KR20180052682A - 신생물성 세포를 비-신생물성 세포로 전환시키기 위한 약제학적 회합물 및 이것의 용도 - Google Patents

신생물성 세포를 비-신생물성 세포로 전환시키기 위한 약제학적 회합물 및 이것의 용도 Download PDF

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오마르 에프. 주아니
베로니카 고체바
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히스티드 아게
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Abstract

본 개시내용은 신생물성 질환의 치료, 예방 및/또는 진단에서 사용하기 위한 약제학적 회합물을 제공하고, 상기 회합물은 신생물성 세포의 적어도 1종의 성장 인자 수용체를 활성화시키는 적어도 1종의 성장 인자 수용체-결합 화합물, 및 상기 적어도 1종의 성장 인자 수용체-결합 화합물과의 적어도 하나의 공유 또는 비-공유 상호작용을 형성하는 적어도 1종의 생물활성 담체를 포함하되, 상기 회합물은, 신생물성 세포에서, 적어도 1종의 사이클린 D의 유전자 발현을 감소시키거나 억제시키고/시키거나 상기 적어도 1종의 사이클린 D와 사이클린 의존적-키나아제 4 또는 6 중 적어도 하나 사이에 형성된 적어도 1종의 착물의 형성을 감소시키거나 억제시킨다.

Description

신생물성 세포를 비-신생물성 세포로 전환시키기 위한 약제학적 회합물 및 이것의 용도
본 발명은 신생물성 세포(neoplastic cell)를 비-신생물성 세포로 전환 또는 리코딩하고 신생물성 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 회합물(association), 조합물, 조성물, 키트, 이들의 설계, 조제, 제조 및/또는 제형을 위한 방법 및 공정, 그리고 이들의 방법 및 용도에 관한 것이다.
암 세포와 같은 신생물성 세포는 일반적으로 비정상적이며 및/또는 통제 불가능한 증식을 특징으로 하고, 이것은 대부분의 경우, 암과 같은 신생물성 질병의 발달로 이어진다. 신생물성 질병 치료를 위한 종래의 방법들에는 수술 치료, 방사선 요법 및 화학 요법이 포함된다.
외과수술은 일반적으로 환자의 신체에서 국소적 (비순환성) 신생물성 세포를 추출하기 위해 시행되고, 대부분의 경우 일반적으로 방사선요법 치료와 병용된다. 외과 수술은 아주 이른 초기 단계, 즉 비-전이 종양의 치료에 제한될 뿐만 아니라, 치료 받은 환자에게 외상 후 장애를 남기고, 조직 또는 기관의 영구적인 제거(때로 몇몇 기관들 또는 기관 일부가 접근이 안 될 경우 제거가 불가능하거나, 생명을 위협할 경우 제거할 수 없다)를 수반하며, 어떤 경우에는 건강한 세포와 종양 세포를 구별하기 위한 "시각적" 선택성만을 제공하는 한편, 휴지기 종양을 "뚫는 것(unblock)"으로 보여졌었던 침입성 시술이다. 방사선요법은 또한 치료 받은 환자에게 몇 가지 유의미한 단점들을 제시하는데, 상기 단점들에는 방사선 요법 기기의 고비용, 치료 자체의 고비용, 건강한 세포의 손상 또는 파괴와 관련된 부작용, 전이된 신생물성 질병에 대한 제한적 효과, 외부 빔 방사에 의해 야기되는 피부 발진, 치료 부위 근처에 위치한 조직, 분비선(glands) 또는 기관의 기능에 미칠 수 있는 유해한 영향 및 방사선 노출의 결과로 생길 수 있는 2차성 암의 발병이 포함된다.
종래의 화학요법은 일반적으로 세포의 신생물성 표현형의 원인이라고 여겨지는 특정 세포내 표적 단백질을 억제하는 작은 합성 조절 분자들의 투여를 수반한다. 일 예는 통제불능의 세포 증식을 조절하기 위한 작은 분자 억제제들에 의한 타이로신 키나아제 신호 전달의 억제이다. 또한 전형적인 화학요법은 DNA가 예를 들면 DNA 가닥 교차연결에 의해 공유결합으로 변형되는 치료, 또는 미세소관의 중합 및 탈중합이 향상되어 방지됨으로써, 손상된 세포의 자살을 촉발하는 것인 치료를 포함한다.
신생물성 질병을 치료하기 위한 또 다른 방법은 분실된 또는 결함이 있는 유전자가 기능적인 건강한 복제본으로 교체되고, 상기 복제본이 "벡터"를 사용하여 표적이 되는 기능부전의 세포에 전달되는 유전자 요법을 포함한다. 유전자 전달 요법은 환자에게서 골수 또는 혈액을 추출하여 실험실에서 세포를 키움으로써 체외에서(생체 밖에서) 이루어질 수 있다. 상기 유전자의 교정된 복제본이 상기 체내에 다시 주입되기 전에 세포의 DNA로 유입되어 침투하도록 허용된다. 유전자 전달은 또한 환자의 체내에서 직접 이루어질 수도 있다(생체 내에서). 유전자 요법은 유전적으로 변형된 세포가 신생물성 세포 자체가 아니라 대신 면역 T-세포인 것인 특정 형태를 통해 혈액암(만성 림프성 백혈병(CLL), 급성 림프성 백혈병 (ALL) 및 다발성 골수종)의 몇몇 특정 경우에만 적용되어 왔다. 변형된 T-세포는 이어서 특이적 혈액 세포들(신생물성 뿐만 아니라 건강한 세포들도 포함)을 표적으로 파괴할 수 있다. 그러고 나면, 환자의 신체가 건강한 혈액 세포를 생성할 수 있고 그래서 결국 일부 혈액암 유형에 치료법을 제공할 수 있다. 하지만, 유전자 요법은 종종 복수의 결함 유전자와 관련이 있는 신생물성 질병이 아닌, 단일 결함 유전자에 의해 야기되는 질병의 치료에 가장 적합하다. 전반적으로, 하기의 문제들, 예컨대 치료용 DNA의 게놈으로의 올바른 통합; 이질적 DNA의 세포 내 유입에 대한 면역계 반응; 독성, 면역 및 염증 반응; DNA를 세포 내부로 전송하기 위해 필요한 벡터들(일반적으로 바이러스)의 유전자 제어 및 표적 찾기 문제들; 다수유전자가 연합된 신생물성 세포의 치료와 관련된 어려움; 상기 DNA가 게놈의 잘못된 위치에 통합된 경우, 종양을 유도할 수 있는 가능성; 및/또는 일반적으로 요법과 관련된 유의미한 비용 등이 유전자 요법의 발전을 상당히 저해해왔다.
예를 들어, 마이크로-리보핵산(miRNA) 또는 작은 간섭 리보핵산(siRNA)을 이용하여 신생물성 질병을 치료하기 위해 기타 세포내 요법이 고안된 바 있다. 이와 같은 조건 하에서, 신생물성 세포는 일반적으로 하나 이상의 특정 표적 유전자(예를 들면 암유전자)의 발현을 하향조절 또는 억제함으로써, 결함이 있는 및/또는 이탈하는(defecting) 단백질(예를 들면 발암단백질)의 발현을 억제하도록 강요받는다. 일 예는 암 세포의 증식에서 핵심 단백질, 예컨대 혈관내피성장인자(VEGF) 및 키네신 스핀들 단백질(KSP)을 인코딩하는 유전자를 억제함으로써, 암의 증식을 제어하는 것이다.
신생물성 질병은 또한 항체들이 신생물성 세포의 표면 상의 전형적인 표적 항원에 결합하는 것인 항체 요법과 같은 면역요법을 사용하여 치료될 수 있다. 항체 요법의 경우 세포 표면 수용체가 일반적인 표적으로, 상피 성장 인자 수용체, HER2, CD52, 혈관내피 성장인자-A 및 CD30을 포함한다. 일단 항원(예를 들면 암 항원)에 결합되면, 항체들은 항체-의존성 세포매개성 세포상해작용을 유도하거나, 상보 시스템을 활성화시키거나, 수용체가 그것의 리간드와 상호작용하는 것을 방지하거나, 또는 화학요법 또는 방사선요법의 페이로드(payload)를 전달할 수 있는데, 이것은 모두 신생물성 세포 죽음의 유도로 이어질 수 있다. 예를 들어, 세툭시맙(Cetuximab)(Erbitux)은 상피 성장 인자 수용체(EGFR)의 세포외 영역을 표적으로 삼는 키메라 IgG1 단클론 항체이다. 일단 리간드가 세포 표면 상의 EGFR에 결합하면, 암 세포 증식 및 침입과 같은 악성 특징들과 관련이 있는 신호전달 경로가 세포 내에서 활성화된다. 세툭시맙은 경쟁적으로 리간드 결합을 억제함으로써, EGFR 활성화 및 차후의 세포 신호전달을 방지한다. 이것은 또한 프로그램된 세포 죽음(세포 자살)을 활성화시킨다.
기타 세포내 치료, 예컨대 메신저 리보핵산(mRNA)-기반 요법들은 신생물성 세포로의 mRNA 물질 투여로 인해 상기 신생물성 세포가 예를 들면 특이적으로 인코딩된 항원들을 발현시키도록 하고, 상기 신생물성 세포가 숙주면역계에 의해 소거되도록 하는 신생물성 질병 치료에 사용되어 왔다.
분화(Differentiation) 요법은 세포에서 악성 표현형(예컨대 신생성물들)의 획득이 상기 세포의 점진적 탈분화 또는 결함이 있는 분화로 간주된다는 개념을 바탕으로 발전된 또 다른 기법이다. 따라서, 예를 들면 종양 세포 개체군들이 악성보다 더 심한 정도로 발전한 경우, 이들은 일반적으로 점점 더 많은 분화 마커들을 잃는다. 이것은 암 세포의 분화를 유도함으로써 암을 치료하는 것이 가능할 수 있다는 것을 시사하기에 이르렀다. 하지만, 일부 과학적 보고서에 따르면 분화 요법은 사실상 암 세포의 분화를 유도하지는 않으나, 대신 그들의 성장을 제한함으로써, 좀더 통념적인 요법들(예컨대, 화학요법)의 적용으로 악성 세포를 박멸하는 것을 가능하게 한다고 한다. 분화 요법의 예는 일부 특정 마이크로-RNA의 강제 발현을 수반하고, 따라서 siRNA 및 유전자 요법과 같은 기타 다른 세포내 요법에서와 마찬가지로 일반적으로 동일한 단점들을 제시하는 세포 내 작용에 의존한다.
앞서 보고된 치료 방법들에 의존하는 의학적 요법들의 단점은 다양한데, 지속 가능한 치료 효과를 제공하지 못하는 불능상태가 바로 그것으로, 즉, 치료 받은 세포들은 치유가 되지 않고 파괴되거나(예를 들면, 유도된 세포 자살을 통해) 또는, 대부분의 경과 시나리오의 경우, 신생물성 세포들이 스스로 적응하여 치료요법을 비효과적으로 만들 때까지 치료용 분자의 지속적 투여를 통해 이들 세포의 증식이 감소되거나 또는 일시적으로 중단된다. 알려진 치료 요법의 중단은 보통 신생물성 세포 상태의 재개로 이어진다.
앞서 보고된 치료요법들과 관련된 기타 단점들은 많다. 예를 들어, 이들 요법들은 환자에게 침입성으로 외상장애를 남길 수 있고; 신생물성 조직 또는 기관을 영구적으로 제거하는 것이 필요할 수 있는데, 어떤 경우에는 이것이 실현가능성이 없거나(기관 또는 기관 일부가 접근할 수 없는 경우) 또는 생명을 위협할 수 있어서 불가능할 수도 있고; 전이성 신생물성 세포에 적용할 수 없거나 또는 이것에는 제한적인 효능만을 가질 수 있고; 모든 신생물성 세포 유형들(즉, 상이한 침입도를 갖거나 및/또는 상이안 계보 유래를 갖는 신생물성 세포들)을 제거 또는 치료하는 능력을 가지지 못할 수도 있고; 잠재적으로 휴지기 종양을 "뚫을" 수 있고; 종종 값이 비싸고; 신생물성 세포와 함께 건강한 세포들도 손상시키거나 또는 파괴할 수 있어서, 치료의 부작용을 유발할 수 있고; 피부 발진 및 피부 민감성을 유발시킬 수 있고; 암 줄기 세포들의 경우 증식하지 않을 경우, 표적이 되지 않을 수 있고; 건강한 세포에게조차 돌연변이 발생 작용을 나타낼 수 있고; 치료 효과를 유지하기 위해 지속적인 투여가 필요할 수도 있고; 매우 높은 세포상해 작용을 보일 수 있고; 다중약물 내성을 유발시킴으로써, 세포내 작용을 하는 약물이 더 이상 암세포 내에 반입되지 않거나 또는 전신에서 세포 밖으로 반출될 수 있다.
이전에 알려진 방법들 중 어느 것도 신생물성 세포의 효과적인 리코딩을 허용하여 신생물성 세포의 비-신생물성 세포로의 전환을 허락하지 않는다.
따라서 본 발명은 신생물성 세포를 전환 또는 리코딩하는 것을 포함하여 상기 신생물성 세포를 비-신생물성 세포로 전환시켜 그것에 자기 회복 또는 자기 치유 능력을 유도, 제공 및/또는 재도입시키기 위한 회합물, 조합물, 조성물, 키트, 이들의 설계, 조제, 제조 및/또는 제형을 위한 방법 및 공정, 그리고 이들의 방법 및 용도를 제공한다.
도 1은 본 개시내용의 GFR-결합 화합물들 및 유형-1 콜라겐 또는 인회석 세라믹스 생체 활성 담체들을 포함하는 비-공유결합성 약제학적 회합물들의 형광 광도의 표현이다. 이미지들은 FITC로 표지된 본 개시내용의 GFR-결합 화합물들로 비공유결합 코팅된 표면을 나타낸다.
도 2는 (a) 본 개시내용의 GFR-결합 화합물들과 유형-1 콜라겐을 포함하는 약제학적 회합물들의 (연합 후 즉시, 또는 연합 후 3, 7, 및 10일에) 형광 강도의 표현이다. 상기 이미지들은 FITC로 표지된 본 개시내용의 GFR-결합 화합물들로 비공유결합 코팅된 표면을 나타내고, (b) 소정의 시간 동안(최대 10일), 세포 배양 배지에서 배양한 후, 인회석 세라믹스와 연합된 FITC 표지된 본 개시내용의 GFR-결합 화합물들의 총 형광 강도의 정량화이다.
도 3은 자연적 생체 활성 담체(대조군) 상에서, 그리고 본 개시내용의 다양한 GFR-결합 화합물들과 공유결합으로 연합된 생체 활성 담체 상에서 배양된, 24시간 배양 후의 신생물성 세포들(골육종 세포) 중 DMP-1, 스클레로스틴 및 RANK-L의 발현의 정량적 실시간 PCR 분석의 표현이다(P<0.001).
도 4는 자연적 생체 활성 담체(대조군) 상에서 그리고 본 개시내용의 다양한 GFR-결합 화합물들과 공유결합으로 연합된 생체 활성 담체 상에서 배양된, 24시간 배양 후의 신생물성 세포들(횡문근육종 세포들) 중 MLC-1, GATA-4 및 α-근절성 액틴의 발현의 정량적 실시간 PCR 분석의 표현이다(P<0.005).
도 5는 자연적 생체 활성 담체(대조군) 상에서, 그리고 본 개시내용의 다양한 GFR-결합 화합물들과 공유결합으로 연합된 생체 활성 담체 상에서 배양된, 24시간 배양 후의 신생물성 세포들(연골육종 세포들) 중 Sox-9, IBSP 및 콜라겐-IV의 발현의 정량적 실시간 PCR 분석의 표현이다(P<0.001).
도 6은 자연적 생체 활성 담체 (대조군) 상에서, 그리고 본 개시내용의 다양한 GFR-결합 화합물들과 공유결합으로 연합된 생체 활성 담체 상에서 배양된, 24시간 배양 후의 신생물성 세포들(선암 세포들) 중 MMP-9, 비멘틴 및 α-SMA의 발현의 정량적 실시간 PCR 분석의 표현이다(P<0.005).
도 7은 (a) 자연적 생체 활성 담체(대조군) 상에서, 그리고 본 개시내용의 다양한 GFR-결합 화합물들과 공유결합으로 연합된 생체 활성 담체 상에서 배양된, 24시간 배양 후의 신생물성 세포들(골육종 세포) 중에 존재하는 p53 단백질의 양의 웨스턴 블롯에서 비롯된 상대적 정량화을 나타내는 다이어그램이고, (b) 자연적 생체 활성 담체(대조군) 상에서 그리고 본 개시내용의 다양한 GFR-결합 화합물들과 공유결합으로 연합된 생체 활성 담체 상에서 배양된, 24시간 배양 후의 신생물성 세포들 중에 존재하는 pRB 단백질의 인산화의 정도의 웨스턴 블롯에서 비롯된 상대적 정량화를 나타내는 다이어그램이다.
도 8은 자연적 생체 활성 담체(대조군) 상에서, 그리고 본 개시내용의 다양한 GFR-결합 화합물들과 공유결합으로 연합된 생체 활성 담체 상에서 배양된, 24시간 배양 후의 신생물성 세포들(골육종 세포) 중 존재하는 ERK 단백질 (a) 및 Src 키나아제(b)의 인산화의 정도의 웨스턴 블롯에서 비롯된 상대적 정량화를 나타내는 다이어그램이고, (c) 자연적 생체 활성 담체(대조군) 상에서, 그리고 본 개시내용의 다양한 GFR-결합 화합물들과 공유결합으로 연합된 생체 활성 담체 상에서 배양된, 24시간 배양 후의 신생물성 세포들 중 존재하는 PDK1 단백질의 양의 웨스턴 블롯에서 비롯된 상대적 정량화를 나타내는 다이어그램이다.
도 9는 자연적 생체 활성 담체(대조군) 상에서, 그리고 본 개시내용의 다양한 GFR-결합 화합물들과 공유결합으로 연합된 생체 활성 담체 상에서 배양된, 24시간 배양 후의 신생물성 세포들(골육종 세포) 중 팍실린 (a) 및 빈쿨린(b)의 발현의 정량적 실시간 PCR 분석의 표현이다(P<0.001).
도 10은 자연적 생체 활성 담체(대조군) 상에서, 그리고 본 개시내용의 다양한 GFR-결합 화합물들과 공유결합으로 연합된 생체 활성 담체 상에서 배양된 신생물성 세포들(골육종 세포)에서 24시간 동안 상이한 시간 간격으로 발생한 사이클린 D(사이클린 D1, D2 및 D3의 평균 유전자 발현)의 발현의 정량적 실시간 PCR 분석의 표현이다.
도 11은 방사능 정량화를 사용하여, 생체 활성 담체와 공유결합으로 연합된 본 개시내용의 다양한 방사성 표지를 붙인 GFR-결합 화합물들의 이식작용(grafting) 또는 연합 밀도를 나타내는 다이어그램이다.
도 12는 (a) 자연적 중합체 스캐폴드(scaffold)(대조군) 상에서 그리고 본 개시에서 정의된 바와 같은 GFR-결합 화합물과 RGD 펩티드를 포함하는 혼합물로 이식된된 중합체 스캐폴드 상에서 배양된, 24시간 배양 후의 신생물성 세포들(골육종 세포) 중 DMP-1, SCT 및 RANK-L의 발현의 정량적 실시간 PCR 분석의 표현이고, (b) 본 개시에 정의된 바와 같은 GFR-결합 화합물 (서열 식별 번호: 2)과 RGD 펩티드를 포함하는 혼합물로 이식된 중합체 스캐폴드 상에서 배양된, 24시간 배양 후의 대표적인 신생물성 세포(골육종 세포)의 면역 형광법 염색이다. 상기 액틴 필라멘트들을 알렉사 488-팔로이딘을 이용하여 면역염색하였다. 국소 접착부는 항-빈쿨린으로 면역염색함으로써 나타내었다. 핵들은 DAPI로 염색하였고, 세포의 중앙에 동그라미로 표시되었다. 기준자: 5㎛. (c)는 중합체 스캐폴드 상에 공유결합으로 이식된 본 개시에 정의된 방사성 표지를 붙인 GFR-결합 화합물과, 중합체 스캐폴드 상에 둘다 이식된 방사성 표지를 붙인 GFR-결합 화합물 및 비표지된 RGD 펩티드의 이식 밀도를 나타내는 다이어그램이다. 방사능 정량화를 이용하여 측정을 수행하였다(유의미한 차이가 관찰되지 않았다). (d) 상대적 세포 퍼짐은 24시간 배양 후 비변형된 중합체 스캐폴드 상에서 배양된 신생물성 세포들 중 상이한 인테그린 하부단위(α 및 β) 쌍들 (항-α3β1, 항-αvβ3 및 항-α5β3)의 존재로 기능한다.
도 13은 (a) 두 개의 독립적인 인테그린 α3 및 β1 shRNA로 전달 이전 및 이후에 인테그린 α3 및 β1의 발현의 웨스턴 블롯 분석으로, 이것은 내생 인테그린 α3β1 단백질 수치를 효율적으로 감소시킨다. (b) RGD 펩티드가 공유결합으로 이식된 중합체 스캐폴드 상에서 24시간 배양 후 shRNA를 사용하여 인테그린 α3β1을 침묵시킨 후 신생물성 세포(골육종 세포)의 면역형광 가시화. 특정 인테그린 단백질의 침묵화(silencing)가 RGD-이식 중합체 상의 신생물성 세포 접착을 유의미하게 감소 또는 억제하는 것으로 나타났다. 알렉사 488-팔로이딘을 사용하여 액틴 필라멘트들을 면역염색하였다. 국소 접착부는 항-빈쿨린으로 면역염색함으로써 나타내었다. 핵들은 DAPI로 염색하였고, 세포 중앙에 동그라미로 표시되었다. 기준자: 5㎛. (c) 본 개시에 정의된 바와 같은 GFR-결합 화합물(서열식별번호: 2)과 RGD 펩티드를 포함하는 혼합물로 공유결합으로 변형된 중합체 스캐폴드 상에서 배양된, 24시간 배양 후의 신생물성 세포들의 면역형광 가시화. 기준자: 500 ㎛. 일 부위의 확대로(오른쪽, 기준자: 50 ㎛) 신생물성 세포들의 회전타원체-유사 구조가 RGD-유도 인테그린 교합의 결과로 이 경우에 지배적임이 보여진다. 알렉사 488-팔로이딘을 사용하여 액틴 필라멘트들을 면역염색하였다. 국소 접착부는 항-빈쿨린으로 면역염색하여 나타내었다. 핵들을 DAPI로 염색하였고, 세포의 중앙에 동그라미로 표시하였다.
도 14는 RMSD 계산 절차에 사용된 Standard Protein Blast 온라인 소프트웨어의 스크린 이미지이다.
신생물성 질병은 하나의 세포(또는 신생물성 세포)가 어떻게든 변형되어 통제불능으로 증식될 때 시작된다. 종양 및 암은 신생물성 질병의 일부 예들이다. 종양은 이와 같은 비정상적인 세포들의 뭉치로 구성된 덩어리이다. 암 대부분은 종양을 형성하지만, 모든 종양이 암성은 아니다. 양성 즉 비-암성, 종양-예컨대 주근깨 및 사마귀-은 성장을 멈추고, 신체의 다른 부분으로 퍼지지 않으며, 새로운 종양을 생성시키지 않는다. 악성, 즉 암성, 종양은 건강한 세포들을 몰아내고, 신체 기능을 방해하며, 신체 조직에서 영양분을 끌어간다. 암은 계속해서 자라고 직접 연장에 의해 또는 '전이(metastasis)'라는 과정을 통해 퍼짐으로써, 상기 악성 세포들은 림프관 또는 혈관을 통해 이동하여, 결국에는 신체의 다른 부위에서 새로운 종양들을 형성한다.
용어 "암"은 일반적으로 신체의 거의 모든 부위에 영향을 미치는 백여 가지의 질병을 아우르고, 이들은 모두 잠재적으로 생명을 위협한다. 암의 주요한 유형은 암종, 육종, 흑색종, 림프종, 및 백혈병이다.
암종은 상피 세포들에서 발전하는 암의 종류이다. 특히, 암종은 신체의 내표면 또는 외표면을 덮는 조직에서 시작되고, 일반적으로 배아 생성기 동안 내배엽 또는 외배엽 생식층에서 기원되는 세포들에서 발생하는 암이다.
육종은 중간엽에서 유래된 변형된 세포들에서 발생하는 암이다. 따라서, 뼈, 연골, 지방, 근육, 혈관 또는 조혈 조직들로 이루어진 악성 종양이 육종으로 간주된다. 이것은 암종이라고 명칭되는 상피 세포들에서 기원된 악성 종양과는 대비된다. 인간 육종은 굉장히 흔하지 않은 질병이다. 일반적인 악성, 예컨대 유방, 결장 및 폐 암은 거의 항상 암종이다.
흑색종은 일종의 피부암으로, 멜라닌 세포 (피부에서 색소-함유 세포들)에서 형성된 피부 암의 일 유형이다.
림프종은 림프구에서 발생하는 혈액세포 종양의 그룹이다. 때로 모든 종양을 가리키기보다 암성 종양만을 가리키기 위해 사용된다. 두 가지 주요한 유형은 호지킨 림프종(HL)과 비-호지킨 림프종(NHL)이고, 그 밖의 두 가지 유형은, 세계보건기구에 의해 상기 부류에 포함되는 다발성 골수종과 면역증식 질병이다. 비-호지킨 림프종은 사례의 약 90%를 차지하고, 대다수의 하위유형들을 포함한다. 림프종은 조혈 및 림프성 조직의 종양이라고 불리는 신생성물의 광범위한 그룹의 일부이다.
백혈병은 일반적으로 골수에서 시작되어 비정상적인 다수의 백혈구를 유발하는 암의 그룹이다. 이와 같은 백혈구들은 완전히 발달되지 않고 아세포 또는 백혈병 세포들이라 불린다. 증상에는 출혈 및 멍, 매우 피곤함, 감염의 위험 증가가 포함될 수 있다. 이와 같은 증상들은 정상적인 혈액 세포들의 부족으로 인해 일어날 수 있다. 진단은 정형적으로 혈액검사 또는 골수생검에 의해 이루어진다.
암은, 비제한적으로, 부신암, 항문암, 담도암, 방광암, 골암, 성인의 뇌/중추신경계(CNS) 종양, 소아 뇌/중추신경계(CNS) 종양, 유방암, 남성 유방암, 청소년 암, 소아암, 청년암, 미지의 원발성의 암, 캐슬만 병, 자궁경부암, 결장/직장암, 내막암, 식도암, 종양의 유잉 집단, 눈 암, 쓸개암, 위장 유암종 종양, 위장 기질 종양(GIST), 임신성 융모성 질환, 호지킨 질병, 카포시 육종, 신장암, 후두 및 하인두 암, 백혈병, 백혈병 - 성인 급성 림프구 (ALL), 백혈병 - 급성 골수성(AML), 백혈병 - 만성 림프구 (CLL), 백혈병 - 만성 골수성(CML), 백혈병-만성 골수단핵구성(CMML), 소아 백혈병, 간암, 폐암, 폐암 - 비소세포, 폐암 -소세포, 폐, 유암종, 림프종, 피부의 림프종, 악성 중피종, 다발성 골수종, 골수 이형성 증후군, 비강 및 부비동 암, 비인두암, 신경아세포종, 비-호지킨 림프종, 소아 비-호지킨 림프종, 구강 및 구강인두 암, 골육종, 난소암, 췌장암, 음경 암, 뇌하수체 종양, 전립선암, 망막아세포종, 횡문근육종, 침샘암, 육종 - 성인 연부조직 암, 피부암, 피부암- 기저 및 편평세포, 피부암- 흑색종, 피부암- 메르켈 세포, 소장암, 위암, 고환암, 흉선암, 갑상선암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 빌림스 종양을 포함한다.
성장 인자 수용체(GFR)의 활성화는 흔히 신생물성 세포 증식을 촉진하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 여러 암 치료법들이 성장 인자, 성장 인자 수용체 및/또는 하류 신호전달 단백질, 예컨대 단백질 키나아제의 억제에 의존한다. 이와 같은 억제제에는, 비전면적으로, 항-Met (예를 들면 ARQ-197), 항-VEGF(예를 들면 베바시주맙), 항-VEGFR (예를 들면 수니티닙 또는 세막시닙), 항-Her2 (예를 들면트라츠주맙), 항-EGFR (예를 들면 세툭시맙, 게피티닙 또는 에르로티닙), 항-PDGFR(예를 들면 이마티닙), 항-IGF-1(예를 들면 IMC-A12), 항-Ras(예를 들면티피파르닙), 항-Raf(예를 들면 소라페닙), 항-src(예를 들면 다스티닙 또는 사라카티닙), 항-Mek (예를 들면 C1040 또는 PD-0325901), 항-PI3K(예를 들면 LY294002), 항-PDK (예를 들면 UNC01), 항-HSP90 (예를 들면 17-AGG 또는 IPI-504), 항-CDK (예를 들면 플라보피리돌) 및 항-mTOR (예를 들면 에베롤리무스)이 포함된다.
이전에 보고된 치료법들과는 달리, 놀랍게도 본원에 개시된 약제학적 회합물들, 조합물들 및 조성물들은 척추동물 세포들(예컨대, 포유동물 세포들, 특히 인간 세포들)의 성장 인자 수용체를 활성화시킴으로써, 신생성물(예를 들면 종양 또는 암)을 치료, 예방 및/또는 진단하기 위해 사용될 수 있음이 입증된 바 있다.
본 발명은 또한 이전에 보고된 신생물 치료법들과 관련된 적어도 하나, 바람직하게는 복수개의 문제들, 사안들 및/또는 단점들을 해결하고 및/또는 방지하기 위한 기전을 제공하는 데 목적이 있다.
따라서 본 개시내용은 하기를 위한 구현예들을 제공한다:
- 특히 더 짧은 시간 내에, 신생물성 세포를 전환 또는 리코딩하여 이들의 자가치유 및/또는 자가회복을 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상;
- 특히 더 높은 전환률로 신생물성 세포를 전환 또는 리코딩하여 이들의 자가치유 및/또는 자가회복을 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상;
- 전환을 통해 생리적으로 기능적인 및/또는 건강한 세포로 전환되는 신생물성 세포의 능력을 회복;
- 특히 더 짧은 시간 내에, 분화를 겪는 신생물성 세포의 능력을 회복;
- 특히 더 짧은 시간 내에, 암 세포와 같은 순환적 또는 비순환적 신생물성 세포를 비-신생물성 세포로 전환 및/또는 리코딩;
- 특히 더 짧은 시간 내에, 예컨대 암과 같은 신생물성 질병, 장애, 질환 또는 병리, 또는 그것의 모든 증상에서 개체를 보호;
- 특히 더 짧은 시간 내에, 신생물성 세포에서 생리학적으로 기능적인 및/또는 건강한 세포, 예컨대 골세포 및/또는 연골세포 및/또는 지방세포 및/또는 근세포 및/또는 각질형성세포 및/또는 섬유세포 및/또는 다리세포(podocyte) 및/또는 신경세포 및/또는 성숙한 내피세포 및/또는 조골세포 및/또는 조연골세포 및/또는 신경모세포 및/또는 세르톨리 세포 및/또는 레이딕 세포 및/또는 생식 세포 및/또는 내피세포 및/또는 혈관모세포 및/또는 섬유아세포를 제공 및/또는 생성;
- 신생물성 세포의 세포 접착 체크포인트의 재정립, 회복 및/또는 재활성;
- 특히 더 짧은 시간 내에, 신생물성 세포 분화를 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상;
- 사이클린 D 유전자 및 단백질 발현의 감소를 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상;
- G1 내지 G0 세포주기 상전이를 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상;
- 사이클린 D와 적어도 하나의 사이클린-의존성 키나아제(CDK) 4 또는 6 사이의 단백질 복합체의 불활성화를 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상;
- 망막아세포종(Rb) 단백질의 인산화를 방지 또는 감소시킴으로써, 그것의 종양 억제제 기능을 활성화;
- p53 단백질의 인산화를 증가시킴으로써, 그것의 열화를 감소시키고 그것의 종양 억제 기능을 활성화;
- Ras/MAP 키나아제 신호전달 캐스케이드의 활성화를 방지 또는 감소;
- 신생물성 세포의 특징들 및/또는 마커들을 식별 및/또는 분석;
- 신생물성 세포의 성장 인자 수용체를 조절 및/또는 활성화;
- 세포(특히, 신생물성 세포)와 이것의 미세환경, 즉 주변의 세포외 기질 사이의 접착을 변조(modulate) 및/또는 조절;
- 일시적으로 또는 영구적으로 상기 신생물성 세포를 손상시키거나 또는 죽이지 않고 및/또는 영구적으로 이것의 휴지기 상태를 유도하지 않고, 신생물성 세포를 치료, 리코딩 또는 전환;
- 신생물성 세포의 세포 분열 및/또는 세포 증식을 약화 및/또는 감소 또는 억제;
- 신생물성 세포에서 항-미토겐 활성 및/또는 종양 억제제 경로를 활성화 및/또는 촉진 및/또는 조절;
- 신생물성 세포에서 항-종양유발 활성을 억제 및/또는 감소;
- 신생물성 세포를 전환 또는 리코딩하여 이것의 자기치유 및/또는 자가회복을 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시키기 위해, 및/또는 세포외 수단을 사용하여 암과 같은 신생물성 질병, 장애, 질환, 병리에서 개체를 보호;
- 신생물성 세포를 전환 또는 리코딩하여 상기 세포의 게놈을 변형시키지 않고 이것의 자기치유 및/또는 자가회복을 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시키기 위해, 또는 암과 같은 신생물성 질병, 장애, 질환 또는 병리에서 개체를 보호;
- 한 개체에서 신생물성 질병을 진단하기 위한 진단 도구를 제공.
I. 정의
당해 분야의 숙련가는 본 명세서에서 기재된 본 발명에 따라 특정 구현예에 많은 동등물을 단지 일상적인 실험과정을 이용하여 인식하거나 확인 할 수 있을 것이다. 본 발명의 범위는 본 설명에 제한되는 의도가 아니라, 첨부된 청구항들에서 제시된 바와 같다.
청구항에서, 관사 예컨대 "한", "하나", 및 "그"는 맥락으로부터 상반되게 나타내지 않는 한 또는 달리 분명하지 않는 한 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다. 그룹의 하나 또는 초과 구성원 사이 "또는"을 포함하는 청구항 또는 설명은 맥락으로부터 상반되게 나타내지 않는 한 또는 달리 분명하지 않는 한 그룹 구성원의 하나, 하나 초과, 또는 모두가 소정의 생성물 또는 방법에 존재하거나, 이용되거나, 달리 관련되면 족하는 것으로 간주된다. 본 발명은 그룹의 정확하게 하나의 구성원이 소정의 생성물 또는 방법에 존재하거나, 이용되거나, 또는 달리 관련되는 구현예를 포함한다. 본 발명은 그룹 구성원의 하나 초과, 또는 모두가 소정의 생성물 또는 방법에 존재하거나, 이용되거나, 또는 달리 관련되는 구현예를 포함한다.
용어 "포함하는"이 개방형이고 허용하는 것으로 의도되지만 추가의 요소 또는 단계의 포함을 요구하지 않는다는 것이 또한 언급된다. 용어 "포함하는"이 본 명세서에서 사용되는 경우, 용어들 "으로 구성되는", "으로 본질적으로 구성되는", "으로 실질적으로 구성되는" 및 "으로 배타적으로 구성되는"은 따라서 또한 포괄되고 개시된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "대략" 또는 "약"은, 관심의 1개 이상의 값에 적용되는 경우, 언급된 참조 값에 유사한 값을 지칭한다. 특정 구현예에서, 용어 "대략" 또는 "약"은 맥락에서 달리 나타내지 않는 한, 자기-분명하지 않는 한 또는 모순되지 않는 한 (예를 들면 상기 숫자가 가능한 값의 100%를 초과할 경우를 제외하고) 언급된 참조 값의 어느 한 방향(초과 또는 미만)에서 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 그 미만 내에 해당하는 값의 범위를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 아미노산의 특정 숫자에 따라오는 용어 "를 가지는"은, 특정한 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체를 한정하는데, 예컨대 "3개의 아미노산을 가진 펩타이드"에서, 상기 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체가 상기 용어 이후 지정된 아미노산의 특정 숫자를 배타적으로 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "Ci-알킬"은 "i" 탄소 원자(들)을 갖는 임의의 분지형 또는 비분지형 라디칼, 모이어티 또는 작용기를 구체적으로 및 개별적으로 개시하는 의도이다.
본 명세서에서 다양한 탄화수소-함유 모이어티의 탄소 원자 함량은 모이어티에서 탄소 원자의 최소 및 최대 수를 지명하는 접두어에 의해 표시될 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서, (Ca-Cb)알킬은 정수 "a" 내지 정수 "b" 탄소 원자, 포함의 알킬 모이어티를 지시한다.
본 명세서내 다양한 부분에서, 본 개시내용의 화합물의 치환체는 그룹으로 또는 범위로 개시될 수 있다. 본 개시내용이 상기 그룹 및 범위의 구성원의 각각의 그리고 모든 개별적인 하위-조합을 포함하는 것이 구체적으로 의도된다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 용어 "C1-C5 알킬"은 C1-알킬(즉 메틸), C2-알킬(즉 에틸), C3-알킬(즉 1-프로필 및 2-프로필), C4-알킬(즉 1-부틸, sec-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸), 및 C5-알킬(즉 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필 및 1,1-디메틸-1-프로필)에 대한 약어이다(그리고 따라서 개별적으로 개시하기 위해 구체적으로 의도된다).
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어들 "알킬" 및 "(Ca-Cb)알킬"은, 직쇄 또는 분지쇄 모이어티 또는 이들의 조합을 갖는, 상기에 기재된 바와 같이 탄소 원자의 필요한 숫자를 함유하는 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 알킬기는 1 내지 4 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 알킬기의 비-제한적인 예는, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 등을 포함한다. 물론, 다른 알킬기는 본 개시내용의 이점을 생각하면 당해 분야의 숙련가에 쉽게 분명해질 것이다.
범위가 제공되는 경우, 종점은 포함된다. 더욱이, 맥락 및 당해 분야의 숙련가의 이해로부터 달리 나타내지 않는 한 또는 달리 분명하지 않는 한, 범위로서 표현되는 값이, 맥락이 명확히 달리 지시하지 않는 한, 범위의 하한의 유닛의 10분의1까지, 본 발명의 상이한 구현예에서 언급된 범위 내에 임의의 특정 값 또는 하위-범위를 추정할 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 개시된 0-10 범위는, 예를 들면, 특정 구현예에서, 또한 구체적으로 및 개별적으로 하기 값 및 범위를 개시한다: 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10, 0-1, 0-2, 0-3, 0-4, 0-5, 0-6, 0-7, 0-8, 0-9, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 2-7, 2-8, 2-9, 2-10, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 5-6, 5-7, 5-8, 5-9, 5-10, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 7-8, 7-9, 7-10, 8-9, 8-10, 9-10, 0-0.1, 0-0.2, 0-0.3, 0-0.4, 0-0.5, 0-0.6, 0-0.7, 0-0.8, 0-0.9, 0-1.1, 0-1.2, 등.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 맥락이 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "실질적으로"는 관심의 특징 또는 특성의 합계 또는 거의 합계 한도 또는 정도 표시의 정성적 조건을 지칭한다. 생물학 기술분야에서 숙련가는 생물학적 및 화학적 현상이 거의, 있다 해도, 완료하고/하거나 완성하도록 진행하거나 절대적인 결과를 달성 또는 회피하지 않는다는 것을 이해할 것이다. 용어 "실질적으로"는 따라서 많은 생물학적 및 화학적 현상에서 고유한 완성의 잠재적인 부족을 포착하기 위해 본 명세서에서 사용된다.
