXR、SXAXR、SXGXH、AXGXH、XGXR、EXGXR、RXGXS、AXGXR、SXGXR、XGXL、XKXS、KXEXR、QXEXR、LEXAXA和LAXKXE；并且其中X为C或S。
36.如权利要求4至35任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有三个氨基酸的肽PEP3、氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽PEP7、和具有五至七个氨基酸的肽PEP6。
37.如权利要求4至35任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有三个氨基酸的肽PEP3、氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽PEP7、和具有六至十一个氨基酸的肽PEP10。
38.如权利要求4至35任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有三个氨基酸的肽PEP3、氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽PEP7、具有三个氨基酸的肽PEP4、以及氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽PEP8。
39.如权利要求4至35任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有三个氨基酸的肽PEP3、氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽PEP7、具有五至七个氨基酸的肽PEP6、以及氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽PEP8。
40.如权利要求4至35任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有五个氨基酸的肽PEP5、氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽PEP7、和具有三个氨基酸的肽PEP4。
41.如权利要求4至35任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有五个氨基酸的肽PEP5、氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽PEP7、和具有五至七个氨基酸的肽PEP6。
42.如权利要求4至35任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有五个氨基酸的肽PEP5、氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽PEP7、和具有六至十一个氨基酸的肽PEP10。
43.如权利要求4至35任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有五个氨基酸的肽PEP5、氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽PEP7、具有三个氨基酸的肽PEP4、以及氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽PEP8。
44.如权利要求4至35任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有五个氨基酸的肽PEP5、氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽PEP7、具有五至七个氨基酸的肽PEP6、以及氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽PEP8。
45.如权利要求4至35任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有六至十二个氨基酸的肽PEP9、具有三个氨基酸的肽PEP4、以及氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽PEP8。
46.如权利要求4至35任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有六至十二个氨基酸的肽PEP9、具有五至七个氨基酸的肽PEP6、以及氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽PEP8。
47.如权利要求1至46任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有以下通式(Ia)的肽、其变体或类似物、或肽模拟物：
PEP(A)-LINKER-PEP(B) (Ia)
其中LINKER的一端与PEP(A)的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端与PEP(B)的一端共价相互作用；其中PEP(A)包含PEP1或PEP12和至少一种氨基酸或选自PEP3、PEP5、PEP7和PEP9的肽；其中PEP(B)包含PEP2和至少一种氨基酸或选自PEP4、PEP6、PEP8和PEP10的肽；其中LINKER是具有大约28至大约2,000Da分子量的直链或支链的有机二价基团、部分或化合物。
48.如权利要求1、2和4至46任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物具有以下通式(Ia)：
PEP(A)-LINKER-PEP(B) (Ia)
其中LINKER的一端与PEP(A)的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端与PEP(B)的一端共价相互作用；其中PEP(A)包含至少一种氨基酸或选自PEP1、PEP12、PEP3、PEP5、PEP7和PEP9的肽；其中PEP(B)包含至少一种氨基酸或选自PEP2、PEP4、PEP6、PEP8和PEP10的肽；其中LINKER是具有大约28至大约2,000Da分子量的直链或支链的有机二价基团、部分或化合物。
49.如权利要求1至46任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有以下通式(IIa)的肽、其变体或类似物、或肽模拟物：
PEP(C)-PEP12-LINKER-PEP2-PEP(D) (IIa)
其中LINKER是直链或支链的有机二价基团、部分或化合物，其分子量(Mw)为大约28至大约2,000Da；其中PEP(C)的一端与PEP12共价相互作用；其中PEP(D)的一端与PEP2的一端共价相互作用；其中LINKER的一端与PEP12的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端与PEP2的另一端共价相互作用；其中PEP(C)是具有至少5个氨基酸的肽，包含至少一种选自PEP3、PEP5、PEP7和PEP9的肽；并且其中PEP(D)是具有至少5个氨基酸的肽，包含至少一种选自PEP4、PEP6、PEP8和PEP10的肽。
50.如权利要求1、2和4至46任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物具有以下通式(IIa)：
PEP(C)-PEP12-LINKER-PEP2-PEP(D) (IIa)
其中LINKER是直链或支链的有机二价基团、部分或化合物，其分子量(Mw)为大约28至大约2,000Da；其中PEP(C)的一端与PEP12共价相互作用；其中PEP(D)的一端与PEP2的一端共价相互作用；其中LINKER的一端与PEP12的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端与PEP2的另一端共价相互作用；其中PEP(C)是具有至少5个氨基酸的肽，包含至少一种氨基酸或选自PEP3、PEP5、PEP7和PEP9的肽；并且其中PEP(D)是具有至少5个氨基酸的肽，包含至少一种氨基酸或选自PEP4、PEP6、PEP8和PEP10的肽。
51.如权利要求50所述用途的药物结合物，其中PEP(C)是PEP5且PEP(D)是PEP6。
52.如权利要求50所述用途的药物结合物，其中PEP(C)是PEP9；和PEP(D)是PEP10。
53.如权利要求50所述用途的药物结合物，其中PEP(C)包含PEP3且PEP(D)是PEP6。
54.如权利要求50所述用途的药物结合物，其中PEP(C)包含PEP3且PEP(D)是PEP10。
55.如权利要求50所述用途的药物结合物，其中PEP(C)是PEP5且PEP(D)包含PEP4。
56.如权利要求50所述用途的药物结合物，其中PEP(C)是PEP9且PEP(D)包含PEP4。
57.如权利要求50所述用途的药物结合物，其中PEP(C)是PEP5且PEP(D)是PEP10。
58.如权利要求50所述用途的药物结合物，其中PEP(C)是PEP9且PEP(D)是PEP6。
59.如权利要求50所述用途的药物结合物，其中PEP(C)包含PEP3和PEP7，且PEP(D)是PEP6。
60.如权利要求50所述用途的药物结合物，其中PEP(C)包含PEP3和PEP7，且PEP(D)是PEP10。
61.如权利要求1至46任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有以下通式(IIIa)的肽、其变体或类似物、或肽模拟物：
PEP7-PEP5-PEP12-LINKER-PEP2-PEP6-PEP8 (IIIa)
其中LINKER是直链或支链的有机二价基团，具有大约28至大约2,000Da的分子量；其中LINKER的一端经由AA20与PEP12的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端经由AA21与PEP2的一端共价相互作用；其中PEP5的一端经由AA12与PEP12的另一端共价相互作用；其中PEP5的另一端经由AA8与PEP7的一端共价相互作用；其中PEP6的一端经由AA26与PEP2的另一端共价相互作用；其中PEP6的另一端经由AA32与PEP8的一端共价相互作用。
62.如权利要求1、2和4至46任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物具有以下通式(IIIa)：
PEP7-PEP5-PEP12-LINKER-PEP2-PEP6-PEP8 (IIIa)
其中LINKER是直链或支链的有机二价基团，具有大约28至大约2,000Da的分子量；其中LINKER的一端经由AA20与PEP12的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端经由AA21与PEP2的一端共价相互作用；其中PEP5的一端经由AA12与PEP12的另一端共价相互作用；其中PEP5的另一端经由AA8与PEP7的一端共价相互作用；其中PEP6的一端经由AA26与PEP2的另一端共价相互作用；其中PEP6的另一端经由AA32与PEP8的一端共价相互作用。
63.如权利要求1至46任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有以下通式(Iva)的肽、其变体或类似物、或肽模拟物：
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20-LINKER-AA21-AA22-AA23-AA24-AA25-AA26-AA27-AA28-AA29-AA30-AA31-AA32-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38(IVa)
其中LINKER是直链或支链的有机二价基团，具有大约28至大约2,000Da的分子量；其中AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7是本文中定义的PEP7；其中AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20是本文中定义的PEP12；其中AA21-AA22-AA23-AA24-AA25是本文中已经定义的PEP2；其中AA8-AA9-AA10是本文中定义的PEP3；其中AA30-AA31-AA32是本文中定义的PEP4；其中AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38是本文中定义的PEP8；其中AA11、AA12、AA26、AA27、AA28和AA29如本文中所定义；其中LINKER的一端与AA20共价相互作用；其中LINKER的另一端与AA21共价相互作用；其中AA1和AA21可以均为N-端氨基酸或均为C-端氨基酸；其中AA38和AA20可以均为N-端氨基酸或均为C-端氨基酸。
64.如权利要求1、2和4至46任一项所述用途的药物结合物，包含具有以下通式(Iva)的肽、其变体或类似物、或肽模拟物：
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20-LINKER-AA21-AA22-AA23-AA24-AA25-AA26-AA27-AA28-AA29-AA30-AA31-AA32-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38(IVa)
其中LINKER是直链或支链的有机二价基团，具有大约28至大约2,000Da的分子量(Mw)；其中AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7是本文中定义的PEP7；其中AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20是本文中定义的PEP12；其中AA21-AA22-AA23-AA24-AA25是本文中已经定义的PEP2；其中AA8-AA9-AA10是本文中定义的PEP3；其中AA30-AA31-AA32是本文中定义的PEP4；其中AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38是本文中定义的PEP8；其中AA11、AA12、AA26、AA27、AA28和AA29如本文中所定义；其中LINKER的一端与AA20共价相互作用；其中LINKER的另一端与AA21共价相互作用；其中AA1和AA21可以均为N-端氨基酸或均为C-端氨基酸；其中AA38和AA20可以均为N-端氨基酸或均为C-端氨基酸。
65.如权利要求1和3至46任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物具有以下图示通式(V)至(XXVIII)的任一种：
其中LINKER是直链或支链的有机二价基团，具有大约28至大约2,000Da的分子量；其中PEP12是式PEP1-AA17-PEP11的具有8个氨基酸的肽；其中PEP2是具有五个氨基酸的肽；其中PEP5是具有五个氨基酸的肽；其中PEP6是具有五至七个氨基酸的肽；其中PEP7是氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽；其中PEP8是氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽；其中PEP9是具有六至十二个氨基酸的肽；其中PEP10是具有六至十一个氨基酸的肽；其中曲线表示LINKER和PEP1至PEP12之间的共价键。
66.如权利要求1和3至46任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物具有以下环状图示通式(XXIX)至(XXXIV)的任一种：
其中LINKER是直链或支链的有机二价基团，具有大约28至大约2,000Da的分子量(Mw)；其中AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20是PEP12；其中AA21-AA22-AA23-AA24-AA25是PEP2；其中AA8-AA9-AA10是PEP3；其中AA30-AA31-AA32是PEP4；其中LINKER的一端与AA16或AA20共价相互作用；并且其中LINKER的另一端与AA21共价相互作用。
67.如权利要求47至66任一项所述用途的药物结合物，其中所述LINKER是具有2至16个氨基酸的肽。
68.如权利要求47至67任一项所述用途的药物结合物，其中所述LINKER包含通式(XXXV)的肽：
*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209**(XXXV)
其中所述肽选自*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAVI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAII-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAII-AAIV-AAIV-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAII-AAI-AAII-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAIII-AAII-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAV-AAV-AAVII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAVIII-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**和*AAV-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**；其中AAI是氨基酸；其中AAII是极性氨基酸；其中AAIII是酸性氨基酸；其中AAIV是脂族氨基酸；其中AAV是非极性氨基酸；其中AAVI是芳族氨基酸；其中AAVII是碱性氨基酸；其中AAVIII是L或I；其中AAXII是选自G、A、V、L、I、P、M、K、R、H、Y和E的氨基酸；其中AAXIII为不存在、AAII或AAVII；其中AA201、AA201-AA202、AA201-AA202-AA203、AA201-AA202-AA203-AA204、AA201-AA202-AA203-AA204-AA205、AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206、AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207、AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209、AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209、AA205-AA206-AA207-AA208-AA209、AA206-AA207-AA208-AA209、AA207-AA208-AA209、AA208-AA209或AA209的任一种可以为不存在；并且其中标记“*”和“**”的氨基酸是N-端氨基酸和C-端氨基酸中的任一种。
69.如权利要求68所述用途的药物结合物，其中所述LINKER包含选自*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209**(XXXV)、*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207**(XXXV-2)和*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205**(XXXV-4)的肽。
70.如权利要求68所述用途的药物结合物，其中所述LINKER包含选自DENEKVV、DENKNVV、DEYDKVV、DDSSNVI、DSSNNVI、DDMGVPT、DKGVVTY、NDKQQII、DAANNVV、DSANNVV、DDSSNVI、DNGRVLL、VGRKPKV、IGKTPKI、VGRTPKV、RIKPHQGQH、EYVRKKPKL、EIVRKKPIF、EYVRKKP、EIVRKKP、聚丙氨酸(A1-9)和聚甘氨酸(G1-9)的肽。
71.如权利要求68所述用途的药物结合物，其中所述LINKER是选自DENEKVV、DENKNVV、DEYDKVV、DDSSNVI、DSSNNVI、DDMGVPT、DKGVVTY、NDKQQII、DAANNVV、DSANNVV、DDSSNVI、DNGRVLL、VGRKPKV、IGKTPKI、VGRTPKV、RIKPHQGQH、EYVRKKPKL、EIVRKKPIF、EYVRKKP、EIVRKKP、聚丙氨酸(A1-9)和聚甘氨酸(G1-9)的肽。
72.如权利要求47至67任一项所述用途的药物结合物，其中所述LINKER包含聚丙氨酸肽(A)n和/或聚甘氨酸(G)n，n是2至16的整数。
73.如权利要求47至66任一项所述用途的药物结合物，其中所述LINKER是包含1至22个碳原子的饱和或不饱和的烃链，其中所述烃链任选被一个或多个非碳原子中断；其中所述非碳原子选自-O-、-S-、-C(＝O)、-SO2-、-N(Ri)(C＝O)-和-N(Ri)-，其中Ri选自氢原子、C1-C6烷基和芳基，并且其中所述烃链是未取代的，或被至少一个选自卤素、单糖、聚(1-6)糖、核苷酸、聚(1-6)核苷酸、C1-C10烷基和芳基的基团取代。
74.如权利要求4至73任一项所述用途的药物结合物，其中PEP1：PEP2对选自SAIS：LKNYQ、SSLS：LKVYP、NAIS：LKKYR、SATS：LRKHR、SPIS：LKYHY、EPIS：KFKYE、SPIN：YGKIP、SPIS：YKQYE、KPLS：DHHKD、EPLP：EQLSN、EPLT：EQLSN、SNIT：IGEMS、SNIT：LGEMS、RSVK：KEVQV和RPVQ：KKATV。
75.如权利要求4至74任一项所述用途的药物结合物，其中PEP12：PEP2对选自SAIS-AA17-LYL：LKNYQ、SSLS-AA17-LFF：LKVYP、NAIS-AA17-LYF：LKKYR、SATS-AA17-LYY：LRKHR、SPIS-AA17-LYK：LKYHY、EPIS-AA17-LYL：KFKYE、SPIN-AA17-LYF：YGKIP、SPIS-AA17-LYI：YKQYE、SPIS-AA17-LFI：YKQYE、KPLS-AA17-LYV：DHHKD、EPLP-AA17-VYY：EQLSN、EPLT-AA17-LYY：EQLSN、SNIT-AA17-QIM：IGEMS、SNIT-AA17-QIM：LGEMS、RSVK-AA17-AKV：KEVQV和RPVQ-AA17-RKI：KKATV；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S。
76.如权利要求4至75任一项所述用途的药物结合物，其中PEP3：PEP4对选自VPT：VVE、VPE：TVE、APT：VVR、APT：VVK、VPT：VAE、VPT：AVS、TPT：VVD、VPA：VVE、APV：VEE、VPQ：VRS、VSQ：VKS、VPQ：VKS、VPT：QHN、VPT：EHS、SRV：EEH和TQV：EDH。
77.如权利要求4至76任一项所述用途的药物结合物，其中PEP5：PEP6对选自VPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVE、VPE-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-TVE、APT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVR、APT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVK、VPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VAE、VPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-AVS、TPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVD、VPA-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVE、APV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VEE、VPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VRS、VSQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKS、VPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKS、VPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-QHN、VPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EHS、SRV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EEH和TQV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EDH。
78.如权利要求4至77任一项所述用途的药物结合物，其中PEP5：PEP6对选自VPTEL：DMVVE、VPEKM：NMTVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、APTKL：NMVVK、VPTKL：EGMSVAE、VPTKL：GMAVS、TPTKM：GMVVD、VPARL：DMVVE、VPTRL：DMVVE、APVKT：MIVEE、VPQAL：MIVRS、VSQDL：MIVKS、VPQDL：MVVKS、VPTEE：FLQHN、VPTGQ：LEEHS、SRVHH：RLEEH和TQVQL：TLEDH。
79.如权利要求4至78任一项所述用途的药物结合物，其中PEP7：PEP8对选自KIPKAXX：GXGXR、GIPEPXX：SXAXR、SIPKAXX：GXGXR、HVTKPTX：SXGXH、YVPKPXX：SXGXH、TVPKPXX：AXGXH、AVPKAXX：AXGXH、KVGKAXX：XGXR、KASKAXX：EXGXR、GSAGPXX：RXGXS、AAPASXX：AXGXR、STPPTXX：SXGXR、HVPKPXX：SXGXH、RVPSTXX：XGXL、ASAAPXX：XKXS、ASASPXX：XKXS、NDEGLEX：KXEXR、NDEGLEX：QXEXR、SSVKXQP：LEXAXA和RNVQXRP：LAXKXE。
80.如权利要求4至79任一项所述用途的药物结合物，其中PEP9：PEP10对选自KIPKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR、GIPEPXXVPE-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-TVESXAXR、SIPKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR、HVTKPTXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH、YVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH、TVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRAXGXH、AVPKAXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVKAXGXH、KVGKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VAEXGXR、KASKAXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-AVSEXGXR、GSAGPXXTPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVDRXGXS、AAPASXXVPA-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEAXGXR、STPPTXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVESXGXR、HVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH、RVPSTXXAPV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VEEXGXL、ASAAPXXVPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VRSXKXS、ASASPXXVSQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS、ASASPXXVPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS、NDEGLEXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-QHNKXEXR、NDEGLEXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EHSQXEXR、SSVKXQPSRV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EEHLEXAXA和RNVQXRPTQV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EDHLAXKXE。