또한, 선행기술 내에 해당하는 본 발명의 임의의 특정한 구현예가 적절한 부인(들) 또는 조건(들)을 이용하여 청구항 중 임의의 1개 이상으로부터 명백하게 제외될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 상기 구현예가 당해 분야의 숙련가에 공지되는 것으로 간주되기 때문에, 심지어 제외가 본 명세서에서 명백하게 제시되지 않아도 이들은 제외될 수 있다. 본 발명의 조성물의 임의의 특정한 구현예(예를 들면, 임의의 펩타이드 또는 펩타이드모사체; 임의의 생산 방법; 임의의 사용 방법; 등)은, 임의의 이유로, 선행기술의 실재와 관련되든 아니든, 임의의 1개 이상의 청구항으로부터 제외될 수 있다.
모든 인용된 자료, 예를 들면, 특정 구현예에서, 참조문헌, 발행물, 데이터베이스, 데이터베이스 기재사항, 및 본 명세서에서 인용된 기술분야는, 심지어 인용에서 명확히 언급되지 않아도, 그 전문이 참고로 본원에 편입된다. 인용된 자료 및 본원의 상충하는 서술의 경우에, 본원에서 한 서술이 지배할 것이다.
경우에 따라, 그리고 맥락이 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 거대분자 분자량은 본 설명에서 평균 분자량 수치로 이해되어야 한다.
본 설명에서 언급된 펩타이드는 일반 묘사 규약을 따르지 않을 수 있다. 예를 들면, 펩타이드 서열의 N-말단 아미노산은 서열에서 제1 아미노산 또는 마지막 아미노산일 수 있다. 마찬가지로, 펩타이드 서열의 C-말단 아미노산은 서열에서 제1 아미노산 또는 마지막 아미노산일 수 있다. 예를 들면, 펩타이드 서열 NAIS에서, "N"은 N-말단 또는 C-말단일 수 있고, "S"는 N-말단 또는 C-말단일 수 있다. 결과적으로, 본 개시내용의 목적을 위하여, 예를 들면 NAIS는 또한 SIAN을 포함하고, SAIS는 또한 SIAS를 포함하고, SPIN은 또한 NIPS를 포함하는, 등이다.
본원에서, 참조가 1개 이상의 다른 펩타이드(들)을 포함하는 특정 펩타이드 (예를 들면 본 명세서에서 제공된 바와 같은 GFR-결합 화합물)로 제조되는 경우, 상기 1개 이상의 다른 펩타이드(들)은 상기 펩타이드의 적어도 1개의 일부에 안정적으로(대개의 경우, 공유결합으로) 부착/결합되는 것으로 이해된다. 부착/결합은 달리 나타내지 않는 한, 맥락에서 모순되지 않는 한 또는 일반적인 과학 규칙에 모순되지 않는 한 펩타이드 상의 어디든지 위치할 수 있다. 상기 펩타이드에 상기 1개 이상의 다른 펩타이드(들)의 특이적인 부착/결합 위치는 구체적으로 언급되지 않는 한 추정될 수 없다.
펩타이드 또는 폴리펩타이드: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "펩타이드" 또는 "폴리펩타이드"는 상호교환적으로 사용되고 100 아미노산 길이, 예를 들면, 약 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 100 아미노산 길이 이하의 폴리머를 지칭한다. 용어들은 1개 이상의 아미노산 잔기가 대응하는 자연 발생 아미노산의 인공 화학 모사체인 아미노산 폴리머, 뿐만 아니라 자연 발생 아미노산 폴리머, 비-자연 발생 아미노산 폴리머, 펩타이드 유사체, 펩타이드 변이체 및 펩타이드 모사체에 적용한다. 펩타이드의 종래의 합성 기술은, 커플링제를 이용하는, 아미노산 또는 펩타이드의 카복실산 기능의 활성화를 포함한다. 상기 활성화된 산은 그 다음 N-말단 아미노산이 보호되지 않은 아미노산 또는 펩타이드와 접촉하여 아미드 결합 또한 소위 펩타이드 결합을 형성한다. 커플링제와 함께 커플링 반응 조건은 당해 기술에서 잘 알려지고, 예를 들면, Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 2007 4th edition에 기재된다. 또한, 적합한 펩타이드 합성 경로는, 예를 들면, Hojo H., Recent progress in the chemical synthesis of proteins, Curr Opin Struct Biol. 2014; 26C:16-23 및 Saranya Chandrudu, et al., Chemical Methods for Peptide and Protein Production, Molecules, 2013, 18, 4373-4388에 기재되고, 이들 각각은 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입된다. 펩타이드 합성에 대하여 현재 가장 통상적으로 사용되는 펩타이드 합성용 2개의 주요 전략 즉 액체상 펩타이드 합성 및 고체상 펩타이드 합성(SPPS)이 있다. 화학기로 C-말단 보호 대신에, 제1 아미노산의 C-말단은 활성화된 고형 지지체, 예컨대 폴리스티렌 또는 폴리아크릴아미드에 커플링된다. 이러한 유형의 접근법은 2-부분 기능을 갖는다: 수지가 C-말단 보호기로서 작용하고 합성하는 동안 상이한 반응 혼합물로부터 성장하는 펩타이드 생성물을 분리하는 빠른 방법을 제공한다. 많은 상이한 생물학적 제조 과정과 함께, 펩타이드 합성기는 자동화 및 고-처리 펩타이드 생산에 대하여 개발되어 왔다. SPPS는 박테리아에서 발현되기 어려운 천연 펩타이드의 합성, 비천연 아미노산의 편입, 펩타이드/단백질 골격 변형, 및 D-아미노산으로 구성되는, D-단백질의 합성을 허용한다. 매우 긴 펩타이드는 정량적 수율과 함께 2 펩타이드를 결합하는 원상태 화학 결찰 이용에 의해 접근될 수 있다.
펩타이드 유사체: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "펩타이드 유사체"는 모 또는 출발 펩타이드의 특성 중 하나 이상을 여전히 유지하는 1개 이상의 아미노산 변경, 예를 들면, 아미노산 잔기의 치환, 부가 또는 결실에 의해 상이한 폴리펩타이드 변이체를 지칭한다.
펩타이드 변이체: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "펩타이드 변이체"는 원상태 또는 참조 화합물 서열과 특정 동일성을 갖는 펩타이드를 지칭한다. 일 예에서, 펩타이드 변이체는 임의의 후- 투여, 적용, 주사 변형된 펩타이드를 지칭한다. 그와 같은 후- 투여, 적용, 주사 변형은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 인산화, 아세틸화, 글루타밀화, 티로신화, 팔미토일화, 당화, 미리스토일화, 팔미토일화, 이소프레닐화, GPI화(glypiation), 리포일화, 포스포판테테이닐화, 아실화, 알킬화, 아미드화, 아르기닐화, 폴리글루타밀화, 폴리글라이실화, 부티릴화, 감마-카복실화, 당화, 폴리시알릴화, 말로닐화, 하이드록실화, 요오드화, 뉴클레오타이드 첨가, 산화, 아데닐릴화, 프로피오닐화, 파이로글루타메이트 형성, S-글루타티오닐화, S-니트로실화, 숙시닐화, 황산화, 당화반응, 바이오티닐화, 페길화, ISG화(ISGylation), 스모화, 유비퀴틴화, 네딜화(Neddylation), 퍼필화(Pupylation), 시트룰린화, 탈아미드화, 엘리미닐화(eliminylation), 카바밀화, 및 라세미화.
펩티도 - 모사체: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 종종 모사체가 펩타이드의 기본 구조를 모방하고/하거나 그 펩타이드의 현저한 생물학적 특성을 갖는 기본 구조를 갖기 때문에, 용어 "펩티도-모사체" 또는 "펩타이드모사체"는 아미노산을 포함하지만 유일하지는 않은 펩타이드의 생물 작용을 모방할 수 있는 합성 화합물을 지칭한다. 하나의 특정 예에서, 펩타이드모사체는 적어도 1개의 펩타이드, 그리고 다당류, 폴리뉴클레오타이드 또는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 탄화수소 사슬 중 적어도 하나, 둘다를 함유하는 하이브리드 분자이다.
선형 펩타이드 : 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "선형 펩타이드"는 C-말단 및 N-말단 아미노산 잔기가 서로 공유결합으로 상호작용하지 않고 C-말단 또는 N-말단 아미노산 잔기의 어느 것도 펩타이드 사슬의 또 다른 아미노산 잔기와 공유결합으로 상호작용하지 않는 펩타이드를 의미한다.
환형 펩타이드: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "환형 펩타이드"는 C-말단 및 N-말단 아미노산 잔기가 서로 공유결합으로 상호작용하거나 C-말단 및/또는 N-말단 아미노산 잔기가 고리-유사 구조를 형성하기 위해 펩타이드 사슬의 적어도 1개의 다른 아미노산 잔기와 공유결합으로 상호작용하는 펩타이드를 의미한다.
아미노산: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "아미노산"은 아미노산 유사체를 포함하는 자연 발생 및 비-자연 발생 아미노산을 지칭한다. 자연 발생 아미노산은 유전자 암호에 의해 인코딩된 것, 뿐만 아니라 나중에 변형되는 아미노산, 예를 들면, 하이드록시프롤린, [감마]-카복시글루타메이트, 및 O-포스포세린이다. 자연적으로 인코딩된 아미노산은 20개의 공통 아미노산 글리신(Gly, G), 알라닌(Ala, A), 발린(Val, V), 류신(Leu, L), 이소류신(Ile, I), 세린(Ser, S), 트레오닌(Thr, T), 페닐알라닌(Phe, F), 티로신(Tyr, Y), 트립토판(Trp, W), 시스테인(Cys, C), 메티오닌(Met, M), 프롤린(Pro, P), 아스파르트산(Asp, D), 아스파라긴(Asn, N), 글루타민(Gln, Q), 글루탐산(Glu, E), 히스티딘(His, H), 아르기닌(Arg, R), 리신(Lys, K) 및 피롤리신 및 셀레노시스테인이다. 비-자연 발생 아미노산은, 비제한적으로, 상기-인용된 자연 발생 아미노산의 덱스트로기레(dextrogyre) (D) 이성질체를 포함한다. 아미노산 유사체는 자연 발생 아미노산으로서 동일한 기본 화학 구조 즉, 수소에 결합되는 [알파] 탄소, 카복실기, 아미노기, 및 R 기(즉 측쇄)를 갖는, 그리고 그것이 속하는 펩타이드의 전체 기능에 실질적으로 영향 없이 그것의 대체로 사용될 수 있는 화합물을 지칭한다. 본 발명의 구현예 시행에 적합할 수 있는 아미노산 유사체(또는 비-자연 발생 아미노산)은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 광활성 가교결합제를 포함하는 아미노산, 스핀-표지된 아미노산, 형광 아미노산, 금속 결합 아미노산, 금속-함유 아미노산, 방사성 아미노산, 신규한 작용기를 가진 아미노산, 다른 분자와 공유결합으로 또는 비공유결합으로 상호작용하는 아미노산, 광케이징된 및/또는 광이성화성 아미노산, 바이오틴 또는 바이오틴 유사체를 포함하는 아미노산, 당화된 아미노산 예컨대 당 치환된 세린, 다른 탄수화물 변형된 아미노산, 케토-함유 아미노산, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에테르를 포함하는 아미노산, 중원자 치환된 아미노산, 화학적으로 절단가능 및/또는 광절단가능 아미노산, 비제한적으로, 약 5 초과 또는 약 10 초과 탄소를 포함하는, 비제한적으로, 폴리에테르 또는 장쇄 탄화수소를 포함하는, 천연 아미노산에 비교된 경우 연신된 측쇄를 가진 아미노산, 탄소-연결된 당-함유 아미노산, 산화환원 활성 아미노산, 아미노 티오산 함유 아미노산, 및 1개 이상의 독성 모이어티를 포함하는 아미노산. 용어 "AA I " (AA 로마 숫자 1)은 설명에서 사용될 수 있고 상기에서 정의된 바와 같이 임의의 아미노산 특히 임의의 자연 발생 및 비-자연 발생 아미노산일 수 있는 아미노산을 지칭한다.
아미노산 측쇄: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "아미노산 측쇄"는 다른 아미노산으로부터 그것을 구별시키는 아미노산의 작용기를 의미한다. 모든 아미노산 구조는 카복실기, 아민기 및 특이적인 측쇄를 갖는다.
AA II (AA 로마 숫자 2): 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어들 "극성 아미노산" 또는 "AAII"는 극성, 전하를 띠지 않는 그룹을 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산을 의미한다. 극성 아미노산은 생리적 pH(약 7)에서 양자가 더해진다. 극성 아미노산의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: Cys(C), Asn(N), Gln(Q), Ser(S), Thr(T), 또는 Tyr(Y).
AA III (AA 로마 숫자 3): 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어들 "산성 아미노산" 또는 "AAIII"은 산성 기-함유 측쇄를 갖는 아미노산을 의미한다. 생리적 pH(약 7)에서 산성 아미노산 탈양자화된 형태가 지배적이다. 산성 아미노산의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: Asn(N) 및 Glu(E).
AA IV (AA 로마 숫자 4): 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어들 "지방족 아미노산" 또는 "AAIV"는 지방족 측쇄를 갖는 아미노산을 의미한다. 지방족 아미노산의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: Ala(A), Leu(L), Ile(I), Gly(G), Val(V) 및 임의의 유사체 및 그것의 유도체.
AA V (AA 로마 숫자 5): 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어들 "무극성 아미노산" 또는 "AAV"는 무극성 측쇄를 갖는 아미노산을 의미한다. 무극성 아미노산의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: Ala(A), Phe(F), Gly(G), Ile(I), Leu(L), Met(M), Pro(P), Val(V) 또는 Trp(W).
AA VI (AA 로마 숫자 6): 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "방향족 아미노산" 또는 "AAVI"은 방향족 기-함유 측쇄를 갖는 아미노산을 의미한다. 방향족 아미노산의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: Trp(W), Tyr(Y) 또는 Phe(F).
AA VII (AA 로마 숫자 7): 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "염기성 아미노산" 또는 "AAVII"은 염기성 기-함유 측쇄를 갖는 아미노산을 의미한다. 염기성 아미노산 양자화된 형태는 생리적 pH(약 7)에서 지배적이다. 염기성 아미노산의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: Arg(R), His(H), 또는 Lys(K).
AA VIII (AA 로마 숫자 8): 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "AAVIII"은 Leu(L) 또는 Ile(I) 및 임의의 유사체 및 그것의 유도체를 의미한다.
AA IX (AA 로마 숫자 9): 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "하전된 아미노산" 또는 "AAIX"는 어느 한쪽 산성 기-함유 측쇄 또는 염기성 기-함유 측쇄를 갖는 아미노산을 의미한다. 하전된 아미노산 하전된 형태는 생리적 pH(약 7)에서 지배적이다. 하전된 아미노산의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: Asn(N), Glu(E), His(H), Lys(K) 또는 Arg(R).
AA n : 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "AAn", 여기서 n은 펩타이드의 1차 서열 내에서 특정 위치를 확인하기 위해 임의로 선택된 양의 정수이다. 예를 들면, AA13은 위치 13의 아미노산을 의미한다. 용어들 "아미노산" 및 "AA"는 본 설명에서 상호교환적으로 사용된다.
N-말단: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "N-말단"은 단백질 또는 폴리펩타이드의 한쪽(말단) 끝에 위치한 아민(-NH2) 기능/기/모이어티를 의미한다. 상기 작용기는 n 아미드 펩타이드 결합에 참여하지 않는 유일한 아민기이다.
C-말단: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "C-말단"은 단백질 또는 폴리펩타이드의 한쪽(말단) 끝에 위치한 카복실레이트(-CO2H) 기능/기/모이어티를 의미한다. 상기 작용기는 n 아미드 펩타이드 결합에 참여하지 않는 유일한 카복실산 기이다.
자연 발생 펩타이드: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어들 "자연 발생 펩타이드" 또는 "천연 펩타이드"는 인간의 직접적인 개입(그것의 추출 및/또는 분리 제외) 없이 자연에서 발견될 수 있는 펩타이드를 의미한다.
합성 펩타이드: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어들 "합성 펩타이드" 또는 "비-천연 펩타이드"는 인간의 직접적인 개입(그것의 추출 및/또는 분리 제외) 없이 자연에서 발견되지 않는 펩타이드를 의미한다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 합성 펩타이드는 천연 서열에 비하여 적어도 1개의 아미노산 결실 또는 치환을 제외한 천연 펩타이드의 아미노산 서열을 가질 수 있다. 치환의 경우에, 천연 서열로부터 아미노산은 또 다른, 상이한, 자연 발생 또는 비-자연 발생 아미노산에 의해 대체된다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 합성 펩타이드는 천연 펩타이드의 번역후 변형 예컨대 아세테이트 기, 포스페이트 기, 지질, 탄수화물의 부착, 또는 디설파이드 브릿지의 형성을 보유하지 않을 수 있다.
공유 상호작용: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "공유결합으로 상호작용하다", "공유결합 상호작용" 또는 "공유결합"은 상호교환적으로 사용되고 원자 사이 전자쌍의 공유를 포함하는 화학 결합 또는 상호작용을 의미한다. 상기 상호작용의 예는 σ-결합 및 π-결합이다.
비-공유 상호작용: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "비-공유결합으로 작용한다", "비-공유결합 상호작용" 또는 "비-공유결합"은 상호교환적으로 사용되고 원자 사이 전자쌍의 공유를 포함하지 않고 분자 사이 또는 분자 내에서 전자기 상호작용의 더욱 분산된 변동을 포함하는 화학 결합 또는 상호작용을 의미한다. 비-공유결합 상호작용은 4개의 범주, 정전기 상호작용, π-상호작용, 반데르발스 힘, 및 소수성 상호작용으로 일반적으로 분류될 수 있다.
친전자체: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "친전자체"는 친핵체와 결합하기 위해 전자쌍을 받아들임으로써 화학 반응에 참여하는 전자에 유인된 유기 분자를 의미한다. 대부분의 친전자체는 양으로 하전되고, 부분적인 양전하를 운반하는 원자를 갖거나, 전자의 옥텟을 갖지 않는 원자를 갖는다.
친핵체: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "친핵체"는 반응에 관하여 화학 결합을 형성하기 위해 친전자체에 전자쌍을 공여하는 유기 분자를 의미한다. 자유 전자쌍 또는 적어도 하나의 파이 결합을 가진 모든 분자 또는 이온은 친핵체로서 작용할 수 있다.
다당류: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "다당류"는 글리코시드 결합에 의해 함께 결합된 단당류 단위의 장쇄로 구성된 그리고 가수분해시 단당류 또는 올리고사카라이드를 제공하는 폴리머 탄수화물 분자를 의미한다. 이들은 구조에서 선형 내지 고분지형 폴리머를 포함한다.
폴리뉴클레오타이드: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 상호교환적으로 사용되는, 용어 "폴리뉴클레오타이드" 또는 "핵산"은, 어느 한쪽 단일가닥 형태, 또는 이중-가닥 나선으로, 리보뉴클레오사이드("RNA 분자") 또는 데옥시리보뉴클레오사이드("DNA 분자"), 또는 임의의 포스포에스테르 그것의 유사체, 예컨대 포스포로티오에이트 및 티오에스테르의 포스페이트 에스테르 폴리머 형태를 지칭한다. 용어 "핵산"은, 특히, 선형(예를 들면, 제한 단편) 또는 원형 DNA 분자에서, 둥근 이중-가닥 DNA를 포함한다. 특히, 본 명세서에서 사용된 바와 같이 핵산은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 성장 인자 수용체의 작용물질에 대하여 인코딩하는 핵산 예컨대 RNA를 지칭한다.
뉴클레오사이드: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "뉴클레오사이드"는 유기 염기(예를 들면, 퓨린 또는 피리미딘) 또는 그것의 유도체(또한 본 명세서에서 일명 "핵염기")와 조합으로 당 분자(예를 들면, 펜토스 또는 리보오스) 또는 그것의 유도체를 함유하는 화합물을 지칭한다.
뉴클레오타이드: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "뉴클레오타이드"는 포스페이트 기를 포함하는 뉴클레오사이드를 지칭한다.
덴드리머 : 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "덴드리머"는 임의의 반복적으로 분지된 분자를 의미한다. 덴드리머의 예는 인 덴드리머, 폴리라이신 덴드리머, 폴리프로필렌이민 덴드리머 및 PAMAM 덴드리머, 예컨대, 이들 각각이 본 명세서에서 그 전문이 참고로 편입되는, 본 발명의 구현예 시행에 사용될 수 있는, 예를 들면, Scientific World Journal. 2013; 2013:732340; Curr Opin Chem Biol. 1998; 2(6):733-42; J Pept Sci. 1999; 5(5):203-20; 및 J Pept Sci. 2008; 14(1):2-43에 기재된 것이다.
합성 분자: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "합성 분자"는 인간의 직접적인 개입(그것의 추출 및/또는 분리 제외) 없이 자연에서 발견될 수 없는 분자를 의미한다.
합성 폴리머: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "합성 폴리머"는 인간의 직접적인 개입(그것의 추출 및/또는 분리 제외) 없이 자연에서 발견될 수 없는 거대분자 또는 폴리머를 지칭한다.
생체적합성: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "생체적합성"은 면역계에 의한 손상, 독성 또는 거부의 위험에 거의 노출시키지 않으면서 살아 있는 세포, 조직, 기관 또는 시스템과 양립가능한 것을 의미한다.
생물학적 활성: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "생물학적 활성"은 생물학적 시스템 및/또는 유기체에서 활성을 갖는 임의의 물질의 특징을 지칭한다. 예를 들면, 유기체에 투여된 경우, 그 유기체에 관한 생물학적 효과를 갖는 물질은 생물학적 활성인 것으로 간주된다. 특정한 예에서, 심지어 화합물, 물질 또는 약제학적 조성물의 부분이 생물학적 활성이거나 생물학적으로 관련된 것으로 간주된 활성을 모방하여도 본 개시내용의 화합물, 물질 또는 약제학적 조성물은 생물학적 활성으로 간주될 수 있다.
줄기세포: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "줄기세포"는 당해 기술에서 일반적으로 이해되는 바와 같이 그 용어를 지칭한다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 그것의 공급원과 무관하게, 줄기세포는 장기간 동안 자체를 분할 및 재생할 수 있는, 적어도 미특화된(미분화된) 정도인, 그리고 특화된 세포 유형을 생기게 할 수 있는(상기로 분화할 수 있는) 세포이다 (즉, 이들은 다양한 상이한, 특화된 세포 유형에 대하여 전구체 또는 전구 세포이다).
간엽 줄기세포: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "간엽 줄기세포"는 다양한 세포 유형, 예컨대 골아세포, 연골세포, 및 지방세포로 분화할 수 있는 다분화능 성체 기질 세포를 일반적으로 의미한다.
줄기세포-유사: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "줄기세포-유사"는 그것의 기원으로는 줄기세포가 아니지만 줄기세포로서 기능하고 유사한 특징 예컨대, 예를 들면, Stro-1처럼 줄기세포성 마커의 발현을 나타내고/거나 다분화능이고 따라서 다양한 세포 유형으로 분화하는 능력을 갖는 세포를 지칭한다.
전구 세포: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "전구 세포"는, 임의의 줄기세포처럼, 특이적인 세포 유형으로 분화하는 경향을 갖지만, 줄기세포보다 이미 더욱 특이적인 그리고 그것의 "표적" 세포로 분화하도록 강요되는 생물학적 세포를 일반적으로 의미한다. 줄기세포는 일반적으로 무한하게 복제할 수 있고, 반면에 전구 세포는 제한된 횟수만 분할할 수 있다.
성체 줄기 세포 : 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "성체 줄기 세포"는, 죽어가는 세포를 보충하고 손상된 조직을 재생시키기 위해 세포 분열에 의해 증식하는, 발생 이후 몸 전반에 걸쳐 발견되는, 미분화된 세포를 의미한다. 체세포 줄기세포로도 공지된, 이들은 청소년기 뿐만 아니라 성체 동물 및 인간 몸에서 발견될 수 있다.
분화: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "분화"는 덜 특화된 세포가 하나의 유전자 발현 패턴에서 또 다른 것으로 전환를 포함하고 더욱 특화된 세포 유형이 되는 과정을 지칭한다.
분화된 세포: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "분화된 세포"는 줄기 세포 특이적 마커를 함유하는 세포를 제외하고 특이적인 계통의 임의의 세포를 일반적으로 의미한다.
비-말단으로 분화된: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "비-말단으로 분화된"은, 세포에 관하여 사용될 때, 분화의 최종상태에 도달하지 않은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 분화된 세포를 지칭한다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 골아세포 계통에 있어서, 비-말단으로 분화된 세포는 골세포를 제외하고 계통의 임의의 분화된 세포이다.
말단으로 분화된: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "말단으로 분화된"은, 세포에 관하여 사용될 때, 분화의 최종상태에 도달한 본 명세서에서 정의된 바와 같이 분화된 세포를 지칭한다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 골아세포 계통에 있어서, 말단으로 분화된 세포는 골세포이다.
줄기세포 수득 방법: 상기 줄기세포 수득 및 초기 배양 조건, 예컨대 액체 배지 또는 반-고체 배양 배지 제공 방법은 당해 기술에 공지되어 있다. 세포는, 조직 공급원에서 또는 배양액에서 상기 세포를 팽창시키거나 풍부하게 하는 적합한 시약을 가진 줄기세포의 공급원 접촉에 의해, 생체내 또는 시험관내 초기에 팽창된다. 바람직하게는, 성체 줄기 세포는 조직 공급원으로부터 분리되고 그 다음 적합한 제제에 노출에 의해 시험관내 팽창되거나 풍부해진다. 세포는, 비제한적으로, 체액(예를 들면, 혈액)의 골수 수집의 수집, 탯줄 혈액의 수집, 조직 천공 및 조직 절개 특히, 비제한적으로, 피부, 장, 각막, 척수, 뇌 조직, 두피, 위, 유방, 폐(예를 들면, 세척 및 기관지경검사를 포함하는) 골수, 양수, 태반 및 난황낭의 미세 침상 흡인물의 임의의 생검을 포함하는, 동물로부터 세포 샘플의 임의의 적합한 수득 방법에 의해 개체로부터 수득된다.
세포 계보: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "세포 계보"는 수정난 또는 배아에서의 원발성 상태에서 완전히 분화된 상태에 이르기까지, 특정 세포의 발달 역사를 가리킨다. 세포의 발달에 관여된 상이한 단계들 및 상들이 본 출원에서 전구세포 또는 전구체 세포들이라 명명될 수 이는 여러 중간 세포들을 생성하고, 상기 세포 계보의 필수적인 부분을 형성한다.
뼈: 성숙한 조골세포가 뼈 형성의 중요한 역할을 하는 세포들이고, 조골세포 전구체에서 유도된다고 기존에 알려져 있었다. 인간 골수중간엽 줄기 세포들 및 조골세포 전구체의 분화는 뼈 재생의 중요한 과정 중 하나이다. 조골세포는 중간엽 줄기 세포들에서 분화된다. 성숙한 조골세포는 조골세포 전구체에서 비분열 세포들인 골세포로 분화된다. 뼈-관련 신생물성 질병에는, 비제한적으로 뼈 원발성 종양(양성 종양 또는 암), 예컨대 골종, 유골 골종, 골연골종, 골모세포종, 내연골종, 뼈의 거대세포 종양, 동맥류성 골낭종, 골섬유이형성증, 골육종, 연골육종, 어윙 육종, 섬유육종; 및 예를 들어, 일부 구현예에서, 전립선, 유방, 폐, 갑상선 및 신장의 암종과 같은 2차 종양(즉, 전이)이 포함된다.
조골세포 계보: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "조골세포 세포 계보"은 모든 발달 단계의 뼈 세포들을 가리키고, 따라서, 여기에는 비제한적으로 중간엽 줄기 세포들, 조골세포, 골세포 또는 이들의 모든 전구체가 포함된다.
연골: 자연적 연골세포는 연골세포를 위한 영양 보급의 환경을 제공하고 생물기계적 능력으로 결합 표면을 제공하는 연골 세포외기질(ECM)의 합성 및 전환을 책임진다. 연골생성 세포들은 일련의 분화 경로를 통해 다능성 성체 중간엽 줄기 세포들(MSC)에서 등장한다. MSC의 연골생성 분화는 다양한 내적 및 외적 인자들에 의해 유도된다. 성장 인자가 이 과정에서 중요한 역할을 맡는다. 예를 들어, 유리질 연골에서, 성장 인자는 발달뿐만 아니라 항상성 및 무결성을 규제한다. 연골-관련 신생물성 질병에는, 비제한적으로 연골종/외연골종/내연골종(내연골종증, 연부조직(외연골종)연골종), 연골육종 (중간엽 연골육종, 점액성 연골육종), 골연골종 (골연골종증), 연골점액모양 섬유종, 및 조연골세포종이 포함된다.
연골 세포 계보: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "연골 세포 계보"는 모든 발단 단계의 연골 세포들을 가리키고, 따라서 비제한적으로 중간엽 줄기 세포들, 조연골세포, 연골세포 또는 이들의 모든 전구체가 포함된다.
근육: 골격근은 생명체에서 다양한 기능을 수행하는 매우 복잡하고 여러 가지가 뒤섞인 조직이다. 근육 생성 과정(근육분화)은 여러 뚜렷한 단계로 나뉠 수 있다. 배아 근육분화 동안, 중배엽-유도 구조가 엄밀한 의미의 신체의 첫 근육 섬유를 생성하고, 차후에 추가 섬유들이 이들 템플레이트 섬유를 따라 생성된다. 출산 전후 단계에, 근육 거주 근원성 전구세포가 최초로 광범위하게 증식되지만, 이어서 근육핵의 수가 고정 상태에 도달하고 근원섬유성 단백질 합성이 최고치에 다다르면, 증식이 감소한다. 일단 근육이 성숙해지면, 이와 같은 전구세포들은 휴지기로 접어들고 이후로 위성 세포들로서 근육에 머문다. 성인 골근육은, 모든 새로 생성된 기관들과 마찬가지로, 최종적으로 분화된 세포들의 전환을 위해 보상하여 조직 항상성을 유지하는 기전에 의존한다. 이와 같은 유형의 근육분화는 새로운 섬유로 분화할 수 있는 잠재력을 갖는 위성 세포들의 활성화에 달려 있다. 가장 종합적으로 연구된 근육분화의 형태는 성숙한 근육이 손상되고 다량의 무리의 위성 세포들이 유사분열로 팽창하고 분화하여 조직을 복구하고 항상성을 재정립할 때 나타난다. 위성 세포들은 소미틱 유래의 전구세포와 밀접한 관련이 있다고 현재 일반적으로 받아들여진다. 골격근을 제어하는 전사인자들의 망의 활성화는 이웃한 조직들, 예컨대 신경관, 척삭, 표면외배엽 및 측면 중배엽에 의해 방출되는 측분비 인자에 의존한다. 근육분화의 공간적 및 시간적 시작을 결정하는 여러 분비된 인자들이 확인된 바 있다. 신호전달 분자들, 예컨대 노긴 및 골 형태발생적 단백질(BMPs)(변형 중인 성장 인자-β(TGFβ) 상과(superfamily)의 수용체를 각각 비활성화 및 활성화시키는 것들)이 근육분화의 활성화의 조정에 참여하는 것으로 보고되고 있다. 근육-관련 신생물성 질병에는 비제한적으로 횡문근육종 및 평활근(Leiomyo)육종이 포함된다.
근육 세포 계보: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "근육 세포 계보"는 모든 발달 단계의 근육 세포들을 가리키고, 따라서 비제한적으로 중간엽 줄기 세포들, 근아세포, 근세포 또는 이들의 모든 전구체를 포함한다.
혈관: 인체의 맥관구조는 두 가지 뚜렷히 구별되는 과정을 통해 형성된다: 혈관형성 및 혈관신생. 혈관형성은 내피 전구체 세포들(혈관모세포)이 이동하여 새로운 혈관을 형성하는 내피 세포들로 분화할 경우 발생하는 신규 혈관 형성의 과정으로 정의된다. 이와 같은 혈관 가지들은 이어서 기존 혈관에서 내피 세포들의 증식 이후 새로운 혈관 형성으로 정의되는 혈관신생을 통해 확장된다. 혈관신생뿐 아니라 혈관형성은 순환계의 배아 발달 동안 발생하지만, 순환하는 내피 전구세포 세포들(줄기 세포들의 유도체)에서 유래된 성체 생명체에서도, 다양한 정도로, 신혈관 생성에 기여할 수 있다. 혈관-관련 신생물성 질병에는, 비제한적으로 과출혈종양육종, 카포시 육종, 림프관육종 및 소아 과출혈종양-주피세포종이 포함된다.
혈관 세포 계보: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "혈관 세포 계보"는 모든 발달단계의 혈관 세포들을 가르키고, 따라서 비제한적으로 중간엽 줄기 세포들, 혈관모세포, 주피세포 및 내피 세포들 또는 이들의 모든 전구체를 포함한다.
뉴런: 최근 신경 세포들이 신경 줄기 세포들(NSC)에서 재생될 수 있음이 보고되었다. 이들은 자가재생이 가능한 다능성 성체 줄기 세포들로 신경계의 주요 표현형을 생성한다. 이들은 비대칭 세포 분열을 겪어 두 가지 딸 세포들(하나는 비분화된 것(비전문화된 것)이 되고 다른 하나는 분화된 것)이 된다. NSC는 주로 뉴런, 성상세포 및 희돌기교세포로 분화된다. NSC는 신경조직발생의 과정을 통해 성인의 전생애를 거쳐 생성된다. NSC는 분화되어 잃어 버린 또는 손상된 뉴런을 대체하거나 또는 많은 경우에 심지어 아교 세포들조차 대체한다. NSC는 자극되어 그들의 미세환경, 즉 신경 줄기세포의 적소(niche)에서 외생적 시작 신호를 통해 분화를 시작한다. 이와 같은 적소는 줄기 세포들이 신경계의 새로운 세포들을 위한 배아 발달 이후 보존되는 구역을 의미한다. 이와 같은 새로운 뉴런 및 교질의 연속 적인 공급이 출생후 및 성인 뇌에 세포 가소성을 위한 추가된 능력을 제공한다. 줄기세포 적소의 유지보수에 매우 중요한 것은 줄기세포 휴식기와 증식의 균형을 맞추고 신경조직발생 대 아교세포발생 계보 결정을 지시하도록 작용하는 미세환경의 시작신호와 세포-세포 상호작용이다. 상이한 성장 인자들과 같은 여러 단백질이 새로 형성된 뉴런의 유지 및 성장뿐만 아니라 신경줄기세포 적소의 기전에도 관여한다. 그와 같은 것들에는 BMPs, FGFs, PDGF, VEGF, TGF β, BDNF 및 기타가 포함된다. 뉴런-관련 신생물성 질병에는, 비제한적으로 퇴행성 성상세포종, 성상세포종, 중추 신경세포종, 맥락총 암종, 맥락총 유두종, 맥락총 종양, 배아형성장애 신경 상피성 종양, 뇌실막 종양, 원섬유성 성상세포종, 거대-세포 교모세포종, 교모세포종 다형성, 대뇌신경아교종증, 신경교육종, 과출혈종양주피세포종, 수모세포종, 속질상피종, 종양성 수막염, 신경아세포종, 신경세포종, 핍지성상세포종, 핍지교종, 시신경 수막종, 소아상의세포종, 털모양 성상세포종, 송과체모세포종, 송과체종, 다형성 퇴행성 신경아세포종, 다형성 크산토성상세포종, 원발성 중추신경계 림프종, 나비뼈날개 뇌수막종, 뇌실막하 거대 세포 성상세포종, 뇌실막밑세포종 및 3자 망막아세포종이 포함된다.
뉴런 세포 계보: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "뉴런 계보"는 모든 발달 단계의 뇌 세포들을 가리키고, 따라서 비제한적으로 신경 줄기 세포들, 신경모세포, 신경세포 및 신경아교 세포들 또는 이들의 모든 전구체가 포함된다.
눈 망막: 척추동물 망막은 조직의 빛 민감층으로, 눈의 내표면을 덮고 있다. 망막 발달은 조직 유도 망막 전구세포 세포(RPC) 개체군의 증식 및 이들 세포들의 특정 기능유형으로의 최종 분화로 이루어진 복잡한 진행을 수반한다. 뼈 형성 단백질(BMP)은 신호전달 분자들의 변형중인 성장 인자(TGF)-β 과의 구성원이고, 망막세포 발달에 중요한 역할을 맡는다. BMP-2, -4, 및 -7 그리고 그들의 수용체(BMPRs)가 배아 발생 동안 눈에서 발현되고, 망막 발달의 여러 측면에 있어서 필수적이다. 망막-관련 신생물성 질병에는, 비제한적으로 망막아세포종이 포함된다. 눈 암이 원발성(눈에서 시작) 및 전이성(다른 기관에서 눈으로 퍼짐)일 수 있음도 또한 주목해야 한다. 다른 기관에서 눈으로 퍼지는 가장 일반적인 두 가지 암은 유방암과 폐암이다. 이들보다 덜 일반적인, 다른 근원 부위에는 전립선, 신장, 갑상선, 피부, 결장 및 혈액 또는 골수가 포함된다.
망막 세포 계보: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "망막 세포 계보"는 모든 발달단계의 눈 망막 세포들을 가리키고, 따라서 비제한적으로 광수용체, 양극성 세포들, 봉상 및 원뿔상 세포들 또는 이들의 모든 전구체를 포함한다.
신장: 신장은 사구체 다리세포, 내피 세포들, 사구체간질 세포들, 간질 세포들, 관형 상피 세포들, 및 연결관 세포들을 비롯한 여러 상이한 세포 유형들로 구성된 복잡한 조직들로 이루어진다. 이들 세포 유형들은 상호작용하여 효율적인 조직으로 기능하는 정밀한 세포 환경을 정립한다. 신장-관련 신생물성 질병에는, 비제한적으로 편평세포 암종, 방사구체 세포, 종양(reninoma), 혈관근지방종, 신장 호산성과립세포종, 벨리니관 암종, 신장의 투명세포육종, 중배엽성 신종, 빌림스종양, 혼합된 상피 기질 종양, 투명세포선암, 이행성 세포 암종, 반전성 유두종, 신장 림프종, 기형종, 암성육종 및 유암종이 포함된다.
신장 세포 계보: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "신장 세포 계보"는 모든 발달 단계의 신장 세포들을 가리키고, 따라서 비제한적으로 중간엽 줄기 세포들, 다리세포 또는 이들의 전구체를 포함한다.