81.如权利要求4至80任一项所述用途的药物结合物，其中PEP9：PEP10对选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、GIPEPXXVPEKM：NMTVESXAXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR、HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL、ASAAPXXVPQAL：MIVPSXKXS、ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS、ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS、NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR、NDEGLEXVPTGQ：LEEHSQXEXR、NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR、NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR、SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA和RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE。
82.如权利要求4至81任一项所述用途的药物结合物，其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，PEP5：PEP6对不为VPTEL：DMVVE；其中当PEP1是SSLS和PEP2是LKVYP时，PEP5：PEP6对不为VPEKM：NMTVE；其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，PEP5：PEP6对不为VPTEL：EMVVE；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP5：PEP6对不为APTKL：NMVVR；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP5：PEP6对不为APTQL：NMVVR；其中PEP5：PEP6对不为APTKL：NMVVK当PEP1是SATS和PEP2是LRKHR时，；其中当PEP1是SPIS和PEP2是LKYHY时，PEP5：PEP6对不为VPTKL：EGMSVAE；其中当PEP1是EPIS和PEP2是KFKYE时，PEP5：PEP6对不为VPTKL：GMAVS；其中当PEP1是SPIN和PEP2是YGKIP时，PEP5：PEP6对不为TPTKM：GMVVD；其中当PEP1是SPIS和PEP2是YKQYE时，PEP5：PEP6对不为VPARL：DMVVE；其中当PEP1是SPIS和PEP2是YKQYE时，PEP5：PEP6对不为VPTRL：DMVVE；其中当PEP1是KPLS和PEP2是DHHKD时，PEP5：PEP6对不为APVKT：MIVEE；其中当PEP1是EPLP和PEP2是EQLSN时，PEP5：PEP6对不为VPQAL：MIVRS；其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，PEP5：PEP6对不为VSQDL：MIVKS；其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，PEP5：PEP6对不为VPQDL：MVVKS；其中当PEP1是SNIT和PEP2是IGEMS时，PEP5：PEP6对不为VPTEE：FLQHN；其中当PEP1是SNIT和PEP2是LGEMS时，PEP5：PEP6对不为VPTGQ：LEEHS；其中当PEP1是RSVK和PEP2是KEVQV时，PEP5：PEP6对不为SRVHH：RLEEH；并且其中当PEP1是RPVQ和PEP2是KKATV时，PEP5：PEP6对不为TQVQL：TLEDH。
83.如权利要求4至82任一项所述用途的药物结合物，其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，PEP9：PEP10对不为KIPKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR；其中当PEP1是SSLS和PEP2是LKVYP时，PEP9：PEP10不为GIPEPXXVPE-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-TVESXAXR；其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，PEP9：PEP10不为SIPKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不为HVTKPTXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不为YVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不为TVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRAXGXH；其中当PEP1是SATS和PEP2是LRKHR时，PEP9：PEP10不为AVPKAXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVKAXGXH；其中当PEP1是SPIS和PEP2是LKYHY时，PEP9：PEP10不为KVGKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VAEXGXR；其中当PEP1是EPIS和PEP2是KFKYE时，PEP9：PEP10不为KASKAXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-AVSEXGXR；其中当PEP1是SPIN和PEP2是YGKIP时，PEP9：PEP10不为GSAGPXXTPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVDRXGXS；其中当PEP1是SPIS和PEP2是YKQYE时，PEP9：PEP10不为AAPASXXVPA-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEAXGXR；其中当PEP1是SPIS和PEP2是YKQYE时，PEP9：PEP10不为STPPTXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVESXGXR；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不为HVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH；其中当PEP1是KPLS和PEP2是DHHKD时，PEP9：PEP10不为RVPSTXXAPV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VEEXGXL；其中当PEP1是EPLP和PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10不为ASAAPXXVPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VRSXKXS；其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10不为ASASPXXVSQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS；其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10不为ASASPXXVPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS；其中当PEP1是SNIT和PEP2是IGEMS时，PEP9：PEP10不为NDEGLEXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-QHNKXEXR；其中当PEP1是SNIT和PEP2是LGEMS时，PEP9：PEP10不为NDEGLEXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EHSQXEXR；其中当PEP1是RSVK和PEP2是KEVQV时，PEP9：PEP10不为SSVKXQPSRV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EEHLEXAXA；和其中当PEP1是RPVQ和PEP2是KKATV时，PEP9：PEP10不为RNVQXRPTQV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EDHLAXKXE。
84.如权利要求4至83任一项所述用途的药物结合物，其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，PEP9：PEP10不为KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR；其中当PEP1是SSLS和PEP2是LKVYP时，PEP9：PEP10不为GIPEPXXVPEKM：NMTVESXAXR；其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，PEP9：PEP10不为SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不为HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不为YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不为TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；其中当PEP1是SATS和PEP2是LRKHR时，PEP9：PEP10不为AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH；其中当PEP1是SPIS和PEP2是LKYHY时，PEP9：PEP10不为KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR；其中当PEP1是EPIS和PEP2是KFKYE时，PEP9：PEP10不为KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR；其中当PEP1是SPIN和PEP2是YGKIP时，PEP9：PEP10不为GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS；其中当PEP1是SPIS和PEP2是YKQYE时，PEP9：PEP10不为AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR；其中当PEP1是SPIS和PEP2是YKQYE时，PEP9：PEP10不为STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不为HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是KPLS和PEP2是DHHKD时，PEP9：PEP10不为RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL；其中当PEP1是EPLP和PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10不为ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS；其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10不为ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS；其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10不为ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS；其中当PEP1是SNIT和PEP2是IGEMS时，PEP9：PEP10不为NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是SNIT和PEP2是LGEMS时，PEP9：PEP10不为NDEGLEXVPTGQ：LEEHSQXEXR；其中当PEP1是SNIT和PEP2是IGEMS时，PEP9：PEP10不为NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是SNIT和PEP2是IGEMS时，PEP9：PEP10不为NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是RSVK和PEP2是KEVQV时，PEP9：PEP10不为SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA；和其中当PEP1是RPVQ和PEP2是KKATV时，PEP9：PEP10不为RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE。
85.如权利要求4至84任一项所述用途的药物结合物，其中PEP1：PEP11对选自SAIS：LYL、SSLS：LFF、NAIS：LYF、SATS：LYY、SPIS：LYK、SPIS：LYI、SPIS：LFI、EPIS：LYL、SPIN：LYF、KPLS：LYV、EPLP：VYY、EPLT：LYY、SNIT：QIM、RSVK：AKV和RPVQ：RKI。