인대 및 힘줄: 힘줄 및 인대(T/L)는 중배엽 기원의 밀도가 있는 연결조직이다. 이들은 근육에서 뼈로, 그리고 뼈에서 뼈로 각각 연결하고 힘을 전달한다. 두 조직 모두 탄성에너지를 저장하여, 운동능력이 온전히 의존하는, 높은 장력을 견딜 수 있다. T/L은 상기 T/L에 고유한 상당히 계층적 방식으로 조직된 콜라겐 유형 I 원섬유로 이루어진다. 기타 콜라겐(유형 III-VI, XI, XII, XIV 및 XV)과 다양한 프로테오글리칸(디코린, 연골 올리고머 기질 단백질(COMP), 비글리칸, 루미칸, 섬유모듈린, 테나신-C 등)이 남은 T/L 물질을 구축할 것이다. T/L의 세포 함량은 힘줄특이성 섬유아세포에 의해 좌우된다. 배아 발달 중에, 힘줄특이성 세포들은 중간엽 전구세포의 하위 세트에서 하강하여 힘줄(syndetome), 즉 경절의 배측외측 영역에 응축된다. L/T-관련 신생물성 질병에는, 비제한적으로 섬유육종, 악성 섬유, 조직구세포종, 및 피부섬유육종이 포함된다.
인대 및 힘줄 세포 계보: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "인대 및 힘줄 세포 계보" 또는 "L/T 세포 계보"는 모든 발달 단계의 뼈 또는 연골 세포들을 가리키고, 따라서 비제한적으로 중간엽 줄기 세포들, 섬유아세포, 섬유세포, 또는 이들의 모든 전구체를 포함한다.
피부: 피부는 전 생애에 걸쳐 항상 재생된다. 표피에 있는 줄기 세포들(SCs)은 성인 피부 항상성의 유지를 확보하지만, 이들은 또한 손상 후 표피의 복구에 참여한다. 피부는 탈수, 손상 및 감염에서 신체를 보호한다. 피부는 여러층이 쌓인 윗층(overlaying) 표피에서 기저막에 의해 분리되는 기저층(underlying) 진피로 이루어진다. 진피는 중배엽배아에서 유래된 것으로, 성인 줄기 세포들로서 섬유아세포 중간엽 줄기세포-유사 세포들을 함유한다. 이들 세포들은 다중-계보 분화잠재력을 구비하고, 또한 지방조직 또는 뼈를 형성할 수도 있다. 피부-관련 신생물성 질병에는, 비제한적으로 기저 세포 암종, 편평세포 암종, 악성 흑색종, 융기성 피부섬유육종, 메르켈 세포 암종, 카포시 육종, 각질가시세포종, 방추 세포 종양, 피지분비 암종, 미세낭성 부속기암종, 유방의 파제트병, 비전형성 섬유크산토마, 평활근육종 및 혈관육종이 포함된다.
섬유아세포 계보: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "섬유아세포 계보"는 모든 발달 단계의 피부 세포들을 가리키고, 따라서 비제한적으로 중간엽 줄기 세포들, 섬유아세포, 각질형성세포, 메르켈 세포들, 멜라닌 세포, 랑게르한스 세포들 및 이들의 모든 전구체 세포들을 포함한다.
생식: 생식(또는 출산(procreation))은 새로운 개별적인 자손 생물체가 그들의 부모로부터 생성되는 생물학적 과정이다. 유성생식(Sexual reproduction)은 생물체가 동물종의 (보통) 상이한 두 구성원에서 제공되는 유전 물질의 조합을 갖는 후손을 생성하는 생물학적 과정이다. 포유동물의 생식계의 기본 구조의 발달 및 생리적 기능들은 BMP과(family)와 같이 상이한 성장 인자과의 구성원들의 조직-특이성 발현에 의해 영향을 받는다. 생식계열의 성립은 생식의 기본적인 측면이다. 생식 세포 결정은 배아바깥 외배엽에 의해 배반엽상층 세포들에서 유도되고, 기성형된 생식질의 유전을 통해 획득되지 않는다. BMP-4 및 -8b가 배아에서 원시적 생식 세포 (PGC) 형성을 결정하는 데 중요한 역할을 한다는 강력한 증거가 일부 존재한다. BMP-4 및 -8b를 인코딩하는 유전자들은 낭배형성 전에, 즉 PGCs가 나타나기 전에, 배아바깥 외배엽에서 중복 발현한다. 따라서, PGC 형성은 BMP-4 발현이 필요하다. 또한 녹아웃(특정유전자 제거) 포유동물에서 PGC 형성을 위해 BMP-8b가 필요하다는 증거가 존재한다. 더 나아가, 국소적으로 생성된 BMPs가 뇌하수체 성선자극물질의 분화에 주요한 역할을 한다는 증가가 점점 늘어나고 있다. 생식-관련 신생물성 질병에는, 비제한적으로 전립선 암종 또는 전립선 상피내 신생물이라고도 알려진 전립선암, 난소 암 (선암, 또는 선상 암)이 포함된다.
생식계 계보: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "생식계 계보"는 모든 발달 단계의 세르톨리 세포들, 라이디히 세포 및 생식 세포, 특히 중간엽 줄기 세포들을 가리킨다.
혈액: 혈액은 영양분과 산소와 같이 필수불가결한 물질들을 세포들에 전달하고 상기 대사 후 폐생성물을 세포들로부터 멀리 운송하는 동물의 체액이다. 혈액이 폐에 도달하면, 기체 교환이 일어나고, 여기서 이산화탄소가 혈액 밖으로 확산되어 허파꽈리로 들어가고, 산소는 혈액으로 확산된다. 이와 같이 산소결합된 혈액은 폐정맥에서 심장의 왼쪽으로 펌프질되어 좌심방으로 들어간다. 여기에서, 혈액은 이첨판을 지나, 심실을 지나 대동맥에 의해 전신을 순환한다. 혈액은 항체, 영양분, 산소 및 그 이상을 함유하고 있어서 신체가 활동하는 것을 돕는다. 척추동물에서, 혈액은 혈장에 부유된 혈액 세포들로 구성된다. 혈액의 55%를 차지하는 혈장은 대부분이 물(92 부피%)이고, 소멸되는 단백질, 글루코오스, 무기질 이온, 호르몬, 이산화탄소(혈장은 배설물 운송의 주요 매개체임), 및 혈액 세포들을 함유한다. 알부민은 혈장 속 주요 단백질이고, 이것은 혈액의 콜로이드성 삼투압을 조절하는 기능을 한다. 조혈 줄기 세포들(HSC)은 기타 모든 혈액 세포들을 생성시키는 혈액 세포들로 중배엽에서 유래된다. 이들은 대부분의 뼈의 핵심에 함유되는 붉은 골수에 위치한다. HSC는 골수성 계보(단핵구 및 대식세포, 호중구, 호염기구, 호산구, 적혈구, 거핵세포/혈소판, 수상돌기 세포들) 및 림프성 계보(T-세포들, B-세포들, NK-세포들)를 발생시킨다. 척추동물 혈액에서 가장 풍부한 세포는 적혈구(RBS)이다. 이들은 철-함유 단백질인 헤모글로빈을 함유하는데, 이것은 호흡기성 기체에 역으로 결합하여 혈액 중 이것의 용해도를 매우 높임으로써 산소 운반을 촉진한다. 혈액-관련 신생물성 질병에는, 비제한적으로 급성 림프아구 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프성 백혈병(CLL) 및 만성 골수성 백혈병(CML)이 포함된다.
혈액 세포 계보(골수성 계보 및 림프성 계보): 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "혈액 세포 계보"는 골수성 계보 또는 림프성 계보에서 유래된 모든 발달 단계의 혈액 세포들을 가리키고, 따라서, 비제한적으로 조혈 줄기 세포들 (HSC), 골수성 전구세포, 림프성 전구세포, 비만 세포들, 골수아세포, 단핵구, 대식세포, 호중구, 호염기구, 호산구, 적혈구, 거핵세포, 혈소판(thrombocytes), 수상돌기 세포들, 소림프구, T-림프구 (T-세포들), B-림프구 (B-세포들), 자연살해 (NK)-세포들 및 이들의 모든 전구체 세포들이 포함된다.
지방조직: 지방조직은 대부분 지방세포로 이루어진 느슨한 연결조직이다. 지방세포들뿐만 아니라, 지방조직은 전-지방세포, 섬유아세포, 혈관 내피 세포들 및 다양한 면역 세포들(즉 지방조직 대식세포(ATMs))을 비롯한 세포들의 기질 혈관 분획(fraction)(SVF)을 함유한다. 지방조직은 전-지방세포에서 유도된다. 이것의 주요한 역할은, 신체의 쿠션효과 및 단열효과를 제공할 뿐만 아니라, 지질의 형태로 에너지를 저장하는 것이다. 전-지방세포는 자극되어 지방세포를 형성할 수 있는 미분화된 섬유아세포로 간주된다. 상기 전-지방세포는 중간엽 줄기 세포들에서 기인한다. 유륜 연결조직은 지방세포들로 이루어진다. 용어 "지방아세포"는 성인 세포의 전구체를 묘사하는 데 사용된다. 용어 "지방아세포종"는 이와 같은 세포 유형의 종양을 묘사하는 데 사용된다. 지방조직-관련 신생물성 질병에는, 비제한적으로 지방종, 선지방종, 혈관지방평활근종, 혈관지방종, 뇌들보(Corpus callosum) 지방종, 소뇌 다리뇌각 및 내이도(internal auditory canal)지방종, 연골 지방종, 동면종, 피내 방추 세포 지방종, 신경 섬유지방종, 다형성 지방종, 방추-세포 지방종, 표면적 피하 지방종, 지방아세포종, 지방육종이 포함된다.
지방세포 계보: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "지방세포 세포 계보"는 모든 발달 단계의 지방세포 세포들을 가리키고, 따라서 비제한적으로 중간엽 줄기 세포들, 유륜 연결 세포들, 지방세포, 전-지방세포/지방아세포 및 이들의 모든 전구체 세포들을 포함한다.
소화계: 인간 소화계는 주로 위장관(식도, 위장, 소장, 대장, 직장 및 항문 포함)과 부수적인 소화샘(간, 쓸개 및 췌장)으로 이루어진다. 신체에 에너지와 영양분을 제공한다는 목표를 달성하기 위해, 소화계에서 6가지 주요한 기능이 발생한다: 섭취, 분비, 혼합 및 이동, 소화, 흡착, 배설. 위장벽은 위장관의 내강을 둘러싼 특성화된 일련의 조직층들을 가리킨다. 일반적인 구조는 하기의 4 개층(내강에서 밖으로)을 수반한다: 점막, 점막하조직, 외근육층, 장막(상기 조직이 복강내에 있는 경우)/외막 (조직이 후복막에 있는 경우). 위암은 위장관(GI관) 및 소화의 부속 기관들의 악성 질환을 가리킨다. 증상은 영향을 받은 기관과 관련이 있고, 폐색(결과적으로 삼키기 어렵고 배설하기 어려움), 비정상적 출혈 또는 기타 관련 문제들을 포함할 수 있다. 위장 조직-관련 신생물성 질병에는, 비제한적으로 식도 암, 위암, 췌장암, 간암, 쓸개암, MALT 림프종, 위장 기질 종양 및 담도암종을 비롯한 담즙관(biliary tree)의 암이 포함된다.
위장 세포 계보: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 " 위장 세포 계보"는 모든 발달단계의 소화 부속 기관의 위장 세포들 및 세포들을 가리키고, 따라서, 비제한적으로, 카잘의 간질 세포들, 위장 상피 세포들, 체벽세포들, 소엽(acinar) 세포들, 주세포들, 점액 세포들, 고블릿 세포들, G 세포들, 내분비I 세포들, 내분비 S 세포들, 내분비 K 세포들, 내분비 M 세포들, ECL(창자크롬친화) 세포들, D 세포들, 창자내분비 세포들, APUD 세포들, 간세포, 정현파 간 내피 세포들, 쿠퍼 세포들, 간 성상 세포들, 선방중심 세포들, 췌장 성상 세포들, α-세포들, γ-세포들, β-세포들, δ-세포들, 선방중심 세포들, 호염기성 세포들, 관성 세포들, 기둥형세포들, 쓸개세포들 및 이들의 모든 전구체 세포들을 포함한다.
폐: 폐는 여러 공기호흡 동물에서 필수적인 호흡 기관이다. 포유동물에서, 상기 두 개의 폐는 심장의 측면 중 한 곳의 등 뼈 근처에 위치된다. 그들의 주요한 기능은 대기에서 혈액 스트림으로 산소를 운반하고, 혈액 스트림에서 대기로 이산화탄소를 방출하는 것이다. 이와 같은 기체 교환을 위해 넓은 표면적이 필요한데, 기체교환은 수백만개의 작은, 이례적으로 벽이 얇은 기포낭(air sacs)(허파꽈리라고 불림)을 형성하는 전문화된 세포들의 모자이크에 의해 달성된다. 폐 세포들은, 비제한적으로 유형 I 폐포세포, 유형 II 폐포세포, 세기관지(clara) 세포들 및 고블릿 세포들을 포함한다. 폐 조직-관련 신생물성 질병에는, 비제한적으로 폐의 암종 또는 폐 암종으로 알려진 폐암, 상피 세포들 또는 소세포 폐 암종(SCLC) 및 비-소세포 폐 암종(NSCLC)이 포함된다.
폐 세포 계보: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "폐 세포 계보"는 모든 발달단계의 폐 세포들을 가리키고, 따라서 비제한적으로 상피 세포들, 적혈구, 폐포 세포들 및 이들의 모든 전구체 세포들을 포함한다.
두경부암: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "두경부암"은 보통 입술, 구강, 비강, 부비강, 인두 및 후두에서 시작되는 일련의 암들을 가리킨다. 두경부암의 약 90%는 편평세포 암종이다. 따라서, 두경부암과 같은 신생물성 질병은, 비제한적으로 경구 암, 비인두 암, 구강인두 암, 하부(hypo)인두 암 및 후두 암을 포함한다.
두경부암에 관련한 세포 계보는 그와 같은 암의 형성에 관여하는, 모든 발달단계의 세포들을 포함하고, 따라서 비제한적으로 구강 세포들, 인두 세포들, 후두의 세포들, 부비강의 세포들, 비강의 세포들, 침색의 세포들 및 이들의 모든 전구체 세포들을 포함한다.
비율: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "비율"은, 본원에 개시된 약제학적 회합물 또는 조성물에서 생체 활성 담체와 관련된 GFR-결합 화합물의 관계에 사용될 경우, GFR-결합 화합물의 양과 생체 활성 담체의 양 사이의 비율(명시된 바와 같이 몰비, 중량비 또는 중량부비)을 가리킨다. 상기 비율은 몰비, 중량비 또는 중량부비일 수 있고, 해당 건에 따라서 필요에 따라 명시될 것이다. 종래에 양의 단위는 몰, 밀리몰, 그램, 밀리그램 또는 중량부일 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, GFR-결합 화합물들과 생체 활성 담체들 사이의 상대적 양을 밀도를 사용하여 표현하는 것이 편리하다. 이와 같은 비율은 취급되는 신생물성 세포 유형에 따라 달라질 수 있음이 이해되어야 한다.
밀도: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "밀도"는, 본원에 개시된 약제학적 조성물 중 생체 활성 담체와 관련된 GFR-결합 화합물과 관련하여 사용되는 경우, 하나의 표준화된 표면 단위, 예를 들면 제곱 밀리미터(mm2), 제곱 마이크로미터 (㎛2), 또는 제곱 나노미터(nm2)에 대해 예를 들면 몰, 밀리몰, 그램 또는 밀리그램으로 표현되는 GFR-결합 화합물들의 양을 가리킨다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본원에 개시된 약제학적 회합물 또는 조성물 중 GFR-결합 화합물과 생체 활성 담체 사이의 비율은 mm2 당 pmol 또는 pmol/mm2로 표현될 수 있다.
세포 주기: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "세포 주기"는 척추동물 세포가 자기복제를 하는 과정을 가리킨다. 진핵생물 세포들에서, 세포 주기는 4개의 뚜렷한 단계 G1, S, G2 및 M으로 구성된다. G1, S 및 G2 단계는 모두 간기(interphase)라고 알려진 주기를 구성한다. S 즉 "합성"기 동안, 세포는 그것의 염색체 모두의 정확한 복사본을 생성하는 DNA를 복제한다. M 즉 "유사분열"기에는, 세포 분열이 사실상 일어나 세포 핵 중 염색체들을 두 개의 핵에 두 개의 동일한 세트로 분리한다. 간기 내 제1 단계, 이전 M 기의 말단에서 DNA 합성의 시작까지를 G1이라고 한다. 이 단계에서, M기 동안 상당히 속도가 느려진 세포의 생합성 활성이 고속으로 재개된다. 이와 같은 단계는 수백개의 단백질의 형성에 의해 표시되고, 이후에는 주로 DNA 복제에 필요한, S기에 필요한 효소에 의해 표시된다. G2 기, 즉 전-유사분열기는 유사분열 직전의 세포 주기 중 간기의 3단계 및 최종 하위단계이다. 이것은 S기의 성공적인 완료 이후에 시작되고 유사분열의 제1단계인 전기의 시작과 함께 끝난다. 세포 주기의 일 단계에서 다음 단계로 이동하기 위해, 세포는 수많은 체크포인트를 "입증"해야 한다. 각각의 체크포인트에서, 전문화된 단백질은 필요한 조건이 존재하는지 판단한다. 만약 그렇다면, 세포는 자유롭게 다음 단계로 진입한다. 만약 그렇지 않다면, 세포 주기의 진행이 중단된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, G1 동안, 세포는 규제점 R에 의해 마침표가 찍히는 "입증" 창을 통과한다. "입증"단계 동안, 상이한 체크포인트들이 환경적 조건이 복제에 바람직함을 보장한다. 조건이 바람직하지 않다면, 세포는 G0으로 알려진 휴식기로 진입할 것이다. G0기 또는 휴식기는 세포들이 휴지기 상태에 존재하는 세포 주기의 시기이다. G0기는 확장된 G1기(세포가 분열하지 않고 분열준비도 하지 않음) 또는 세포 주기 밖에서 발생하는 뚜렷한 휴지기 단계로 간주된다. 전형적으로, 건강한 척추동물 세포는 예를 들면 손상된 조직을 재생하거나 또는 단순히 오래된 조직을 새로운 것으로 교체하기 위해 필요한 경우, 세포 주기의 G0 휴식 상태에서 G1 상태로 전환하여 세포 분열을 재개함으로써, 세포 분열을 경험한다. 대조적으로, 신생물성 세포(예컨대, 암 세포들)는 세포 분열을 중시시키고 G0 기로 전환시키는 능력을 잃음으로써, 일반적으로 통제불능의 세포 분열 또는 증식이라고 불리는 영구적인 세포 분열을 겪는다. 또 다른 "입증" 창은, 세포가 G2에서 유사분열로 이전하기 직전에, 세포 주기 후반에 발생한다. 여기서 수많은 단백질이 세포의 DNA를 면밀히 살펴서 적절한 복제가 발생하도록 만든다. 마지막으로, 또 다른 세포 주기 "입증" 창은 유사분열 중에 나타나고, 여기서 상이한 체크포인트가 염색체가 방추(pindle)에 올바르게 부착되었는지, 그리고 세포 분열 중에 그들을 분리하는 미세소관의 망에 부착되었는지 판단한다.
휴지기: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 "휴지기"는 세포와 관련하여 사용된 경우, 세포가 분열, 복사, 또는 증식하지 않는 기간인 휴식상태를 가리킨다. 이와 같은 상태는 G0 상태라고 불린다. 본원에 사용된 "신생물성 세포의 유도 휴지기"는 따라서 신생물성 세포의 G1에서 G0으로의 통과(보통 이렇게 하는 능력을 상실함)를 촉발하는 것을 의미한다. G1에서 G0로의 통과를 검출하는 한 가지 방법은 웨스턴 블롯을 통해, 예를 들어, 단백질 Rb의 인산화의 상태를 추적관찰하는 것이다. Rb 단백질은 정상적으로는 G0기 동안 인산화되지 않고, 세포주기의 휴식기 동안 인산화되거나 또는 심지어 과도하게 인산화된다. 결과적으로, 웨스턴 블롯 상에서 인산화된 Rb 단백질의 부재(또는 실질적인 감소, 즉, G1기에서 존재하는 양과 비교할 때, 적어도 90% 감소)의 관찰이 신생물성 세포가 (어느 시점에) G0기로 전환을 겪었음을 확인해준다.
세포 분열 또는 세포 증식: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "세포 분열" 또는 "세포 증식"은 세포가 자기 복제, 복제 또는 복제하도록 유발되는 과정을 가리킨다.
증식: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 "증식"는 성장, 팽창, 또는 증가, 또는 성장, 팽창, 또는 증가하도록 유발함을 의미한다. "증식성의"이란 증식하는 능력을 의미한다. "항-증식성의"란 증식을 막거나, 감소 또는 억제하는 특성을 의미한다.
과도 증식: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "과도 증식" 또는 "통제불능의 증식"은 비정상적인 성장, 팽창 또는 증가를 의미하거나 또는 비정상적인 성장, 팽창 또는 증가를 유발함을 의미한다. 비정상적인 성장은 전형적으로 세포가 G0 상태에 도달하여 세포 분열과 복제를 중지하는 것을 방지하는 세포 주기의 비정상적인 조절에서 기인한다. 과도 또는 통제불능의 증식의 결과는 신생물성 질병, 예컨대 종양 및 암의 발달이다.
과도한 증식성 질병: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "과도한 증식성 질병"은 "신생물성 질병"과 교환하여 사용될 수 있으며, 통제불능의 세포 증식 및/또는 프로그램된 세포 죽음의 방해가 특징인 질병을 가리킨다. 대조군 세포 증식을 통제하는 세포의 능력의 상실은 종종 세포기능, 예컨대, 비제한적으로, 예를 들어, 일부 구현예에서, 대사, 세포 주기 진행, 세포 접착, 혈관 기능, 세포 자살 및 혈관신생을 조절하는 책임이 있는 세포 경로에 대한 유전적 손상에 의해 유발된다.
항- 미토겐 활성: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "항-미토겐 활성"은 세포 유사분열, 즉 세포 분열을 하향조절, 부분적 억제 또는 억압하는 생물학적 경로를 가리킨다. 본원에 사용된 항-미토겐 활성을 촉진, 유도 또는 유리하게 하는 물질 또는 약제학적 회합물은 치료 대상인 신생물성 세포의 유사분열을 하향조절, 부분적 억제 또는 억압함으로써 생물학적 또는 치료차원의 효과적인 작용의 적어도 일부를 제공하는 물질 또는 약제학적 회합물을 의미한다.
종양 억제제 경로: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "종양 억제제 경로"는 종양 활성을 하향조절, 부분적 억제 또는 억합하는, 즉, 종양이나 암을 유발할 수 있는 세포 결합에 대해 상기 세포를 보호하는 생물학적 경로를 가리킨다. 본원에 사용된 종양 억제제 경로를 촉진, 유도 또는 유리하게 하는 물질 또는 약제학적 회합물은 따라서 치료 대상인 신생물성 세포의 종양 억제제 유전자 또는 단백질를 상향조절, 활성화 또는 촉진함으로써, 생물학적 또는 치료차원의 효과적인 작용의 적어도 일부를 제공하는 물질 또는 약제학적 회합물을 의미한다. 세포 주기의 조절에 약화 또는 억압 효과를 보이거나 또는 세포 자살을 촉진하는 알려진 종양 억제제 단백질에는, 비제한적으로 p53, pRb, pVHL, APC, CD95, ST5, YPEL3, ST7 및 ST14이 포함된다.
항-종양유발 활성: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "항-종양유발 활성"은 암유전자의 유전자 또는 단백질 발현을 억제, 억압 또는 하향조절하는 능력을 갖는 모든 분자를 가리킨다. 암유전자는 암과 같은 신생물성 질병을 유발하는 잠재력을 갖는 유전자이다. 항-암유전자 분자의 예는 종양 억제 단백질이다.
"일시적으로 또는 영구적으로 신생물성 세포를 손상시키거나 또는 죽이지 않으면서"란 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 암과 같은 신생물성 질병이 단백질 카스파아제 3, 6 및 7의 양성(positive) 발현에 의해 평가될 수 있듯이, 신생물성 세포의 세포 자살 진입을 유도하지 않으면서 치료되는 것을 의미한다.
"신생물성 세포에서 영구적으로 휴지기 상태를 유도하지 않으면서"란, 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 신생물성 세포들에서 일시적인 휴지기 상태를 유도하고(상기 세포들이 G0기로 진입) 이어서 좀 더 전문화된 상태로 분화되도록 함으로써, 암과 같은 신생물성 질병이 치료되는 것을 의미한다.
비-변이유발성(non- mutagenic ): 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "비-변이유발성"은, 요법 또는 치료와 관련하여 사용된 경우, 세포의 게놈의 변형 또는 수정을 수반하지 않는 요법을 가리킨다.
리코딩: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "리코딩" 또는 "전환"은, 세포(특히, 암 세포와 같은 신생물성 세포)와 관련하여 사용된 경우, 세포가 자가회복 또는 자가치유를 겪고 부분적으로 또는 완전히 분화된 비-신생물성 세포로 전환될 수 있도록 적합한 세포외 신호들을, 치료대상인 신생물성 세포에, 제공하는 적절한 세포외 미세환경(예를 들면, 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물 또는 조성물의 형태로)을 제공하는 행위를 가리킨다.
리코딩 요법: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "리코딩 요법"은 정확한 미세환경 리코딩 신호를 통합함으로써 자신의 운명을 재설정하는 세포의 자연 능력을 촉진 및 자극하는 요법을 가리킨다.
세포외 미세환경: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "세포외 미세환경"은, 각 조직에 특이적인 생물물리학적, 기계적 및 생화학적 특성들이 특징이고, 세포 행동을 조절할 수 있는 특정 세포를 둘러싼(세포의 기능적 근접성에서) 환경을 가리킨다. 예를 들어, 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물들 또는 조성물들을 사용한 신생물성 세포의 세포외 미세환경의 변경은 상기 신생물성 세포의 기능적인 건강한 비-신생물성 세포로의 전환 또는 리코딩을 가능하게 한다.
자가회복 또는 자가치유: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "자가회복" 또는 "자가치유"는, 암 세포와 같은 신생물성 세포와 관련하여 사용되면, 된 경우, 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물 또는 조성물를 사용하여 일단 리코딩되거나 또는 치료받은 경우, 그 자체의 내부적 생물학적 변화를 작동시킴으로써, 이것이 기능적인 건강한 비-신생물성 세포가 됨을 의미한다. 세포는 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물 또는 회합물과 접촉할 때, 상기 신생물성 세포가 일시적 증식 감소 상태 또는 비-증식 상태에서 살해되거나 또는 유지되는 이전에 보고된 방법들과 대조적으로, 자가치유된다.
생리적 기능성 세포: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "생리적 기능성 세포"는 특정한 세포 유형과 관련된 모든 세포 기능을 정상적으로 수행할 수 있는 그리고 세포의 정상 생리학에 필요한 세포를 지칭한다. 이들 기능은 세포와 그것의 미세환경 사이 정상 소통에 필요한 모든 활성 뿐만 아니라 모든 세포내 분자 기전을 포함한다. 세포가 생리적으로 기능성인지를 증명하는데 사용될 수 있는 하나의 방법은, 다른 포유동물 모델 유기체 예컨대 마우스 모델에서, 형광 마커의 도입 이후, 세포의 그라프팅이다. 세포는 그것의 세포 유형에 대응하는 조직에 그라프팅된다. 세포 특징 및 정상 기능은 다양한 방법 예컨대 생체내 현미경검사 또는 조직학적 염색으로 일정 기간 이후 모니터링된다. 용어 "기능성"은 분자, 화합물 또는 물질에 관하여 사용될 때 특성규명되는 특성 및/또는 활성을 나타내는 형태로 생물학적 분자를 지칭한다.
건강한 세포: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "건강한 세포"는 신생물성 질병에 의해 손상되거나, 변형되거나 또는 비활성화되지 않은 정상적인 형태(morphology), 정상적인 세포 기능 및 정상적인 세포 성장을 보여주는 세포를 가리킨다.
단기간: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "단기간"은, 전환 또는 리코딩 지속기간에 관하여 사용될 때, 현재 사용되는 치료와 비교하여 치료받은 환자를 위한 실질적인 이점을 제공하는 것이 실질적으로 더 짧은 것을 의미한다. 특정 구현예에서, 단기간은 현재 사용되는 치료에 대해 적어도 1.5-배, 적어도 2-배, 적어도 2.5-배, 적어도 3-배, 적어도 3.5-배, 적어도 4-배, 적어도 4.5-배, 적어도 5-배, 적어도 6-배, 적어도 7-배, 적어도 8-배, 적어도 9-배 또는 적어도 10-배 감소를 포함한다.
외인성: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "외인성"은 살아있는 시스템 예컨대 세포, 장기, 또는 개별 유기체 외부에서 나오는 물질를 지칭한다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 의약에 있어서 외인성 인자는 병원체 및 치료제를 포함한다. 형질주입 또는 바이러스성 감염을 통해 세포 속에 도입된 DNA는 외인성 인자로서 간주될 수 있다. 발암원은 또한 통상적으로 외인성 인자로 지칭된다.
내인성: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "내인성"은 유기체, 조직, 또는 세포 내에서부터 기원하는 물질를 지칭한다.
세포내 : 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "세포내"는 "세포 내부"를 일반적으로 의미한다. 척추동물, 예컨대 동물에서, 세포막은 세포의 내부와 세포의 외부 (세포외 환경) 사이 장벽이다. 따라서, 적어도 1개의 물질, 화합물, 약제학적 회합, 조합 또는 조성물이 그것의 (효과적인) 생물학적 효과를 생산/전달하기 위해 처리되는 세포의 세포벽을 침투하는 치료 및 요법은 세포내 치료 및 요법으로서 간주된다.
세포외 : 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "세포외"는 "세포 외부"를 의미한다. 척추동물, 예컨대 동물에서, 세포막은 세포의 내부(세포내 환경)과 세포의 외부 사이 장벽이다. 따라서, 물질, 화합물, 약제학적 회합, 조합 또는 조성물이 (예를 들면 막관통 수용체와 상호작용에 의해) 그것의 (효과적인) 생물학적 효과를 생산/전달하기 위해 세포막의 침투를 요구하지 않는 치료 및 요법은 세포외 치료 및 요법으로서 간주된다. 환언하면, 이들 물질 중 하나 이상이 그것의 생물학적 효과를 제공(또는 전달)하기 위해 세포내 구획 속에 유입을 요구하는 요망된 생물학적 효과를 제공하기 위해 복수의 물질를 이용하는 요법은 본 개시내용의 의미에서 세포외 요법으로서 간주되지 않는다.
세포증식 억제성 ( Cytostatic ): 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "세포증식 억제성"은 세포(예를 들면, 포유동물 세포 (예를 들면, 인간 세포)), 세균, 바이러스, 곰팡이균, 원생동물, 기생충, 프리온, 또는 이들의 조합물의 성장, 분열 또는 증식을 억제, 감소 또는 억압하는 것을 가리킨다.
세포상해성 ( Cytotoxic ): 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "세포상해성"은 세포 (예를 들면, 포유동물 세포(예를 들면, 인간 세포)), 세균, 바이러스, 곰팡이균, 원생동물, 기생충, 프리온, 또는 이들의 조합물을 살해하거나 또는 그들에게 상해, 독성 치명상 효과를 유발시키는 것을 가리킨다.
시험관내: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "시험관내"는, 유기체(예를 들면, 동물, 식물, 또는 미생물) 이내라기 보다는, 인공 환경, 예를 들면, 시험관 또는 반응 용기, 세포 배양액, 페트리 접시, 등에서 발생하는 사건을 지칭한다.
생체내: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "생체내"는 유기체(예를 들면, 동물, 식물, 또는 미생물 또는 이들의 세포 또는 조직) 내에서 발생하는 사건을 지칭한다.
생체외: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "생체외"는 그와 같은 유기체 외부에서 천연 생활 조건을 복제하기 위한 시도에서 유기체(예를 들면, 동물, 식물, 또는 미생물)로부터 공급된 조직상의 외부 환경에서 발생하는 사건을 지칭한다.
신데칸 : 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "신데칸"은 특히 G 단백질-결합 수용체들용 공동 수용체로 작용한다고 여겨지는 단일 막통과 영역 단백질을 가리킨다. 이와 같은 핵심 단백질은, 다량의 다양한 리간드, 예컨대 섬유아세포 성장 인자, 혈관내피성장인자, 변형중인 성장 인자-베타, 섬유넥틴 및 항트롬빈-1과의 상호작용을 허용하는 3~5개 황산헤파란과 황산콘드로이틴 사슬을 운반한다 섬유넥틴과 일부 신데칸 사이의 상호작용은 세포외 기질 단백질 테나신 C에 의해 조절(modulate)될 수 있다. 신데칸 단백질과는 4개 구성원을 갖는다. 신데칸 1 과 3 및 신데칸 2와 4는 별도의 아과(subfamilies)를 구성하면서, 유전자 복제 및 단일 조상 유전자에서의 분기화는 진화에 의해 발생한다. 신데칸 번호는 각각의 과 구성원에 대한 cDNAs가 복제되는 순서를 반영한다. 모든 신데칸은 N-말단 신호 펩티드, 엑토도메인, 단일 소수성 막통과 영역, 및 짧은 C-단말 세포질 영역을 갖는다. 모든 신데칸은 24-25 아미노산 길이의 소수성 막통과 영역을 통해 원형질막에 고정된다. 포유동물 세포들에서, 신데칸은 상이한 염색체들 상에 위치한 고유한 유전자에 의해 발현된다. 신데칸과의 모든 구성원은 엑손 5개를 갖는다. 신데칸의 크기의 차이는 스페이서 영역을 인코딩하는 엑손 3의 가변적 길이 때문이다. 인간에게서, 신데칸 1, 2, 3 및 4의 아미노산 길이는 각각 310, 201, 346 및 198이다. 황산헤파란 기의 구성원인 글리코사미노글리칸 사슬은 신데칸의 중요한 구성요소이고 다양한 신데칸 기능들의 세트를 책임진다. 신데칸에 글리코사미노글리칸의 첨가는 일련의 번역후 이벤트에 의해 제어된다.
사이클린 -의존성 키나아제: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "사이클린-의존성 키나아제" 또는 "CDKs"는 세포 주기의 조절에 관여하는 단백질 과를 가리킨다. 이들은 알려진 모든 진핵생물에 존재하고, 이들의 세포 주기의 조절 기능은 진화론적으로 보존되어 왔다. 정의에 의하면, CDK는 사이클린이라고 불리는 조절 단백질과 결합한다. 사이클린이 없으면, CDK는 키나아제 활성이 거의 없고; 사이클린-CDK 복합체만이 활성 키나아제로 여겨지는 것으로 보고된다. CDKs는 그들의 기질을 세린과 트레오닌 상에서 인산화시킴으로써, 이들이 세린-트레오닌 키나아제과에 속한다고 이야기될 수 있다. CDKs와 사이클린은 따라서 종들에 걸쳐 매우 보존되며, 신생물성 표현형(예를 들면, 암 세포들)을 갖는 것들을 비롯한 모든 세포 유형에 존재한다. 알려진 사이클린-CDK 복합체들이 세포 주기 전체에 걸쳐 진행을 조절한다. 동물 세포들은 적어도 9개 CDKs를 함유하고, 이들중 4개 CDK 1, 2, 3, 4 및 6는 세포 주기 조절에 직접 관여하는 것으로 보고되었다: CDK1는 사이클린 A, 사이클린 B에 의해 조절됨; CDK2는 사이클린 A, 사이클린 E에 의해 조절됨; CDK3는 사이클린 C에 의해 조절됨; CDK4는 사이클린 D1, 사이클린 D2, 사이클린 D3에 의해 조절됨; CDK5는 CDK5R1, CDK5R2에 의해 조절됨; CDK6은 사이클린 D1, 사이클린 D2, 사이클린 D3에 의해 조절됨; CDK7은 사이클린 H에 의해 조절됨; CDK8은 사이클린 C에 의해 조절됨; CDK9는 사이클린 T1, 사이클린 T2a, 사이클린 T2b, 사이클린 K에 의해 조절됨.
사이클린: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 "사이클린"은 활성화 사이클린-의존성 키나아제(CDK) 효소에 의해 세포 주기 전 구간에서 세포들의 진행을 제어하는 단백질과를 가리킨다. 사이클린 D는 중요 기능의 측면에서 생성된 주요 사이클린들 중 하나이다. 4개 CDKs: CDK 2, 4, 5 및 6과 상호작용하는 것으로 알려져 있다. 세포들을 증식시키면서, 사이클린 D-CDK4/6 복합체 축적은 세포 주기 진행에 매우 중요하다. 예를 들어, 사이클린 D-CDK4/6 복합체는 부분적으로 망막아세포종 종양 억압제 단백질(Rb)을 인산화하는데, 이것의 억제는 S기 진행에 중요한 일부 유전자들의 발현을 유도할 수 있다.
환자/ 대상체: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 상호교환적으로 사용되는, 용어 "환자" 또는 "대상체"는 본 발명에 따른 조성물이, 예를 들면, 실험적, 진단적, 예방적, 및/또는 치료적 목적으로 투여될 수 있는 임의의 유기체를 지칭한다. 전형적인 대상체는 동물(예를 들면, 포유동물 예컨대 마우스, 랫트, 토끼, 비-인간 영장류, 및 인간) 및/또는 식물을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 환자/대상체는 치료를 구할 또는 치료가 필요할, 치료를 필요로 하는, 치료를 받고 있는, 치료를 받을 개체, 또는 특정한 질환 또는 병태에 대하여 숙련된 전문가에 의한 관리 하에 있는 대상체를 포함한다.
정제된: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "정제한다", "정제된", "정제"는 원치않는 성분, 물질 오염, 혼합 또는 불비로부터 실질적으로 순수한 또는 깨끗한 것으로 하는 것을 의미한다.
표적화된 세포: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "표적화된 세포"는 임의의 1개 이상의 관심 세포를 지칭한다. 세포는 시험관내, 생체내, 원 위치 또는 유기체의 조직 또는 장기에서 발견될 수 있다. 유기체는 동물, 바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 인간 및 가장 바람직하게는 환자일 수 있다.
분자 길이: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 분자 또는 펩타이드 "길이" 또는 "크기"는 가능하게는 분자 내에서 측정될 수 있는 가장 긴 2D 또는 3D 거리를 의미한다. 환형 분자에 대하여, "길이" 또는 "크기"는 환형 구조를 거쳐 가장 긴 측정가능한 거리를 의미한다. 본 개시내용 전반에 걸쳐, 분자 크기 또는 길이가 (일반적으로 나노미터, nm, 단위를 이용하여) 제공되는 경우, 하기 절차는 이들을 계산하는데 사용되었다:
- 소위 《 2D 》 절차: 2D 화학 구조는 예를 들면 ChemDraw® 소프트웨어로 작성된다. 그 다음, 크기 측정은 이용가능한 ChemDraw 길이 측정 도구를 통해 수행되었다. 본 명세서에서 제공된 길이 값은 소프트웨어의 디폴트 셋팅 2D 결합 크기 및 각을 이용하여 분자의 가장 긴 2D 길이에 대응한다.
- 대안적으로, 소위 "3D" 절차는 하기를 따를 수 있다:
(1) 적합한 소프트웨어 (예컨대 ChemDraw)를 이용하여 분자의 화학 구조의 작성.
(2) 이들 각각은 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입되어 있는, 이로써 SCWRL(Protein Sci. 2003; 12(9):2001-14) 또는 MODELLER(Current Protocols in Bioinformatics. 15:5.6:5.6.1-5.6.30)을 이용하여 작성된 분자의 3D 구조 모델 창출.
(3) 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입되어 있는, AMBER(J. Computat. Chem. 2005; 26, 1668-1688)을 이용하여 몇 밀리초 동안 물을 함유하는 박스 모의실험에 수득된 3D 구조 모델 인큐베이팅.
(4) 이용가능한 Pymol 길이 측정 도구(DeLano Scientific LLC, http://www.pymol.org)를 이용하는 소프트웨어 예컨대 Pymol®을 이용하여 이로써 수득된 분자의 크기 측정.
평균 제곱근 편차: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "평균 제곱근 편차" 또는 "RMSD"는 당해 기술에서 잘 알려지고 특정 일치된 원자 사이 거리의 제곱의 산술 평균의 제곱근을 의미한다. 성분이 분자의 원자의 직교 좌표인 벡터로서 분자 형태를 나타낼 수 있다. 따라서, N 원자를 가진 분자용 형태는 실제 숫자의 3N-차원 벡터로서 표시될 수 있다. 한 쌍의 펩타이드 또는 펩타이드모사체의 RMSD(예를 들면 x 및 y)를 계산하기 위해, 이들의 각각 하나는 좌표의 3N-길이(N 원자 추정) 벡터로서 표시되어야 한다. RMSD는 따라서 x 및 y의 대응하는 원자 사이 거리의 제곱의 산술 평균의 제곱근이다. 2 구조의 형태 사이 평균 원자 변위의 측정이다:
Figure pct00001
환언하면, RMSD는 겹쳐진 폴리펩타이드 또는 펩타이드모사체의 원자(일반적으로 골격 원자) 사이 평균 거리의 측정이다. 구상 단백질 형태의 연구에서, 관례상 최적의 강성 몸 겹침 이후 Cα 원자 좌표의 RMSD에 의해 3차원 구조에서 유사성을 측정한다.
(이하에서 또한 "PEPREF"로 지칭될 수 있는) 구체적으로 선택된 참조 구조에 대해 소정의 펩타이드 또는 펩타이드모사체의 RMSD 값은 숙련가에 의해 양호하게 공지된 모든 다양한 방법을 이용하여 계산될 수 있다. 그러나, 본 개시내용의 목적을 위하여 그리고 의심할 여지를 없애기 위해, 본 개시내용에서 사용된 바와 같이 소정의 펩타이드 또는 펩타이드모사체의 RMSD는 하기 절차를 이용하여 정확하게 수득된다:
단계 1: RMSD가 하기에 의해 계산되는 펩타이드 또는 펩타이드모사체의 3-차원 모델 창출(즉 상기 모델에 대한 3D 구조 좌표 수득):
단계 1.1: 하기 절차에 따른 BLAST 알고리즘을 이용하여, RMSD 값이 계산되는 펩타이드 또는 펩티도모메틱(peptidomometic)의 서열로 정렬에 기반된 일련의 폴리펩타이드 3D 구조 좌표 수득:
1. "Standard Protein Blast" 도구에 접근하기 위해 하기 링크 개방한다:
http://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi?PROGRAM=blastp&PAGE_TYPE=BlastSearch&LINK_LOC=blasthome
2. "쿼리 서열 등록" 부문에서 관심 펩타이드 또는 펩타이드모사체의 아미노산 서열을 등록한다. 정렬은 다른 것 이후 하나의 서열로 수행된다(이것은 다중 정렬 도구가 아니다).
3. "검색 세트 선택" 부문에서, 하기 데이터베이스를 선택한다: 단백질 데이터 은행 단백질(pdb).
4. "검색 세트 선택" 부문에서, 《 모델 (XM/XP) 》를 제외하지 않고 《 미배양된 /환경 샘플 서열 》을 제외하지 않는다.
5. "프로그램 선택" 부문에서, 하기 알고리즘을 선택한다: blastp(단백질-단백질 BLAST)
6. 도 20에서 스크릿샷으로 보여진 바와 같이 다른 분야를 남겨둔다.
7. BLAST를 실행한다.
8. 쿼리로부터 수득된 결과는 몇 개의 pdb 파일의 형태로 나타난다.
9. 상기 출력 결과로부터, 최상의 서열 정렬에 대응하는 최초 열 (10)개 PDB 파일은 유지된다. 10개 PDB 파일 또는 구조의 상기 세트는 다음 단계에서 사용될 것이다(단계 2: STAMP를 가진 구조적 정렬).
10. 마지막으로, 관심 폴리펩타이드 사슬만을 보유하기 위해, 모두 예를 들면 추가의 소분자, 수용체 또는 그것의 일부, 이량체 또는 그것의 일부 제거에 의해 10 개 PDB 파일에서 함유된 10개 구조물 세척.
pdf 파일의 세트는 RMSD 값이 계산되는 펩타이드 또는 펩티도모메틱과 최고 서열 상동성을 갖는 10개 구조물의 폴리펩타이드 3D 구조 좌표를 함유한다.
단계 1.2: 단계 1.1에서 수득된 3D 구조 좌표의 세트의 구조적 정렬 수행, 이로써 하기 절차에 따라 STAMP(다중 단백질 버전 4.2의 구조적 정렬) 이용에 의한, 일련의 정렬된 폴리펩타이드 3D 구조 좌표의 수득:
1. "STAMP superposition" 도구에 접근하기 위해 하기 링크를 개방한다: http://www.russelllab.org/cgi-bin/pdc/stamp.pl
2. "구조 A" 명칭 부문에서, BLAST를 가진 최상의 서열 정렬에 대응하는, 단계 1.1에서 수득된 10개 3D 구조 좌표(ccordinates)의 세트로부터 제1 구조에 대응하는 PDB 파일을 입력한다.
3. "구조 B" 명칭 부문에서, BLAST를 가진 제2 최상의 서열 정렬에 대응하는, 단계 1.1에서 수득된 10개 3D 구조 좌표(ccordinates)의 세트로부터 제2 구조에 대응하는 PDB 파일을 입력한다.
4. STAMP를 실행한다.
5. "구조 B" 분야에서 PDB 파일의 연속 등록에 의해 단계 1.1에서 확인된 10개 3D 구조 좌표의 세트로부터 다른 8개 pdb 파일로 단계 2 내지 4를 반복한다.
6. 그 결과, 단계 1.1에서 수득된 PDB 파일의 세트에서 함유된 10개 구조의 구조적 정렬은 한 쌍의 정렬된 폴리펩타이드 3D 구조를 각각 함유하는 9개 별도(disctinct) PDB 파일의 형태로 수득된다(구조 2를 가진 구조 1, 구조 3을 가진 구조 1, 구조 4를 가진 구조 1, … , 구조 10을 가진 구조 1).
7. 이들 9개 "쌍" PDB 파일로부터, 구조 1 내지 10 중 하나를 각각 함유하는 10개 PDB 파일은 창출된다.
8. 정렬된 3D 구조 좌표를 함유하는 10개 PDB 파일은 다음 단계에서 사용하기 위해 단계 1.2로부터 이렇게 수득된다.
단계 1.3: RMSD 값이 단계 1.2에서 수득된 정렬된 폴리펩타이드 3D 구조 좌표의 세트에 대해 계산되는 펩타이드 또는 펩티도모메틱의 서열 모델링, 이로써 RMSD 값이 하기 절차에 따라 SCWRL(참조: "SCWRL and MoIIDE: computer programs for side-chain conformation prediction and homology modeling", Nature Protocols VOL.3 NO.12 2008, Qiang Wang 등; 이는 그 전문이 이로써 참고로 편입됨)을 이용하여, 계산되는 펩타이드 또는 펩티도모메틱에 대하여 일련의 3D 구조 좌표 수득:
1. RMSD 값이 Fasta 포멧으로 계산되는 펩타이드 또는 펩티도모메틱의 입력 서열을 삽입한다.
2. 단계 1.2에서 수득된 정렬된 폴리펩타이드 3D 구조 좌표를 함유하는 제1 PDB 파일을 도입한다.
3. Unix 기반 시스템에 대하여 하기 명령 타이핑에 의한 SCWRL 실행: "scwrl_path/scwrl3 -i inputpdbfile -o outputpdbfile -s sequencefile 4 logfile".
4. 그 결과, RMSD 값이 계산되는 펩타이드 또는 펩티도모메틱의 예상된 3D 구조 좌표를 함유하는 제1 PBD 파일은 수득된다.
5. 단계 1.2에서 수득된 9개 잔류 PDB 파일을 이용하여 단계 1 내지 3을 반복한다.
6. 10개 PDB 파일은 하기 단계 1.4에서 사용하기 위해 단계 1.3으로부터 수득된다.
단계 1.4: 하기 절차에 따라 GROMACS(참조: Hess B, Kutzner C, Van Der Spoel D, Lindahl E (2008). "GROMACS 4: Algorithms for Highly Efficient, Load-Balanced, and Scalable Molecular Simulation". J Chem Theory Comput 4 (2): 435; 이는 그 전문이 이로써 참고로 편입됨)을 이용하여 단계 1.3에서 수득된 RMSD 값이 계산되는 펩타이드 또는 펩티도모메틱에 대하여 3D 구조 좌표의 세트의 자유 에너지 (ΔG) 최소화:
1. 명령 《 pdb2gmx -f NOMDUFICHIERPDB.pdb -water spc》를 이용함으로써, 단계 1.3에서 수득된 RMSD 값이 계산되는 모델링된 펩타이드 또는 펩티도모메틱의 제1 PDB 파일로부터 Gromacs 위상기하학(gmx) 파일을 창출한다. "NOMDUFICHIERPDB"는 입력 PDB 파일의 명칭이다.
2. 명령 《 editconf -f conf.gro -bt cubic d 0.7 o box.gro》를 이용함으로써 도입 모델링된 펩타이드 또는 펩티도모메틱 주위 박스를 창출한다.
3. 명령 《 genbox -cp box.gro -cs spc216.gro -p topol.top - o solvated.gro》를 이용함으로써 박스 속에 용매(물) 분자를 첨가한다.
4. 명령 《 vim em.mdp 》로 분자 동력학(MD) 실행에 대하여 입력을 준비한다. 디폴트 실행은 1000 n단계로 세팅된다.
5. 명령 《 grompp -f em.mdp -p topol.top -c solvated.gro -o em.tpr》를 이용함으로써 MD 실행에 대하여 입력을 창출한다.
6. 실제 에너지 최소화를 수행하기 위해 명령 《 mdrun -v -deffnm em》을 실행한다.
7. 명령 《 g energy -f em.edr -s em.tpr -o em.xvg 》를 실행하고 그 다음 옵션 《 7 》을 실행한다.
8. 그 결과, 제1 XMG 파일은 수득된다. XMG 파일을 보기 위해 명령 《 xmgrace em.xvg 》를 실행한다.
9. 단계 1.3에서 수득된 9개 잔류 구조로 단계 1 내지 8을 반복한다. 10개 XMG 파일은 이렇게 수득된다.
10. 최저 에너지의 구조는 각각의 XMG 파일로부터 PDB 파일의 형태로 수득된다. 최저 에너지 중 하나의 구조를 각각 함유하는 10개 PDB 파일은 다음 단계에서 사용하기 위해 단계 1.4로부터 이렇게 수득된다.
단계 2: 하기 절차에 따라 FATCAT(Flexible structure AlignmenT by Chaining Aligned fragment pairs allowing Twists; 트위스트를 허용하는 정렬된 단편 쌍 사슬화에 의한 가요성 구조 정렬)을 이용하여 최저 가능한 RMSD 값을 수득하기 위해 PEPREF의 3D 구조 좌표와 단계 1.4에서 수득된 펩타이드 또는 펩타이드모사체의 3D 구조 좌표 비교에 의해 RMSD 값이 계산되는 펩타이드 또는 펩타이드모사체의 RMSD 계산:
1. "FATCAT" 소프트웨어를 접근하기 위해 하기 링크를 개방한다: http://fatcat.burnham.org
2. "쌍별 정렬" 도구를 개방한다.
3. "제1 구조 취득" 부문에서 PEPREF의 구조 좌표를 함유하는 PDB 파일을 도입한다.
4. RMSD 값이 단계 1.4에서 수득된 최소화된 에너지로 계산되는 펩타이드 또는 펩타이드모사체의 제1 PDB 파일을 도입한다.
5. FATCAT를 실행한다.
6. 그 결과, RMSD 값이 단계 1.4에서 수득된 바와 같이 계산되는 펩타이드 또는 펩타이드모사체의 제1 구조의 제1 RMSD 값은 출력 보고에서 수득될 것이다.
7. 단계 1.4로부터 수득된 9개 잔류 구조(PDB 파일)로 단계 1 내지 5를 반복한다.
8. (연속하여 수득된 10개 RMSD 값 중) 최저 RMSD를 가진 펩타이드 또는 펩타이드모사체 구조는 본원에서 고려된 값이다.
PEPREF의 3D 구조 좌표: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, PEPREF의 3D 구조 좌표는 아래와 같다:
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
구조 좌표: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, "구조 좌표"는 결정 형태로 단백질, 단백질 복합체 또는 펩타이드의 원자(산란 중심)에 의한 X-선의 단색의 빔의 회절에서 수득된 패턴에 관련된 수학적 방정식으로부터 유래된 직교 좌표를 지칭한다. 회절 데이터는 결정의 반복 단위의 전자 밀도 지도를 계산하는데 사용된다. 전자 밀도 지도는 그 다음 분자 또는 분자 착물의 개별 원자의 위치를 확립하는데 사용된다.
STAMP: STAMP(다중 단백질의 구조적 정렬)은 3차원 구조에 기반된 단백질 서열 정렬용 도구이다. 그것의 알고리즘은 전반적으로 최적의 강성-몸 회전 및 번역 적용에 의해 각각의 분자의 정렬된 잔기 사이 Cα 거리를 최소화한다. 상기 프로그램은 선택된 모델 사이 잔기의 동치에 관한 일부 정보를 제공한다.
SCWRL : 상기 프로그램은 단백질 측쇄 형태를 예측하고 최적화한다. 지지 단백질 및 골격-의존적 회전이성질체 라이브러리의 골격을 이용한다. 가능한 형태는 측쇄 사이 그리고 측쇄와 골격 사이 입체 장애 최소화에 의해 탐구된다.
GROMACS : GROMACS는 분자 동력학 패키지이다. GROMACS에 포함된 "gmx rms" 도구는 평균 제곱근 편차(RMSD) 전산에 의해 2 구조를 비교한다.
의혹을 피하기 위해, 본원에 사용된 용어 "약제학적 회합물" 또는 "약제학적 조합물"은, 적어도 하나의 공유 또는 비공유 연계, 연결 또는 결합을 통해 연계, 연결 또는 결합된, 적어도 두 가지 구성요소, 즉 (변형된) GFR-결합 화합물과 생체 활성 담체를 포함하는 화합물 또는 물질을 가리킨다.
일 측면에서, 본 개시내용은 세포 운명을 지시하는 능력을 갖는 비-변이유발성 세포외 요법들을 제공한다. 따라서 세포의 주변 세포외 미세환경을 체외, 생체 밖, 또는 체내에서 변형함으로써, 신생물성 세포를 전환 또는 리코딩하여, 상기 세포가 자가회복 또는 자가치유를 작동시키고, 이와 같은 신생물성 세포를 갖고 있는 개체가 신생물성 질병으로부터 보호될 수 있게 할 수 있다.
일 실시예에서, 신생물성 세포는, 예를 들면 휴지기 상태를 유도함으로써 상기 신생물성 세포가 몇초, 몇분, 몇시간, 며칠, 몇 주일, 몇 개월 또는 몇 년 동안 비활성 또는 휴지기로 남아 있을 수 있고, 특히 신생물을 재개하지 않음으로써; 그리고/또는 상기 신생물성 세포의 세포 분열 및/또는 세포 증식, 바람직하게는 통제불능의 세포 분열 및/또는 세포 증식을 방지, 감소 또는 억압함으로써; 그리고/또는 상기 신생물성 세포에서 항-미토겐 활성 및/또는 종양 억제제 경로 및/또는 항-종양유발 활성을 조절 또는 촉진함으로써; 그리고/또는 상기 신생물성 세포에서 세포증식 억제성을 유도하고 세포상해 작용을 유도하지 않음으로써; 그리고/또는 분화를 유도함으로써; 그리고/또는 상기 세포와 이것의 미세환경(즉, 주변 ECM) 사이의 접착 또는 상호작용을 조절 및/또는 조율하여 상기 신생물성 세포에서 세포 접착 체크포인트를 활성화, 재활성화 또는 회복시킴으로써, 자가회복 또는 자가치유를 작동시킬 수 있다.
일 측면에서, 본 개시내용은 세포외, 체외, 생체 밖 또는 체내에서 신생물성 세포를 전환 또는 리코딩하는 능력을 갖는 약제학적 회합물 또는 조합물을 제공함으로써, 이것이 신생물성 질병의 치료, 예방 및/또는 진단에 사용될 수 있는데, 상기 회합물은 신생물성 세포의 적어도 하나의 성장 인자 수용체를 활성화시키는 적어도 하나의 성장 인자 수용체-결합 화합물과, 상기의 적어도 하나의 성장 인자 수용체-결합 화합물과 적어도 하나의 공유 또는 비공유 연합을 형성하는 적어도 하나의 생체 활성 담체를 포함하되, 상기 회합물은 (i) 상기 신생물성 세포 중 적어도 하나의 사이클린 D의 유전자 발현을 감소시키거나 또는 억압하고 및/또는 (ii) 상기 신생물성 세포 중 상기 적어도 하나의 사이클린 D와 사이클린 의존성-키나아제(CDK) 4 또는 6 중 적어도 하나 사이에 형성되는 적어도 하나의 복합체의 형성을 감소시키거나 또는 억압한다.
II. 성장 인자 수용체-결합 화합물
일 측면에서, 본 개시내용은 본원에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 성장 인자 수용체-결합 화합물과 본원에 정의된 바와 같은 생체 활성 담체를 포함하는 약제학적 회합물들 또는 조합물들을 제공하되, 상기 회합물들 또는 조합물들은 신생물성 세포를 비-신생물성 세포로 전환 또는 리코딩하는 능력을 갖는다.
본원에 사용된 용어 "성장 인자 수용체-결합 화합물" 또는 "GFR-결합 화합물"은 (a) 본원에 정의된 바와 같은 성장 인자 수용체에 대해 (결합) 친화도를 갖고, (b) 본원에 정의된 바와 같은 생체 활성 담체와 연합 또는 조합하는 능력을 포함하고, 및 (c) 본원에 정의된 바와 같은 성장 인자 수용체를 활성화시키는 능력을 포함하는 외생 또는 내생 화합물, 분자 또는 물질을 가리킨다.
소정의 수용체에 대하여 소정의 물질의 결합 친화도를 시험, 측정 및 나타내는 많은 방식이 있지만, 본 개시내용의 목적을 위하여, 그리고 임의의 의심을 피하기 위하여, 소정의 GFR에 소정의 GFR-결합 화합물의 (결합) 친화도 값은 형광 이방성의 방법을 이용하여 제공된다. 상기 방법에서, GFR-결합 화합물은 당해 기술에서 잘 확립된 기술을 이용하여 형광적으로 표지된다. 성장 인자 수용체에 수득한 표지된 화합물의 결합은 GFR-결합 화합물 결합 친화도 값이 유래되는 친화도 결합 곡선을 작제하는데 사용되는 형광 이방성의 변동을 초래한다. 상기 기술을 이용하여, 결합 친화도 값은 해리 상수 Kd의 형태로 주어진다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 GFR-결합 화합물은 1(일) 피코몰(pM) 초과의 형광 이방성에 의해 측정된 바와 같은 Kd 값을 갖는다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 GFR-결합 화합물은 1(일) 나노몰(nM) 초과의 형광 이방성에 의해 측정된 바와 같은 Kd 값을 갖는다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 GFR-결합 화합물은 10(십) 나노몰(nM) 초과의 형광 이방성에 의해 측정된 바와 같은 Kd 값을 갖는다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 GFR-결합 화합물은 100(백) 나노몰(nM) 초과의 형광 이방성에 의해 측정된 바와 같은 Kd 값을 갖는다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 GFR-결합 화합물은 1(일) 마이크로몰(μM) 초과의 형광 이방성에 의해 측정된 바와 같은 Kd 값을 갖는다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 GFR-결합 화합물은 10(십) 마이크로몰(μM) 초과의 형광 이방성에 의해 측정된 바와 같은 Kd 값을 갖는다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 GFR-결합 화합물은 100(백) 마이크로몰(μM) 초과의 형광 이방성에 의해 측정된 바와 같은 Kd 값을 갖는다.
소정의 물질이 소정의 수용체를 활성화시키는 능력을 검사 및 측정하는 방법은 여러 가지이지만, 본 개시내용의 목적을 위해 그리고 모든 의혹을 피하기 위해, 소정의 GFR-결합 화합물은, 이것이 웨스턴블롯 법에 의해 측정되는 성장 인자 수용체 인산화를 유도하는 경우, 성장 인자 수용체를 활성화시킨다. 성장 인자 수용체 상에 여러 뚜렷한 인산화 부위들이 있고, 이들은 Mark A. Lemmon and Joseph Schlessinger, "Cell Signaling by Receptor Tyrosine Kinases", Cell. 2010; 141(7), 1117-1134(본원에 전체가 참조로 편입됨)의 공개된 과학기사에 보고된 바와 같이 성장 인자 수용체의 유형에 따라 광범위하게 변할 수 있다.
GFR-결합 화합물 및 생물활성 담체의 공유 또는 비-공유 어셈블리를 허용하는 기능성 화학 원소, 기능 또는 그룹을 포함하면 GFR-결합 화합물은 생물활성 담체와 회합 또는 조합하는 능력을 갖는다고 한다. 그와 같은 기능성 화학 원소, 기능 또는 그룹, 또한 일명 생물활성 담체-친화성-함유 기 또는 생물활성 담체-고-친화성-함유 기는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 티올-함유 화합물, 시스테인-함유 화합물, 시스테인, 또는 GTPGP 또는 WWFWG 펩타이드 단편.
성장 인자 수용체: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "성장 인자 수용체" 또는 "GFR"은, 예를 들면, 세포 성장, 증식, 치유, 및 세포 분화를, 자극시킬 수 있는 자연 발생 물질인 성장 인자에 결합하는 수용체이다. 본 발명의 구현예 시행을 위하여 성장 인자 수용체로서 적합한 것은 하기를 포함한다: 표피 성장 인자 수용체(EGFR), 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR), 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR), 신경 성장 인자 수용체(NGFR), 인슐린 수용체 계열, Trk 수용체 계열, Eph 수용체 계열, AXL 수용체 계열, LTK 수용체 계열, TIE 수용체 계열, ROR 수용체 계열, DDR 수용체 계열, RET 수용체 계열, KLG 수용체 계열, RYK 수용체 계열, MuSK 수용체 계열, 간세포 성장 인자 수용체(HGFR), 소마토메딘 또는 인슐린-유사 성장 인자 수용체(SGFR), 혈소판-유래된 성장 인자 수용체(PDGFR), 형질전환 성장 인자 베타(TGF-β) 상과 단백질 예컨대 AMH, ARTN, BMP10, BMP15, BMP2, BMP3, BMP4, BMP5, BMP6, BMP7, BMP8A, BMP8B, GDF1, GDF10, GDF11, GDF15, GDF2, GDF3, GDF3A, GDF5, GDF6, GDF7, GDF8, GDF9, GDNF, INHA, INHBA, INHBB, INHBC, INHBE, LEFTY1, LEFTY2, MSTN, 결절, NRTN, PSPN, TGFB1, TGFB2 및 TGFB3, 및 이들의 임의의 조합.
성장 인자: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "성장 인자"는 성장 인자 수용체에 결합하는 그리고, 그와 같은 성장 인자 수용체 활성화에 의해, (a) 생물학적 효과(들) 또는 반응(들), 예컨대 조직의 성장 촉진을 생산하는 능력을 갖는 임의의 물질(들)을 지칭한다. 예시적인 성장 인자는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 혈소판-유래된 성장 인자(PDGF), 혈소판-유래된 혈관신생 인자(PDAF), 혈관 내피(endotheial) 성장 인자(VEGF), 혈소판-유래된 표피 성장 인자(PDEGF), 형질전환 성장 인자 베타(TGF-β), 형질전환 성장 인자 A(TGF-A), 표피 성장 인자(EGF), 섬유아세포 성장 인자(FGF), 산성 섬유아세포 성장 인자(FGF-A), 염기성 섬유아세포 성장 인자(FGF-B), 인슐린-유사 성장 인자 1 및 2(IGF-I 및 IGF-2), 케라틴생성세포 성장 인자(KGF), 개양 괴사 인자(TNF), 섬유아세포 성장 인자(FGF) 및 인터류킨-1(IL-I), 케라틴생성세포 성장 인자-2(KGF-2), 및 이들의 조합.
성장 인자 수용체의 활성화: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "활성화" 또는 "의 활성화"는, 성장 인자 수용체에 관하여 사용될 때, 그와 같은 성장 인자 수용체의 타이로신 키나아제 도메인의 인산화를 지칭한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기술된 방법 및 용도에서 사용하기 위한 활성 성분으로서, 본원에 정의된 바와 같은, 약제학적 회합물, 조합물 또는 조성물의 일부로서, GFR-결합 화합물을 제공한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물과 상호작용에서 관여된 성장 인자 수용체는 표피 성장 인자 수용체이다. 하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물과 상호작용에서 관여된 성장 인자 수용체는 섬유아세포 성장 인자 수용체이다. 하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물과 상호작용에서 관여된 성장 인자 수용체는 혈관 내피 성장 인자 수용체이다. 하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물과 상호작용에서 관여된 성장 인자 수용체는 신경 성장 인자 수용체이다. 하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물과 상호작용에서 관여된 성장 인자 수용체는 간세포 성장 인자 수용체이다. 하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물과 상호작용에서 관여된 성장 인자 수용체는 소마토메딘 또는 인슐린-유사 성장 인자 수용체이다. 하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물과 상호작용에서 관여된 성장 인자 수용체는 혈소판-유래된 성장 인자 수용체이다. 하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물과 상호작용에서 관여된 성장 인자 수용체는 형질전환 성장 인자 베타(TGF-β) 상과로부터 단백질이다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물과 상호작용에서 관여된 성장 인자 수용체(들)은 바람직하게는 하기로부터 선택된다: 표피 성장 인자 수용체, 섬유아세포 성장 인자 수용체, 혈관 내피 성장 인자 수용체, 신경 성장 인자 수용체, 간세포 성장 인자 수용체, 소마토메딘 또는 인슐린-유사 성장 인자 수용체, 혈소판-유래된 성장 인자 수용체, 및 형질전환 성장 인자 베타(TGF-β) 상과 단백질.
하나의 특정 예에서, 사이클린-D의 유전자 발현은, 신생물성 세포에서, 세포 주기의 G1상 동안에 감소, 하향-조절, 억제 또는 억압된다. 하나의 특정 예에서, 사이클린-D의 유전자 발현은 세포 주기의 G1상의 전체 지속기간에 대해 실질적으로 적어도 감소 또는 억제된다. 하나의 특정 예에서, 사이클린-D의 유전자 발현은 적어도 20%까지 감소된다. 하나의 특정 예에서, 사이클린-D의 유전자 발현은 적어도 30%까지 감소된다. 하나의 특정 예에서, 사이클린-D의 유전자 발현은 적어도 40%까지 감소된다. 하나의 특정 예에서, 사이클린-D의 유전자 발현은 적어도 50%까지 감소된다. 하나의 특정 예에서, 사이클린-D의 유전자 발현은 적어도 60%까지 감소된다. 하나의 특정 예에서, 사이클린-D의 유전자 발현은 적어도 70%까지 감소된다. 하나의 특정 예에서, 사이클린-D의 유전자 발현은 적어도 80%까지 감소된다. 적어도 40%가 특히 바람직하다. 사이클린 D 유전자 발현의 감소는 사이클린-D의 야생형 유전자 발현에 대해 평가되고 하기에 의해 정량적 실시간 폴리머라제 연쇄 반응 (Q-PCR 또는 RT-PCR)에 의해 측정된다: (i) RNA를 상기 처리된 세포로부터 추출하는 단계, (ii) 상기 추출된 RNA를 대응하는 cDNA로 전환시키는 단계, (iii) 상기 수득된 cDNA에 대해 실시간 PCR 증폭을 수행하는 단계, (iv) 실시간 PCR 증폭으로부터 수득한 데이터를 분석하고 이를 ΔΔCt 방법으로 수득한 데이터와 비교하는 단계, 및 (v) 상기 수득된 값을 야생형 값과 비교하는 단계.
더 상세히, 정량적 실시간 폴리머라제 연쇄 반응은 하기에 의해 수행된다: (i) RNeasy 총 RNA 키트(Qiagen®)를 사용하여 RNA를 상기 처리된 세포로부터 추출하는 단계, (ii) 역전사 반응 (Gibco Brl®) 및 랜덤 프라이머(Invitrogen®)을 사용하여 상기 추출된 RNA를 대응하는 cDNA로 전환시키는 단계, (iii) 테르모사이클러 (iCycle, Biorad®)에서 SYBR 녹색 시약(Bio-Rad®)의 존재에서 상기 수득된 cDNA에 대해 실시간 PCR 증폭을 수행하는 단계, (iv) iCycler IQ™ 소프트웨어, 그 다음 iCycler iQ™ 실시간 PCR 검출 시스템의 지침 매뉴얼 (카탈로그 번호 170-8740)로 그리고 디지털 필터, 분석 방식으로서 PCR 기준선 공제된 곡선 적합, 형광단으로서 FAM/490, 기준선 주기 및 역치의 자동 계산, 및 모든 다른 파라미터에 대한 디폴트 설정과 같은 계랑된 수단을 사용하여 실시간 PCR 증폭으로부터 수득한 데이터를 분석하고, 하기에서 보고되고 기재된 ΔΔCt 방법에 의해 수득된 데이터를 비교하는 단계: Livak, K. J. 및 T. D. Schmittgen. "Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method", Methods (2001) 25(4): 402-408(참고로 그 전문이 편입되어 있음), 및 (v) 상기 수득된 값을 야생형 값과 비교하는 단계.
하나의 특정 예에서, 사이클린-D의 유전자 발현은 처리된 신생물성 세포의 세포 주기의 G1상 동안에 그와 같은 감소된 수준 (적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 또는 적어도 80%)에서 유지된다. 일 예에서, 사이클린-D의 유전자 발현은 실질적으로 G1상의 전체 지속기간 동안에 그와 같은 감소된 수준에서 유지된다. 일 예에서, 사이클린-D의 유전자 발현은 실질적으로 G1 및 S상의 전체 지속기간 동안에서 그와 같은 감소된 수준에서 유지된다. 일 예에서, 사이클린-D의 유전자 발현은 실질적으로 G1, S 및 G2상의 전체 지속기간 동안에서 그와 같은 감소된 수준에서 유지된다. 일 예에서, 사이클린-D의 유전자 발현은 실질적으로 G1, S, G2 및 M상의 전체 지속기간 동안 즉 실질적으로 처리된 신생물성 세포의 세포 주기의 전체 지속기간 동안 그와 같은 감소된 수준에서 유지된다. G1의 전체 지속 기간 동안의 사이클린 D의 유전자 발현 수준의 감소의 실질적으로 전체 지속기간이 바람직하다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않으면, 단백질 또는 유전자의 용어 "야생형 발현"은, 정상의 표준 생물학적 조건에서 즉, 본 개시내용에서, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 약제학적 회합, 조합 또는 조성물의 신생물성 세포의 존재 없이, 또는 그것의 제공 또는 투여 전에 관측된 단백질 또는 유전자의 발현을 지칭한다. 신생물성 세포에서 단백질 또는 유전자의 시험관내, 생체외 또는 생체내 천연 발현 수준은 따라서 상기 세포에서 그와 같은 단백질 또는 유전자의 발현 수준에 대한 본 명세서에서 정의된 바와 같은 약제학적 회합물, 조합물 또는 조성물의 존재 또는 투여의 효과를 평가 및 정량화하기 위해 비교 데이터 (또는 대조군)로서 사용될 수 있다.
본 발명의 특정 구현예를 실시하기 위한 적합한 GFR-결합 화합물은, 비제한적으로, 선형 (즉 비-환형) GFR-결합 화합물 예컨대 펩타이드, 또는 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체, 및 환형 GFR-결합 화합물 예컨대 환형 펩타이드, 또는 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체를 포함한다.
II.1. 비-환형 GFR -결합 화합물
일 예에서, 상기 (비-환형) GFR-결합 화합물은 8,000 달톤 미만의 분자량을 갖는다. 하나의 특정 예에서, 상기 (비-환형) GFR-결합 화합물은 6,000 달톤 미만의 분자량을 갖는다. 하나의 특정 예에서, 상기 (비-환형) GFR-결합 화합물은 2,000 내지 8,000 달톤을 포함하는 분자량을 갖는다. 하나의 특정 예에서, 상기 (비-환형) GFR-결합 화합물은 2,000 내지 6,000 달톤을 포함하는 분자량을 갖는다. 2,000 내지 6,000 달톤이 특히 바람직하다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것으로 배타적으로 구성되거나 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 (비-환형) 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체이고, 이는 성장 인자 수용체-결합 능력 또는 능력들을 갖는다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 성장 인자 수용체-결합 능력 또는 능력들을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 (비-환형) 펩타이드모사체이고, 이는 20 내지 60개의 아미노산, 특히 20 내지 50 또는 20 내지 45개의 아미노산, 및 더 상세하게는, 23 내지 60, 23 내지 50 또는 23 내지 45개의 아미노산을 (연속적으로 또는 불연속적으로) 포함하고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 2,000 내지 8,000 달톤 (특히, 2,000 내지 6,000 Da)을 포함하는 분자량을 갖는다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 성장 인자 수용체-결합 능력 또는 능력들을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드모사체이고, 이는 20 내지 60개의 아미노산, 특히 20 내지 50 또는 20 내지 45개의 아미노산, 및 더 상세하게는, 23 내지 60, 23 내지 50 또는 23 내지 45개의 아미노산을 (연속적으로 또는 불연속적으로) 포함하고; 그리고 5 내지 20개의 아미노산을 갖는 적어도 1개의 펩타이드 부분 또는 단편을 함유하고 (특히, 각각이 5 내지 20개의 아미노산을 갖는 2개의 펩타이드부 또는 단편을 함유하고); 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 2,000 내지 8,000 달톤 (특히, 2,000 내지 6,000 Da)을 포함하는 분자량을 갖는다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 성장 인자 수용체-결합 능력 또는 능력들을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3) 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4)를 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3) 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4)를 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5) 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6)를 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5) 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6)를 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 추가로, 6 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP9) 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP10)를 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 추가로, 6 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP9) 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP10)를 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3) 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6)를 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3) 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6)를 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3) 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP10)을 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3) 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP10)을 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5) 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4)를 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5) 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4)를 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 추가로, 6 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP9) 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4)를 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 추가로, 6 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP9) 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4)를 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5) 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP10)를 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5) 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP10)를 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 추가로, 6 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP9) 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6)을 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 추가로, 6 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP9) 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6)을 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4)을 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4)을 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6)을 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6)을 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP10)을 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP10)을 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4), 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP8)을 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4), 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP8)을 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6), 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP8)을 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6), 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP8)을 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4)를 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4)를 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6)을 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6)을 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP10)을 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP10)을 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4), 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP8)을 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4), 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP8)을 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6), 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP8)을 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6), 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP8)을 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 추가로, 6 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP9), 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4), 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP8)을 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 추가로, 6 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP9), 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4), 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP8)을 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 추가로, 6 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP9), 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6), 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP8)을 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 추가로, 6 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP9), 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6), 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP8)을 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 하기 일반식 (Ia) (이하에서 또한, 화합물 (Ia) 또는 펩타이드 (Ia)로 칭할 수 있음)를 갖는다:
PEP(A)-링커-PEP(B) (Ia)
여기서 링커의 하나의 단부는 PEP(A)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 PEP(B)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 링커는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고, 이는 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da를 포함하는 분자량(Mw)을 갖는다.