86.如权利要求4至85任一项所述用途的药物结合物，其中四联体PEP5：PEP1：PEP2：PEP6选自VPTKM：SAIS：LKNYQ：NMVVE、VPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVE、VPTQL：SAIS：LKNYQ：NMVVE、VPTKL：SAIS：LKNYQ：EGMSVVE、VPTKL：SAIS：LKNYQ：GMVVE、VPTKM：SAIS：LKNYQ：GMVVE、VPTRL：SAIS：LKNYQ：DMVVE、VPTKT：SAIS：LKNYQ：MIVVE、VPTAL：SAIS：LKNYQ：MIVVE、VPTDL：SAIS：LKNYQ：MIVVE、VPTDL：SAIS：LKNYQ：MVVVE、VPEKM：SAIS：LKNYQ：NMTVE、APTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVR、APTQL：SAIS：LKNYQ：NMVVR、APTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVK、VPTKL：SAIS：LKNYQ：EGMSVAE、VPTKL：SAIS：LKNYQ：GMAVS、TPTKM：SAIS：LKNYQ：GMVVD、VPARL：SAIS：LKNYQ：DMVVE、APVKT：SAIS：LKNYQ：MIVEE、VPQAL：SAIS：LKNYQ：MIVRS、VSQDL：SAIS：LKNYQ：MIVKS、VPQDL：SAIS：LKNYQ：MVVKS、VPTEE：SAIS：LKNYQ：FLQHN、VPTGQ：SAIS：LKNYQ：LEEHS、SRVHH：SAIS：LKNYQ：RLEEH、TQVQL：SAIS：LKNYQ：TLEDH、VPEEL：SSLS：LKVYP：DMTVE、VPEEL：SSLS：LKVYP：EMTVE、VPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVE、VPEQL：SSLS：LKVYP：NMTVE、VPEKL：SSLS：LKVYP：EGMSTVE、VPEKL：SSLS：LKVYP：GMTVE、VPEKM：SSLS：LKVYP：GMTVE、VPERL：SSLS：LKVYP：DMTVE、VPEKT：SSLS：LKVYP：MITVE、VPEAL：SSLS：LKVYP：MITVE、VPEDL：SSLS：LKVYP：MITVE、VPEDL：SSLS：LKVYP：MVTVE、VPTEL：SSLS：LKVYP：DMVVE、VPTEL：SSLS：LKVYP：EMVVE、APTKL：SSLS：LKVYP：NMVVR、APTQL：SSLS：LKVYP：NMVVR、APTKL：SSLS：LKVYP：NMVVK、VPTKL：SSLS：LKVYP：EGMSVAE、VPTKL：SSLS：LKVYP：GMAVS、TPTKM：SSLS：LKVYP：GMVVD、VPARL：SSLS：LKVYP：DMVVE、VPTRL：SSLS：LKVYP：DMVVE、APVKT：SSLS：LKVYP：MIVEE、VPQAL：SSLS：LKVYP：MIVRS、VSQDL：SSLS：LKVYP：MIVKS、VPQDL：SSLS：LKVYP：MVVKS、VPTEE：SSLS：LKVYP：FLQHN、VPTGQ：SSLS：LKVYP：LEEHS、SRVHH：SSLS：LKVYP：RLEEH、TQVQL：SSLS：LKVYP：TLEDH、APTEL：NAIS：LKKYR：DMVVR、APTKM：NAIS：LKKYR：NMVVR、APTEL：NAIS：LKKYR：EMVVR、APTKL：NAIS：LKKYR：NMVVR、APTKL：NAIS：LKKYR：EGMSVVR、APTKL：NAIS：LKKYR：GMVVR、APTKM：NAIS：LKKYR：GMVVR、APTRL：NAIS：LKKYR：DMVVR、APTKT：NAIS：LKKYR：MIVVR、APTAL：NAIS：LKKYR：MIVVR、APTDL：NAIS：LKKYR：MIVVR、APTDL：NAIS：LKKYR：MVVVR、VPTEL：NAIS：LKKYR：DMVVE、VPEKM：NAIS：LKKYR：NMTVE、VPTEL：NAIS：LKKYR：EMVVE、APTKL：NAIS：LKKYR：NMVVK、VPTKL：NAIS：LKKYR：EGMSVAE、VPTKL：NAIS：LKKYR：GMAVS、TPTKM：NAIS：LKKYR：GMVVD、VPARL：NAIS：LKKYR：DMVVE、VPTRL：NAIS：LKKYR：DMVVE、APVKT：NAIS：LKKYR：MIVEE、VPQAL：NAIS：LKKYR：MIVRS、VSQDL：NAIS：LKKYR：MIVKS、VPQDL：NAIS：LKKYR：MVVKS、VPTEE：NAIS：LKKYR：FLQHN、VPTGQ：NAIS：LKKYR：LEEHS、SRVHH：NAIS：LKKYR：RLEEH、TQVQL：NAIS：LKKYR：TLEDH、APTEL：SATS：LRKHR：DMVVK、APTKM：SATS：LRKHR：NMVVK、APTEL：SATS：LRKHR：EMVVK、APTKL：SATS：LRKHR：NMVVK、APTQL：SATS：LRKHR：NMVVK、APTKL：SATS：LRKHR：EGMSVVK、APTKL：SATS：LRKHR：GMVVK、APTKM：SATS：LRKHR：GMVVK、APTRL：SATS：LRKHR：DMVVK、APTKT：SATS：LRKHR：MIVVK、APTAL：SATS：LRKHR：MIVVK、APTDL：SATS：LRKHR：MIVVK、APTDL：SATS：LRKHR：MVVVK、VPTEL：SATS：LRKHR：DMVVE、VPEKM：SATS：LRKHR：NMTVE、VPTEL：SATS：LRKHR：EMVVE、APTKL：SATS：LRKHR：NMVVR、APTQL：SATS：LRKHR：NMVVR、VPTKL：SATS：LRKHR：EGMSVAE、VPTKL：SATS：LRKHR：GMAVS、TPTKM：SATS：LRKHR：GMVVD、VPARL：SATS：LRKHR：DMVVE、VPTRL：SATS：LRKHR：DMVVE、APVKT：SATS：LRKHR：MIVEE、VPQAL：SATS：LRKHR：MIVRS、VSQDL：SATS：LRKHR：MIVKS、VPQDL：SATS：LRKHR：MVVKS、VPTEE：SATS：LRKHR：FLQHN、VPTGQ：SATS：LRKHR：LEEHS、SRVHH：SATS：LRKHR：RLEEH、TQVQL：SATS：LRKHR：TLEDH、VPTEL：SPIS：LKYHY：DMVAE、VPTKM：SPIS：LKYHY：NMVAE、VPTEL：SPIS：LKYHY：EMVAE、VPTKL：SPIS：LKYHY：NMVAE、VPTQL：SPIS：LKYHY：NMVAE、VPTKL：SPIS：LKYHY：GMVAE、VPTKM：SPIS：LKYHY：GMVAE、VPTRL：SPIS：LKYHY：DMVAE、VPTKT：SPIS：LKYHY：MIVAE、VPTAL：SPIS：LKYHY：MIVAE、VPTDL：SPIS：LKYHY：MIVAE、VPTDL：SPIS：LKYHY：MVVAE、VPTEL：SPIS：LKYHY：DMVVE、VPEKM：SPIS：LKYHY：NMTVE、VPTEL：SPIS：LKYHY：EMVVE、APTKL：SPIS：LKYHY：NMVVR、APTQL：SPIS：LKYHY：NMVVR、APTKL：SPIS：LKYHY：NMVVK、VPTKL：SPIS：LKYHY：GMAVS、TPTKM：SPIS：LKYHY：GMVVD、VPARL：SPIS：LKYHY：DMVVE、VPTRL：SPIS：LKYHY：DMVVE、APVKT：SPIS：LKYHY：MIVEE、VPQAL：SPIS：LKYHY：MIVRS、VSQDL：SPIS：LKYHY：MIVKS、VPQDL：SPIS：LKYHY：MVVKS、VPTEE：SPIS：LKYHY：FLQHN、VPTGQ：SPIS：LKYHY：LEEHS、SRVHH：SPIS：LKYHY：RLEEH、TQVQL：SPIS：LKYHY：TLEDH、VPTEL：EPIS：KFKYE：DMAVS、VPTKM：EPIS：KFKYE：NMAVS、VPTEL：EPIS：KFKYE：EMAVS、VPTKL：EPIS：KFKYE：NMAVS、VPTQL：EPIS：KFKYE：NMAVS、VPTKL：EPIS：KFKYE：EGMSAVS、VPTKM：EPIS：KFKYE：GMAVS、VPTRL：EPIS：KFKYE：DMAVS、VPTKT：EPIS：KFKYE：MIAVS、VPTAL：EPIS：KFKYE：MIAVS、VPTDL：EPIS：KFKYE：MIAVS、VPTDL：EPIS：KFKYE：MVAVS、VPTEL：EPIS：KFKYE：DMVVE、VPEKM：EPIS：KFKYE：NMTVE、VPTEL：EPIS：KFKYE：EMVVE、APTKL：EPIS：KFKYE：NMVVR、APTQL：EPIS：KFKYE：NMVVR、APTKL：EPIS：KFKYE：NMVVK、VPTKL：EPIS：KFKYE：EGMSVAE、TPTKM：EPIS：KFKYE：GMVVD、VPARL：EPIS：KFKYE：DMVVE、VPTRL：EPIS：KFKYE：DMVVE、APVKT：EPIS：KFKYE：MIVEE、VPQAL：EPIS：KFKYE：MIVRS、VSQDL：EPIS：KFKYE：MIVKS、VPQDL：EPIS：KFKYE：MVVKS、VPTEE：EPIS：KFKYE：FLQHN、VPTGQ：EPIS：KFKYE：LEEHS、SRVHH：EPIS：KFKYE：RLEEH、TQVQL：EPIS：KFKYE：TLEDH、TPTEL：SPIN：YGKIP：DMVVD、TPTKM：SPIN：YGKIP：NMVVD、TPTEL：SPIN：YGKIP：EMVVD、TPTKL：SPIN：YGKIP：NMVVD、TPTQL：SPIN：YGKIP：NMVVD、TPTKL：SPIN：YGKIP：EGMSVVD、TPTKL：SPIN：YGKIP：GMVVD、TPTRL：SPIN：YGKIP：DMVVD、TPTKT：SPIN：YGKIP：MIVVD、TPTAL：SPIN：YGKIP：MIVVD、TPTDL：SPIN：YGKIP：MIVVD、TPTDL：SPIN：YGKIP：MVVVD、VPTEL：SPIN：YGKIP：DMVVE、VPEKM：SPIN：YGKIP：NMTVE、VPTEL：SPIN：YGKIP：EMVVE、APTKL：SPIN：YGKIP：NMVVR、APTQL：SPIN：YGKIP：NMVVR、APTKL：SPIN：YGKIP：NMVVK、VPTKL：SPIN：YGKIP：EGMSVAE、VPTKL：SPIN：YGKIP：GMAVS、VPARL：SPIN：YGKIP：DMVVE、VPTRL：SPIN：YGKIP：DMVVE、APVKT：SPIN：YGKIP：MIVEE、VPQAL：SPIN：YGKIP：MIVRS、VSQDL：SPIN：YGKIP：MIVKS、VPQDL：SPIN：YGKIP：MVVKS、VPTEE：SPIN：YGKIP：FLQHN、VPTGQ：SPIN：YGKIP：LEEHS、SRVHH：SPIN：YGKIP：RLEEH、TQVQL：SPIN：YGKIP：TLEDH、VPAEL：SPIS：YKQYE：DMVVE、VPAKM：SPIS：YKQYE：NMVVE、VPAEL：SPIS：YKQYE：EMVVE、VPAKL：SPIS：YKQYE：NMVVE、VPAQL：SPIS：YKQYE：NMVVE、VPAKL：SPIS：YKQYE：EGMSVVE、VPAKL：SPIS：YKQYE：GMVVE、VPAKM：SPIS：YKQYE：GMVVE、VPARL：SPIS：YKQYE：DMVVE、VPAKT：SPIS：YKQYE：MIVVE、VPAAL：SPIS：YKQYE：MIVVE、VPADL：SPIS：YKQYE：MIVVE、VPADL：SPIS：YKQYE：MVVVE、VPTEL：SPIS：YKQYE：DMVVE、VPEKM：SPIS：YKQYE：NMTVE、VPTEL：SPIS：YKQYE：EMVVE、APTKL：SPIS：YKQYE：NMVVR、APTQL：SPIS：YKQYE：NMVVR、APTKL：SPIS：YKQYE：NMVVK、VPTKL：SPIS：YKQYE：EGMSVAE、VPTKL：SPIS：YKQYE：GMAVS、TPTKM：SPIS：YKQYE：GMVVD、VPTRL：SPIS：YKQYE：DMVVE、APVKT：SPIS：YKQYE：MIVEE、VPQAL：SPIS：YKQYE：MIVRS、VSQDL：SPIS：YKQYE：MIVKS、VPQDL：SPIS：YKQYE：MVVKS、VPTEE：SPIS：YKQYE：FLQHN、VPTGQ：SPIS：YKQYE：LEEHS、SRVHH：SPIS：YKQYE：RLEEH、TQVQL：SPIS：YKQYE：TLEDH、VPTKM：SPIS：YKQYE：NMVVE、VPTKL：SPIS：YKQYE：NMVVE、VPTQL：SPIS：YKQYE：NMVVE、VPTKL：SPIS：YKQYE：EGMSVVE、VPTKL：SPIS：YKQYE：GMVVE、VPTKM：SPIS：YKQYE：GMVVE、VPTKT：SPIS：YKQYE：MIVVE、VPTAL：SPIS：YKQYE：MIVVE、VPTDL：SPIS：YKQYE：MIVVE、VPTDL：SPIS：YKQYE：MVVVE、APVEL：KPLS：DHHKD：DMVEE、APVKM：KPLS：DHHKD：NMVEE、APVEL：KPLS：DHHKD：EMVEE、APVKL：KPLS：DHHKD：NMVEE、APVQL：KPLS：DHHKD：NMVEE、APVKL：KPLS：DHHKD：EGMSVEE、APVKL：KPLS：DHHKD：GMVEE、APVKM：KPLS：DHHKD：GMVEE、APVRL：KPLS：DHHKD：DMVEE、APVAL：KPLS：DHHKD：MIVEE、APVDL：KPLS：DHHKD：MIVEE、APVDL：KPLS：DHHKD：MVVEE、VPTEL：KPLS：DHHKD：DMVVE、VPEKM：KPLS：DHHKD：NMTVE、VPTEL：KPLS：DHHKD：EMVVE、APTKL：KPLS：DHHKD：NMVVR、APTQL：KPLS：DHHKD：NMVVR、APTKL：KPLS：DHHKD：NMVVK、VPTKL：KPLS：DHHKD：EGMSVAE、VPTKL：KPLS：DHHKD：GMAVS、TPTKM：KPLS：DHHKD：GMVVD、VPARL：KPLS：DHHKD：DMVVE、VPTRL：KPLS：DHHKD：DMVVE、VPQAL：KPLS：DHHKD：MIVRS、VSQDL：KPLS：DHHKD：MIVKS、VPQDL：KPLS：DHHKD：MVVKS、VPTEE：KPLS：DHHKD：FLQHN、VPTGQ：KPLS：DHHKD：LEEHS、SRVHH：KPLS：DHHKD：RLEEH、TQVQL：KPLS：DHHKD：TLEDH、VPQEL：EPLP：EQLSN：DMVRS、VPQKM：EPLP：EQLSN：NMVRS、VPQEL：EPLP：EQLSN：EMVRS、VPQKL：EPLP：EQLSN：NMVRS、VPQQL：EPLP：EQLSN：NMVRS、VPQKL：EPLP：EQLSN：EGMSVRS、VPQKL：EPLP：EQLSN：GMVRS、VPQKM：EPLP：EQLSN：GMVRS、VPQRL：EPLP：EQLSN：DMVRS、VPQKT：EPLP：EQLSN：MIVRS、VPQDL：EPLP：EQLSN：MIVRS、VPQDL：EPLP：EQLSN：MVVRS、VPTEL：EPLP：EQLSN：DMVVE、VPEKM：EPLP：EQLSN：NMTVE、VPTEL：EPLP：EQLSN：EMVVE、APTKL：EPLP：EQLSN：NMVVR、APTQL：EPLP：EQLSN：NMVVR、APTKL：EPLP：EQLSN：NMVVK、VPTKL：EPLP：EQLSN：EGMSVAE、VPTKL：EPLP：EQLSN：GMAVS、TPTKM：EPLP：EQLSN：GMVVD、VPARL：EPLP：EQLSN：DMVVE、VPTRL：EPLP：EQLSN：DMVVE、APVKT：EPLP：EQLSN：MIVEE、VSQDL：EPLP：EQLSN：MIVKS、VPQDL：EPLP：EQLSN：MVVKS、VPTEE：EPLP：EQLSN：FLQHN、VPTGQ：EPLP：EQLSN：LEEHS、SRVHH：EPLP：EQLSN：RLEEH、TQVQL：EPLP：EQLSN：TLEDH、VSQEL：EPLT：EQLSN：DMVKS、VSQKM：EPLT：EQLSN：NMVKS、VSQEL：EPLT：EQLSN：EMVKS、VSQKL：EPLT：EQLSN：NMVKS、VSQQL：EPLT：EQLSN：NMVKS、VSQKL：EPLT：EQLSN：EGMSVKS、VSQKL：EPLT：EQLSN：GMVKS、VSQKM：EPLT：EQLSN：GMVKS、VSQRL：EPLT：EQLSN：DMVKS、VSQKT：EPLT：EQLSN：MIVKS、VSQAL：EPLT：EQLSN：MIVKS、VSQDL：EPLT：EQLSN：MVVKS、VPTEL：EPLT：EQLSN：DMVVE、VPEKM：EPLT：EQLSN：NMTVE、VPTEL：EPLT：EQLSN：EMVVE、APTKL：EPLT：EQLSN：NMVVR、APTQL：EPLT：EQLSN：NMVVR、APTKL：EPLT：EQLSN：NMVVK、VPTKL：EPLT：EQLSN：EGMSVAE、VPTKL：EPLT：EQLSN：GMAVS、TPTKM：EPLT：EQLSN：GMVVD、VPARL：EPLT：EQLSN：DMVVE、VPTRL：EPLT：EQLSN：DMVVE、APVKT：EPLT：EQLSN：MIVEE、VPQAL：EPLT：EQLSN：MIVRS、VPTEE：EPLT：EQLSN：FLQHN、VPTGQ：EPLT：EQLSN：LEEHS、SRVHH：EPLT：EQLSN：RLEEH、TQVQL：EPLT：EQLSN：TLEDH、VPQEL：EPLT：EQLSN：DMVKS、VPQKM：EPLT：EQLSN：NMVKS、VPQEL：EPLT：EQLSN：EMVKS、VPQKL：EPLT：EQLSN：NMVKS、VPQQL：EPLT：EQLSN：NMVKS、VPQKL：EPLT：EQLSN：EGMSVKS、VPQKL：EPLT：EQLSN：GMVKS、VPQKM：EPLT：EQLSN：GMVKS、VPQRL：EPLT：EQLSN：DMVKS、VPQKT：EPLT：EQLSN：MIVKS、VPQAL：EPLT：EQLSN：MIVKS、VPQDL：EPLT：EQLSN：MIVKS、VPTGQ：SNIT：IGEMS：LEQHN、VPTEL：SNIT：IGEMS：DMVVE、VPEKM：SNIT：IGEMS：NMTVE、VPTEL：SNIT：IGEMS：EMVVE、APTKL：SNIT：IGEMS：NMVVR、APTQL：SNIT：IGEMS：NMVVR、APTKL：SNIT：IGEMS：NMVVK、VPTKL：SNIT：IGEMS：EGMSVAE、VPTKL：SNIT：IGEMS：GMAVS、TPTKM：SNIT：IGEMS：GMVVD、VPARL：SNIT：IGEMS：DMVVE、VPTRL：SNIT：IGEMS：DMVVE、APVKT：SNIT：IGEMS：MIVEE、VPQAL：SNIT：IGEMS：MIVRS、VSQDL：SNIT：IGEMS：MIVKS、VPQDL：SNIT：IGEMS：MVVKS、VPTGQ：SNIT：IGEMS：LEEHS、SRVHH：SNIT：IGEMS：RLEEH、TQVQL：SNIT：IGEMS：TLEDH、VPTEE：SNIT：LGEMS：FLEHS、VPTEL：SNIT：LGEMS：DMVVE、VPEKM：SNIT：LGEMS：NMTVE、VPTEL：SNIT：LGEMS：EMVVE、APTKL：SNIT：LGEMS：NMVVR、APTQL：SNIT：LGEMS：NMVVR、APTKL：SNIT：LGEMS：NMVVK、VPTKL：SNIT：LGEMS：EGMSVAE、VPTKL：SNIT：LGEMS：GMAVS、TPTKM：SNIT：LGEMS：GMVVD、VPARL：SNIT：LGEMS：DMVVE、VPTRL：SNIT：LGEMS：DMVVE、APVKT：SNIT：LGEMS：MIVEE、VPQAL：SNIT：LGEMS：MIVRS、VSQDL：SNIT：LGEMS：MIVKS、VPQDL：SNIT：LGEMS：MVVKS、VPTEE：SNIT：LGEMS：FLQHN、SRVHH：SNIT：LGEMS：RLEEH、TQVQL：SNIT：LGEMS：TLEDH、SRVQL：RSVK：KEVQV：TLEEH、VPTEL：RSVK：KEVQV：DMVVE、VPEKM：RSVK：KEVQV：NMTVE、VPTEL：RSVK：KEVQV：EMVVE、APTKL：RSVK：KEVQV：NMVVR、APTQL：RSVK：KEVQV：NMVVR、APTKL：RSVK：KEVQV：NMVVK、VPTKL：RSVK：KEVQV：EGMSVAE、VPTKL：RSVK：KEVQV：GMAVS、TPTKM：RSVK：KEVQV：GMVVD、VPARL：RSVK：KEVQV：DMVVE、VPTRL：RSVK：KEVQV：DMVVE、APVKT：RSVK：KEVQV：MIVEE、VPQAL：RSVK：KEVQV：MIVRS、VSQDL：RSVK：KEVQV：MIVKS、VPQDL：RSVK：KEVQV：MVVKS、VPTEE：RSVK：KEVQV：FLQHN、VPTGQ：RSVK：KEVQV：LEEHS、TQVQL：RSVK：KEVQV：TLEDH、TQVHH：RPVQ：KKATV：RLEDH、VPTEL：RPVQ：KKATV：DMVVE、VPEKM：RPVQ：KKATV：NMTVE、VPTEL：RPVQ：KKATV：EMVVE、APTKL：RPVQ：KKATV：NMVVR、APTQL：RPVQ：KKATV：NMVVR、APTKL：RPVQ：KKATV：NMVVK、VPTKL：RPVQ：KKATV：EGMSVAE、VPTKL：RPVQ：KKATV：GMAVS、TPTKM：RPVQ：KKATV：GMVVD、VPARL：RPVQ：KKATV：DMVVE、VPTRL：RPVQ：KKATV：DMVVE、APVKT：RPVQ：KKATV：MIVEE、VPQAL：RPVQ：KKATV：MIVRS、VSQDL：RPVQ：KKATV：MIVKS、VPQDL：RPVQ：KKATV：MVVKS、VPTEE：RPVQ：KKATV：FLQHN、VPTGQ：RPVQ：KKATV：LEEHS和SRVHH：RPVQ：KKATV：RLEEH。
87.如权利要求4至86任一项所述用途的药物结合物，其中四联体PEP9：PEP1：PEP2：PEP10选自GIPEPXXVPTKM：SAIS：LKNYQ：NMVVESXAXR、HVTKPTXVPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVESXGXH、YVPKPXXVPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVESXGXH、TVPKPXXVPTQL：SAIS：LKNYQ：NMVVEAXGXH、AVPKAXXVPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVEAXGXH、KVGKAXXVPTKL：SAIS：LKNYQ：EGMSVVEXGXR、KASKAXXVPTKL：SAIS：LKNYQ：GMVVEEXGXR、GSAGPXXVPTKM：SAIS：LKNYQ：GMVVERXGXS、AAPASXXVPTRL：SAIS：LKNYQ：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：SAIS：LKNYQ：DMVVESXGXR、HVPKPXXVPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVESXGXH、RVPSTXXVPTKT：SAIS：LKNYQ：MIVVEXGXL、ASAAPXXVPTAL：SAIS：LKNYQ：MIVVEXKXS、ASASPXXVPTDL：SAIS：LKNYQ：MIVVEXKXS、ASASPXXVPTDL：SAIS：LKNYQ：MVVVEXKXS、GIPEPXXVPEKM：SAIS：LKNYQ：NMTVESXAXR、HVTKPTXAPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：SAIS：LKNYQ：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：SAIS：LKNYQ：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：SAIS：LKNYQ：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：SAIS：LKNYQ：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：SAIS：LKNYQ：DMVVEAXGXR、HVPKPXXAPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVRSXGXH、RVPSTXXAPVKT：SAIS：LKNYQ：MIVEEXGXL、ASAAPXXVPQAL：SAIS：LKNYQ：MIVRSXKXS、ASASPSSVSQDL：SAIS：LKNYQ：MIVKSXKXS、ASASPXXVPQDL：SAIS：LKNYQ：MVVKSXKXS、NDEGLEXVPTEE：SAIS：LKNYQ：FLQHNKXEXR、NDEGLEXVPTGQ：SAIS：LKNYQ：LEEHSQXEXR、SSVKXQPSRVHH：SAIS：LKNYQ：RLEEHLEXAXA、RNVQXRPTQVQL：SAIS：LKNYQ：TLEDHLAXKXE、KIPKAXXVPEEL：SSLS：LKVYP：DMTVEGXGXR、SIPKAXXVPEEL：SSLS：LKVYP：EMTVEGXGXR、HVTKPTXVPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVESXGXH、YVPKPXXVPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVESXGXH、TVPKPXXVPEQL：SSLS：LKVYP：NMTVEAXGXH、AVPKAXXVPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVEAXGXH、KVGKAXXVPEKL：SSLS：LKVYP：EGMSTVEXGXR、KASKAXXVPEKL：SSLS：LKVYP：GMTVEEXGXR、GSAGPXXVPEKM：SSLS：LKVYP：GMTVERXGXS、AAPASXXVPERL：SSLS：LKVYP：DMTVEAXGXR、STPPTXXVPERL：SSLS：LKVYP：DMTVESXGXR、HVPKPXXVPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVESXGXH、RVPSTXXVPEKT：SSLS：LKVYP：MITVEXGXL、ASAAPXXVPEAL：SSLS：LKVYP：MITVEXKXS、ASASPXXVPEDL：SSLS：LKVYP：MITVEXKXS、ASASPXXVPEDL：SSLS：LKVYP：MVTVEXKXS、KIPKAXXVPTEL：SSLS：LKVYP：DMVVEGXGXR、SIPKAXXVPTEL：SSLS：LKVYP：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：SSLS：LKVYP：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：SSLS：LKVYP：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：SSLS：LKVYP：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：SSLS：LKVYP：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：SSLS：LKVYP：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：SSLS：LKVYP：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：SSLS：LKVYP：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：SSLS：LKVYP：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：SSLS：LKVYP：DMVVESXGXR、HVPKPXXAPTKL：SSLS：LKVYP：NMVVRSXGXH、RVPSTXXAPVKT：SSLS：LKVYP：MIVEEXGXL、ASAAPXXVPQAL：SSLS：LKVYP：MIVRSXKXS、ASASPSSVSQDL：SSLS：LKVYP：MIVKSXKXS、ASASPXXVPQDL：SSLS：LKVYP：MVVKSXKXS、NDEGLEXVPTEE：SSLS：LKVYP：FLQHNKXEXR、NDEGLEXVPTGQ：SSLS：LKVYP：LEEHSQXEXR、SSVKXQPSRVHH：SSLS：LKVYP：RLEEHLEXAXA、RNVQXRPTQVQL：SSLS：LKVYP：TLEDHLAXKXE、KIPKAXXAPTEL：NAIS：LKKYR：DMVVRGXGXR、GIPEPXXAPTKM：NAIS：LKKYR：NMVVRSXAXR、SIPKAXXAPTEL：NAIS：LKKYR：EMVVRGXGXR、AVPKAXXAPTKL：NAIS：LKKYR：NMVVRAXGXH、KVGKAXXAPTKL：NAIS：LKKYR：EGMSVVRXGXR、KASKAXXAPTKL：NAIS：LKKYR：GMVVREXGXR、GSAGPXXAPTKM：NAIS：LKKYR：GMVVRRXGXS、AAPASXXAPTRL：NAIS：LKKYR：DMVVRAXGXR、STPPTXXAPTRL：NAIS：LKKYR：DMVVRSXGXR、RVPSTXXAPTKT：NAIS：LKKYR：MIVVRXGXL、ASAAPXXAPTAL：NAIS：LKKYR：MIVVRXKXS、ASASPXXAPTDL：NAIS：LKKYR：MIVVRXKXS、ASASPXXAPTDL：NAIS：LKKYR：MVVVRXKXS、KIPKAXXVPTEL：NAIS：LKKYR：DMVVEGXGXR、GIPEPXXVPEKM：NAIS：LKKYR：NMTVESXAXR、SIPKAXXVPTEL：NAIS：LKKYR：EMVVEGXGXR、AVPKAXXAPTKL：NAIS：LKKYR：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：NAIS：LKKYR：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：NAIS：LKKYR：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：NAIS：LKKYR：