본 명세서에서, 링커의 분자량은 예를 들면 PEP(A), PEP(B) 또는 본 명세서에서 정의된 임의의 다른 그룹과 연결되거나 그것과 반응하도록 구성된 요소 중 임의의 것와 연결되고/그것과 반응하기 전의 계산된 분자량을 지칭한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 하기 일반식 (Ia) (이하에서 또한, 화합물 (Ia) 또는 펩타이드 (I)로 칭할 수 있음)을 갖는다:
PEP(A)-링커-PEP(B) (Ia)
여기서 링커의 하나의 단부는 PEP(A)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 PEP(B)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 링커는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고, 이는 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da를 포함하는 분자량(Mw)을 갖는다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (Ia)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP3을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (Ia)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP3을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (Ia)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP5를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP6을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (Ia)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP5를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP6을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (Ia)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP10을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (Ia)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP10을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (Ia)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP3을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP6을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (Ia)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP3을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP6을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (Ia)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP3을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP10을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (Ia)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP3을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP10을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (Ia)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP5를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (Ia)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP5를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (Ia)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (Ia)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (Ia)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP5를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP10을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (Ia)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP5를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP10을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (Ia)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP6을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (Ia)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP6을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (Ia)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP3 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (Ia)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP3 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (Ia)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP3 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP6을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (Ia)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP3 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP6을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (Ia)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP3 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP10을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (Ia)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP3 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP10을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (Ia)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP4 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (Ia)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP4 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (Ia)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP6 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (Ia)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP6 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (Ia)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (Ia)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (Ia)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP6을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (Ia)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP6을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (Ia)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP10을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (Ia)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP10을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (Ia)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP4 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (Ia)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP4 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (Ia)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP6 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (Ia)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP6 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (Ia)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP4 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (Ia)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP4 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (Ia)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP6 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (Ia)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP6 및 PEP8을 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 하기 일반식 (IIa) (이하에서 또한, 화합물 (IIa) 또는 펩타이드 (IIa)로 칭할 수 있음)을 갖는다:
PEP(C)-PEP12-링커-PEP2-PEP(D) (IIa)
여기서 링커는 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da을 포함하는 분자량 (Mw)을 갖는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고; 여기서 PEP12는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 PEP1-AA17-PEP11의 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP2는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같이 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP(C)의 하나의 단부는 PEP1의 하나의 단부를 통해 PEP12와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(D)의 하나의 단부는 PEP2의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 하나의 단부는 PEP11의 하나의 단부를 통해 PEP12의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 PEP2의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(C)는 적어도 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드, 특히 5 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP(D)은 적어도 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드, 특히 5 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (IIa)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP3을 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (IIa)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP5를 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP6을 포함한다. 하나의 특정 예에서, PEP(C)는 PEP5이고; 그리고 PEP(D)는 PEP6이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (IIa)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP10을 포함한다. 하나의 특정 예에서, PEP(C)는 PEP9이고; 그리고 PEP(D)는 PEP10이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (IIa)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP3을 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP6을 포함한다. 하나의 특정 예에서, PEP(C)는 PEP3을 포함하고 PEP(D)는 PEP6이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (IIa)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP3을 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP10을 포함한다. 하나의 특정 예에서, PEP(C)는 PEP3을 포함하고 PEP(D)는 PEP10이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (IIa)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP5를 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP4를 포함한다. 하나의 특정 예에서, PEP(C)는 PEP5이고 PEP(D)는 PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (IIa)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP4를 포함한다. 하나의 특정 예에서, PEP(C)는 PEP9이고 PEP(D)는 PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (IIa)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP5를 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP10을 포함한다. 하나의 특정 예에서, PEP(C)는 PEP5이고 PEP(D)는 PEP10이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (IIa)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP6을 포함한다. 하나의 특정 예에서, PEP(C)는 PEP9이고 PEP(D)는 PEP6이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (IIa)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP3 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (IIa)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP3 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP6을 포함한다. 하나의 특정 예에서, PEP(C)는 PEP3 및 PEP7을 포함하고, 그리고 PEP(D)는 PEP6이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (IIa)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP3 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP10을 포함한다. 하나의 특정 예에서, PEP(C)는 PEP3 및 PEP7을 포함하고, 그리고 PEP(D)는 PEP10이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (IIa)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP4 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (IIa)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP6 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (IIa)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (IIa)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP6을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (IIa)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP10을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (IIa)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP4 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (IIa)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP6 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (IIa)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP4 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (IIa)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP6 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 일반식 (IIa)의 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP5 또는 PEP9이고, 그리고 여기서 PEP(D)는 PEP6 또는 PEP10이다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 하기 일반식 (IIIa) (이하에서 또한, 화합물 (IIIa) 또는 펩타이드 (IIIa)로 칭할 수 있음)을 갖는다:
PEP7-PEP5-PEP12-링커-PEP2-PEP6-PEP8 (IIIa)
여기서 링커는 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da을 포함하는 분자량 (Mw)을 갖는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고; 여기서 PEP12는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 PEP1-AA17-PEP11의 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP2는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같이 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같이 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP7은 아미노산 또는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP8은 아미노산 또는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 링커의 하나의 단부는 AA20를 통해 PEP12의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 AA21을 통해 PEP2의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP5의 하나의 단부는 AA12를 통해 PEP12의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP5의 또 다른 단부는 AA8을 통해 PEP7의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP6의 하나의 단부는 AA26을 통해 PEP2의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP6의 또 다른 단부는 AA32를 통해 PEP8의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 하기 일반식 (IVa) (이하에서 또한, 화합물 (IVa) 또는 펩타이드 (IVa)로 칭할 수 있음)을 갖는다:
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-
AA19-AA20-링커-AA21-AA22-AA23-AA24-AA25-AA26-AA27-AA28-AA29-AA30-AA31-AA32-
AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38 (IVa)
여기서 링커는 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da을 포함하는 분자량 (Mw)을 갖는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고; 여기서 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP7이고; 여기서 AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP12이고; 여기서 AA21-AA22-AA23-AA24-AA25는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 PEP2이고; 여기서 AA8-AA9-AA10는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP3이고; 여기서 AA30-AA31-AA32은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP4이고; 여기서 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP8이고; 여기서 AA11, AA12, AA26, AA27, AA28, 및 AA29는 본 명세서에서 정의된 바와 같고; 여기서 링커의 하나의 단부는 AA20과 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 AA21과 공유적으로 상호작용하고; 여기서 AA1 및 AA21은 N-말단 아미노산 둘 모두 또는 C-말단 아미노산 둘 모두일 수 있고; 여기서 AA38 및 AA20은 N-말단 아미노산 둘 모두 또는 C-말단 아미노산 둘 모두일 수 있다.
특정 구현예에서, PEP1은 SAIS, SSLS, NAIS, SATS, SPIS, EPIS, SPIN, KPLS, EPLP, EPLT, SNIT, RSVK 및 RPVQ로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, PEP2는 LKNYQ, LKVYP, LKKYR, LRKHR, LKYHY, KFKYE, YGKIP, YKQYE, DHHKD, EQLSN, IGEMS, LGEMS, KEVQV 및 KKATV로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 쌍 PEP1:PEP2는 SAIS:LKNYQ, SSLS:LKVYP, NAIS:LKKYR, SATS:LRKHR, SPIS:LKYHY, EPIS:KFKYE, SPIN:YGKIP, SPIS:YKQYE, KPLS:DHHKD, EPLP:EQLSN, EPLT:EQLSN, SNIT:IGEMS, SNIT:LGEMS, RSVK:KEVQV 및 RPVQ:KKATV로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, PEP3은 VPT, VPE, APT, TPT, VPA, APV, VPQ, VSQ, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, PEP4는 VVE, TVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD, VEE, VRS, VKS, QHN, EHS, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, PEP5는 일반식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, VPE, APT, TPT, VPA, APV, VPQ, VSQ, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA12는 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP5는 VPTEL, VPEKM, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL, APVKT, VPQAL, VSQDL, VPQDL, VPTEE, VPTGQ, SRVHH 및 TQVQL로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, PEP6은 일반식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, TVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD, VEE, VRS, VKS, QHN, EHS, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28은 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 여기서 AA29는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이다. 하나의 특정 예에서, PEP6은 DMVVE, NMTVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, GMAVS, GMVVD, MIVEE, MIVRS, MIVKS, MVVKS, FLQHN, LEEHS, RLEEH 및 TLEDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, PEP7은 아미노산 또는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7의 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 AAI이고; 여기서 AA6는 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA7은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 그리고 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, AA5, AA6 또는 AA7 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP7은 KIPKAXX, GIPEPXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, KASKAXX, GSAGPXX, AAPASXX, STPPTXX, HVPKPXX, RVPSTXX, ASAAPXX, ASASPXX, NDEGLEX, SSVKXQP 및 RNVQXRP로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 X는 본 명세서 전체를 통해 C 또는 S이다.
특정 구현예에서, PEP8은 아미노산 또는 일반식 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA33는 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34는 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA35는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA33, AA34, AA35, AA36, AA37 또는 AA38 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP8은 GXGXR, SXAXR, SXGXH, AXGXH, XGXR, EXGXR, RXGXS, AXGXR, SXGXR, XGXL, XKXS, KXEXR, QXEXR, LEXAXA 및 LAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, PEP9는 일반식 PEP7-PEP5의 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, VPE, APT, TPT, VPA, APV, VPQ, VSQ, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA12는 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP7은 아미노산 또는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7의 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA7은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, GIPEPXXVPEKM, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKM, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL, RVPSTXXAPVKT, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL, ASASPXXVPQDL, NDEGLEXVPTEE, NDEGLEXVPTGQ, SSVKXQPSRVHH 및 RNVQXRPTQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 X는 본 명세서 전체를 통해 C 또는 S이다.
특정 구현예에서, PEP10은 일반식 PEP6-PEP8의 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, TVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD, VEE, VRS, VKS, QHN, EHS, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28은 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 여기서 AA29는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이고; 여기서 PEP8은 아미노산 또는 일반식 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; AA33는 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34는 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA35는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP10은 DMVVEGXGXR, NMTVESXAXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, MIVEEXGXL, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS, MVVKSXKXS, FLQHNKXEXR, LEEHSQXEXR, RLEEHLEXAXA 및 TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, PEP12는 일반식 PEP1-AA17-PEP11의 펩타이드이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고 (특히 M, I, L, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고); 여기서 PEP1은 SAIS, SSLS, NAIS, SATS, SPIS, EPIS, SPIN, KPLS, EPLP, EPLT, SNIT, RSVK 및 RPVQ로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 쌍 PEP12:PEP2는 SAIS-AA17-LYL:LKNYQ, SSLS-AA17-LFF:LKVYP, NAIS-AA17-LYF:LKKYR, SATS-AA17-LYY:LRKHR, SPIS-AA17-LYK:LKYHY, EPIS-AA17-LYL:KFKYE, SPIN-AA17-LYF:YGKIP, SPIS-AA17-LYI:YKQYE, SPIS-AA17-LFI:YKQYE, KPLS-AA17-LYV:DHHKD, EPLP-AA17-VYY:EQLSN, EPLT-AA17-LYY:EQLSN, SNIT-AA17-QIM:IGEMS, SNIT-AA17-QIM:LGEMS, RSVK-AA17-AKV:KEVQV 및 RPVQ-AA17-RKI:KKATV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고(특히 M, I, L, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택된다).
특정 구현예에서, PEP11은 일반식 AA18-AA19-AA20의 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA18은 L, V, Q, A 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA19는 F, W, H, Y, I 및 K로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA20은 L, F, Y, K, I, V 및 M으로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP11은 LYL, LFF, LYF, LYY, LYK, LYI, LFI, LYV, VYY, QIM, AKV 및 RKI로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, PEP3은 VPT, VPE, APT, TPT, VPA, APV, VPQ, VSQ, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP4는 VVE, TVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD, VEE, VRS, VKS, QHN, EHS, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP3:PEP4는 VPT:VVE, VPE:TVE, APT:VVR, APT:VVK, VPT:VAE, VPT:AVS, TPT:VVD, VPA:VVE, APV:VEE, VPQ:VRS, VSQ:VKS, VPQ:VKS, VPT:QHN, VPT:EHS, SRV:EEH 및 TQV:EDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, PEP5는 VPT-AA11-AA12, VPE-AA11-AA12-AA11-AA12, APT-AA11-AA12, TPT-AA11-AA12, VPA-AA11-AA12, VPT-AA11-AA12, APV-AA11-AA12, VPQ-AA11-AA12, VSQ-AA11-AA12, VPQ-AA11-AA12, SRV-AA11-AA12 및 TQV-AA11-AA12로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA12는 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 AA26-AA27-AA28-AA29-VVE, AA26-AA27-AA28-AA29-TVE, AA26-AA27-AA28-AA29-VVR, AA26-AA27-AA28-AA29-VVK, AA26-AA27-AA28-AA29-VAE, AA26-AA27-AA28-AA29-AVS, AA26-AA27-AA28-AA29-VVD, AA26-AA27-AA28-AA29-VEE, AA26-AA27-AA28-AA29-VRS, AA26-AA27-AA28-AA29-VKS, AA26-AA27-AA28-AA29-QHN, AA26-AA27-AA28-AA29-EHS, AA26-AA27-AA28-AA29-EEH 및 AA26-AA27-AA28-AA29-EDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28은 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 여기서 AA29는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이고; 쌍 PEP5:PEP6은 VPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVE, VPE-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-TVE, APT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVR, APT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVK, VPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VAE, VPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-AVS, TPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVD, VPA-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVE, APV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VEE, VPQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VRS, VSQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VKS, VPQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VKS, VPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-QHN, VPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EHS, SRV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EEH 및 TQV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, VPEKM, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL, APVKT, VPQAL, VSQDL, VPQDL, VPTEE, VPTGQ, SRVHH 및 TQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, NMTVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, GMAVS, GMVVD, MIVEE, MIVRS, MIVKS, MVVKS, FLQHN, LEEHS, RLEEH 및 TLEDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPEKM:NMTVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPTKL:GMAVS, TPTKM:GMVVD, VPARL:DMVVE, VPTRL:DMVVE, APVKT:MIVEE, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS, VPQDL:MVVKS, VPTEE:FLQHN, VPTGQ:LEEHS, SRVHH:RLEEH 및 TQVQL:TLEDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, PEP7은 KIPKAXX, GIPEPXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, KASKAXX, GSAGPXX, AAPASXX, STPPTXX, HVPKPXX, RVPSTXX, ASAAPXX, ASASPXX, NDEGLEX, SSVKXQP 및 RNVQXRP로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP8은 GXGXR, SXAXR, SXGXH, AXGXH, XGXR, EXGXR, RXGXS, AXGXR, SXGXR, XGXL, XKXS, KXEXR, QXEXR, LEXAXA 및 LAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP7:PEP8은 KIPKAXX:GXGXR, GIPEPXX:SXAXR, SIPKAXX:GXGXR, HVTKPTX:SXGXH, YVPKPXX:SXGXH, TVPKPXX:AXGXH, AVPKAXX:AXGXH, KVGKAXX:XGXR, KASKAXX:EXGXR, GSAGPXX:RXGXS, AAPASXX:AXGXR, STPPTXX:SXGXR, HVPKPXX:SXGXH, RVPSTXX:XGXL, ASAAPXX:XKXS, ASASPXX:XKXS, NDEGLEX:KXEXR, NDEGLEX:QXEXR, SSVKXQP:LEXAXA 및 RNVQXRP:LAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPT-AA11-AA12, GIPEPXXVPE-AA11-AA12, SIPKAXXVPT-AA11-AA12, HVTKPTXAPT-AA11-AA12, YVPKPXXAPT-AA11-AA12, TVPKPXXAPT-AA11-AA12, AVPKAXXAPT-AA11-AA12, KVGKAXXVPT-AA11-AA12, KASKAXXVPT-AA11-AA12, GSAGPXXTPT-AA11-AA12, AAPASXXVPA-AA11-AA12, STPPTXXVPT-AA11-AA12, HVPKPXXAPT-AA11-AA12, RVPSTXXAPV-AA11-AA12, ASAAPXXVPQ-AA11-AA12, ASASPXXVSQ-AA11-AA12, ASASPXXVPQ-AA11-AA12, NDEGLEXVPT-AA11-AA12, NDEGLEXVPT-AA11-AA12, SSVKXQPSRV-AA11-AA12 및 RNVQXRPTQV-AA11-AA12로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA12는 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR, AA26-AA27-AA28-AA29-TVESXAXR, AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR, AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH, AA26-AA27-AA28-AA29-VVRAXGXH, AA26-AA27-AA28-AA29-VVKAXGXH, AA26-AA27-AA28-AA29-VAEXGXR, AA26-AA27-AA28-AA29-AVSEXGXR, AA26-AA27-AA28-AA29-VVDRXGXS, AA26-AA27-AA28-AA29-VVEAXGXR, AA26-AA27-AA28-AA29-VVESXGXR, AA26-AA27-AA28-AA29-VEEXGXL, AA26-AA27-AA28-AA29-VRSXKXS, AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS, AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS, AA26-AA27-AA28-AA29-QHNKXEXR, AA26-AA27-AA28-AA29-EHSQXEXR, AA26-AA27-AA28-AA29-EEHLEXAXA 및 AA26-AA27-AA28-AA29-EDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28은 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 여기서 AA29는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이고; 그리고 쌍 PEP9:PEP10은, KIPKAXXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR, GIPEPXXVPE-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-TVESXAXR, SIPKAXXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR, HVTKPTXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH, YVPKPXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH, TVPKPXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRAXGXH, AVPKAXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVKAXGXH, KVGKAXXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VAEXGXR, KASKAXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-AVSEXGXR, GSAGPXXTPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVDRXGXS, AAPASXXVPA-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVEAXGXR, STPPTXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVESXGXR, HVPKPXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH, RVPSTXXAPV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VEEXGXL, ASAAPXXVPQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VRSXKXS, ASASPXXVSQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS, ASASPXXVPQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS, NDEGLEXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-QHNKXEXR, NDEGLEXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EHSQXEXR, SSVKXQPSRV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EEHLEXAXA 및 RNVQXRPTQV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, GIPEPXXVPEKM, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKM, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL, RVPSTXXAPVKT, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL, ASASPXXVPQDL, NDEGLEXVPTEE, NDEGLEXVPTGQ, SSVKXQPSRVHH 및 RNVQXRPTQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, NMTVESXAXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, MIVEEXGXL, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS, MVVKSXKXS, FLQHNKXEXR, LEEHSQXEXR, RLEEHLEXAXA 및 TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, GIPEPXXVPEKM:NMTVESXAXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR, GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS, AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR, HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, RVPSTXXAPVKT:MIVEEXGXL, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS, ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS, NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR, NDEGLEXVPTGQ:LEEHSQXEXR, NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR, NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR, SSVKXQPSRVHH:RLEEHLEXAXA 및 RNVQXRPTQVQL:TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, VPEKM, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL, APVKT, VPQAL, VSQDL, VPQDL, VPTEE, VPTGQ, SRVHH 및 TQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, NMTVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, GMAVS, GMVVD, MIVEE, MIVRS, MIVKS, MVVKS, FLQHN, LEEHS, RLEEH 및 TLEDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPEKM:NMTVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPTKL:GMAVS, TPTKM:GMVVD, VPARL:DMVVE, VPTRL:DMVVE, APVKT:MIVEE, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS, VPQDL:MVVKS, VPTEE:FLQHN, VPTGQ:LEEHS, SRVHH:RLEEH 및 TQVQL:TLEDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SAIS이고 PEP2가 LKNYQ일 때 VPTEL:DMVVE가 아니고; 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SSLS이고 PEP2가 LKVYP일 때 VPEKM:NMTVE가 아니고; 쌍 PEP5:PEP6는, PEP1은 SAIS이고 PEP2가 LKNYQ일 때 VPTEL:EMVVE가 아니고; 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 APTKL:NMVVR이 아니고; 쌍 PEP5:PEP6는, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 APTQL:NMVVR이 아니고; 쌍 PEP5:PEP6는, PEP1은 SATS이고 PEP2가 LRKHR일 때 APTKL:NMVVK가 아니고; 쌍 PEP5:PEP6는, PEP1이 SPIS이고 PEP2가 LKYHY일 때 VPTKL:EGMSVAE가 아니고; 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 EPIS이고 PEP2가 KFKYE일 때 VPTKL:GMAVS가 아니고; 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SPIN이고 PEP2가 YGKIP일 때 TPTKM:GMVVD가 아니고; 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SPIS이고 PEP2가 YKQYE일 때 VPARL:DMVVE가 아니고; 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SPIS이고 PEP2가 YKQYE일 때 VPTRL:DMVVE이 아니고; 쌍 PEP5:PEP6는, PEP1이 KPLS이고 PEP2가 DHHKD일 때 APVKT:MIVEE가 아니고; 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 EPLP이고 PEP2가 EQLSN일 때 VPQAL:MIVRS가 아니고; 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 EPLT이고 PEP2가 EQLSN일 때 VSQDL:MIVKS가 아니고; 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 EPLT이고 PEP2가 EQLSN일 때 VPQDL:MVVKS가 아니고; 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 IGEMS일 때 VPTEE:FLQHN이 아니고; 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SNIT이고 PEP2는 LGEMS일 때 VPTGQ:LEEHS가 아니고; 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 RSVK이고 PEP2가 KEVQV일 때 SRVHH:RLEEH가 아니고; 그리고 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 RPVQ이고 PEP2가 KKATV일 때 TQVQL:TLEDH가 아니다.
특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPT-AA11-AA12, GIPEPXXVPE-AA11-AA12, SIPKAXXVPT-AA11-AA12, HVTKPTXAPT-AA11-AA12, YVPKPXXAPT-AA11-AA12, TVPKPXXAPT-AA11-AA12, AVPKAXXAPT-AA11-AA12, KVGKAXXVPT-AA11-AA12, KASKAXXVPT-AA11-AA12, GSAGPXXTPT-AA11-AA12, AAPASXXVPA-AA11-AA12, STPPTXXVPT-AA11-AA12, HVPKPXXAPT-AA11-AA12, RVPSTXXAPV-AA11-AA12, ASAAPXXVPQ-AA11-AA12, ASASPXXVSQ-AA11-AA12, ASASPXXVPQ-AA11-AA12, NDEGLEXVPT-AA11-AA12, NDEGLEXVPT-AA11-AA12, SSVKXQPSRV-AA11-AA12 및 RNVQXRPTQV-AA11-AA12로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA12는 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR, AA26-AA27-AA28-AA29-TVESXAXR, AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR, AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH, AA26-AA27-AA28-AA29-VVRAXGXH, AA26-AA27-AA28-AA29-VVKAXGXH, AA26-AA27-AA28-AA29-VAEXGXR, AA26-AA27-AA28-AA29-AVSEXGXR, AA26-AA27-AA28-AA29-VVDRXGXS, AA26-AA27-AA28-AA29-VVEAXGXR, AA26-AA27-AA28-AA29-VVESXGXR, AA26-AA27-AA28-AA29-VEEXGXL, AA26-AA27-AA28-AA29-VRSXKXS, AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS, AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS, AA26-AA27-AA28-AA29-QHNKXEXR, AA26-AA27-AA28-AA29-EHSQXEXR, AA26-AA27-AA28-AA29-EEHLEXAXA 및 AA26-AA27-AA28-AA29-EDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28은 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 여기서 AA29는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이고; 그리고 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR, GIPEPXXVPE-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-TVESXAXR, SIPKAXXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR, HVTKPTXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH, YVPKPXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH, TVPKPXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRAXGXH, AVPKAXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVKAXGXH, KVGKAXXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VAEXGXR, KASKAXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-AVSEXGXR, GSAGPXXTPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVDRXGXS, AAPASXXVPA-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVEAXGXR, STPPTXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVESXGXR, HVPKPXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH, RVPSTXXAPV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VEEXGXL, ASAAPXXVPQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VRSXKXS, ASASPXXVSQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS, ASASPXXVPQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS, NDEGLEXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-QHNKXEXR, NDEGLEXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EHSQXEXR, SSVKXQPSRV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EEHLEXAXA 및 RNVQXRPTQV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SAIS이고 PEP2가 LKNYQ일 때 KIPKAXXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SSLS이고 PEP2가 LKVYP일 때 GIPEPXXVPE-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-TVESXAXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SAIS이고 PEP2가 LKNYQ일 때 SIPKAXXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 HVTKPTXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 YVPKPXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 TVPKPXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRAXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SATS이고 PEP2가 LRKHR일 때 AVPKAXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVKAXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SPIS이고 PEP2가 LKYHY일 때 KVGKAXXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VAEXGXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 EPIS이고 PEP2가 KFKYE일 때 KASKAXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-AVSEXGXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SPIN이고 PEP2가 YGKIP일 때 GSAGPXXTPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVDRXGXS가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SPIS이고 PEP2가 YKQYE일 때 AAPASXXVPA-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVEAXGXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SPIS이고 PEP2가 YKQYE일 때 STPPTXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVESXGXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 HVPKPXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은 PEP1이 KPLS이고 PEP2가 DHHKD일 때 RVPSTXXAPV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VEEXGXL이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 EPLP이고 PEP2가 EQLSN일 때 ASAAPXXVPQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VRSXKXS가 아니고; PEP1이 EPLT이고 PEP2가 EQLSN일 때 ASASPXXVSQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 EPLT이고 PEP2가 EQLSN일 때 ASASPXXVPQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 IGEMS일 때 NDEGLEXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-QHNKXEXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 LGEMS일 때 NDEGLEXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EHSQXEXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 RSVK이고 PEP2가 KEVQV일 때 SSVKXQPSRV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EEHLEXAXA가 아니고; 그리고 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 RPVQ이고 PEP2가 KKATV일 때 RNVQXRPTQV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EDHLAXKXE가 아니다.
특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, GIPEPXXVPEKM, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKM, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL, RVPSTXXAPVKT, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL, ASASPXXVPQDL, NDEGLEXVPTEE, NDEGLEXVPTGQ, SSVKXQPSRVHH 및 RNVQXRPTQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, NMTVESXAXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, MIVEEXGXL, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS, MVVKSXKXS, FLQHNKXEXR, LEEHSQXEXR, RLEEHLEXAXA 및 TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, GIPEPXXVPEKM:NMTVESXAXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR, GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS, AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR, HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, RVPSTXXAPVKT:MIVEEXGXL, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS, ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS, NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR, NDEGLEXVPTGQ:LEEHSQXEXR, NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR, NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR, SSVKXQPSRVHH:RLEEHLEXAXA 및 RNVQXRPTQVQL:TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 PEP9:PEP10은 PEP1이 SAIS이고 PEP2가 LKNYQ일 때, KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR이 아니고 ; 여기서 PEP9:PEP10은 PEP1이 SSLS이고 PEP2가 LKVYP일 때 GIPEPXXVPEKM:NMTVESXAXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SAIS이고 PEP2가 LKNYQ일 때 SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SATS이고 PEP2가 LRKHR일 때 AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SPIS이고 PEP2가 LKYHY일 때 KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 EPIS이고 PEP2가 KFKYE일 때 KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SPIN이고 PEP2가 YGKIP일 때 GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SPIS이고 PEP2가 YKQYE일 때 AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SPIS이고 PEP2가 YKQYE일 때 STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 KPLS이고 PEP2가 DHHKD일 때 RVPSTXXAPVKT:MIVEEXGXL이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 EPLP이고 PEP2가 EQLSN일 때 ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS가 아니고; PEP1이 EPLT이고 PEP2가 EQLSN일 때 ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 EPLT이고 PEP2가 EQLSN일 때 ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 IGEMS일 때 NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 LGEMS일 때 NDEGLEXVPTGQ:LEEHSQXEXR가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 IGEMS일 때 NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 IGEMS일 때 NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 RSVK 이고 PEP2가 KEVQV일 때 SSVKXQPSRVHH:RLEEHLEXAXA가 아니고; 그리고 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 RPVQ이고 PEP2가 KKATV일 때 RNVQXRPTQVQL:TLEDHLAXKXE가 아니다.
특정 구현예에서, PEP1은 SAIS, SSLS, NAIS, SATS, SPIS, EPIS, SPIN, KPLS, EPLP, EPLT, SNIT, RSVK 및 RPVQ로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP11은 LYL, LFF, LYF, LYY, LYK, LYI, LFI, LYV, VYY, QIM, AKV 및 RKI로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP1:PEP11은 SAIS:LYL, SSLS:LFF, NAIS:LYF, SATS:LYY, SPIS:LYK, SPIS:LYI, SPIS:LFI, EPIS:LYL, SPIN:LYF, KPLS:LYV, EPLP:VYY, EPLT:LYY, SNIT:QIM, RSVK:AKV 및 RPVQ:RKI로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 측면에서, 하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60(특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45개의) 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드(PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드(PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드(PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10으로 구성된 군으로부터 선택된 한쌍의 펩타이드를 포함하고; 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SAIS이고 PEP2가 LKNYQ일 때 펩타이드 VPTEL:DMVVE의 쌍을 포함하지 않고; 상기 GFR-결합 화합물은, EP1이 SSLS이고 PEP2가 LKVYPP일 때 펩타이드 VPEKM:NMTVE의 쌍을 포함하지 않고; 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SAIS이고 PEP2가 LKNYQ일 때 펩타이드 VPTEL:EMVVE의 쌍을 포함하지 않고; 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 펩타이드 APTKL:NMVVR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 펩타이드 APTQL:NMVVR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SATS이고 PEP2가 LRKHR일 때 펩타이드 APTKL:NMVVK의 쌍을 포함하지 않고; 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIS이고 PEP2가 LKYHY일 때 펩타이드 VPTKL:EGMSVAE의 쌍을 포함하지 않고; 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPIS이고 PEP2가 KFKYE일 때 펩타이드 VPTKL:GMAVS의 쌍을 포함하지 않고; 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIN이고 PEP2가 YGKIP일 때 펩타이드 TPTKM:GMVVD의 쌍을 포함하지 않고; 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIS이고 PEP2가 YKQYE일 때 펩타이드 VPARL:DMVVE의 쌍을 포함하지 않고; 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIS이고 PEP2가 YKQYE일 때 펩타이드 VPTRL:DMVVE의 쌍을 포함하지 않고; 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 KPLS이고 PEP2가 DHHKD일 때 펩타이드 APVKT:MIVEE의 쌍을 포함하지 않고; 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLP이고 PEP2가 EQLSN일 때 펩타이드 VPQAL:MIVRS의 쌍을 포함하지 않고; 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLT이고 PEP2가 EQLSN일 때 펩타이드 VSQDL:MIVKS의 쌍을 포함하지 않고; 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLT이고 PEP2가 EQLSN일 때 펩타이드 VPQDL:MVVKS의 쌍을 포함하지 않고; 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 IGEMS일 때 펩타이드 VPTEE:FLQHN의 쌍을 포함하지 않고; 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 LGEMS일 때 펩타이드 VPTGQ:LEEHS의 쌍을 포함하지 않고; 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 RSVK이고 PEP2가 KEVQV일 때 펩타이드 SRVHH:RLEEH의 쌍을 포함하지 않고; 그리고 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 RPVQ이고 PEP2는 KKATV일 때 펩타이드 TQVQL:TLEDH의 쌍을 포함하지 않는다.
일 측면에서, 하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 20 내지 60(특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45개의) 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드(PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드(PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드(PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10으로 구성된 군으로부터 선택된 한쌍의 펩타이드를 포함하고; 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SAIS이고 PEP2가 LKNYQ일 때 펩타이드 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SSLS이고 PEP2가 LKVYP일 때 펩타이드 GIPEPXXVPEKM:NMTVESXAXR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SAIS이고 PEP2가 LKNYQ일 때 펩타이드 SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 펩타이드 HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH의 쌍을 포함하지 않고; 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 펩타이드 YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH의 쌍을 포함하지 않고; 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 펩타이드 TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH의 쌍을 포함하지 않고; 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SATS이고 PEP2가 LRKHR일 때 펩타이드 AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH의 쌍을 포함하지 않고; 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIS이고 PEP2가 LKYHY일 때 펩타이드 KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPIS이고 PEP2가 KFKYE일 때 펩타이드 KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIN이고 PEP2가 YGKIP일 때 펩타이드 GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS의 쌍을 포함하지 않고; 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIS이고 PEP2가 YKQYE일 때 펩타이드 AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIS이고 PEP2가 YKQYE일 때 펩타이드 STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 GFR-결합 화합물은 PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 펩타이드 HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH의 쌍을 포함하지 않고; 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 KPLS이고 PEP2가 DHHKD일 때 펩타이드 RVPSTXXAPVKT:MIVEEXGXL의 쌍을 포함하지 않고; 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLP이고 PEP2가 EQLSN일 때 펩타이드 ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS의 쌍을 포함하지 않고; PEP1이 EPLT이고 PEP2가 EQLSN일 때 ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS가 아니고; 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLT이고 PEP2가 EQLSN일 때 펩타이드 ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS의 쌍을 포함하지 않고; 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 IGEMS일 때 펩타이드 NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 LGEMS일 때 펩타이드 NDEGLEXVPTGQ:LEEHSQXEXR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 IGEMS일 때 펩타이드 NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 IGEMS일 때 펩타이드 NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 RSVK이고 PEP2가 KEVQV일 때 펩타이드 SSVKXQPSRVHH:RLEEHLEXAXA의 쌍을 포함하지 않고; 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 RPVQ이고 PEP2는 KKATV일 때 펩타이드 RNVQXRPTQVQL:TLEDHLAXKXE의 쌍을 포함하지 않는다.
특히, 특정 구현예에서, 4개 한쌍 PEP3:PEP1:PEP2:PEP4는 VPT:SAIS:LKNYQ:VVE, VPE:SAIS:LKNYQ:TVE, APT:SAIS:LKNYQ:VVR, APT:SAIS:LKNYQ:VVK, VPT:SAIS:LKNYQ:VAE, VPT:SAIS:LKNYQ:AVS, TPT:SAIS:LKNYQ:VVD, VPA:SAIS:LKNYQ:VVE, APV:SAIS:LKNYQ:VEE, VPQ:SAIS:LKNYQ:VRS, VSQ:SAIS:LKNYQ:VKS, VPQ:SAIS:LKNYQ:VKS, VPT:SAIS:LKNYQ:QHN, VPT:SAIS:LKNYQ:EHS, SRV:SAIS:LKNYQ:EEH, TQV:SAIS:LKNYQ:EDH, VPE:SSLS:LKVYP:TVE, VPT:SSLS:LKVYP:VVE, APT:SSLS:LKVYP:VVR, APT:SSLS:LKVYP:VVK, VPT:SSLS:LKVYP:VAE, VPT:SSLS:LKVYP:AVS, TPT:SSLS:LKVYP:VVD, VPA:SSLS:LKVYP:VVE, APV:SSLS:LKVYP:VEE, VPQ:SSLS:LKVYP:VRS, VSQ:SSLS:LKVYP:VKS, VPQ:SSLS:LKVYP:VKS, VPT:SSLS:LKVYP:QHN, VPT:SSLS:LKVYP:EHS, SRV:SSLS:LKVYP:EEH, TQV:SSLS:LKVYP:EDH, APT:NAIS:LKKYR:VVR, VPT:NAIS:LKKYR:VVE, VPE:NAIS:LKKYR:TVE, APT:NAIS:LKKYR:VVK, VPT:NAIS:LKKYR:VAE, VPT:NAIS:LKKYR:AVS, TPT:NAIS:LKKYR:VVD, VPA:NAIS:LKKYR:VVE, APV:NAIS:LKKYR:VEE, VPQ:NAIS:LKKYR:VRS, VSQ:NAIS:LKKYR:VKS, VPQ:NAIS:LKKYR:VKS, VPT:NAIS:LKKYR:QHN, VPT:NAIS:LKKYR:EHS, SRV:NAIS:LKKYR:EEH, TQV:NAIS:LKKYR:EDH, APT:SATS:LRKHR:VVK, VPT:SATS:LRKHR:VVE, VPE:SATS:LRKHR:TVE, APT:SATS:LRKHR:VVR, VPT:SATS:LRKHR:VAE, VPT:SATS:LRKHR:AVS, TPT:SATS:LRKHR:VVD, VPA:SATS:LRKHR:VVE, APV:SATS:LRKHR:VEE, VPQ:SATS:LRKHR:VRS, VSQ:SATS:LRKHR:VKS, VPQ:SATS:LRKHR:VKS, VPT:SATS:LRKHR:QHN, VPT:SATS:LRKHR:EHS, SRV:SATS:LRKHR:EEH, TQV:SATS:LRKHR:EDH, VPT:SPIS:LKYHY:VAE, VPT:SPIS:LKYHY:VVE, VPE:SPIS:LKYHY:TVE, APT:SPIS:LKYHY:VVR, APT:SPIS:LKYHY:VVK, VPT:SPIS:LKYHY:AVS, TPT:SPIS:LKYHY:VVD, VPA:SPIS:LKYHY:VVE, APV:SPIS:LKYHY:VEE, VPQ:SPIS:LKYHY:VRS, VSQ:SPIS:LKYHY:VKS, VPQ:SPIS:LKYHY:VKS, VPT:SPIS:LKYHY:QHN, VPT:SPIS:LKYHY:EHS, SRV:SPIS:LKYHY:EEH, TQV:SPIS:LKYHY:EDH, VPT:EPIS:KFKYE:AVS, VPT:EPIS:KFKYE:VVE, VPE:EPIS:KFKYE:TVE, APT:EPIS:KFKYE:VVR, APT:EPIS:KFKYE:VVK, VPT:EPIS:KFKYE:VAE, TPT:EPIS:KFKYE:VVD, VPA:EPIS:KFKYE:VVE, APV:EPIS:KFKYE:VEE, VPQ:EPIS:KFKYE:VRS, VSQ:EPIS:KFKYE:VKS, VPQ:EPIS:KFKYE:VKS, VPT:EPIS:KFKYE:QHN, VPT:EPIS:KFKYE:EHS, SRV:EPIS:KFKYE:EEH, TQV:EPIS:KFKYE:EDH, TPT:SPIN:YGKIP:VVD, VPT:SPIN:YGKIP:VVE, VPE:SPIN:YGKIP:TVE, APT:SPIN:YGKIP:VVR, APT:SPIN:YGKIP:VVK, VPT:SPIN:YGKIP:VAE, VPT:SPIN:YGKIP:AVS, VPA:SPIN:YGKIP:VVE, APV:SPIN:YGKIP:VEE, VPQ:SPIN:YGKIP:VRS, VSQ:SPIN:YGKIP:VKS, VPQ:SPIN:YGKIP:VKS, VPT:SPIN:YGKIP:QHN, VPT:SPIN:YGKIP:EHS, SRV:SPIN:YGKIP:EEH, TQV:SPIN:YGKIP:EDH, VPA:SPIS:YKQYE:VVE, VPT:SPIS:YKQYE:VVE, VPE:SPIS:YKQYE:TVE, APT:SPIS:YKQYE:VVR, APT:SPIS:YKQYE:VVK, VPT:SPIS:YKQYE:VAE, VPT:SPIS:YKQYE:AVS, TPT:SPIS:YKQYE:VVD, APV:SPIS:YKQYE:VEE, VPQ:SPIS:YKQYE:VRS, VSQ:SPIS:YKQYE:VKS, VPQ:SPIS:YKQYE:VKS, VPT:SPIS:YKQYE:QHN, VPT:SPIS:YKQYE:EHS, SRV:SPIS:YKQYE:EEH, TQV:SPIS:YKQYE:EDH, APV:KPLS:DHHKD:VEE, VPT:KPLS:DHHKD:VVE, VPE:KPLS:DHHKD:TVE, APT:KPLS:DHHKD:VVR, APT:KPLS:DHHKD:VVK, VPT:KPLS:DHHKD:VAE, VPT:KPLS:DHHKD:AVS, TPT:KPLS:DHHKD:VVD, VPA:KPLS:DHHKD:VVE, VPQ:KPLS:DHHKD:VRS, VSQ:KPLS:DHHKD:VKS, VPQ:KPLS:DHHKD:VKS, VPT:KPLS:DHHKD:QHN, VPT:KPLS:DHHKD:EHS, SRV:KPLS:DHHKD:EEH, TQV:KPLS:DHHKD:EDH, VPQ:EPLP:EQLSN:VRS, VPT:EPLP:EQLSN:VVE, VPE:EPLP:EQLSN:TVE, APT:EPLP:EQLSN:VVR, APT:EPLP:EQLSN:VVK, VPT:EPLP:EQLSN:VAE, VPT:EPLP:EQLSN:AVS, TPT:EPLP:EQLSN:VVD, VPA:EPLP:EQLSN:VVE, APV:EPLP:EQLSN:VEE, VSQ:EPLP:EQLSN:VKS, VPQ:EPLP:EQLSN:VKS, VPT:EPLP:EQLSN:QHN, VPT:EPLP:EQLSN:EHS, SRV:EPLP:EQLSN:EEH, TQV:EPLP:EQLSN:EDH, VSQ:EPLT:EQLSN:VKS, VPT:EPLT:EQLSN:VVE, VPE:EPLT:EQLSN:TVE, APT:EPLT:EQLSN:VVR, APT:EPLT:EQLSN:VVK, VPT:EPLT:EQLSN:VAE, VPT:EPLT:EQLSN:AVS, TPT:EPLT:EQLSN:VVD, VPA:EPLT:EQLSN:VVE, APV:EPLT:EQLSN:VEE, VPQ:EPLT:EQLSN:VRS, VPQ:EPLT:EQLSN:VKS, VPT:EPLT:EQLSN:QHN, VPT:EPLT:EQLSN:EHS, SRV:EPLT:EQLSN:EEH, TQV:EPLT:EQLSN:EDH, VPT:SNIT:IGEMS:QHN, VPT:SNIT:IGEMS:VVE, VPE:SNIT:IGEMS:TVE, APT:SNIT:IGEMS:VVR, APT:SNIT:IGEMS:VVK, VPT:SNIT:IGEMS:VAE, VPT:SNIT:IGEMS:AVS, TPT:SNIT:IGEMS:VVD, VPA:SNIT:IGEMS:VVE, APV:SNIT:IGEMS:VEE, VPQ:SNIT:IGEMS:VRS, VSQ:SNIT:IGEMS:VKS, VPQ:SNIT:IGEMS:VKS, VPT:SNIT:IGEMS:EHS, SRV:SNIT:IGEMS:EEH, TQV:SNIT:IGEMS:EDH, VPT:SNIT:LGEMS:EHS, VPT:SNIT:LGEMS:VVE, VPE:SNIT:LGEMS:TVE, APT:SNIT:LGEMS:VVR, APT:SNIT:LGEMS:VVK, VPT:SNIT:LGEMS:VAE, VPT:SNIT:LGEMS:AVS, TPT:SNIT:LGEMS:VVD, VPA:SNIT:LGEMS:VVE, APV:SNIT:LGEMS:VEE, VPQ:SNIT:LGEMS:VRS, VSQ:SNIT:LGEMS:VKS, VPQ:SNIT:LGEMS:VKS, VPT:SNIT:LGEMS:QHN, SRV:SNIT:LGEMS:EEH, TQV:SNIT:LGEMS:EDH, SRV:RSVK:KEVQV:EEH, VPT:RSVK:KEVQV:VVE, VPE:RSVK:KEVQV:TVE, APT:RSVK:KEVQV:VVR, APT:RSVK:KEVQV:VVK, VPT:RSVK:KEVQV:VAE, VPT:RSVK:KEVQV:AVS, TPT:RSVK:KEVQV:VVD, VPA:RSVK:KEVQV:VVE, APV:RSVK:KEVQV:VEE, VPQ:RSVK:KEVQV:VRS, VSQ:RSVK:KEVQV:VKS, VPQ:RSVK:KEVQV:VKS, VPT:RSVK:KEVQV:QHN, VPT:RSVK:KEVQV:EHS, TQV:RSVK:KEVQV:EDH, TQV:RPVQ:KKATV:EDH, VPT:RPVQ:KKATV:VVE, VPE:RPVQ:KKATV:TVE, APT:RPVQ:KKATV:VVR, APT:RPVQ:KKATV:VVK, VPT:RPVQ:KKATV:VAE, VPT:RPVQ:KKATV:AVS, TPT:RPVQ:KKATV:VVD, VPA:RPVQ:KKATV:VVE, APV:RPVQ:KKATV:VEE, VPQ:RPVQ:KKATV:VRS, VSQ:RPVQ:KKATV:VKS, VPQ:RPVQ:KKATV:VKS, VPT:RPVQ:KKATV:QHN, VPT:RPVQ:KKATV:EHS 및 SRV:RPVQ:KKATV:EEH로 구성된 군으로부터 선택된다.
특히, 특정 구현예에서, 4개 한쌍 PEP3:PEP12:PEP2:PEP4는 VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE, VPE:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:TVE, APT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVR, APT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVK, VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VAE, VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:AVS, TPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVD, VPA:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE, APV:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VEE, VPQ:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VRS, VSQ:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VKS, VPQ:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VKS, VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:QHN, VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EHS, SRV:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EEH, TQV:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EDH, VPE:SSLS-AA17-LFF:LKVYP:TVE, VPT:SSLS-AA17-LFF:LKVYP:VVE, APT:SSLS-AA17-LFF:LKVYP:VVR, APT:SSLS-AA17-LFF:LKVYP:VVK, VPT:SSLS-AA17-LFF:LKVYP:VAE, VPT:SSLS-AA17-LFF:LKVYP:AVS, TPT:SSLS-AA17-LFF:LKVYP:VVD, VPA:SSLS-AA17-LFF:LKVYP:VVE, APV:SSLS-AA17-LFF:LKVYP:VEE, VPQ:SSLS-AA17-LFF:LKVYP:VRS, VSQ:SSLS-AA17-LFF:LKVYP:VKS, VPQ:SSLS-AA17-LFF:LKVYP:VKS, VPT:SSLS-AA17-LFF:LKVYP:QHN, VPT:SSLS-AA17-LFF:LKVYP:EHS, SRV:SSLS-AA17-LFF:LKVYP:EEH, TQV:SSLS-AA17-LFF:LKVYP:EDH, APT:NAIS-AA17-LYF:LKKYR:VVR, 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특히, 특정 구현예에서, 4개 한쌍 PEP5:PEP1:PEP2:PEP6는 VPTKM:SAIS:LKNYQ:NMVVE, VPTEL:SAIS:LKNYQ:EMVVE, VPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVE, VPTQL:SAIS:LKNYQ:NMVVE, VPTKL:SAIS:LKNYQ:EGMSVVE, VPTKL:SAIS:LKNYQ:GMVVE, VPTKM:SAIS:LKNYQ:GMVVE, VPTRL:SAIS:LKNYQ:DMVVE, VPTKT:SAIS:LKNYQ:MIVVE, VPTAL:SAIS:LKNYQ:MIVVE, VPTDL:SAIS:LKNYQ:MIVVE, VPTDL:SAIS:LKNYQ:MVVVE, VPTEE:SAIS:LKNYQ:FLVVE, VPTGQ:SAIS:LKNYQ:LEVVE, VPTHH:SAIS:LKNYQ:RLVVE, VPTQL:SAIS:LKNYQ:TLVVE, VPEKM:SAIS:LKNYQ:NMTVE, APTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVR, APTQL:SAIS:LKNYQ:NMVVR, APTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVK, VPTKL:SAIS:LKNYQ:EGMSVAE, VPTKL:SAIS:LKNYQ:GMAVS, TPTKM:SAIS:LKNYQ:GMVVD, VPARL:SAIS:LKNYQ:DMVVE, APVKT:SAIS:LKNYQ:MIVEE, VPQAL:SAIS:LKNYQ:MIVRS, VSQDL:SAIS:LKNYQ:MIVKS, VPQDL:SAIS:LKNYQ:MVVKS, VPTEE:SAIS:LKNYQ:FLQHN, VPTGQ:SAIS:LKNYQ:LEEHS, SRVHH:SAIS:LKNYQ:RLEEH, TQVQL:SAIS:LKNYQ:TLEDH, VPEEL:SSLS:LKVYP:DMTVE, VPEEL:SSLS:LKVYP:EMTVE, VPEKL:SSLS:LKVYP:NMTVE, VPEQL:SSLS:LKVYP:NMTVE, VPEKL:SSLS:LKVYP:EGMSTVE, VPEKL:SSLS:LKVYP:GMTVE, VPEKM:SSLS:LKVYP:GMTVE, VPERL:SSLS:LKVYP:DMTVE, VPEKT:SSLS:LKVYP:MITVE, VPEAL:SSLS:LKVYP:MITVE, VPEDL:SSLS:LKVYP:MITVE, VPEDL:SSLS:LKVYP:MVTVE, VPEEE:SSLS:LKVYP:FLTVE, VPEGQ:SSLS:LKVYP:LETVE, VPEHH:SSLS:LKVYP:RLTVE, VPEQL:SSLS:LKVYP:TLTVE, VPTEL:SSLS:LKVYP:DMVVE, VPTEL:SSLS:LKVYP:EMVVE, APTKL:SSLS:LKVYP:NMVVR, APTQL:SSLS:LKVYP:NMVVR, APTKL:SSLS:LKVYP:NMVVK, VPTKL:SSLS:LKVYP:EGMSVAE, VPTKL:SSLS:LKVYP:GMAVS, TPTKM:SSLS:LKVYP:GMVVD, VPARL:SSLS:LKVYP:DMVVE, VPTRL:SSLS:LKVYP:DMVVE, APVKT:SSLS:LKVYP:MIVEE, VPQAL:SSLS:LKVYP:MIVRS, VSQDL:SSLS:LKVYP:MIVKS, VPQDL:SSLS:LKVYP:MVVKS, VPTEE:SSLS:LKVYP:FLQHN, VPTGQ:SSLS:LKVYP:LEEHS, SRVHH:SSLS:LKVYP:RLEEH, TQVQL:SSLS:LKVYP:TLEDH, VPTEL:SAIS:LKNYQ:DMVVE, APTEL:NAIS:LKKYR:DMVVR, APTKM:NAIS:LKKYR:NMVVR, APTEL:NAIS:LKKYR:EMVVR, APTKL:NAIS:LKKYR:NMVVR, APTQL:NAIS:LKKYR:NMVVR, APTKL:NAIS:LKKYR:EGMSVVR, APTKL:NAIS:LKKYR:GMVVR, APTKM:NAIS:LKKYR:GMVVR, APTRL:NAIS:LKKYR:DMVVR, APTKT:NAIS:LKKYR:MIVVR, APTAL:NAIS:LKKYR:MIVVR, APTDL:NAIS:LKKYR:MIVVR, APTDL:NAIS:LKKYR:MVVVR, APTEE:NAIS:LKKYR:FLVVR, APTGQ:NAIS:LKKYR:LEVVR, APTHH:NAIS:LKKYR:RLVVR, APTQL:NAIS:LKKYR:TLVVR, VPTEL:NAIS:LKKYR:DMVVE, VPEKM:NAIS:LKKYR:NMTVE, VPTEL:NAIS:LKKYR:EMVVE, APTKL:NAIS:LKKYR:NMVVK, VPTKL:NAIS:LKKYR:EGMSVAE, VPTKL:NAIS:LKKYR:GMAVS, TPTKM:NAIS:LKKYR:GMVVD, VPARL:NAIS:LKKYR:DMVVE, VPTRL:NAIS:LKKYR:DMVVE, APVKT:NAIS:LKKYR:MIVEE, VPQAL:NAIS:LKKYR:MIVRS, VSQDL:NAIS:LKKYR:MIVKS, VPQDL:NAIS:LKKYR:MVVKS, VPTEE:NAIS:LKKYR:FLQHN, VPTGQ:NAIS:LKKYR:LEEHS, SRVHH:NAIS:LKKYR:RLEEH, TQVQL:NAIS:LKKYR:TLEDH, APTEL:SATS:LRKHR:DMVVK, APTKM:SATS:LRKHR:NMVVK, APTEL:SATS:LRKHR:EMVVK, APTKL:SATS:LRKHR:NMVVK, APTQL:SATS:LRKHR:NMVVK, APTKL:SATS:LRKHR:EGMSVVK, APTKL:SATS:LRKHR:GMVVK, APTKM:SATS:LRKHR:GMVVK, APTRL:SATS:LRKHR:DMVVK, APTKT:SATS:LRKHR:MIVVK, APTAL:SATS:LRKHR:MIVVK, APTDL:SATS:LRKHR:MIVVK, APTDL:SATS:LRKHR:MVVVK, APTEE:SATS:LRKHR:FLVVK, APTGQ:SATS:LRKHR:LEVVK, APTHH:SATS:LRKHR:RLVVK, APTQL:SATS:LRKHR:TLVVK, VPTEL:SATS:LRKHR:DMVVE, VPEKM:SATS:LRKHR:NMTVE, VPTEL:SATS:LRKHR:EMVVE, 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특히, 특정 구현예에서, 4개 한쌍 PEP5:PEP12:PEP2:PEP6는 VPTKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVE, VPTEL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EMVVE, VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVE, VPTQL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVE, VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EGMSVVE, VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMVVE, VPTKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMVVE, VPTRL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:DMVVE, VPTKT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVE, VPTAL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVE, VPTDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVE, VPTDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MVVVE, VPTEE:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:FLVVE, VPTGQ:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:LEVVE, VPTHH:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:RLVVE, VPTQL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:TLVVE, VPEKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMTVE, APTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVR, APTQL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVR, APTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVK, VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EGMSVAE, VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMAVS, TPTKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMVVD, VPARL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:DMVVE, APVKT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVEE, VPQAL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVRS, VSQDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVKS, VPQDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MVVKS, 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VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVE, VPTQL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVE, VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EGMSVVE, VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMVVE, VPTKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMVVE, VPTRL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:DMVVE, VPTKT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVE, VPTAL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVE, VPTDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVE, VPTDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MVVVE, VPEKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMTVE, APTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVR, APTQL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVR, APTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVK, VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EGMSVAE, VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMAVS, TPTKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMVVD, VPARL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:DMVVE, APVKT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVEE, VPQAL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVRS, VSQDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVKS, VPQDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MVVKS, VPTEE:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:FLQHN, VPTGQ:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:LEEHS, SRVHH:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:RLEEH, TQVQL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:TLEDH, VPEEL:SSLS-AA17-LFF:LKVYP:DMTVE, VPEEL:SSLS-AA17-LFF:LKVYP:EMTVE, VPEKL:SSLS-AA17-LFF:LKVYP:NMTVE, VPEQL:SSLS-AA17-LFF:LKVYP:NMTVE, 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특히, 특정 구현예에서, 4개 한쌍 PEP9:PEP1:PEP2:PEP10는 GIPEPXXVPTKM:SAIS:LKNYQ:NMVVESXAXR, SIPKAXXVPTEL:SAIS:LKNYQ:EMVVEGXGXR, HVTKPTXVPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVESXGXH, YVPKPXXVPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVESXGXH, TVPKPXXVPTQL:SAIS:LKNYQ:NMVVEAXGXH, AVPKAXXVPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVEAXGXH, KVGKAXXVPTKL:SAIS:LKNYQ:EGMSVVEXGXR, KASKAXXVPTKL:SAIS:LKNYQ:GMVVEEXGXR, GSAGPXXVPTKM:SAIS:LKNYQ:GMVVERXGXS, AAPASXXVPTRL:SAIS:LKNYQ:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:SAIS:LKNYQ:DMVVESXGXR, HVPKPXXVPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVESXGXH, RVPSTXXVPTKT:SAIS:LKNYQ:MIVVEXGXL, ASAAPXXVPTAL:SAIS:LKNYQ:MIVVEXKXS, ASASPXXVPTDL:SAIS:LKNYQ:MIVVEXKXS, ASASPXXVPTDL:SAIS:LKNYQ:MVVVEXKXS, NDEGLEXVPTEE:SAIS:LKNYQ:FLVVEKXEXR, NDEGLEXVPTGQ:SAIS:LKNYQ:LEVVEQXEXR, SSVKXQPVPTHH:SAIS:LKNYQ:RLVVELEXAXA, RNVQXRPVPTQL:SAIS:LKNYQ:TLVVELAXKXE, GIPEPXXVPEKM:SAIS:LKNYQ:NMTVESXAXR, HVTKPTXAPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:SAIS:LKNYQ:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:SAIS:LKNYQ:EGMSVAEXGXR, 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특히, 특정 구현예에서, 4개 한쌍 PEP9:PEP12:PEP2:PEP10는 GIPEPXXVPTKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVESXAXR, SIPKAXXVPTEL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EMVVEGXGXR, HVTKPTXVPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVESXGXH, YVPKPXXVPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVESXGXH, TVPKPXXVPTQL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVEAXGXH, AVPKAXXVPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVEAXGXH, KVGKAXXVPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EGMSVVEXGXR, KASKAXXVPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMVVEEXGXR, GSAGPXXVPTKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMVVERXGXS, AAPASXXVPTRL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:DMVVESXGXR, HVPKPXXVPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVESXGXH, RVPSTXXVPTKT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVEXGXL, ASAAPXXVPTAL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVEXKXS, ASASPXXVPTDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVEXKXS, ASASPXXVPTDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MVVVEXKXS, NDEGLEXVPTEE:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:FLVVEKXEXR, NDEGLEXVPTGQ:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:LEVVEQXEXR, SSVKXQPVPTHH:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:RLVVELEXAXA, RNVQXRPVPTQL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:TLVVELAXKXE, GIPEPXXVPEKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMTVESXAXR, 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상세하게는, 4개 한쌍 PEP9:PEP12:PEP2:PEP10는 GIPEPXXVPTKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVESXAXR, HVTKPTXVPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVESXGXH, YVPKPXXVPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVESXGXH, TVPKPXXVPTQL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVEAXGXH, AVPKAXXVPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVEAXGXH, KVGKAXXVPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EGMSVVEXGXR, KASKAXXVPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMVVEEXGXR, GSAGPXXVPTKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMVVERXGXS, AAPASXXVPTRL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:DMVVESXGXR, HVPKPXXVPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVESXGXH, RVPSTXXVPTKT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVEXGXL, ASAAPXXVPTAL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVEXKXS, ASASPXXVPTDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVEXKXS, ASASPXXVPTDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MVVVEXKXS, GIPEPXXVPEKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMTVESXAXR, HVTKPTXAPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EGMSVAEXGXR, 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특히, 특정 구현예에서, 6개 한쌍 PEP7:PEP3:PEP1:PEP2:PEP4:PEP8은 GIPEPXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:SXAXR, SIPKAXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:GXGXR, HVTKPTX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:SXGXH, YVPKPXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:SXGXH, TVPKPXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:AXGXH, AVPKAXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:XGXR, KASKAXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:EXGXR, GSAGPXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:RXGXS, AAPASXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:AXGXR, STPPTXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:SXGXR, HVPKPXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:SXGXH, RVPSTXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:XGXL, ASAAPXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:XKXS, ASASPXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:XKXS, NDEGLEX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:KXEXR, NDEGLEX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:QXEXR, SSVKXQP:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:LEXAXA, RNVQXRP:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:LAXKXE, GIPEPXX:VPE:SAIS:LKNYQ:TVE:SXAXR, HVTKPTX:APT:SAIS:LKNYQ:VVR:SXGXH, YVPKPXX:APT:SAIS:LKNYQ:VVR:SXGXH, TVPKPXX:APT:SAIS:LKNYQ:VVR:AXGXH, AVPKAXX:APT:SAIS:LKNYQ:VVK:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VAE:XGXR, KASKAXX:VPT:SAIS:LKNYQ:AVS:EXGXR, GSAGPXX:TPT:SAIS:LKNYQ:VVD:RXGXS, AAPASXX:VPA:SAIS:LKNYQ:VVE:AXGXR, 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특히, 특정 구현예에서, 6개 한쌍 PEP7:PEP3:PEP12:PEP2:PEP4:PEP8은 GIPEPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:SXAXR, SIPKAXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:GXGXR, HVTKPTX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:SXGXH, YVPKPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:SXGXH, TVPKPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:AXGXH, AVPKAXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:XGXR, KASKAXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:EXGXR, GSAGPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:RXGXS, AAPASXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:AXGXR, STPPTXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:SXGXR, HVPKPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:SXGXH, RVPSTXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:XGXL, ASAAPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:XKXS, ASASPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:XKXS, NDEGLEX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:KXEXR, NDEGLEX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:QXEXR, SSVKXQP:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:LEXAXA, RNVQXRP:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:LAXKXE, GIPEPXX:VPE:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:TVE:SXAXR, HVTKPTX:APT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVR:SXGXH, YVPKPXX:APT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVR:SXGXH, 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PEP7:PEP3:PEP12:PEP2:PEP4:PEP8은 GIPEPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:SXAXR, HVTKPTX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:SXGXH, YVPKPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:SXGXH, TVPKPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:AXGXH, AVPKAXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:XGXR, KASKAXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:EXGXR, GSAGPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:RXGXS, AAPASXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:AXGXR, STPPTXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:SXGXR, HVPKPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:SXGXH, RVPSTXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:XGXL, ASAAPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:XKXS, ASASPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:XKXS, GIPEPXX:VPE:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:TVE:SXAXR, HVTKPTX:APT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVR:SXGXH, YVPKPXX:APT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVR:SXGXH, TVPKPXX:APT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVR:AXGXH, AVPKAXX:APT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVK:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VAE:XGXR, KASKAXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:AVS:EXGXR, GSAGPXX:TPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVD:RXGXS, 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ASASPXX:VPQ:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:VKS:XKXS, NDEGLEX:VPT:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:QHN:KXEXR, NDEGLEX:VPT:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:EHS:QXEXR 및 SSVKXQP:SRV:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:EEH:LEXAXA로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA17는 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택된다(특히 M, I, L, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택된다).
특히, 특정 구현예에서, 6개 한쌍 PEP7:PEP5:PEP1:PEP2:PEP6:PEP8은 GIPEPXX:VPTKM:SAIS:LKNYQ:NMVVE:SXAXR, SIPKAXX:VPTEL:SAIS:LKNYQ:EMVVE:GXGXR, HVTKPTX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVE:SXGXH, YVPKPXX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVE:SXGXH, TVPKPXX:VPTQL:SAIS:LKNYQ:NMVVE:AXGXH, AVPKAXX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVE:AXGXH, KVGKAXX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:EGMSVVE:XGXR, KASKAXX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:GMVVE:EXGXR, GSAGPXX:VPTKM:SAIS:LKNYQ:GMVVE:RXGXS, AAPASXX:VPTRL:SAIS:LKNYQ:DMVVE:AXGXR, STPPTXX:VPTRL:SAIS:LKNYQ:DMVVE:SXGXR, HVPKPXX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVE:SXGXH, RVPSTXX:VPTKT:SAIS:LKNYQ:MIVVE:XGXL, ASAAPXX:VPTAL:SAIS:LKNYQ:MIVVE:XKXS, ASASPXX:VPTDL:SAIS:LKNYQ:MIVVE:XKXS, ASASPXX:VPTDL:SAIS:LKNYQ:MVVVE:XKXS, NDEGLEX:VPTEE:SAIS:LKNYQ:FLVVE:KXEXR, NDEGLEX:VPTGQ:SAIS:LKNYQ:LEVVE:QXEXR, SSVKXQP:VPTHH:SAIS:LKNYQ:RLVVE:LEXAXA, RNVQXRP:VPTQL:SAIS:LKNYQ:TLVVE:LAXKXE, GIPEPXX:VPEKM:SAIS:LKNYQ:NMTVE:SXAXR, HVTKPTX:APTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVR:SXGXH, YVPKPXX:APTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVR:SXGXH, TVPKPXX:APTQL:SAIS:LKNYQ:NMVVR:AXGXH, AVPKAXX:APTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVK:AXGXH, KVGKAXX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:EGMSVAE:XGXR, KASKAXX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:GMAVS:EXGXR, GSAGPXX:TPTKM:SAIS:LKNYQ:GMVVD:RXGXS, AAPASXX:VPARL:SAIS:LKNYQ:DMVVE:AXGXR, HVPKPXX:APTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVR:SXGXH, RVPSTXX:APVKT:SAIS:LKNYQ:MIVEE:XGXL, ASAAPXX:VPQAL:SAIS:LKNYQ:MIVRS:XKXS, ASASPXX:VSQDL:SAIS:LKNYQ:MIVKS:XKXS, ASASPXX:VPQDL:SAIS:LKNYQ:MVVKS:XKXS, NDEGLEX:VPTEE:SAIS:LKNYQ:FLQHN:KXEXR, NDEGLEX:VPTGQ:SAIS:LKNYQ:LEEHS:QXEXR, SSVKXQP:SRVHH:SAIS:LKNYQ:RLEEH:LEXAXA, RNVQXRP:TQVQL:SAIS:LKNYQ:TLEDH:LAXKXE, KIPKAXX:VPEEL:SSLS:LKVYP:DMTVE:GXGXR, SIPKAXX:VPEEL:SSLS:LKVYP:EMTVE:GXGXR, HVTKPTX:VPEKL:SSLS:LKVYP:NMTVE:SXGXH, YVPKPXX:VPEKL:SSLS:LKVYP:NMTVE:SXGXH, TVPKPXX:VPEQL:SSLS:LKVYP:NMTVE:AXGXH, AVPKAXX:VPEKL:SSLS:LKVYP:NMTVE:AXGXH, KVGKAXX:VPEKL:SSLS:LKVYP:EGMSTVE:XGXR, KASKAXX:VPEKL:SSLS:LKVYP:GMTVE:EXGXR, GSAGPXX:VPEKM:SSLS:LKVYP:GMTVE:RXGXS, AAPASXX:VPERL:SSLS:LKVYP:DMTVE:AXGXR, STPPTXX:VPERL:SSLS:LKVYP:DMTVE:SXGXR, HVPKPXX:VPEKL:SSLS:LKVYP:NMTVE:SXGXH, RVPSTXX:VPEKT:SSLS:LKVYP:MITVE:XGXL, ASAAPXX:VPEAL:SSLS:LKVYP:MITVE:XKXS, ASASPXX:VPEDL:SSLS:LKVYP:MITVE:XKXS, ASASPXX:VPEDL:SSLS:LKVYP:MVTVE:XKXS, NDEGLEX:VPEEE:SSLS:LKVYP:FLTVE:KXEXR, NDEGLEX:VPEGQ:SSLS:LKVYP:LETVE:QXEXR, SSVKXQP:VPEHH:SSLS:LKVYP:RLTVE:LEXAXA, RNVQXRP:VPEQL:SSLS:LKVYP:TLTVE:LAXKXE, KIPKAXX:VPTEL:SSLS:LKVYP:DMVVE:GXGXR, SIPKAXX:VPTEL:SSLS:LKVYP:EMVVE:GXGXR, HVTKPTX:APTKL:SSLS:LKVYP:NMVVR:SXGXH, YVPKPXX:APTKL:SSLS:LKVYP:NMVVR:SXGXH, TVPKPXX:APTQL:SSLS:LKVYP:NMVVR:AXGXH, AVPKAXX:APTKL:SSLS:LKVYP:NMVVK:AXGXH, KVGKAXX:VPTKL:SSLS:LKVYP:EGMSVAE:XGXR, KASKAXX:VPTKL:SSLS:LKVYP:GMAVS:EXGXR, GSAGPXX:TPTKM:SSLS:LKVYP:GMVVD:RXGXS, AAPASXX:VPARL:SSLS:LKVYP:DMVVE:AXGXR, STPPTXX:VPTRL:SSLS:LKVYP:DMVVE:SXGXR, HVPKPXX:APTKL:SSLS:LKVYP:NMVVR:SXGXH, RVPSTXX:APVKT:SSLS:LKVYP:MIVEE:XGXL, ASAAPXX:VPQAL:SSLS:LKVYP:MIVRS:XKXS, ASASPXX:VSQDL:SSLS:LKVYP:MIVKS:XKXS, ASASPXX:VPQDL:SSLS:LKVYP:MVVKS:XKXS, NDEGLEX:VPTEE:SSLS:LKVYP:FLQHN:KXEXR, NDEGLEX:VPTGQ:SSLS:LKVYP:LEEHS:QXEXR, SSVKXQP:SRVHH:SSLS:LKVYP:RLEEH:LEXAXA, RNVQXRP:TQVQL:SSLS:LKVYP:TLEDH:LAXKXE, KIPKAXX:VPTEL:SAIS:LKNYQ:DMVVE:GXGXR, KIPKAXX:APTEL:NAIS:LKKYR:DMVVR:GXGXR, GIPEPXX:APTKM:NAIS:LKKYR:NMVVR:SXAXR, SIPKAXX:APTEL:NAIS:LKKYR:EMVVR:GXGXR, YVPKPXX:APTKL:NAIS:LKKYR:NMVVR:SXGXH, TVPKPXX:APTQL:NAIS:LKKYR:NMVVR:AXGXH, AVPKAXX:APTKL:NAIS:LKKYR:NMVVR:AXGXH, KVGKAXX:APTKL:NAIS:LKKYR:EGMSVVR:XGXR, KASKAXX:APTKL:NAIS:LKKYR:GMVVR:EXGXR, GSAGPXX:APTKM:NAIS:LKKYR:GMVVR:RXGXS, AAPASXX:APTRL:NAIS:LKKYR:DMVVR:AXGXR, STPPTXX:APTRL:NAIS:LKKYR:DMVVR:SXGXR, HVPKPXX:APTKL:NAIS:LKKYR:NMVVR:SXGXH, RVPSTXX:APTKT:NAIS:LKKYR:MIVVR:XGXL, ASAAPXX:APTAL:NAIS:LKKYR:MIVVR:XKXS, ASASPXX:APTDL:NAIS:LKKYR:MIVVR:XKXS, ASASPXX:APTDL:NAIS:LKKYR:MVVVR:XKXS, NDEGLEX:APTEE:NAIS:LKKYR:FLVVR:KXEXR, NDEGLEX:APTGQ:NAIS:LKKYR:LEVVR:QXEXR, SSVKXQP:APTHH:NAIS:LKKYR:RLVVR:LEXAXA, RNVQXRP:APTQL:NAIS:LKKYR:TLVVR:LAXKXE, KIPKAXX:VPTEL:NAIS:LKKYR:DMVVE:GXGXR, GIPEPXX:VPEKM:NAIS:LKKYR:NMTVE:SXAXR, SIPKAXX:VPTEL:NAIS:LKKYR:EMVVE:GXGXR, AVPKAXX:APTKL:NAIS:LKKYR:NMVVK:AXGXH, KVGKAXX:VPTKL:NAIS:LKKYR:EGMSVAE:XGXR, KASKAXX:VPTKL:NAIS:LKKYR:GMAVS:EXGXR, GSAGPXX:TPTKM:NAIS:LKKYR:GMVVD:RXGXS, AAPASXX:VPARL:NAIS:LKKYR:DMVVE:AXGXR, STPPTXX:VPTRL:NAIS:LKKYR:DMVVE:SXGXR, RVPSTXX:APVKT:NAIS:LKKYR:MIVEE:XGXL, ASAAPXX:VPQAL:NAIS:LKKYR:MIVRS:XKXS, ASASPXX:VSQDL:NAIS:LKKYR:MIVKS:XKXS, ASASPXX:VPQDL:NAIS:LKKYR:MVVKS:XKXS, NDEGLEX:VPTEE:NAIS:LKKYR:FLQHN:KXEXR, NDEGLEX:VPTGQ:NAIS:LKKYR:LEEHS:QXEXR, SSVKXQP:SRVHH:NAIS:LKKYR:RLEEH:LEXAXA, RNVQXRP:TQVQL:NAIS:LKKYR:TLEDH:LAXKXE, HVTKPTX:APTKL:NAIS:LKKYR:NMVVR:SXGXH, KIPKAXX:APTEL:SATS:LRKHR:DMVVK:GXGXR, GIPEPXX:APTKM:SATS:LRKHR:NMVVK:SXAXR, SIPKAXX:APTEL:SATS:LRKHR:EMVVK:GXGXR, HVTKPTX:APTKL:SATS:LRKHR:NMVVK:SXGXH, YVPKPXX:APTKL:SATS:LRKHR:NMVVK:SXGXH, TVPKPXX:APTQL:SATS:LRKHR:NMVVK:AXGXH, KVGKAXX:APTKL:SATS:LRKHR:EGMSVVK:XGXR, KASKAXX:APTKL:SATS:LRKHR:GMVVK:EXGXR, GSAGPXX:APTKM:SATS:LRKHR:GMVVK:RXGXS, AAPASXX:APTRL:SATS:LRKHR:DMVVK:AXGXR, STPPTXX:APTRL:SATS:LRKHR:DMVVK:SXGXR, HVPKPXX:APTKL:SATS:LRKHR:NMVVK:SXGXH, RVPSTXX:APTKT:SATS:LRKHR:MIVVK:XGXL, ASAAPXX:APTAL:SATS:LRKHR:MIVVK:XKXS, ASASPXX:APTDL:SATS:LRKHR:MIVVK:XKXS, ASASPXX:APTDL:SATS:LRKHR:MVVVK:XKXS, NDEGLEX:APTEE:SATS:LRKHR:FLVVK:KXEXR, NDEGLEX:APTGQ:SATS:LRKHR:LEVVK:QXEXR, SSVKXQP:APTHH:SATS:LRKHR:RLVVK:LEXAXA, RNVQXRP:APTQL:SATS:LRKHR:TLVVK:LAXKXE, KIPKAXX:VPTEL:SATS:LRKHR:DMVVE:GXGXR, GIPEPXX:VPEKM:SATS:LRKHR:NMTVE:SXAXR, SIPKAXX:VPTEL:SATS:LRKHR:EMVVE:GXGXR, HVTKPTX:APTKL:SATS:LRKHR:NMVVR:SXGXH, YVPKPXX:APTKL:SATS:LRKHR:NMVVR:SXGXH, TVPKPXX:APTQL:SATS:LRKHR:NMVVR:AXGXH, KVGKAXX:VPTKL:SATS:LRKHR:EGMSVAE:XGXR, KASKAXX:VPTKL:SATS:LRKHR:GMAVS:EXGXR, GSAGPXX:TPTKM:SATS:LRKHR:GMVVD:RXGXS, AAPASXX:VPARL:SATS:LRKHR:DMVVE:AXGXR, STPPTXX:VPTRL:SATS:LRKHR:DMVVE:SXGXR, HVPKPXX:APTKL:SATS:LRKHR:NMVVR:SXGXH, RVPSTXX:APVKT:SATS:LRKHR:MIVEE:XGXL, ASAAPXX:VPQAL:SATS:LRKHR:MIVRS:XKXS, ASASPXX:VSQDL:SATS:LRKHR:MIVKS:XKXS, ASASPXX:VPQDL:SATS:LRKHR:MVVKS:XKXS, NDEGLEX:VPTEE:SATS:LRKHR:FLQHN:KXEXR, NDEGLEX:VPTGQ:SATS:LRKHR:LEEHS:QXEXR, 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YVPKPXX:APTKL:SPIS:LKYHY:NMVVR:SXGXH, TVPKPXX:APTQL:SPIS:LKYHY:NMVVR:AXGXH, AVPKAXX:APTKL:SPIS:LKYHY:NMVVK:AXGXH, KASKAXX:VPTKL:SPIS:LKYHY:GMAVS:EXGXR, GSAGPXX:TPTKM:SPIS:LKYHY:GMVVD:RXGXS, AAPASXX:VPARL:SPIS:LKYHY:DMVVE:AXGXR, STPPTXX:VPTRL:SPIS:LKYHY:DMVVE:SXGXR, HVPKPXX:APTKL:SPIS:LKYHY:NMVVR:SXGXH, RVPSTXX:APVKT:SPIS:LKYHY:MIVEE:XGXL, ASAAPXX:VPQAL:SPIS:LKYHY:MIVRS:XKXS, ASASPXX:VSQDL:SPIS:LKYHY:MIVKS:XKXS, ASASPXX:VPQDL:SPIS:LKYHY:MVVKS:XKXS, NDEGLEX:VPTEE:SPIS:LKYHY:FLQHN:KXEXR, NDEGLEX:VPTGQ:SPIS:LKYHY:LEEHS:QXEXR, SSVKXQP:SRVHH:SPIS:LKYHY:RLEEH:LEXAXA, RNVQXRP:TQVQL:SPIS:LKYHY:TLEDH:LAXKXE, KIPKAXX:VPTEL:EPIS:KFKYE:DMAVS:GXGXR, GIPEPXX:VPTKM:EPIS:KFKYE:NMAVS:SXAXR, SIPKAXX:VPTEL:EPIS:KFKYE:EMAVS:GXGXR, HVTKPTX:VPTKL:EPIS:KFKYE:NMAVS:SXGXH, YVPKPXX:VPTKL:EPIS:KFKYE:NMAVS:SXGXH, TVPKPXX:VPTQL:EPIS:KFKYE:NMAVS:AXGXH, AVPKAXX:VPTKL:EPIS:KFKYE:NMAVS:AXGXH, KVGKAXX:VPTKL:EPIS:KFKYE:EGMSAVS:XGXR, GSAGPXX:VPTKM:EPIS:KFKYE:GMAVS:RXGXS, AAPASXX:VPTRL:EPIS:KFKYE:DMAVS:AXGXR, STPPTXX:VPTRL:EPIS:KFKYE:DMAVS:SXGXR, HVPKPXX:VPTKL:EPIS:KFKYE:NMAVS:SXGXH, RVPSTXX:VPTKT:EPIS:KFKYE:MIAVS:XGXL, ASAAPXX:VPTAL:EPIS:KFKYE:MIAVS:XKXS, ASASPXX:VPTDL:EPIS:KFKYE:MIAVS:XKXS, ASASPXX:VPTDL:EPIS:KFKYE:MVAVS:XKXS, NDEGLEX:VPTEE:EPIS:KFKYE:FLAVS:KXEXR, NDEGLEX:VPTGQ:EPIS:KFKYE:LEAVS:QXEXR, SSVKXQP:VPTHH:EPIS:KFKYE:RLAVS:LEXAXA, RNVQXRP:VPTQL:EPIS:KFKYE:TLAVS:LAXKXE, KIPKAXX:VPTEL:EPIS:KFKYE:DMVVE:GXGXR, GIPEPXX:VPEKM:EPIS:KFKYE:NMTVE:SXAXR, SIPKAXX:VPTEL:EPIS:KFKYE:EMVVE:GXGXR, HVTKPTX:APTKL:EPIS:KFKYE:NMVVR:SXGXH, YVPKPXX:APTKL:EPIS:KFKYE:NMVVR:SXGXH, TVPKPXX:APTQL:EPIS:KFKYE:NMVVR:AXGXH, AVPKAXX:APTKL:EPIS:KFKYE:NMVVK:AXGXH, KVGKAXX:VPTKL:EPIS:KFKYE:EGMSVAE:XGXR, GSAGPXX:TPTKM:EPIS:KFKYE:GMVVD:RXGXS, AAPASXX:VPARL:EPIS:KFKYE:DMVVE:AXGXR, STPPTXX:VPTRL:EPIS:KFKYE:DMVVE:SXGXR, HVPKPXX:APTKL:EPIS:KFKYE:NMVVR:SXGXH, RVPSTXX:APVKT:EPIS:KFKYE:MIVEE:XGXL, ASAAPXX:VPQAL:EPIS:KFKYE:MIVRS:XKXS, ASASPXX:VSQDL:EPIS:KFKYE:MIVKS:XKXS, ASASPXX:VPQDL:EPIS:KFKYE:MVVKS:XKXS, 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특히, 특정 구현예에서, 6개 한쌍 PEP7:PEP5:PEP12:PEP2:PEP6:PEP8은 GIPEPXX:VPTKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVE:SXAXR, SIPKAXX:VPTEL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EMVVE:GXGXR, HVTKPTX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVE:SXGXH, YVPKPXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVE:SXGXH, TVPKPXX:VPTQL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVE:AXGXH, AVPKAXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVE:AXGXH, KVGKAXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EGMSVVE:XGXR, KASKAXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMVVE:EXGXR, GSAGPXX:VPTKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMVVE:RXGXS, AAPASXX:VPTRL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:DMVVE:AXGXR, STPPTXX:VPTRL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:DMVVE:SXGXR, HVPKPXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVE:SXGXH, RVPSTXX:VPTKT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVE:XGXL, ASAAPXX:VPTAL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVE:XKXS, ASASPXX:VPTDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVE:XKXS, ASASPXX:VPTDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MVVVE:XKXS, NDEGLEX:VPTEE:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:FLVVE:KXEXR, NDEGLEX:VPTGQ:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:LEVVE:QXEXR, SSVKXQP:VPTHH:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:RLVVE:LEXAXA, RNVQXRP:VPTQL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:TLVVE:LAXKXE, 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ASAAPXX:VPQAL:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:MIVRS:XKXS, ASASPXX:VSQDL:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:MIVKS:XKXS, ASASPXX:VPQDL:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:MVVKS:XKXS, NDEGLEX:VPTEE:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:FLQHN:KXEXR, NDEGLEX:VPTGQ:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:LEEHS:QXEXR 및 SSVKXQP:SRVHH:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:RLEEH:LEXAXA로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA17는 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택된다(특히 M, I, L, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택된다).