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：NAIS：LKKYR：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：NAIS：LKKYR：DMVVESXGXR、RVPSTXXAPVKT：NAIS：LKKYR：MIVEEXGXL、ASAAPXXVPQAL：NAIS：LKKYR：MIVRSXKXS、ASASPSSVSQDL：NAIS：LKKYR：MIVKSXKXS、ASASPXXVPQDL：NAIS：LKKYR：MVVKSXKXS、NDEGLEXVPTEE：NAIS：LKKYR：FLQHNKXEXR、NDEGLEXVPTGQ：NAIS：LKKYR：LEEHSQXEXR、SSVKXQPSRVHH：NAIS：LKKYR：RLEEHLEXAXA、RNVQXRPTQVQL：NAIS：LKKYR：TLEDHLAXKXE、KIPKAXXAPTEL：SATS：LRKHR：DMVVKGXGXR、GIPEPXXAPTKM：SATS：LRKHR：NMVVKSXAXR、SIPKAXXAPTEL：SATS：LRKHR：EMVVKGXGXR、HVTKPTXAPTKL：SATS：LRKHR：NMVVKSXGXH、YVPKPXXAPTKL：SATS：LRKHR：NMVVKSXGXH、TVPKPXXAPTQL：SATS：LRKHR：NMVVKAXGXH、KVGKAXXAPTKL：SATS：LRKHR：EGMSVVKXGXR、KASKAXXAPTKL：SATS：LRKHR：GMVVKEXGXR、GSAGPXXAPTKM：SATS：LRKHR：GMVVKRXGXS、AAPASXXAPTRL：SATS：LRKHR：DMVVKAXGXR、STPPTXXAPTRL：SATS：LRKHR：DMVVKSXGXR、HVPKPXXAPTKL：SATS：LRKHR：NMVVKSXGXH、RVPSTXXAPTKT：SATS：LRKHR：MIVVKXGXL、ASAAPXXAPTAL：SATS：LRKHR：MIVVKXKXS、ASASPXXAPTDL：SATS：LRKHR：MIVVKXKXS、ASASPXXAPTDL：SATS：LRKHR：MVVVKXKXS、KIPKAXXVPTEL：SATS：LRKHR：DMVVEGXGXR、GIPEPXXVPEKM：SATS：LRKHR：NMTVESXAXR、SIPKAXXVPTEL：SATS：LRKHR：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：SATS：LRKHR：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：SATS：LRKHR：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：SATS：LRKHR：NMVVRAXGXH、KVGKAXXVPTKL：SATS：LRKHR：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：SATS：LRKHR：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：SATS：LRKHR：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：SATS：LRKHR：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：SATS：LRKHR：DMVVESXGXR、HVPKPXXAPTKL：SATS：LRKHR：NMVVRSXGXH、RVPSTXXAPVKT：SATS：LRKHR：MIVEEXGXL、ASAAPXXVPQAL：SATS：LRKHR：MIVRSXKXS、ASASPSSVSQDL：SATS：LRKHR：MIVKSXKXS、ASASPXXVPQDL：SATS：LRKHR：MVVKSXKXS、NDEGLEXVPTEE：SATS：LRKHR：FLQHNKXEXR、NDEGLEXVPTGQ：SATS：LRKHR：LEEHSQXEXR、SSVKXQPSRVHH：SATS：LRKHR：RLEEHLEXAXA、RNVQXRPTQVQL：SATS：LRKHR：TLEDHLAXKXE、KIPKAXXVPTEL：SPIS：LKYHY：DMVAEGXGXR、GIPEPXXVPTKM：SPIS：LKYHY：NMVAESXAXR、SIPKAXXVPTEL：SPIS：LKYHY：EMVAEGXGXR、HVTKPTXVPTKL：SPIS：LKYHY：NMVAESXGXH、YVPKPXXVPTKL：SPIS：LKYHY：NMVAESXGXH、TVPKPXXVPTQL：SPIS：LKYHY：NMVAEAXGXH、AVPKAXXVPTKL：SPIS：LKYHY：NMVA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88.如权利要求4至87任一项所述用途的药物结合物，其中六联体PEP7：PEP3：PEP1：PEP2：PEP4：PEP8选自GIPEPXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：SXAXR、HVTKPTX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：SXGXH、YVPKPXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：SXGXH、TVPKPXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：AXGXH、AVPKAXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：AXGXH、KVGKAXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：XGXR、KASKAXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：EXGXR、GSAGPXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：RXGXS、AAPASXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：AXGXR、STPPTXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：SXGXR、HVPKPXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：SXGXH、RVPSTXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：XGXL、ASAAPXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：XKXS、ASASPXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：XKXS、GIPEPXX：VPE：SAIS：LKNYQ：TVE：SXAXR、HVTKPTX：APT：SAIS：LKNYQ：VVR：SXGXH、YVPKPXX：APT：SAIS：LKNYQ：VVR：SXGXH、TVPKPXX：APT：SAIS：LKNYQ：VVR：AXGXH、AVPKAXX：APT：SAIS：LKNYQ：VVK：AXGXH、KVGKAXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VAE：XGXR、KASKAXX：VPT：SAIS：LKNYQ：AVS：EXGXR、GSAGPXX：TPT：SAIS：LKNYQ：VVD：RXGXS、AAPASXX：VPA：SAIS：LKNYQ：VVE：AXGXR、HVPKPXX：APT：SAIS：LKNYQ：VVR：SXGXH、RVPSTXX：APV：SAIS：LKNYQ：VEE：XGXL、ASAAPXX：VPQ：SAIS：LKNYQ：VRS：XKXS、ASASPXX：VSQ：SAIS：LKNYQ：VKS：XKXS、ASASPXX：VPQ：SAIS：LKNYQ：VKS：XKXS、NDEGLEX：VPT：SAIS：LKNYQ：QHN：KXEXR、NDEGLEX：VPT：SAIS：LKNYQ：EHS：QXEXR、SSVKXQP：SRV：SAIS：LKNYQ：EEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQV：SAIS：LKNYQ：EDH：LAXKXE、KIPKAXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：GXGXR、SIPKAXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：GXGXR、HVTKPTX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：SXGXH、YVPKPXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：SXGXH、TVPKPXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：AXGXH、AVPKAXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：AXGXH、KVGKAXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：XGXR、KASKAXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：EXGXR、GSAGPXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：RXGXS、AAPASXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：AXGXR、STPPTXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：SXGXR、HVPKPXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：SXGXH、RVPSTXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：XGXL、ASAAPXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：XKXS、ASASPXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：XKXS、KIPKAXX：VPT：SSLS：LKVYP：VVE：GXGXR、SIPKAXX：VPT：SSLS：LKVYP：VVE：GXGXR、HVTKPTX：APT：SSLS：LKVYP：VVR：SXGXH、YVPKPXX：APT：SSLS：LKVYP：VVR：SXGXH、TVPKPXX：APT：SSLS：LKVYP：VVR：AXGXH、AVPKAXX：APT：SSLS：LKVYP：VVK：AXGXH、KVGKAXX：VPT：SSLS：LKVYP：VAE：XGXR、KASKAXX：VPT：SSLS：LKVYP：AVS：EXGXR、GSAGPXX：TPT：SSLS：LKVYP：VVD：RXGXS、AAPASXX：VPA：SSLS：LKVYP：VVE：AXGXR、STPPTXX：VPT：SSLS：LKVYP：VVE：SXGXR、HVPKPXX：APT：SSLS：LKVYP：VVR：SXGXH、RVPSTXX：APV：SSLS：LKVYP：VEE：XGXL、ASAAPXX：VPQ：SSLS：LKVYP：VRS：XKXS、ASASPXX：VSQ：SSLS：LKVYP：VKS：XKXS、ASASPXX：VPQ：SSLS：LKVYP：VKS：XKXS、NDEGLEX：VPT：SSLS：LKVYP：QHN：KXEXR、NDEGLEX：VPT：SSLS：LKVYP：EHS：QXEXR、SSVKXQP：SRV：SSLS：LKVYP：EEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQV：SSLS：LKVYP：EDH：LAXKXE、KIPKAXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：GXGXR、GIPEPXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：SXAXR、SIPKAXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：GXGXR、AVPKAXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：AXGXH、KVGKAXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：XGXR、KASKAXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：EXGXR、GSAGPXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：RXGXS、AAPASXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：AXGXR、STPPTXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：SXGXR、RVPSTXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：XGXL、ASAAPXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：XKXS、ASASPXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：XKXS、KIPKAXX：VPT：NAIS：LKKYR：VVE：GXGXR、GIPEPXX：VPE：NAIS：LKKYR：TVE：SXAXR、SIPKAXX：VPT：NAIS：LKKYR：VVE：GXGXR、AVPKAXX：APT：NAIS：LKKYR：VVK：AXGXH、KVGKAXX：VPT：NAIS：LKKYR：VAE：XGXR、KASKAXX：VPT：NAIS：LKKYR：AVS：EXGXR、GSAGPXX：TPT：NAIS：LKKYR：VVD：RXGXS、AAPASXX：VPA：NAIS：LKKYR：VVE：AXGXR、STPPTXX：VPT：NAIS：LKKYR：VVE：SXGXR、RVPSTXX：APV：NAIS：LKKYR：VEE：XGXL、ASAAPXX：VPQ：NAIS：LKKYR：VRS：XKXS、ASASPXX：VSQ：NAIS：LKKYR：VKS：XKXS、ASASPXX：VPQ：NAIS：LKKYR：VKS：XKXS、NDEGLEX：