특히, 특정 구현예에서, 7개 한쌍 PEP7:PEP3:PEP1:링커:PEP2:PEP4:PEP8은 GIPEPXX:VPT:SAIS:DENKNVV:LKNYQ:VVE:SXAXR, SIPKAXX:VPT:SAIS:DEYDKVV:LKNYQ:VVE:GXGXR, HVTKPTX:VPT:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:VVE:SXGXH, YVPKPXX:VPT:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:VVE:SXGXH, TVPKPXX:VPT:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:VVE:AXGXH, AVPKAXX:VPT:SAIS:DSSNNVI:LKNYQ:VVE:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SAIS:DDMGVPT:LKNYQ:VVE:XGXR, KASKAXX:VPT:SAIS:DKGVVTY:LKNYQ:VVE:EXGXR, GSAGPXX:VPT:SAIS:NDKQQII:LKNYQ:VVE:RXGXS, AAPASXX:VPT:SAIS:DAANNVV:LKNYQ:VVE:AXGXR, STPPTXX:VPT:SAIS:DSANNVV:LKNYQ:VVE:SXGXR, HVPKPXX:VPT:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:VVE:SXGXH, RVPSTXX:VPT:SAIS:DNGRVLL:LKNYQ:VVE:XGXL, ASAAPXX:VPT:SAIS:VGRKPKV:LKNYQ:VVE:XKXS, ASASPXX:VPT:SAIS:IGKTPKI:LKNYQ:VVE:XKXS, ASASPXX:VPT:SAIS:VGRTPKV:LKNYQ:VVE:XKXS, NDEGLEX:VPT:SAIS:RIKPHQGQH:LKNYQ:VVE:KXEXR, NDEGLEX:VPT:SAIS:RIKPHQGQH:LKNYQ:VVE:QXEXR, SSVKXQP:VPT:SAIS:EYVRKKPKL:LKNYQ:VVE:LEXAXA, RNVQXRP:VPT:SAIS:EIVRKKPIF:LKNYQ:VVE:LAXKXE, GIPEPXX:VPE:SAIS:DENKNVV:LKNYQ:TVE:SXAXR, HVTKPTX:APT:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:VVR:SXGXH, YVPKPXX:APT:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:VVR:SXGXH, TVPKPXX:APT:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:VVR:AXGXH, AVPKAXX:APT:SAIS:DSSNNVI:LKNYQ:VVK:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SAIS:DDMGVPT:LKNYQ:VAE:XGXR, KASKAXX:VPT:SAIS:DKGVVTY:LKNYQ:AVS:EXGXR, GSAGPXX:TPT:SAIS:NDKQQII:LKNYQ:VVD:RXGXS, AAPASXX:VPA:SAIS:DAANNVV:LKNYQ:VVE:AXGXR, HVPKPXX:APT:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:VVR:SXGXH, RVPSTXX:APV:SAIS:DNGRVLL:LKNYQ:VEE:XGXL, ASAAPXX:VPQ:SAIS:VGRKPKV:LKNYQ:VRS:XKXS, ASASPXX:VSQ:SAIS:IGKTPKI:LKNYQ:VKS:XKXS, ASASPXX:VPQ:SAIS:VGRTPKV:LKNYQ:VKS:XKXS, NDEGLEX:VPT:SAIS:RIKPHQGQH:LKNYQ:QHN:KXEXR, NDEGLEX:VPT:SAIS:RIKPHQGQH:LKNYQ:EHS:QXEXR, SSVKXQP:SRV:SAIS:EYVRKKPKL:LKNYQ:EEH:LEXAXA, RNVQXRP:TQV:SAIS:EIVRKKPIF:LKNYQ:EDH:LAXKXE, KIPKAXX:VPE:SSLS:DENEKVV:LKVYP:TVE:GXGXR, SIPKAXX:VPE:SSLS:DEYDKVV:LKVYP:TVE:GXGXR, HVTKPTX:VPE:SSLS:DDSSNVI:LKVYP:TVE:SXGXH, YVPKPXX:VPE:SSLS:DDSSNVI:LKVYP:TVE:SXGXH, TVPKPXX:VPE:SSLS:DDSSNVI:LKVYP:TVE:AXGXH, AVPKAXX:VPE:SSLS:DSSNNVI:LKVYP:TVE:AXGXH, KVGKAXX:VPE:SSLS:DDMGVPT:LKVYP:TVE:XGXR, 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SSVKXQP:SRV:NAIS:EYVRKKPKL:LKKYR:EEH:LEXAXA, RNVQXRP:TQV:NAIS:EIVRKKPIF:LKKYR:EDH:LAXKXE, HVTKPTX:APT:NAIS:DDSSNVI:LKKYR:VVR:SXGXH, KIPKAXX:APT:SATS:DENEKVV:LRKHR:VVK:GXGXR, GIPEPXX:APT:SATS:DENKNVV:LRKHR:VVK:SXAXR, SIPKAXX:APT:SATS:DEYDKVV:LRKHR:VVK:GXGXR, HVTKPTX:APT:SATS:DDSSNVI:LRKHR:VVK:SXGXH, YVPKPXX:APT:SATS:DDSSNVI:LRKHR:VVK:SXGXH, TVPKPXX:APT:SATS:DDSSNVI:LRKHR:VVK:AXGXH, KVGKAXX:APT:SATS:DDMGVPT:LRKHR:VVK:XGXR, KASKAXX:APT:SATS:DKGVVTY:LRKHR:VVK:EXGXR, GSAGPXX:APT:SATS:NDKQQII:LRKHR:VVK:RXGXS, AAPASXX:APT:SATS:DAANNVV:LRKHR:VVK:AXGXR, STPPTXX:APT:SATS:DSANNVV:LRKHR:VVK:SXGXR, HVPKPXX:APT:SATS:DDSSNVI:LRKHR:VVK:SXGXH, RVPSTXX:APT:SATS:DNGRVLL:LRKHR:VVK:XGXL, ASAAPXX:APT:SATS:VGRKPKV:LRKHR:VVK:XKXS, ASASPXX:APT:SATS:IGKTPKI:LRKHR:VVK:XKXS, ASASPXX:APT:SATS:VGRTPKV:LRKHR:VVK:XKXS, NDEGLEX:APT:SATS:RIKPHQGQH:LRKHR:VVK:KXEXR, NDEGLEX:APT:SATS:RIKPHQGQH:LRKHR:VVK:QXEXR, SSVKXQP:APT:SATS:EYVRKKPKL:LRKHR:VVK:LEXAXA, RNVQXRP:APT:SATS:EIVRKKPIF:LRKHR:VVK:LAXKXE, 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특히, 특정 구현예에서, 7개 한쌍 PEP7:PEP3:PEP12:링커:PEP2:PEP4:PEP8은 GIPEPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DENKNVV:LKNYQ:VVE:SXAXR, SIPKAXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DEYDKVV:LKNYQ:VVE:GXGXR, HVTKPTX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:VVE:SXGXH, YVPKPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:VVE:SXGXH, TVPKPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:VVE:AXGXH, AVPKAXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DSSNNVI:LKNYQ:VVE:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DDMGVPT:LKNYQ:VVE:XGXR, KASKAXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DKGVVTY:LKNYQ:VVE:EXGXR, GSAGPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:NDKQQII:LKNYQ:VVE:RXGXS, AAPASXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DAANNVV:LKNYQ:VVE:AXGXR, STPPTXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DSANNVV:LKNYQ:VVE:SXGXR, HVPKPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:VVE:SXGXH, RVPSTXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DNGRVLL:LKNYQ:VVE:XGXL, ASAAPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:VGRKPKV:LKNYQ:VVE:XKXS, ASASPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:IGKTPKI:LKNYQ:VVE:XKXS, ASASPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:VGRTPKV:LKNYQ:VVE:XKXS, NDEGLEX:VPT:SAIS-AA17-LYL:RIKPHQGQH:LKNYQ:VVE:KXEXR, NDEGLEX:VPT:SAIS-AA17-LYL:RIKPHQGQH:LKNYQ:VVE:QXEXR, 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YVPKPXX:APT:SNIT-AA17-QIM:DDSSNVI:IGEMS:VVR:SXGXH, TVPKPXX:APT:SNIT-AA17-QIM:DDSSNVI:IGEMS:VVR:AXGXH, AVPKAXX:APT:SNIT-AA17-QIM:DSSNNVI:IGEMS:VVK:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SNIT-AA17-QIM:DDMGVPT:IGEMS:VAE:XGXR, KASKAXX:VPT:SNIT-AA17-QIM:DKGVVTY:IGEMS:AVS:EXGXR, GSAGPXX:TPT:SNIT-AA17-QIM:NDKQQII:IGEMS:VVD:RXGXS, AAPASXX:VPA:SNIT-AA17-QIM:DAANNVV:IGEMS:VVE:AXGXR, STPPTXX:VPT:SNIT-AA17-QIM:DSANNVV:IGEMS:VVE:SXGXR, HVPKPXX:APT:SNIT-AA17-QIM:DDSSNVI:IGEMS:VVR:SXGXH, RVPSTXX:APV:SNIT-AA17-QIM:DNGRVLL:IGEMS:VEE:XGXL, ASAAPXX:VPQ:SNIT-AA17-QIM:VGRKPKV:IGEMS:VRS:XKXS, ASASPXX:VSQ:SNIT-AA17-QIM:IGKTPKI:IGEMS:VKS:XKXS, ASASPXX:VPQ:SNIT-AA17-QIM:VGRTPKV:IGEMS:VKS:XKXS, NDEGLEX:VPT:SNIT-AA17-QIM:RIKPHQGQH:IGEMS:EHS:QXEXR, SSVKXQP:SRV:SNIT-AA17-QIM:EYVRKKPKL:IGEMS:EEH:LEXAXA, RNVQXRP:TQV:SNIT-AA17-QIM:EIVRKKPIF:IGEMS:EDH:LAXKXE, NDEGLEX:VPT:SNIT-AA17-QIM:RIKPHQGQH:LGEMS:EHS:KXEXR, KIPKAXX:VPT:SNIT-AA17-QIM:DENEKVV:LGEMS:VVE:GXGXR, GIPEPXX:VPE:SNIT-AA17-QIM:DENKNVV:LGEMS:TVE:SXAXR, 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특히, 특정 구현예에서, 7개 한쌍 PEP7:PEP5:PEP1:링커:PEP2:PEP6:PEP8은 GIPEPXX:VPTKM:SAIS:DENKNVV:LKNYQ:NMVVE:SXAXR,
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SSVKXQP:SRVHH:RPVQ:EYVRKKPKL:KKATV:RLEEH:LEXAXA로 구성된 군으로부터 선택된다. 더 상세하게는, 7개 한쌍 PEP7:PEP5:PEP1:링커:PEP2:PEP6:PEP8은 GIPEPXX:VPTKM:SAIS:DENKNVV:LKNYQ:NMVVE:SXAXR,
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SSVKXQP:SRVHH:RPVQ:EYVRKKPKL:KKATV:RLEEH:LEXAXA로 구성된 군으로부터 선택된다.
특히, 특정 구현예에서, 7개 한쌍 PEP7:PEP5:PEP12:링커:PEP2:PEP6:PEP8은 GIPEPXX:VPTKM:SAIS-AA17-LYL:DENKNVV:LKNYQ:NMVVE:SXAXR, SIPKAXX:VPTEL:SAIS-AA17-LYL:DEYDKVV:LKNYQ:EMVVE:GXGXR, HVTKPTX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVE:SXGXH, YVPKPXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVE:SXGXH, TVPKPXX:VPTQL:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVE:AXGXH, AVPKAXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:DSSNNVI:LKNYQ:NMVVE:AXGXH, KVGKAXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:DDMGVPT:LKNYQ:EGMSVVE:XGXR, KASKAXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:DKGVVTY:LKNYQ:GMVVE:EXGXR, GSAGPXX:VPTKM:SAIS-AA17-LYL:NDKQQII:LKNYQ:GMVVE:RXGXS, AAPASXX:VPTRL:SAIS-AA17-LYL:DAANNVV:LKNYQ:DMVVE:AXGXR, STPPTXX:VPTRL:SAIS-AA17-LYL:DSANNVV:LKNYQ:DMVVE:SXGXR, HVPKPXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVE:SXGXH, RVPSTXX:VPTKT:SAIS-AA17-LYL:DNGRVLL:LKNYQ:MIVVE:XGXL, ASAAPXX:VPTAL:SAIS-AA17-LYL:VGRKPKV:LKNYQ:MIVVE:XKXS, ASASPXX:VPTDL:SAIS-AA17-LYL:IGKTPKI:LKNYQ:MIVVE:XKXS, ASASPXX:VPTDL:SAIS-AA17-LYL:VGRTPKV:LKNYQ:MVVVE:XKXS, NDEGLEX:VPTEE:SAIS-AA17-LYL:RIKPHQGQH:LKNYQ:FLVVE:KXEXR, 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KVGKAXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:DDMGVPT:LKNYQ:EGMSVVE:XGXR, KASKAXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:DKGVVTY:LKNYQ:GMVVE:EXGXR, GSAGPXX:VPTKM:SAIS-AA17-LYL:NDKQQII:LKNYQ:GMVVE:RXGXS, AAPASXX:VPTRL:SAIS-AA17-LYL:DAANNVV:LKNYQ:DMVVE:AXGXR, STPPTXX:VPTRL:SAIS-AA17-LYL:DSANNVV:LKNYQ:DMVVE:SXGXR, HVPKPXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVE:SXGXH, RVPSTXX:VPTKT:SAIS-AA17-LYL:DNGRVLL:LKNYQ:MIVVE:XGXL, ASAAPXX:VPTAL:SAIS-AA17-LYL:VGRKPKV:LKNYQ:MIVVE:XKXS, ASASPXX:VPTDL:SAIS-AA17-LYL:IGKTPKI:LKNYQ:MIVVE:XKXS, ASASPXX:VPTDL:SAIS-AA17-LYL:VGRTPKV:LKNYQ:MVVVE:XKXS, GIPEPXX:VPEKM:SAIS-AA17-LYL:DENKNVV:LKNYQ:NMTVE:SXAXR, HVTKPTX:APTKL:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVR:SXGXH, YVPKPXX:APTKL:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVR:SXGXH, TVPKPXX:APTQL:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVR:AXGXH, AVPKAXX:APTKL:SAIS-AA17-LYL:DSSNNVI:LKNYQ:NMVVK:AXGXH, KVGKAXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:DDMGVPT:LKNYQ:EGMSVAE:XGXR, KASKAXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:DKGVVTY:LKNYQ:GMAVS:EXGXR, GSAGPXX:TPTKM:SAIS-AA17-LYL:NDKQQII:LKNYQ:GMVVD:RXGXS, AAPASXX:VPARL:SAIS-AA17-LYL:DAANNVV:LKNYQ:DMVVE:AXGXR, HVPKPXX:APTKL:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVR:SXGXH, RVPSTXX:APVKT:SAIS-AA17-LYL:DNGRVLL:LKNYQ:MIVEE:XGXL, ASAAPXX:VPQAL:SAIS-AA17-LYL:VGRKPKV:LKNYQ:MIVRS:XKXS, ASASPXX:VSQDL:SAIS-AA17-LYL:IGKTPKI:LKNYQ:MIVKS:XKXS, ASASPXX:VPQDL:SAIS-AA17-LYL:VGRTPKV:LKNYQ:MVVKS:XKXS, NDEGLEX:VPTEE:SAIS-AA17-LYL:RIKPHQGQH:LKNYQ:FLQHN:KXEXR, NDEGLEX:VPTGQ:SAIS-AA17-LYL:RIKPHQGQH:LKNYQ:LEEHS:QXEXR, SSVKXQP:SRVHH:SAIS-AA17-LYL:EYVRKKPKL:LKNYQ:RLEEH:LEXAXA, RNVQXRP:TQVQL:SAIS-AA17-LYL:EIVRKKPIF:LKNYQ:TLEDH:LAXKXE, KIPKAXX:VPEEL:SSLS-AA17-LFF:DENEKVV:LKVYP:DMTVE:GXGXR, SIPKAXX:VPEEL:SSLS-AA17-LFF:DEYDKVV:LKVYP:EMTVE:GXGXR, HVTKPTX:VPEKL:SSLS-AA17-LFF:DDSSNVI:LKVYP:NMTVE:SXGXH, YVPKPXX:VPEKL:SSLS-AA17-LFF:DDSSNVI:LKVYP:NMTVE:SXGXH, TVPKPXX:VPEQL:SSLS-AA17-LFF:DDSSNVI:LKVYP:NMTVE:AXGXH, AVPKAXX:VPEKL:SSLS-AA17-LFF:DSSNNVI:LKVYP:NMTVE:AXGXH, KVGKAXX:VPEKL:SSLS-AA17-LFF:DDMGVPT:LKVYP:EGMSTVE:XGXR, KASKAXX:VPEKL:SSLS-AA17-LFF:DKGVVTY:LKVYP:GMTVE:EXGXR, 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STPPTXX:VPTRL:SSLS-AA17-LFF:DSANNVV:LKVYP:DMVVE:SXGXR, HVPKPXX:APTKL:SSLS-AA17-LFF:DDSSNVI:LKVYP:NMVVR:SXGXH, RVPSTXX:APVKT:SSLS-AA17-LFF:DNGRVLL:LKVYP:MIVEE:XGXL, ASAAPXX:VPQAL:SSLS-AA17-LFF:VGRKPKV:LKVYP:MIVRS:XKXS, ASASPXX:VSQDL:SSLS-AA17-LFF:IGKTPKI:LKVYP:MIVKS:XKXS, ASASPXX:VPQDL:SSLS-AA17-LFF:VGRTPKV:LKVYP:MVVKS:XKXS, NDEGLEX:VPTEE:SSLS-AA17-LFF:RIKPHQGQH:LKVYP:FLQHN:KXEXR, NDEGLEX:VPTGQ:SSLS-AA17-LFF:RIKPHQGQH:LKVYP:LEEHS:QXEXR, SSVKXQP:SRVHH:SSLS-AA17-LFF:EYVRKKPKL:LKVYP:RLEEH:LEXAXA, RNVQXRP:TQVQL:SSLS-AA17-LFF:EIVRKKPIF:LKVYP:TLEDH:LAXKXE, KIPKAXX:APTEL:NAIS-AA17-LYF:DENEKVV:LKKYR:DMVVR:GXGXR, GIPEPXX:APTKM:NAIS-AA17-LYF:DENKNVV:LKKYR:NMVVR:SXAXR, SIPKAXX:APTEL:NAIS-AA17-LYF:DEYDKVV:LKKYR:EMVVR:GXGXR, AVPKAXX:APTKL:NAIS-AA17-LYF:DSSNNVI:LKKYR:NMVVR:AXGXH, KVGKAXX:APTKL:NAIS-AA17-LYF:DDMGVPT:LKKYR:EGMSVVR:XGXR, KASKAXX:APTKL:NAIS-AA17-LYF:DKGVVTY:LKKYR:GMVVR:EXGXR, GSAGPXX:APTKM:NAIS-AA17-LYF:NDKQQII:LKKYR:GMVVR:RXGXS, AAPASXX:APTRL:NAIS-AA17-LYF:DAANNVV:LKKYR:DMVVR:AXGXR, STPPTXX:APTRL:NAIS-AA17-LYF:DSANNVV:LKKYR:DMVVR:SXGXR, RVPSTXX:APTKT:NAIS-AA17-LYF:DNGRVLL:LKKYR:MIVVR:XGXL, ASAAPXX:APTAL:NAIS-AA17-LYF:VGRKPKV:LKKYR:MIVVR:XKXS, ASASPXX:APTDL:NAIS-AA17-LYF:IGKTPKI:LKKYR:MIVVR:XKXS, ASASPXX:APTDL:NAIS-AA17-LYF:VGRTPKV:LKKYR:MVVVR:XKXS, KIPKAXX:VPTEL:NAIS-AA17-LYF:DENEKVV:LKKYR:DMVVE:GXGXR, GIPEPXX:VPEKM:NAIS-AA17-LYF:DENKNVV:LKKYR:NMTVE:SXAXR, SIPKAXX:VPTEL:NAIS-AA17-LYF:DEYDKVV:LKKYR:EMVVE:GXGXR, AVPKAXX:APTKL:NAIS-AA17-LYF:DSSNNVI:LKKYR:NMVVK:AXGXH, KVGKAXX:VPTKL:NAIS-AA17-LYF:DDMGVPT:LKKYR:EGMSVAE:XGXR, KASKAXX:VPTKL:NAIS-AA17-LYF:DKGVVTY:LKKYR:GMAVS:EXGXR, GSAGPXX:TPTKM:NAIS-AA17-LYF:NDKQQII:LKKYR:GMVVD:RXGXS, AAPASXX:VPARL:NAIS-AA17-LYF:DAANNVV:LKKYR:DMVVE:AXGXR, STPPTXX:VPTRL:NAIS-AA17-LYF:DSANNVV:LKKYR:DMVVE:SXGXR, RVPSTXX:APVKT:NAIS-AA17-LYF:DNGRVLL:LKKYR:MIVEE:XGXL, ASAAPXX:VPQAL:NAIS-AA17-LYF:VGRKPKV:LKKYR:MIVRS:XKXS, ASASPXX:VSQDL:NAIS-AA17-LYF:IGKTPKI:LKKYR:MIVKS:XKXS, ASASPXX:VPQDL:NAIS-AA17-LYF:VGRTPKV:LKKYR:MVVKS:XKXS, 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하나의 가장 특정한 예에서, PEPREF에 대한 본 명세서에서 정의된 바와 같은 상기 GFR-결합 화합물의 3차원 (3D) 원자 좌표의 RMSD 값은 2.45Å(옹스트롬) 이하, 특히 2Å이하, 및 더 상세하게는 1.79Å이하이고, 그리고 여기서 PEPREF은 본 명세서에서 이미 정의된 3D 원자 좌표의 세트이다 (이하에서, 간결함을 위해 “여기서 RMSD은 2.45Å이하”인 것으로 칭할 수 있음).
일 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 본 명세서의 정의 부문에서 정의된 바와 같은 합성 분자이다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 합성 펩타이드, 또는 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이다.
하나의 가장 특정한 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 비-환형 합성 펩타이드이다.
일 예에서, 용액, 예컨대 생리적으로 허용가능한 용매 예컨대 물 또는 PBS 중 상기 GFR-결합 화합물의 길이는, 상기에 기재된 표준 《 3D 》 절차로 측정시, 약 6 내지 약 20 nm, 바람직하게는 약 6 내지 약 16 nm를 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 서열식별번호: 1 내지 38180의 펩타이드 중 하나 또는 복수일 수 있다.
비-환형 GFR -결합 화합물의 구현예를 시행하기에 적합한 링커
하나의 특정 예에서, 상기 링커는 약 28 내지 약 2,000 Da을 포함하는 Mw를 갖는다. 하나의 특정 예에서, 상기 링커는 약 75 내지 약 2,000 Da을 포함하는 Mw를 갖는다. 하나의 특정 예에서, 상기 링커는 약 150 내지 약 2,000 Da을 포함하는 Mw를 갖는다. 하나의 특정 예에서, 상기 링커는 약 150 내지 약 1,500 Da을 포함하는 Mw를 갖는다. 하나의 가장 특정한 예에서, 상기 링커는 약 300 내지 약 1,000 Da을 포함하는 Mw를 갖는다.
상기 링커의 화학적 성질은, 특별히 제한되는 것을 의미하지 않고 링커가 요구된 리코딩 활성을 제공 또는 보존하기 위해 이들 2개의 연결된 요소에 대해 연결된 2개의 요소들 사이의 충분한 간격을 제공하는한, 2개의 펩타이드 단편 예컨대 PEP(A) 및 PEP(B) 또는 PEP(C)-PEP12 및 PEP2-PEP(D)를 공유로 연결할 수 있는 임의의 유기 분자일 수 있다. 링커는 따라서 펩타이드, 또는 그것의 변이체, 유사체 또는 펩타이드모사체, 다당류, 폴리뉴클레오타이드, 포화 또는 불포화된 탄화수소 사슬, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 링커는 2 내지 16개의 아미노산을 갖는 펩타이드이다. 하나의 특정 예에서, 링커는 2 내지 10개의 아미노산을 갖는 펩타이드이다. 하나의 특정 예에서, 링커는 2 내지 9개의 아미노산을 갖는 펩타이드이다. 하나의 가장 특정한 예에서, 링커는 5 내지 9개의 아미노산을 갖는 펩타이드이다.
따라서, 하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체이고, 이는 일반식 (Ia)의 20 내지 60(특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45개의) 아미노산을 가지며; 여기서 링커의 하나의 단부는 PEP(A)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 PEP(B)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(A)는 PEP1 또는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 상기 링커는 2 내지 16개의 아미노산(특히 2 내지 10, 2 내지 9, 또는 5 내지 9개의 아미노산)을 포함하는 펩타이드이고; 그리고 선택적으로 RMSD는 2.45Å 이하이다.
따라서, 하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체이고, 이는 일반식 (IIa)의 25 내지 60(특히 25 내지 50, 및 더 상세하게는, 25 내지 45개의) 아미노산을 가지며; 상기 링커는 2 내지 16개의 아미노산(특히 2 내지 10, 2 내지 9, 또는 5 내지 9개의 아미노산)을 포함하는 펩타이드이고; 여기서 PEP12는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 식 PEP1-AA17-PEP11의 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP1, PEP2, PEP11, PEP(C) 및 PEP(D)는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같고; 여기서 AA13 및 AA21은 둘 모두 N-말단 아미노산 또는 둘 모두 C-말단 아미노산일 수 있고; 여기서 AA25 및 AA20은 둘 모두 N-말단 아미노산 또는 둘 모두 C-말단 아미노산일 수 있고; 여기서 링커의 하나의 단부는 AA20을 통해 PEP12의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 AA21을 통해 PEP2와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(C)의 하나의 단부는 AA13을 통해 PEP12와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(D)의 하나의 단부는 AA25를 통해 PEP2와 공유적으로 상호작용하고; 그리고 선택적으로 RMSD는 2.45Å 이하이다.
특정 구현예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드모사체이고, 이는 일반식 (IIa)의 25 내지 60(특히 25 내지 50, 및 더 상세하게는, 25 내지 45개의) 아미노산을 포함하며(연속적으로 또는 비-연속적으로); 상기 링커는, 펩타이드가 아니지만, 다른 그룹 또는 아미노산 또는 펩타이드 이외의 잔기와 공유 또는 비-공유 (바람직하게는 공유) 회합으로 아미노산 또는 펩타이드를 포함할 수 있다.
하나의 특정 예에서, 링커는 일반식 (XXXV)의 펩타이드를 포함하거나 그것이다:
*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209** (XXXV)
상기 식 (XXXV)의 펩타이드는 *AAIII-AAI-AAI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**, *AAIII-AAI-AAVI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII **, *AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**, *AAIII-AAI-AAII-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII **, *AAIII-AAI-AAII-AAIV-AAIV-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**, *AAII-AAI-AAII-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**, *AAIII-AAIII-AAII-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII **, *AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**, *AAV-AAV-AAVII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII **, *AAVIII-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII** 및 *AAV-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII ** 로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고; 여기서 AAI는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 임의의 아미노산이고, AAII는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 임의의 극성 아미노산이고, AAIII는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 임의의 산성 아미노산이고, AAIV는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 임의의 지방족 아미노산 이고, AAV는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 임의의 무극성 아미노산이고, AAVI는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 임의의 방향족 아미노산이고, AAVII는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 임의의 염기성 아미노산이고, AAVIII는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 L 또는 I이고, AAXII는 G, A, V, L, I, P, M, K, R, H, Y 및 E 로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산이고, 여기서 AAXIII는 부재, AAII 또는 AAVII이고, 바람직하게는 부재이고; 그리고 여기서 단편 AA201, AA201-AA202, AA201-AA202-AA203, AA201-AA202-AA203-AA204, AA201-AA202-AA203-AA204-AA205, AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206, AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207, AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209, AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209, AA205-AA206-AA207-AA208-AA209, AA206-AA207-AA208-AA209, AA207-AA208-AA209, AA208-AA209 또는 AA209 중 임의의 하나는 부재일 수 있다. 식 (XXXV)의 펩타이드에서, "*"로 표지된 아미노산 또는 "**"로 표지된 아미노산 중 임의의 하나는 N-말단 아미노산이고 다른 것은 C-말단 아미노산이다.
예를 들면, 식 *AAIII-AAI-AAI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII ** (XXXV-1)의 펩타이드에서, AAIII는 위치 AA201을 차지하고, *AAI는 위치 AA202를 차지하고, AAI는 위치 AA203를 차지하고, AAII는 위치 AA204를 차지하고, AAVII는 위치 AA205를 차지하고, AAXII는 위치 AA206를 차지하고, AAXII는 위치 AA207를 차지하고, AAXIII는 위치 AA208를 차지하고 및 AAXIII**는 위치 AA209를 차지한다.
마찬가지로, 식 *AAV-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII ** (XXXV-1)의 펩타이드에서, AAV는 위치 AA201를 차지하고, AAV는 위치 AA202를 차지하고, AAVII는 위치 AA203를 차지하고, AAII는 위치 AA204를 차지하고, AAXII는 위치 AA205를 차지하고, AAXII는 위치 AA206를 차지하고, AAXIII는 위치 AA207를 차지하고, AAXIII는 위치 AA208를 차지하고 및 위치 AA209는 부재이고, 따라서 AA208은 특정 구현예에서, AA21를 통해 PEP2와 상호작용하는 아미노산이다
일 예에서, 링커는 따라서 하기 펩타이드 중 임의의 하나일 수 있다:
*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208** (XXXV-1); *AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207** (XXXV-2); *AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206** (XXXV-3); *AA201-AA202-AA203-AA204-AA205** (XXXV-4); *AA201-AA202-AA203-AA204** (XXXV-5); *AA201-AA202-AA203** (XXXV-6); *AA201-AA202** (XXXV-7); *AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209** (XXXV-8); *AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209** (XXXV-9); *AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209** (XXXV-10); *AA205-AA206-AA207-AA208-AA209** (XXXV-11); *AA206-AA207-AA208-AA209** (XXXV-12); *AA207-AA208-AA209** (XXXV-13); *AA208-AA209** (XXXV-14); 여기서, 예를 들면, 상기 식 (XXXV-1)의 펩타이드는 따라서 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다: *AAIII-AAI-AAI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII **, *AAIII-AAI-AAVI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII**, *AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII **, *AAIII-AAI-AAII-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII**, *AAIII-AAI-AAII-AAIV-AAIV-AAXII-AAXII-AAXIII **, *AAII-AAI-AAII-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**, *AAIII-AAIII-AAII-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII **, *AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**, *AAV-AAV-AAVII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII **, *AAVIII-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII** 및 *AAV-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII **.
하나의 특정 예에서, 링커는 식 (XXXV), (XXXV-2) 또는 (XXXV-4)의 펩타이드를 포함한다.
일 예에서, 링커는 폴리-(지방족 아미노산) 펩타이드 예컨대 폴리-알라닌 펩타이드 (A)n, 또는 폴리-글리신 (G)n를 포함하거나 (그것이고), n은 2 내지 16을 포함하는 정수, 바람직하게는 2 내지 9, 예컨대 A-A-A-A-A-A-A-A-A, A-A-A-A-A-A-A, A-A-A-A-A, G-G-G-G-G-G-G-G-G, G-G-G-G-G-G-G 또는 G-G-G-G-G이다.
하나의 특정 예에서, 링커는 일반식 (XXXV) 내지 (XXXV-14), 더 상세하게는 (XXXV), (XXXV-2) 또는 (XXXV-4)의 펩타이드, 또는 본 명세서에서 정의된 폴리-(지방족 아미노산)n 펩타이드를 포함하거나 (그것이다).
예를 들면, 특정 구현예에서, 링커는 2 내지 16개의 당류를 포함하는 다당류이다. 하나의 특정 예에서, 링커는 2 내지 10개의 당류를 포함하는 다당류이다. 하나의 특정 예에서, 링커는 2 내지 9개의 당류를 포함하는 다당류이다. 하나의 가장 특정한 예에서, 링커는 5 내지 9개의 당류를 포함하는 다당류이다. 적합한 단당류는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 글루코스 (덱스트로오스), 푸룩토오스 (레불로오스) 및 갈락토오스. 단당류는 이당류(예컨대 수크로오스) 및 다당류(예컨대 셀룰로오스, 키토산, 울반 및 전분)의 빌딩 블록이다. 또한, 하이드록실 기(첫 번째와 마지막 제외)를 지지하는 각 탄소 원자는 키랄이고, 이는 동일한 화학식을 갖는 수많은 이성질체 형태를 생기게 한다. 다수의 생물학적으로 중요한 변형된 단당류는 예를 들면 아미노 당 예컨대 갈락토사민, 글루코사민, 시알산, N-아세틸글루코사민, 및 설포당류 예컨대 설포퀴노보스가 존재한다. 모든 이들 단당류 및 다당류 유도체는 본 발명에서 링커로서 사용될 수 있다.
따라서, 하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 2,000 내지 8,000 Da 및 본 명세서에서 정의된 일반식 (Ia)의 수소화물 펩타이드/다당류 펩타이드모사체 이고; 여기서 링커의 하나의 단부는 PEP(A)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 PEP(B)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(A)는 PEP1 또는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 상기 링커는 2 내지 16개의 당류(특히 2 내지 10, 2 내지 9, 또는 5 내지 9개의 당류)를 포함하는 다당류이고; 그리고 선택적으로 RMSD는 2.45Å 이하이다.
따라서, 하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 2,000 내지 8,000 Da 및 일반식 (IIa)의 수소화물 펩타이드/다당류 펩타이드모사체이고; 상기 링커는 2 내지 16개의 당류 (특히 2 내지 10, 2 내지 9, 또는 5 내지 9개의 당류)를 포함하는 다당류이고; 여기서 PEP12는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 식 PEP1-AA17-PEP11의 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP1, PEP2, PEP11, PEP(C) 및 PEP(D)는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같고; 여기서 AA13 및 AA21은 N-말단 아미노산 둘 모두 또는 C-말단 아미노산 둘 모두일 수 있고; 여기서 AA25 및 AA20은 N-말단 아미노산 둘 모두 또는 C-말단 아미노산 둘 모두일 수 있고; 여기서 링커의 하나의 단부는 AA20을 통해 PEP12의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 AA21을 통해 PEP2와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(C)의 하나의 단부는 AA13을 통해 PEP12와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(D)의 하나의 단부는 AA25를 통해 PEP2와 공유적으로 상호작용하고; 그리고 선택적으로 RMSD는 2.45Å 이하이다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 링커는 2 내지 16개의 뉴클레오타이드를 포함하는 폴리뉴클레오타이드이다. 하나의 특정 예에서, 링커는 2 내지 10개의 뉴클레오타이드를 포함하는 폴리뉴클레오타이드이다. 하나의 특정 예에서, 링커는 2 내지 9개의 뉴클레오타이드를 포함하는 폴리뉴클레오타이드이다. 하나의 가장 특정한 예에서, 링커는 5 내지 9개의 뉴클레오타이드를 포함하는 폴리뉴클레오타이드이다. 적합한 뉴클레오타이드는 아데닌(A), 구아닌(G), 티민(T), 시토신(C), 우라실(U) 및 그것의 유도체, 유사체 및/또는 모사체를 포함한다.
따라서, 하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 2,000 내지 8,000 Da 및 본 명세서에서 정의된 일반식 (Ia)의 수소화물 펩타이드/폴리뉴클레오타이드 펩타이드모사체이고; 여기서 링커의 하나의 단부는 PEP(A)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 PEP(B)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(A)는 PEP1 또는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 상기 링커는 2 내지 16 뉴클레오타이드(특히 2 내지 10, 2 내지 9, 또는 5 내지 9 뉴클레오타이드)를 포함하는 폴리뉴클레오타이드이고; 그리고 선택적으로 RMSD는 2.45Å 이하이다.
따라서, 하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 2,000 내지 8,000 Da 및 일반식 (IIa)의 수소화물 펩타이드/ 폴리뉴클레오타이드 펩타이드모사체이고; 상기 링커는 2 내지 16 뉴클레오타이드(특히 2 내지 10, 2 내지 9, 또는 5 내지 9 뉴클레오타이드)를 포함하는 폴리뉴클레오타이드이고; 여기서 PEP12는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 식 PEP1-AA17-PEP11의 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP1, PEP2, PEP11, PEP(C) 및 PEP(D)는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같고; 여기서 AA13 및 AA21은 둘 모두 N-말단 아미노산 또는 둘 모두 C-말단 아미노산일 수 있고; 여기서 AA25 및 AA20은 둘 모두 N-말단 아미노산 또는 둘 모두 C-말단 아미노산일 수 있고; 여기서 링커의 하나의 단부는 AA20을 통해 PEP12의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 AA21을 통해 PEP2와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(C)의 하나의 단부는 AA13을 통해 PEP12와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(D)의 하나의 단부는 AA25를 통해 PEP2와 공유적으로 상호작용하고; 그리고 선택적으로 RMSD는 2.45Å 이하이다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 링커는 1 내지 22, 1 내지 16, 1 내지 12, 1 내지 8 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 탄화수소 사슬이고, 상기 탄화수소 사슬은 적절한 경우, 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 16, 1 내지 12 또는 1 내지 8개의 비-탄소 원자에 의해 선택적으로 차단되고, 상기 비-탄소 원자는 -O-, -S-, -C(=O), -SO2-, -N(Ri)(C=O)-, 및 -N(Ri)-로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 Ri는 수소 원자, C1-C6 알킬 그룹 및 아릴 그룹으로 구성된 군으로부터 선택되고, 그리고 상기 탄화수소 사슬은 비-치환되거나 할로겐, 단당류, 폴리(1-6)당류, 뉴클레오타이드, 폴리(1-6)뉴클레오타이드, C1-C10 알킬 그룹 및 아릴 그룹으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1개의 라디칼에 의해 치환된다.
따라서, 하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 2,000 내지 8,000 Da 및 본 명세서에서 정의된 일반식 (Ia)의 수소화물 펩타이드/ 탄화수소 사슬 펩타이드모사체이고; 여기서 링커의 하나의 단부는 PEP(A)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 PEP(B)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(A)는 PEP1 또는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 상기 링커는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 1 내지 22개를 포함하는 포화 또는 불포화된 탄화수소 사슬이고; 그리고 선택적으로 RMSD는 2.45Å 이하이다.
따라서, 하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 2,000 내지 8,000 Da 및 일반식 (IIa)의 수소화물 펩타이드/ 탄화수소 사슬 펩타이드모사체이고; 상기 링커는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 1 내지 22개를 포함하는 포화 또는 불포화된 탄화수소 사슬이고; 여기서 PEP12는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 식 PEP1-AA17-PEP11의 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP1, PEP2, PEP11, PEP(C) 및 PEP(D)는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같고; 여기서 AA13 및 AA21은 둘 모두 N-말단 아미노산 또는 둘 모두 C-말단 아미노산일 수 있고; 여기서 AA25 및 AA20은 둘 모두 N-말단 아미노산 또는 둘 모두 C-말단 아미노산일 수 있고; 여기서 링커의 하나의 단부는 AA20을 통해 PEP12의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 AA21을 통해 PEP2와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(C)의 하나의 단부는 AA13을 통해 PEP12와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(D)의 하나의 단부는 AA25를 통해 PEP2와 공유적으로 상호작용하고; 그리고 선택적으로 RMSD는 2.45Å 이하이다.