VPT：NAIS：LKKYR：QHN：KXEXR、NDEGLEX：VPT：NAIS：LKKYR：EHS：QXEXR、SSVKXQP：SRV：NAIS：LKKYR：EEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQV：NAIS：LKKYR：EDH：LAXKXE、KIPKAXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：GXGXR、GIPEPXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：SXAXR、SIPKAXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：GXGXR、HVTKPTX：APT：SATS：LRKHR：VVK：SXGXH、YVPKPXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：SXGXH、TVPKPXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：AXGXH、KVGKAXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：XGXR、KASKAXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：EXGXR、GSAGPXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：RXGXS、AAPASXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：AXGXR、STPPTXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：SXGXR、HVPKPXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：SXGXH、RVPSTXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：XGXL、ASAAPXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：XKXS、ASASPXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：XKXS、KIPKAXX：VPT：SATS：LRKHR：VVE：GXGXR、GIPEPXX：VPE：SATS：LRKHR：TVE：SXAXR、SIPKAXX：VPT：SATS：LRKHR：VVE：GXGXR、HVTKPTX：APT：SATS：LRKHR：VVR：SXGXH、YVPKPXX：APT：SATS：LRKHR：VVR：SXGXH、TVPKPXX：APT：SATS：LRKHR：VVR：AXGXH、KVGKAXX：VPT：SATS：LRKHR：VAE：XGXR、KASKAXX：VPT：SATS：LRKHR：AVS：EXGXR、GSAGPXX：TPT：SATS：LRKHR：VVD：RXGXS、AAPASXX：VPA：SATS：LRKHR：VVE：AXGXR、STPPTXX：VPT：SATS：LRKHR：VVE：SXGXR、HVPKPXX：APT：SATS：LRKHR：VVR：SXGXH、RVPSTXX：APV：SATS：LRKHR：VEE：XGXL、ASAAPXX：VPQ：SATS：LRKHR：VRS：XKXS、ASASPXX：VSQ：SATS：LRKHR：VKS：XKXS、ASASPXX：VPQ：SATS：LRKHR：VKS：XKXS、NDEGLEX：VPT：SATS：LRKHR：QHN：KXEXR、NDEGLEX：VPT：SATS：LRKHR：EHS：QXEXR、SSVKXQP：SRV：SATS：LRKHR：EEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQV：SATS：LRKHR：EDH：LAXKXE、KIPKAXX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：GXGXR、GIPEPXX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：SXAXR、SIPKAXX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：GXGXR、HVTKPTX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：SXGXH、YVPKPXX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：SXGXH、TVPKPXX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：AXGXH、AVPKAXX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：AXGXH、KASKAXX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：EXGXR、GSAGPXX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：RXGXS、AAPASXX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：AXGXR、STPPTXX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：SXGXR、HVPKPXX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：SXGXH、RVPSTXX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：XGXL、ASAAPXX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：XKXS、ASASPXX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：XKXS、KIPKAXX：VPT：SPIS：LKYHY：VVE：GXGXR、GIPEPXX：VPE：SPIS：LKYHY：TVE：SXAXR、SIPKAXX：VPT：SPIS：LKYHY：VVE：GXGXR、HVTKPTX：APT：SPIS：LKYHY：VVR：SXGXH、YVPKPXX：APT：SPIS：LK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89.如权利要求4至88任一项所述用途的药物结合物，其中六联体PEP7：PEP5：PEP1：PEP2：PEP6：PEP8选自GIPEPXX：VPTKM：SAIS：LKNYQ：NMVVE：SXAXR、HVTKPTX：VPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVE：SXGXH、YVPKPXX：VPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVE：SXGXH、TVPKPXX：VPTQL：SAIS：LKNYQ：NMVVE：AXGXH、AVPKAXX：VPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVE：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：SAIS：LKNYQ：EGMSVVE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：SAIS：LKNYQ：GMVVE：EXGXR、GSAGPXX：VPTKM：SAIS：LKNYQ：GMVVE：RXGXS、AAPASXX：VPTRL：SAIS：LKNYQ：DMVVE：AXGXR、STPPTXX：VPTRL：SAIS：LKNYQ：DMVVE：SXGXR、HVPKPXX：VPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVE：SXGXH、RVPSTXX：VPTKT：SAIS：LKNYQ：MIVVE：XGXL、ASAAPXX：VPTAL：SAIS：LKNYQ：MIVVE：XKXS、ASASPXX：VPTDL：SAIS：LKNYQ：MIVVE：XKXS、ASASPXX：VPTDL：SAIS：LKNYQ：MVVVE：XKXS、GIPEPXX：VPEKM：SAIS：LKNYQ：NMTVE：SXAXR、HVTKPTX：APTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVR：SXGXH、YVPKPXX：APTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVR：SXGXH、TVPKPXX：APTQL：SAIS：LKNYQ：NMVVR：AXGXH、AVPKAXX：APTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVK：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：SAIS：LKNYQ：EGMSVAE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：SAIS：LKNYQ：GMAVS：EXGXR、GSAGPXX：TPTKM：SAIS：LKNYQ：GMVVD：RXGXS、AAPASXX：VPARL：SAIS：LKNYQ：DMVVE：AXGXR、HVPKPXX：APTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVR：SXGXH、RVPSTXX：APVKT：SAIS：LKNYQ：MIVEE：XGXL、ASAAPXX：VPQAL：SAIS：LKNYQ：MIVRS：XKXS、ASASPXX：VSQDL：SAIS：LKNYQ：MIVKS：XKXS、ASASPXX：VPQDL：SAIS：LKNYQ：MVVKS：XKXS、NDEGLEX：VPTEE：SAIS：LKNYQ：FLQHN：KXEXR、NDEGLEX：VPTGQ：SAIS：LKNYQ：LEEHS：QXEXR、SSVKXQP：SRVHH：SAIS：LKNYQ：RLEEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQVQL：SAIS：LKNYQ：TLEDH：LAXKXE、KIPKAXX：VPEEL：SSLS：LKVYP：DMTVE：GXGXR、SIPKAXX：VPEEL：SSLS：LKVYP：EMTVE：GXGXR、HVTKPTX：VPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVE：SXGXH、YVPKPXX：VPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVE：SXGXH、TVPKPXX：VPEQL：SSLS：LKVYP：NMTVE：AXGXH、AVPKAXX：VPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVE：AXGXH、KVGKAXX：VPEKL：SSLS：LKVYP：EGMSTVE：XGXR、KASKAXX：VPEKL：SSLS：LKVYP：GMTVE：EXGXR、GSAGPXX：VPEKM：SSLS：LKVYP：GMTVE：RXGXS、AAPASXX：VPERL：SSLS：LKVYP：DMTVE：AXGXR、STPPTXX：VPERL：SSLS：LKVYP：DMTVE：SXGXR、HVPKPXX：VPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVE：SXGXH、RVPSTXX：VPEKT：SSLS：LKVYP：MITVE：XGXL、ASAAPXX：VPEAL：SSLS：LKVYP：MITVE：XKXS、ASASPXX：VPEDL：SSLS：LKVYP：MITVE：XKXS、ASASPXX：VPEDL：SSLS：LKVYP：MVTVE：XKXS、KIPKAXX：VPTEL：SSLS：LKVYP：DMVVE：GXGXR、SIPKAXX：VPTEL：SSLS：LKVYP：EMVVE：GXGXR、HVTKPTX：APTKL：SSLS：LKVYP：NMVVR：SXGXH、YVPKPXX：APTKL：SSLS：LKVYP：NMVVR：SXGXH、TVPKPXX：APTQL：SSLS：LKVYP：NMVVR：AXGXH、AVPKAXX：APTKL：SSLS：LKVYP：NMVVK：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：SSLS：LKVYP：EGMSVAE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：SSLS：LKVYP：GMAVS：EXGXR、GSAGPXX：TPTKM：SSLS：LKVYP：GMVVD：RXGXS、AAPASXX：VPARL：SSLS：LKVYP：DMVVE：AXGXR、STPPTXX：VPTRL：SSLS：LKVYP：DMVVE：SXGXR、HVPKPXX：APTKL：SSLS：LKVYP：NMVVR：SXGXH、RVPSTXX：APVKT：SSLS：LKVYP：MIVEE：XGXL、ASAAPXX：VPQAL：SSLS：LKVYP：MIVRS：XKXS、ASASPXX：VSQDL：SSLS：LKVYP：MIVKS：XKXS、ASASPXX：VPQDL：SSLS：LKVYP：MVVKS：XKXS、NDEGLEX：VPTEE：SSLS：LKVYP：FLQHN：KXEXR、NDEGLEX：VPTGQ：SSLS：LKVYP：LEEHS：QXEXR、SSVKXQP：SRVHH：SSLS：LKVYP：RLEEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQVQL：SSLS：LKVYP：TLEDH：LAXKXE、KIPKAXX：APTEL：NAIS：LKKYR：DMVVR：GXGXR、GIPEPXX：APTKM：NAIS：LKKYR：NMVVR：SXAXR、SIPKAXX：APTEL：NAIS：LKKYR：EMVVR：GXGXR、AVPKAXX：APTKL：NAIS：LKKYR：NMVVR：AXGXH、KVGKAXX：APTKL：NAIS：LKKYR：EGMSVVR：XGXR、KASKAXX：APTKL：NAIS：LKKYR：GMVVR：EXGXR、GSAGPXX：APTKM：NAIS：LKKYR：GMVVR：RXGXS、AAPASXX：APTRL：NAIS：LKKYR：DMVVR：AXGXR、STPPTXX：APTRL：NAIS：LKKYR：DMVVR：SXGXR、RVPSTXX：APTKT：NAIS：LKKYR：MIVVR：XGXL、ASAAPXX：APTAL：NAIS：LKKYR：MIVVR：XKXS、ASASPXX：APTDL：NAIS：LKKYR：MIVVR：XKXS、ASASPXX：APTDL：NAIS：LKKYR：MVVVR：XKXS、KIPKAXX：VPTEL：NAIS：LKKYR：DMVVE：GXGXR、GIPEPXX：VPEKM：NAIS：LKKYR：NMTVE：SXAXR、SIPKAXX：VPTEL：NAIS：LKKYR：EMVVE：GXGXR、AVPKAXX：APTKL：NAIS：LKKYR：NMVVK：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：NAIS：LKKYR：EGMSVAE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：NAIS：LKKYR：GMAVS：EXGXR、GSAGPXX：TPTKM：NAIS：LKKYR：GMVVD：RXGXS、AAPASXX：VPARL：NAIS：LKKYR：DMVVE：AXGXR、STPPTXX：VPTRL：NAIS：LKKYR：DMVVE：SXGXR、RVPSTXX：APVKT：NAIS：LKKYR：MIVEE：XGXL、ASAAPXX：VPQAL：NAIS：LKKYR：MIVRS：XKXS、ASASPXX：VSQDL：NAIS：LKKYR：MIVKS：XKXS、ASASPXX：VPQDL：NAIS：LKKYR：MVVKS：XKXS、NDEGLEX：VPTEE：NAIS：LKKYR：FLQHN：KXEXR、NDEGLEX：VPTGQ：NAIS：LKKYR：LEEHS：QXEXR、SSVKXQP：SRVHH：NAIS：LKKYR：RLEEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQVQL：NAIS：LKKYR：TLEDH：LAXKXE、KIPKAXX：APTEL：SATS：LRKHR：DMVVK：GXGXR、GIPEPXX：APTKM：SATS：LRKHR：NMVVK：SXAXR、SIPKAXX：APTEL：SATS：LRKHR：EMVVK：GXGXR、HVTKPTX：APTKL：SATS：LRKHR：NMVVK：SXGXH、YVPKPXX：APTKL：SATS：LRKHR：NMVVK：SXGXH、TVPKPXX：APTQL：SATS：LRKHR：NMVVK：AXGXH、KVGKAXX：APTKL：SATS：LRKHR：EGMSVVK：XGXR、KASKAXX：APTKL：SATS：LRKHR：GMVVK：EXGXR、GSAGPXX：APTKM：SATS：LRKHR：GMVVK：RXGXS、AAPASXX：APTRL：SATS：LRKHR：DMVVK：AXGXR、STPPTXX：APTRL：SATS：LRKHR：DMVVK：SXGXR、HVPKPXX：APTKL：SATS：LRKHR：NMVVK：SXGXH、RVPSTXX：APTKT：SATS：LRKHR：MIVVK：XGXL、ASAAPXX：APTAL：SATS：LRKHR：MIVVK：XKXS、ASASPXX：APTDL：SATS：LRKHR：MIVVK：XKXS、ASASPXX：APTDL：SATS：LRKHR：MVVVK：XKXS、KIPKAXX：VPTEL：SATS：LRKHR：DMVVE：GXGXR、GIPEPXX：VPEKM：SATS：LRKHR：NMTVE：SXAXR、SIPKAXX：VPTEL：SATS：LRKHR：EMVVE：GXGXR、HVTKPTX：APTKL：SATS：LRKHR：NMVVR：SXGXH、YVPKPXX：APTKL：SATS：LRKHR：NMVVR：SXGXH、TVPKPXX：APTQL：SATS：LRKHR：NMVVR：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：SATS：LRKHR：EGMSVAE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：SATS：LRKHR：GMAVS：EXGXR、GSAGPXX：TPTKM：SATS：LRKHR：GMVVD：RXGXS、AAPASXX：VPARL：SATS：LRKHR：DMVVE：AXGXR、STPPTXX：VPTRL：SATS：LRKHR：DMVVE：SXGXR、HVPKPXX：APTKL：SATS：LRKHR：NMVVR：SXGXH、RVPSTXX：APVKT：SATS：LRKHR：MIVEE：XGXL、ASAAPXX：VPQAL：SATS：LRKHR：MIVRS：XKXS、ASASPXX：VSQDL：SATS：LRKHR：MIVKS：XKXS、ASASPXX：VPQDL：SATS：LRKHR：MVVKS：XKXS、NDEGLEX：VPTEE：SATS：LRKHR：FLQHN：KXEXR、NDEGLEX：VPTGQ：SATS：LRKHR：LEEHS：QXEXR、SSVKXQP：SRVHH：SATS：LRKHR：RLEEH：LEXA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90.如权利要求1至89任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含至少一种含生物活性载体亲和力的基团，其中所述至少一种含生物活性载体亲和力的基团使得所述生长因子受体结合化合物能够与生物活性载体共价或非共价地相互作用。
91.如权利要求90所述用途的药物结合物，其中所述含生物活性载体亲和力的基团是含生物材料亲和力的基团。
92.如权利要求91所述用途的药物结合物，其中所述含生物材料亲和力的基团适于与生物材料形成至少一个共价键。
93.如权利要求91所述用途的药物结合物，其中所述含生物材料亲和力的基团适于与生物材料形成至少一个非共价键。
94.如权利要求92所述用途的药物结合物，其中所述含生物材料亲和力的基团是含硫醇的基团。
95.如权利要求94所述用途的药物结合物，其中所述含硫醇的基团是含半胱氨酸的基团。
96.如权利要求93所述用途的药物结合物，其中所述含生物材料亲和力的基团是具有3至25个氨基酸的肽，包含Phe、Trp或Tyr的一种或多种。
97.如权利要求1和3至96任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物具有以下环状图示通式的任一种：
98.如权利要求1、2和4至97任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物是具有25至60个氨基酸的肽、或其变体或类似物，具有生长因子受体结合能力。
99.如权利要求1、2和4至97任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物是具有25至50个氨基酸的肽、或其变体或类似物。
100.如权利要求1、2和4至97任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物是具有25至45个氨基酸的肽、或其变体或类似物。
101.如权利要求98至100任一项所述用途的药物结合物，其中所述肽、其变体或类似物相对于PEPREF的结构坐标的RMSD值为(埃)或更小，并且其中PEPREF为：
102.如权利要求1、2和4至97任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物是具有生长因子受体结合能力的肽模拟物，其中所述肽模拟物具有2,000至8,000Da的分子量。
103.如权利要求1、2和4至97任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物是具有生长因子受体结合能力的肽模拟物，其中所述肽模拟物具有2,000至6,000Da的分子量。
104.如权利要求102或103所述用途的药物结合物，其中所述肽模拟物相对于PEPREF的原子结构坐标的RMSD值为(埃)或更低。
105.如权利要求102至104任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物是具有生长因子受体结合能力的肽模拟物，包含20至50个氨基酸。
106.如权利要求102至104任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物是具有生长因子受体结合能力的肽模拟物，包含20至45个氨基酸。
107.如权利要求102至104任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物是具有生长因子受体结合能力的肽模拟物，包含23至60个氨基酸。
108.如权利要求102至104任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物是具有生长因子受体结合能力的肽模拟物，包含23至50个氨基酸。
109.如权利要求102至104任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物是具有生长因子受体结合能力的肽模拟物，包含23至45个氨基酸。
110.如权利要求102至109任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物是包含至少一个具有5-20个氨基酸的肽片段的肽模拟物。
111.如权利要求102至109任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物是包含至少两个肽片段的肽模拟物，所述肽片段各自具有5-20个氨基酸。
112.如权利要求1和3至97任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物是具有15至60个氨基酸的环肽、或其变体或类似物，具有生长因子受体结合能力。
113.如权利要求1和3至97任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物是具有15至55个氨基酸的环肽、或其变体或类似物。
114.如权利要求1和3至97任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物是具有19至60个氨基酸的环肽、或其变体或类似物。
115.如权利要求1和3至97任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物是具有19至55个氨基酸的环肽、或其变体或类似物。
116.如权利要求1和3至97任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物是具有15至60个氨基酸的环状肽模拟物，具有生长因子受体结合能力。
117.如权利要求1和3至97任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物是具有15至55个氨基酸的环状肽模拟物。
118.如权利要求1和3至97任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物是具有19至60个氨基酸的环状肽模拟物。
119.如权利要求1和3至97任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物是具有19至55个氨基酸的环状肽模拟物。
120.如权利要求116至119任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物是包含至少一个具有5-20个氨基酸的肽片段的环状肽模拟物。
121.如权利要求116至119任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物是包含至少两个肽片段的环状肽模拟物，所述肽片段各自具有5-20个氨基酸。
122.如权利要求1、3至97和112至121任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物是环肽、或其变体或类似物、或环状肽模拟物，具有小于6,000Da的分子量。
123.如权利要求1、3至97和112至121任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物是环肽、或其变体或类似物、或环状肽模拟物，具有1,500至7,000Da的分子量。
124.如权利要求1、3至97和112至121任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物是环肽、或其变体或类似物、或环状肽模拟物，具有1,500至6,000Da的分子量。
125.如权利要求1至124任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物选自SEQ ID NO：1至100330的肽的任一种。
126.如权利要求1至125任一项所述用途的药物结合物，其中局部施用所述结合物。
127.一种药物组合物，其包含至少一种如权利要求1至126任一项所述的药物结合物，和至少一种可药用的赋形剂、载体或媒介物，其用于治疗、预防和/或诊断肿瘤性疾病。
128.如权利要求127所述的药物组合物，进一步包含至少一种其它抗癌剂。
129.一种用于选择在与生物活性载体结合后能够将赘生性细胞转化为非赘生性细胞的生长因子受体结合化合物的筛选方法。
130.如权利要求129所述的筛选方法，其中所述方法包括提供PEPREF的3D结构坐标的分子模型，并识别具有或更小的RMSD值的候选类似物。
131.一种制造在与生物活性载体结合后能够将赘生性细胞转化为非赘生性细胞的生长因子受体结合化合物的方法，所述方法包括(a)提供PEPREF的3D结构坐标的分子模型；(b)识别具有或更小的RMSD值的候选类似物；和(c)制造步骤(b)中识别的所述候选类似物。
132.如权利要求131所述的制造生长因子受体结合化合物的方法，其中所述方法进一步包括确定步骤(c)中制得的化合物是否具有赘生性细胞再编码活性。
133.如权利要求132或132所述的制造生长因子受体结合化合物的方法，其中步骤
(a)和(b)通过电子处理器来进行。
134.如权利要求131至133任一项所述的制造生长因子受体结合化合物的方法，其中步骤(a)包括在计算机存储器中存储PEPREF的原子坐标的图示。
135.一种制造肿瘤性疾病药物的方法，所述方法包括提供均如权利要求1至125任一项中所限定的生物活性载体和生长因子受体结合化合物，其中提供所述生物活性载体与所述生长因子受体结合化合物制造所述肿瘤性疾病药物。
136.一种制造肿瘤性疾病药物前体的方法，所述方法包括提供均如权利要求1至125任一项中所限定的生长因子受体结合化合物或生物活性载体，其中提供所述生物活性载体或所述生长因子受体结合化合物制造所述肿瘤性疾病药物前体。
137.一种用于将赘生性细胞体外或离体转化为非赘生性细胞的方法，所述方法包括向赘生性细胞施用有效量的如权利要求1至128任一项所限定的药物结合物或组合物。
138.一种包含均如权利要求1至125任一项中所限定的至少一种生物活性载体和至少一种生长因子受体结合化合物的多部分试剂盒，其用于治疗、预防和/或诊断肿瘤性疾病。
139.一种如权利要求1至126任一项中所限定的药物结合物用于制备用于治疗或预防肿瘤性疾病，特别是癌症的药物组合物中的用途。
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