일 예에서, 링커는, 상기에 기재된 표준 《 2D 》 절차를 사용하여 측정시, 그 길이가 최대 10 나노미터(nm), 바람직하게는 최대 8 nm, 6 nm, 4 nm 또는 2 nm의 포화 또는 불포화된 탄화수소 사슬이다.
일 예에서, 그와 같은 포화 또는 불포화된 탄화수소 사슬은 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 그것의 유도체 중 임의의 하나를 포함한다.
더 상세하게는, 링커는 펜타펩타이드(5개의 아미노산). 더 상세하게는, 링커는 헥사펩타이드(6개의 아미노산). 더 상세하게는, 링커는 헵타펩타이드(7개의 아미노산). 더 상세하게는, 링커는 옥타펩타이드(8개의 아미노산). 더 상세하게는, 링커는 나노펩타이드(9개의 아미노산)이다.
하나의 특정 예에서, 링커는 DENEKVV, DENKNVV, DEYDKVV, DDSSNVI, DSSNNVI, DDMGVPT, DKGVVTY, NDKQQII, DAANNVV, DSANNVV, DDSSNVI, DNGRVLL, VGRKPKV, IGKTPKI, VGRTPKV, RIKPHQGQH, EYVRKKPKL, EIVRKKPIF, EYVRKKP, EIVRKKP, 폴리알라닌(A1-9) 및 폴리글리신(G1-9)로 구성된 군으로부터 선택된 펩타이드이다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 링커 또는 PEP(A) 또는 PEP12 및 N-말단 아미노산, 예컨대 AA13 또는 AA21의 단부 (즉 하나의 단부 또는 다른 단부) 사이의 공유 상호작용은, 친핵체, 및 링커의 친전자체 모이어티로서 전형적으로 작용하는 N-말단 아미노산의 유리 아민 모이어티(-NH2 또는 -NH3X, X는 일반적으로 F-, Cl- 및 Br- 로 구성된 군으로부터 선택된 할로겐화합물 음이온임) 사이의 화학 반응을 통해 만들어질 수 있다. 그와 같은 친전자체 모이어티는, 비제한적으로, 알킬 할라이드(-CR2-X), 알코올(-CR2-OH), 산 염화물(-C(=O)X), 에스테르(-C(=O)OR), 포스페이트(-OP(OR)3), 포스피네이트(-OP(OR)R2), 포스포네이트(-OP(OR)2R), 포스포나이트(-P(OR)2R) 또는 설폰산 에스테르(-SO2OR)를 포함한다. 더 상세하게는, 이러한 공유 상호작용은 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 종래의 커플링 시약을 사용하여 종래의 펩타이드 합성을 통해 형성된 아미드 결합(특히 펩타이드 결합)이다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 링커 또는 PEP(B) 또는 PEP2 및 C-말단 아미노산 예컨대 AA25 또는 AA20의 단부(즉 하나의 단부 또는 다른 단부) 사이의 공유 상호작용은, 친전자체, 및 링커의 친핵체 모이어티로서 전형적으로 작용하는 C-말단 아미노산의 유리 카복실산 모이어티(-CO2H 또는 -CO2X, X는 일반적으로 무기 양이온 예컨대 알칼리성 양이온 (예를 들면 Li+, Na+ 또는 K+) 또는 유기 양이온 예컨대 암모늄 양이온임) 사이의 화학 반응을 통해 만들어질 수 있다. 그와 같은 친핵체 모이어티는, 비제한적으로, 알코올(-OH), 아민(-NH2), 포스핀(-PR3), 티올(-SH)를 포함한다. 더 상세하게는, 이러한 공유 상호작용은 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 종래의 커플링 시약을 사용하여 종래의 펩타이드 합성을 통해 형성된 펩타이드 결합이다.
II.2. 환형 GFR -결합 화합물
일 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 5,000 달톤 미만의 분자량을 갖는다. 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 4,000 달톤 미만의 분자량을 갖는다. 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 1,500 내지 5,000 달톤을 포함하는 분자량을 갖는다. 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 1,500 내지 4,000 달톤을 포함하는 분자량을 갖는다.
일 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 7,000 달톤 미만의 분자량을 갖는다. 일 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 6,000 달톤 미만의 분자량을 갖는다. 일 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 5,000 달톤 미만의 분자량을 갖는다. 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 1,500 내지 7,000 달톤을 포함하는 분자량을 갖는다. 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 1,500 내지 6,000 달톤을 포함하는 분자량을 갖는다. 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 2,000 내지 7,000 달톤을 포함하는 분자량을 갖는다. 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 3,000 내지 7,000 달톤을 포함하는 분자량을 갖는다. 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 4,000 내지 7,000 달톤을 포함하는 분자량을 갖는다. 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 2,000 내지 6,000 달톤을 포함하는 분자량을 갖는다. 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 3,000 내지 6,000 달톤을 포함하는 분자량을 갖는다. 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 4,000 내지 6,000 달톤을 포함하는 분자량을 갖는다.
하나의 특정 예에서, 환형 GFR-결합 화합물과의 상호작용에 관여된 성장 인자 수용체는 표피 성장 인자 수용체이다. 하나의 특정 예에서, 환형 GFR-결합 화합물과의 상호작용에 관여된 성장 인자 수용체는 섬유아세포 성장 인자 수용체이다. 하나의 특정 예에서, 환형 GFR-결합 화합물과의 상호작용에 관여된 성장 인자 수용체는 혈관 내피 성장 인자 수용체이다. 하나의 특정 예에서, 환형 GFR-결합 화합물과의 상호작용에 관여된 성장 인자 수용체는 신경 성장 인자 수용체이다. 하나의 특정 예에서, 환형 GFR-결합 화합물과의 상호작용에 관여된 성장 인자 수용체는 간세포 성장 인자 수용체이다. 하나의 특정 예에서, 환형 GFR-결합 화합물과의 상호작용에 관여된 성장 인자 수용체는 소마토메딘 또는 인슐린-유사 성장 인자 수용체이다. 하나의 특정 예에서, 환형 GFR-결합 화합물과의 상호작용에 관여된 성장 인자 수용체는 혈소판-유래된 성장 인자 수용체이다. 하나의 특정 예에서, 환형 GFR-결합 화합물과의 상호작용에 관여된 성장 인자 수용체는 형질전환 성장 인자 베타 (TGF-β) 상과로부터의 단백질이다.
하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물과의 상호작용에 관여된 성장 인자 수용체(들)은 바람직하게는 표피 성장 인자 수용체, 섬유아세포 성장 인자 수용체, 혈관 내피 성장 인자 수용체, 신경 성장 인자 수용체, 간세포 성장 인자 수용체, 소마토메딘 또는 인슐린-유사 성장 인자 수용체, 혈소판-유래된 성장 인자 수용체, 및 형질전환 성장 인자 베타 (TGF-β) 상과 단백질로부터 선택된다.
하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 성장 인자 수용체-결합 능력 또는 능력들을 갖는 펩타이드, 또는 이의 변이체 또는 유사체이고, 이는 15 내지 60개의 아미노산, 특히 15 내지 55개의 아미노산, 더 상세하게는 19 내지 60개의 아미노산, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55개의 아미노산, 또는 15 내지 35개의 아미노산, 특히 15 내지 30개의 아미노산, 더 상세하게는 19 내지 35개의 아미노산, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30개의 아미노산을 가진다(그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된다).
하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 성장 인자 수용체-결합 능력 또는 능력들을 갖는, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60개의 아미노산, 특히 15 내지 55개의 아미노산, 더 상세하게는 19 내지 60개의 아미노산, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55개의 아미노산, 또는 15 내지 60개의 아미노산, 특히 15 내지 55개의 아미노산, 더 상세하게는 19 내지 60개의 아미노산, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55개의 아미노산, 또는 15 내지 35개의 아미노산, 특히 15 내지 30개의 아미노산, 더 상세하게는 19 내지 35개의 아미노산, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30개의 아미노산을 (연속적으로 또는 불연속적으로) 포함하고; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 1,500 내지 7,000 달톤을 포함하는 분자량을 갖는다.
하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 성장 인자 수용체-결합 능력 또는 능력들을 갖는, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드모사체이고, 15 내지 60개의 아미노산, 특히 15 내지 55개의 아미노산, 더 상세하게는 19 내지 60개의 아미노산, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55개의 아미노산, 또는 15 내지 35개의 아미노산, 특히 15 내지 30개의 아미노산, 더 상세하게는 19 내지 35개의 아미노산, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30개의 아미노산을 (연속적으로 또는 불연속적으로) 포함하고; 그리고 5 내지 20개의 아미노산을 갖는 적어도 1개의 펩타이드 부분 또는 단편을 함유하고 (특히, 각각이 5 내지 20개의 아미노산을 갖는 2개의 펩타이드부 또는 단편을 함유하고); 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 1,500 내지 7,000 달톤을 포함하는 분자량을 갖는다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 성장 인자 수용체-결합 능력 또는 능력들을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 5,000 Da 미만, 특히 1,500 내지 7,000 Da의 분자량을 갖는다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 성장 인자 수용체-결합 능력 또는 능력들을 갖는, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3) 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3) 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5) 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5) 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 6 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP9) 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP10)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 6 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP9) 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP10)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3) 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3) 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3) 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP10)을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3) 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP10)을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5) 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5) 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 6 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP9) 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 6 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP9) 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5) 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP10)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5) 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP10)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 6 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP9) 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6)을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 6 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP9) 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6)을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4)을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4)을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6)을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6)을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP10)을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP10)을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4), 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP8)을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4), 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP8)을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6), 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP8)을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6), 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP8)을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6)을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6)을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP10)을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP10)을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4), 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP8)을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4), 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP8)을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6), 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP8)을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6), 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP8)을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 6 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP9), 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4), 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP8)을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 6 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP9), 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4), 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP8)을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 6 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP9), 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6), 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP8)을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 6 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP9), 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6), 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP8)을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 하기 일반식 (Ia) (이하에서 또한, 화합물 (Ia) 또는 펩타이드 (Ia)로 칭할 수 있음)를 갖는 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이다:
PEP(A)-링커-PEP(B) (Ia)
여기서 링커의 하나의 단부는 PEP(A)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 PEP(B)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 링커는 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da, 더 상세하게는 약 300 내지 약 800 Da를 포함하는 분자량 (Mw)을 갖는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 하기 일반식 (Ib) (이하에서 또한, 화합물 (Ib) 또는 펩타이드 (Ib)로 칭할 수 있음)를 갖는 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이다:
PEP(A)-링커-PEP(B)-링커 (Ib)
여기서 제1 링커의 하나의 단부는 PEP(A)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제1 링커의 또 다른 단부는 PEP(B)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제2 링커의 하나의 단부는 PEP(B)의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제2 링커의 또 다른 단부는 PEP(A)의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 링커는 독립적으로 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da, 더 상세하게는 약 300 내지 약 800 Da를 포함하는 분자량 (Mw)을 갖는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이다.
본 명세서에서, 링커의 분자량은 예를 들면 PEP(A), PEP(B) 또는 본 명세서에서 정의된 임의의 다른 그룹과 연결되거나 그것과 반응하도록 구성된 요소 중 임의의 것와 연결되고/그것과 반응하기 전의 계산된 분자량을 지칭한다.
15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP3을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP3을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP5를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP6을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP5를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP6을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP10을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP10을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP3을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP6을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP3을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP6을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP3을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP10을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP3을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP10을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP5를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP5를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP5를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP10을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP5를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP10을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP6을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP6을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP3 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP3 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP3 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP6을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP3 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP6을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP3 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP10을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP3 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP10을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP4 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP4 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP6 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP6 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP6을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP6을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP10을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP10을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP4 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP4 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP6 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP6 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP4 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP4 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP6 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로, PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로, PEP6 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 하기 일반식 (IIa) (이하에서 또한, 화합물 (IIa) 또는 펩타이드 (IIa)로 칭할 수 있음)를 갖는 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이다:
PEP(C)-PEP12-링커-PEP2-PEP(D) (IIa)
여기서 링커는 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da, 더 상세하게는 약 300 내지 약 800 Da를 포함하는 분자량 (Mw)를 갖는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고; 여기서 PEP12는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 PEP1-AA17-PEP11의 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP2는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같이 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP(C)의 하나의 단부는 PEP1의 하나의 단부를 통해 PEP12와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(D)의 하나의 단부는 PEP2의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 하나의 단부는 PEP11의 하나의 단부를 통해 PEP12의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 PEP2의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(C)는 적어도 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드, 특히 5 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP(D)은 적어도 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드, 특히 5 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 하기 일반식 (IIb) (이하에서 또한, 화합물 (IIb) 또는 펩타이드 (IIb)로 칭할 수 있음)를 갖는 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이다:
PEP(C)-PEP12-링커-PEP2-PEP(D)-링커 (IIb)
여기서 링커는 독립적으로 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da, 더 상세하게는 약 300 내지 약 800 Da를 포함하는 분자량 (Mw)를 갖는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고; 여기서 PEP12는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 PEP1-AA17-PEP11의 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP2는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같이 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP(C)의 하나의 단부는 PEP1의 하나의 단부를 통해 PEP12와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(D)의 하나의 단부는 PEP2의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제1 링커의 하나의 단부는 PEP11의 하나의 단부를 통해 PEP12의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제1 링커의 또 다른 단부는 PEP2의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제2 링커의 하나의 단부는 PEP(D)의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제2 링커의 또 다른 단부는 PEP(C)의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(C)는 적어도 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드, 특히 5 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP(D)은 적어도 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드, 특히 5 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (IIa) 또는 (IIb)을 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP3을 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (IIa) 또는 (IIb)을 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP5를 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP6을 포함한다. 하나의 특정 예에서, PEP(C)는 PEP5이고; 그리고 PEP(D)는 PEP6이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (IIa) 또는 (IIb)을 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP10을 포함한다. 하나의 특정 예에서, PEP(C)는 PEP9이고; 그리고 PEP(D)는 PEP10이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (IIa) 또는 (IIb)을 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP3을 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP6을 포함한다. 하나의 특정 예에서, PEP(C)는 PEP3을 포함하고 PEP(D)는 PEP6이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (IIa) 또는 (IIb)을 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP3을 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP10을 포함한다. 하나의 특정 예에서, PEP(C)는 PEP3을 포함하고 PEP(D)는 PEP10이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (IIa) 또는 (IIb)을 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP5를 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP4를 포함한다. 하나의 특정 예에서, PEP(C)는 PEP5이고 PEP(D)는 PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (IIa) 또는 (IIb)을 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP4를 포함한다. 하나의 특정 예에서, PEP(C)는 PEP9이고 PEP(D)는 PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (IIa) 또는 (IIb)을 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP5를 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP10을 포함한다. 하나의 특정 예에서, PEP(C)는 PEP5이고 PEP(D)는 PEP10이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (IIa) 또는 (IIb)을 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP6을 포함한다. 하나의 특정 예에서, PEP(C)는 PEP9이고 PEP(D)는 PEP6이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (IIa) 또는 (IIb)을 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP3 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (IIa) 또는 (IIb)을 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP3 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP6을 포함한다. 하나의 특정 예에서, PEP(C)는 PEP3 및 PEP7을 포함하고, 그리고 PEP(D)는 PEP6이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (IIa) 또는 (IIb)을 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP3 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP10을 포함한다. 하나의 특정 예에서, PEP(C)는 PEP3 및 PEP7을 포함하고, 그리고 PEP(D)는 PEP10이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (IIa) 또는 (IIb)을 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP4 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (IIa) 또는 (IIb)을 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP6 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (IIa) 또는 (IIb)을 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (IIa) 또는 (IIb)을 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP6을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (IIa) 또는 (IIb)을 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP10을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (IIa) 또는 (IIb)을 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP4 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (IIa) 또는 (IIb)을 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP6 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (IIa) 또는 (IIb)을 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP4 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (IIa) 또는 (IIb)을 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP6 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (IIa) 또는 (IIb)을 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP5 또는 PEP9이고, 그리고 여기서 PEP(D)는 PEP6 또는 PEP10이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 하기 일반식 (IIIa) (이하에서 또한, 화합물 (IIIa) 또는 펩타이드 (IIIa)로 칭할 수 있음)를 갖는 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이다:
PEP7-PEP5-PEP12-링커-PEP2-PEP6-PEP8 (IIIa)
여기서 링커는 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da, 더 상세하게는 약 300 내지 약 800 Da를 포함하는 분자량 (Mw)를 갖는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고; 여기서 PEP12는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 PEP1-AA17-PEP11의 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP2는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같이 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같이 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP7은 아미노산 또는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP8은 아미노산 또는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 링커의 하나의 단부는 AA20를 통해 PEP12의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 AA21을 통해 PEP2의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP5의 하나의 단부는 AA12를 통해 PEP12의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP5의 또 다른 단부는 AA8을 통해 PEP7의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP6의 하나의 단부는 AA26을 통해 PEP2의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP6의 또 다른 단부는 AA32를 통해 PEP8의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 하기 일반식 (IIIb) (이하에서 또한, 화합물 (IIIb) 또는 펩타이드 (IIIb)로 칭할 수 있음)를 갖는 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체를 포함한다:
PEP7-PEP5-PEP12-링커-PEP2-PEP6-PEP8-링커 (IIIb)
여기서 링커는 독립적으로 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da, 더 상세하게는 약 300 내지 약 800 Da를 포함하는 분자량 (Mw)를 갖는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고; 여기서 PEP12는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 PEP1-AA17-PEP11의 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP2는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같이 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같이 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP7은 아미노산 또는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP8은 아미노산 또는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 제1 링커의 하나의 단부는 AA20을 통해 PEP12의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제1 링커의 또 다른 단부는 AA21을 통해 PEP2의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제2 링커의 하나의 단부는 PEP8의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제2 링커의 또 다른 단부는 PEP7의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP5의 하나의 단부는 AA12를 통해 PEP12의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP5의 또 다른 단부는 AA8을 통해 PEP7의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP6의 하나의 단부는 AA26을 통해 PEP2의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP6의 또 다른 단부는 AA32를 통해 PEP8의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 하기 일반식 (IVa) (이하에서 또한, 화합물 (IVa) 또는 펩타이드 (IVa)로 칭할 수 있음)을 갖는 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체를 포함한다:
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-
AA19-AA20-링커-AA21-AA22-AA23-AA24-AA25-AA26-AA27-AA28-AA29-AA30-AA31-AA32-
AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38 (IVa)
여기서 링커는 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da, 더 상세하게는 약 300 내지 약 800 Da를 포함하는 분자량 (Mw)를 갖는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고; 여기서 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP7이고; 여기서 AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP12이고; 여기서 AA21-AA22-AA23-AA24-AA25는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 PEP2이고; 여기서 AA8-AA9-AA10는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP3이고; 여기서 AA30-AA31-AA32은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP4이고; 여기서 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP8이고; 여기서 AA11, AA12, AA26, AA27, AA28, 및 AA29는 본 명세서에서 정의된 바와 같고; 여기서 링커의 하나의 단부는 AA20과 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 AA21과 공유적으로 상호작용하고; 여기서 AA1 및 AA21은 N-말단 아미노산 둘 모두 또는 C-말단 아미노산 둘 모두일 수 있고; 여기서 AA38 및 AA20은 N-말단 아미노산 둘 모두 또는 C-말단 아미노산 둘 모두일 수 있다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 하기 일반식 (IVb) (이하에서 또한, 화합물 (IVb) 또는 펩타이드 (IVb)로 칭할 수 있음)를 갖는 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체를 포함한다:
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-
AA19-AA20-링커-AA21-AA22-AA23-AA24-AA25-AA26-AA27-AA28-AA29-AA30-AA31-AA32-AA33-
AA34-AA35-AA36-AA37-AA38-링커 (IVb)
여기서 링커는 독립적으로 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da, 더 상세하게는 약 300 내지 약 800 Da를 포함하는 분자량 (Mw)를 갖는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고; 여기서 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP7이고; 여기서 AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP12이고; 여기서 AA21-AA22-AA23-AA24-AA25는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 PEP2이고; 여기서 AA8-AA9-AA10는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP3이고; 여기서 AA30-AA31-AA32은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP4이고; 여기서 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP8이고; 여기서 AA11, AA12, AA26, AA27, AA28, 및 AA29는 본 명세서에서 정의된 바와 같고; 여기서 제1 링커의 하나의 단부는 AA20과 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제1 링커의 또 다른 단부는 AA21과 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제2 링커의 하나의 단부는 AA38과 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제2 링커의 또 다른 단부는 AA1과 공유적으로 상호작용하고; 여기서 AA1은 N-말단 아미노산 또는 C-말단 아미노산일 수 있다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 2개의 링커를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 하기 도식적 일반식 (V) 내지 (XXVIII) (이하에서 또한, 화합물 (V) 내지 (XXVIII) 또는 펩타이드 (V) 내지 (XXVIII)로 칭할 수 있음) 중 임의의 하나를 갖는다:
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
여기서 링커는 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da, 더 상세하게는 약 300 내지 약 800 Da를 포함하는 분자량 (Mw)를 갖는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고; 여기서 PEP12는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 PEP1-AA17-PEP11의 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP2는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같이 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같이 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP7은 아미노산 또는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP8은 아미노산 또는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP9는 6 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP10은 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드; 여기서 곡선은 링커와 PEP1 내지 PEP12 "박스" 사이의 공유결합을 나타낸다. 곡선 길이는 링커와 PEP1 내지 PEP12 사이의 실제 상대 거리를 대표할 수 없다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 하기 도식적 일반식 (XXIX) 내지 (XXXIV) (이하에서 또한, 화합물 (XXIX) 내지 (XXXIV) 또는 펩타이드 (XXIX) 내지 (XXXIV)로 칭할 수 있음) 중 임의의 하나를 갖는다:
Figure pct00017
Figure pct00018
여기서 링커는 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da, 더 상세하게는 약 300 내지 약 800 Da를 포함하는 분자량 (Mw)를 갖는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고; 여기서 AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP12이고; 여기서 AA21-AA22-AA23-AA24-AA25는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 PEP2이고; 여기서 AA8-AA9-AA10는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP3이고; 여기서 AA30-AA31-AA32은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP4이고; 여기서 AA11, AA12, AA26, AA27, AA28, 및 AA29는 본 명세서에서 정의된 바와 같고; 여기서 링커의 하나의 단부는 AA16 또는 AA20과 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 AA21과 공유적으로 상호작용하고; 그리고 여기서 곡선은 링커와 AAs “박스” 사이의 공유결합을 나타낸다. 곡선 길이는 링커와 AAs 사이의 실제 상대 거리를 대표할 수 없다.
비-환형 GFR-결합 화합물에 대한 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 PEP1, PEP2, PEP3, PEP4, PEP5, PEP6, PEP7, PEP8, PEP9, PEP10, PEP11, PEP12, AA17, "PEP" 쌍, 4개 한쌍, 6개 한쌍 및 7개 한쌍 예를 들면 PEP1:PEP2, PEP12:PEP2, 또는 PEP7:PEP5:PEP12:링커:PEP2:PEP6:PEP8의 각각의 모든 정의는 또한 달리 구체화되지 않거나 맥락에서 모순되지 않으면 임의 특정 제한없이, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 GFR-결합 화합물에 적용된다.
일 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 정의 부문에서 본 명세서에서 정의된 바와 같은 합성 분자이다.
하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 합성 펩타이드, 또는 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이다.
하나의 가장 특정한 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 합성 환형 펩타이드이다.
일 예에서, 용액, 예컨대 생리적으로 허용가능한 용매 예컨대 물 또는 PBS 중 상기 환형 GFR-결합 화합물의 길이는 상기에 기재된 표준 <<3D>> 절차를 사용하여 측정시, 약 6 내지 약 20 nm, 바람직하게는 약 6 내지 약 16 nm를 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 서열식별번호: 38181 내지 100330의 펩타이드 중 임의의 하나일 수 있다.
환형 GFR -화합물의 구현예를 실시하는데 적합한 링커
하나의 특정 예에서, 상기 링커는 약 28 내지 약 2,000 Da를 포함하는 Mw를 갖는다. 하나의 특정 예에서, 상기 링커는 약 75 내지 약 2,000 Da를 포함하는 Mw를 갖는다. 하나의 특정 예에서, 상기 링커는 약 150 내지 약 2,000 Da를 포함하는 Mw를 갖는다. 하나의 특정 예에서, 상기 링커는 약 150 내지 약 1,500 Da를 포함하는 Mw를 갖는다. 하나의 가장 특정한 예에서, 상기 링커는 약 300 내지 약 1,000 Da를 포함하는 Mw를 갖는다. 하나의 더욱더 특정 예에서, 상기 링커는 약 300 내지 약 800 Da를 포함하는 Mw를 갖는다.
상기 링커의 화학적 성질이 특별히 제한됨을 의미하지 않고, 링커가 요구된 리코딩 활성을 제공하거나 보존하기 위해 연결된 2개의 요소와, 이들 2개의 연결된 요소에 대한 적절한 주기 사이에 충분한 간격을 제공하는한 환형 화합물을 형성하기 위해 펩타이드 또는 펩타이드모사체 예컨대 PEP(A)-링커-PEP(B) 또는 PEP(C)-PEP12-링커-PEP2-PEP(D)의 2개의 단부를 공유적으로 연결할 수 있는 임의의 유기 분자일 수 있다. 링커는 따라서, 예를 들면, 특정 구현예에서, 펩타이드, 또는 이의 변이체, 유사체 또는 펩타이드모사체, 다당류, 폴리뉴클레오타이드, 포화 또는 불포화된 탄화수소 사슬, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 링커는 2 내지 16개의 아미노산을 갖는 펩타이드이다. 하나의 특정 예에서, 링커는 2 내지 10개의 아미노산을 갖는 펩타이드이다. 하나의 특정 예에서, 링커는 2 내지 9개의 아미노산을 갖는 펩타이드이다. 하나의 가장 특정한 예에서, 링커는 3 내지 9개의 아미노산을 갖는 펩타이드이다.
따라서, 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산를 갖는, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체이고, 이는 일반식 (I)의 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체이고; 여기서 링커의 하나의 단부는 PEP(A)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 PEP(B)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(A)는 PEP1 또는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 링커는 2 내지 16개의 아미노산 (특히 2 내지 10, 2 내지 9, 또는 3 내지 9개의 아미노산)를 포함하는 펩타이드이다.
따라서, 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체이고, 이는 일반식 (II)의 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체이고; 여기서 링커는 2 내지 16개의 아미노산 (특히 2 내지 10, 2 내지 9, 또는 3 내지 9개의 아미노산)를 포함하는 펩타이드이고; 여기서 PEP12는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같식 PEP1-AA17-PEP11의 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP1, PEP2, PEP11, PEP(C) 및 PEP(D)는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같고; 여기서 AA13 및 AA21은 N-말단 아미노산 둘 모두 또는 C-말단 아미노산 둘 모두일 수 있고; 여기서 AA25 및 AA20은 N-말단 아미노산 둘 모두 또는 C-말단 아미노산 둘 모두일 수 있고; 여기서 링커의 하나의 단부는 AA20를 통해 PEP12의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 AA21을 통해 PEP2와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(C)의 하나의 단부는 AA13을 통해 PEP12와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(D)의 하나의 단부는 AA25를 통해 PEP2와 공유적으로 상호작용한다.
따라서, 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체이고, 이는 일반식 (V) 내지 (XXXIV) 중 임의의 하나를 가지며; 여기서 링커는 2 내지 16개의 아미노산 (특히 2 내지 10, 2 내지 9, 또는 3 내지 9개의 아미노산)를 포함하는 펩타이드이다.
특정 구현예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 일반식 (II)의 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 가지며; 여기서 링커는 펩타이드가 아니지만, 아미노산 또는 펩타이드 이외의 다른 그룹 또는 잔기와의 공유 또는 비-공유 (바람직하게는 공유) 회합으로 아미노산 또는 펩타이드를 포함할 수 있다.
하나의 특정 예에서, 링커는 일반식 (XXXV)의 펩타이드를 포함하거나 그것이다:
*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209** (XXXV)
여기서 식 (XXXV)의 펩타이드는 *AAIII-AAI-AAI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**, *AAIII-AAI-AAVI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII **, *AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**, *AAIII-AAI-AAII-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII **, *AAIII-AAI-AAII-AAIV-AAIV-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**, *AAII-AAI-AAII-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**, *AAIII-AAIII-AAII-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII **, *AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**, *AAV-AAV-AAVII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII **, *AAVIII-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII** 및 *AAV-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII ** 로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고; 여기서 AAI은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 임의의 아미노산이고, AAII은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 임의의 극성 아미노산이고, AAIII은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 임의의 산성 아미노산이고, AAIV은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 임의의 지방족 아미노산이고, AAV은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 임의의 무극성 아미노산이고, AAVI은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 임의의 방향족 아미노산이고, AAVII은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 임의의 염기성 아미노산이고, AAVIII은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 L 또는 I이고, AAXII은 G, A, V, L, I, P, M, K, R, H, Y 및 E로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산이고, 여기서 AAXIII은 부재, AAII 또는 AAVII이고, 바람직하게는 부재이고; 그리고 여기서 단편 AA201, AA201-AA202, AA201-AA202-AA203, AA201-AA202-AA203-AA204, AA201-AA202-AA203-AA204-AA205, AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206, AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207, AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209, AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209, AA205-AA206-AA207-AA208-AA209, AA206-AA207-AA208-AA209, AA207-AA208-AA209, AA208-AA209 또는 AA209는 중 임의의 하나는 부재일 수 있다. 식 (XXXV)의 펩타이드에서, “*”로 표시된 아미노산 또는 “**”로 표시된 아미노산은 N-말단 아미노산이고 다른 것은 C-말단 아미노산이다.
예를 들면, 식 *AAIII-AAI-AAI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII ** (XXXV-1)의 펩타이드에서, AAIII은 위치 AA201을 차지하고, *AAI은 위치 AA202를 차지하고, AAI은 위치 AA203을 차지하고, AAII은 위치 AA204를 차지하고, AAVII은 위치 AA205를 차지하고, AAXII은 위치 AA206을 차지하고, AAXII은 위치 AA207을 차지하고, AAXIII은 위치 AA208을 차지하고, 그리고 AAXIII**은 위치 AA209를 차지한다.
마찬가지로, 식 *AAV-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII ** (XXXV-1)의 펩타이드에서, AAV은 위치 AA201을 차지하고, AAV은 위치 AA202를 차지하고, AAVII은 위치 AA203을 차지하고, AAII은 위치 AA204를 차지하고, AAXII은 위치 AA205를 차지하고, AAXII은 위치 AA206을 차지하고, AAXIII은 위치 AA207을 차지하고, AAXIII은 위치 AA208을 차지하고, 그리고 위치 AA209은 없고, 따라서 AA208는 특정 구현예에서, AA21를 통해 PEP2와 상호작용하는 아미노산이다.
일 예에서, 링커는 따라서 하기 펩타이드 중 임의의 하나일 수 있다:
*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208** (XXXV-1); *AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207** (XXXV-2); *AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206** (XXXV-3); *AA201-AA202-AA203-AA204-AA205** (XXXV-4); *AA201-AA202-AA203-AA204** (XXXV-5); *AA201-AA202-AA203** (XXXV-6); *AA201-AA202** (XXXV-7); *AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209** (XXXV-8); *AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209** (XXXV-9); *AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209** (XXXV-10); *AA205-AA206-AA207-AA208-AA209** (XXXV-11); *AA206-AA207-AA208-AA209** (XXXV-12); *AA207-AA208-AA209** (XXXV-13); *AA208-AA209** (XXXV-14); 여기서, 예를 들면, 상기 식 (XXXV-1)의 펩타이드는 *AAIII-AAI-AAI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII **, *AAIII-AAI-AAVI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII**, *AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII **, *AAIII-AAI-AAII-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII**, *AAIII-AAI-AAII-AAIV-AAIV-AAXII-AAXII-AAXIII**, *AAII-AAI-AAII-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII **, *AAIII-AAIII-AAII-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**, *AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII **, *AAV-AAV-AAVII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII**, *AAVIII-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII ** 및 *AAV-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
하나의 특정 예에서, 링커는 식 (XXXV), (XXXV-2) 또는 (XXXV-4)의 펩타이드를 포함한다.
일 예에서, 링커는 폴리-(지방족 아미노산) 펩타이드 예컨대 폴리-알라닌 펩타이드 (A)n, 또는 폴리-글리신 (G)n (n은 2 내지 16을 포함하는 정수임), 바람직하게는 2 내지 9, 예컨대 A-A-A-A-A-A-A-A-A, A-A-A-A-A-A-A, A-A-A-A-A, G-G-G-G-G-G-G-G-G, G-G-G-G-G-G-G 또는 G-G-G-G-G를 포함하거나 그것이다.
하나의 특정 예에서, 링커는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 일반식 (XXXV) 내지 (XXXV-14), 더 상세하게는 (XXXV), (XXXV-2) 또는 (XXXV-4)의 펩타이드, 또는 폴리-(지방족 아미노산)n 펩타이드를 포함하거나 그것이다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 링커는 2 내지 16개의 당류를 포함하는 다당류이다. 하나의 특정 예에서, 링커는 2 내지 10개의 당류를 포함하는 다당류이다. 하나의 특정 예에서, 링커는 2 내지 9개의 당류를 포함하는 다당류이다. 하나의 가장 특정한 예에서, 링커는 3 내지 9개의 당류를 포함하는 다당류이다. 적합한 단당류는, 비제한적으로, 글루코스 (덱스트로오스), 푸룩토오스 (레불로오스) 및 갈락토오스를 포함한다. 단당류는 이당류 (예컨대 수크로오스) 및 다당류 (예컨대 셀룰로오스, 키토산, 울반 및 전분)의 빌딩 블록이다. 또한, 하이드록실기 (첫 번째 및 마지막 제외)을 각각의 탄소 원자는 동일한 화학식을 갖는 수많은 이성질체 형태 모두를 얻는 키랄이다. 다수의 생물학적으로 중요한 변형된 단당류에는 예를 들면 아미노 당 예컨대 갈락토사민, 글루코사민, 시알산, N-아세틸글루코사민, 및 설포당류 예컨대 설포퀴노보스이 존재한다. 모든 이들 단당류 및 다당류 유도체는 본 발명에서 링커로서 사용될 수 있다.
따라서, 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 1,500 내지 7,000 또는 1,500 내지 5,000 Da를 가지며 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화합물 (Ia)를 포함하는 수소화물 펩타이드/다당류 펩타이드모사체이고; 여기서 링커의 하나의 단부는 PEP(A)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 PEP(B)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(A)는 PEP1 또는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 그리고 여기서 링커는 2 내지 16개의 당류 (특히 2 내지 10, 2 내지 9, 또는 3 내지 9개의 당류)를 포함하는 다당류이다.
따라서, 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 1,500 내지 7,000 또는 1,500 내지 5,000 Da를 가지며 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화합물 (Ib)를 포함하는 수소화물 펩타이드/다당류 펩타이드모사체이고; 여기서 제1 링커의 하나의 단부는 PEP(A)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제1 링커의 또 다른 단부는 PEP(B)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제2 링커의 하나의 단부는 PEP(B)의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제2 링커의 또 다른 단부는 PEP(A)의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 그리고 여기서 링커는 독립적으로 2 내지 16개의 당류 (특히 2 내지 10, 2 내지 9, 또는 3 내지 9개의 당류)를 포함하는 다당류이다.
따라서, 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 1,500 내지 7,000 또는 1,500 내지 5,000 Da를 가지며 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화합물 (IIa)를 포함하는 수소화물 펩타이드/다당류 펩타이드모사체이고; 여기서 링커는 2 내지 16개의 당류 (특히 2 내지 10, 2 내지 9, 또는 3 내지 9개의 당류)를 포함하는 다당류이고; 여기서 PEP12는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같식 PEP1-AA17-PEP11의 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP1, PEP2, PEP11, PEP(C) 및 PEP(D)는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같고; 여기서 AA13 및 AA21은 N-말단 아미노산 둘 모두 또는 C-말단 아미노산 둘 모두일 수 있고; 여기서 AA25 및 AA20은 N-말단 아미노산 둘 모두 또는 C-말단 아미노산 둘 모두일 수 있고; 여기서 링커의 하나의 단부는 AA20를 통해 PEP12의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 AA21을 통해 PEP2와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(C)의 하나의 단부는 AA13을 통해 PEP12와 공유적으로 상호작용하고; 그리고 여기서 PEP(D)의 하나의 단부는 AA25를 통해 PEP2와 공유적으로 상호작용한다.
따라서, 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은1,500 내지 7,000 또는 1,500 내지 5,000 Da의 수소화물 펩타이드/다당류 펩타이드모사체이고,이는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화합물 (IIb)를 포함하고; 여기서 PEP12는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 PEP1-AA17-PEP11의 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP2는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같이 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP(C)의 하나의 단부는 PEP1의 하나의 단부를 통해 PEP12와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(D)의 하나의 단부는 PEP2의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제1 링커의 하나의 단부는 PEP11의 하나의 단부를 통해 PEP12의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제1 링커의 또 다른 단부는 PEP2의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제2 링커의 하나의 단부는 PEP(D)의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제2 링커의 또 다른 단부는 PEP(C)의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(C)는 적어도 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드, 특히 5 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP(D)은 적어도 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드, 특히 5 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드; 및 여기서 링커는 독립적으로 2 내지 16개의 당류 (특히 2 내지 10, 2 내지 9, 또는 3 내지 9개의 당류)를 포함하는 다당류이다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 링커는 2 내지 16 개의 뉴클레오타이드를 포함하는 폴리뉴클레오타이드이다. 하나의 특정 예에서, 링커는 2 내지 10 개의 뉴클레오타이드를 포함하는 폴리뉴클레오타이드이다. 하나의 특정 예에서, 링커는 2 내지 9 개의 뉴클레오타이드를 포함하는 폴리뉴클레오타이드이다. 하나의 가장 특정한 예에서, 링커는 3 내지 9개의 뉴클레오타이드를 포함하는 폴리뉴클레오타이드이다. 적합한 뉴클레오타이드는 아데닌 (A), 구아닌 (G), 티민 (T), 시토신 (C), 우라실 (U) 및 이의 유도체, 유사체 및/또는 모사체를 포함한다.
따라서, 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은1,500 내지 7,000 또는 1,500 내지 5,000 Da의 수소화물 펩타이드/ 폴리뉴클레오타이드 펩타이드모사체이고, 이는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화합물 (Ia)를 포함한다; 여기서 링커의 하나의 단부는 PEP(A)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 PEP(B)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(A)는 PEP1 또는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 그리고 여기서 링커는 2 내지 16개의 뉴클레오타이드 (특히 2 내지 10, 2 내지 9, 또는 3 내지 9개의 뉴클레오타이드)를 포함하는 폴리뉴클레오타이드이다.
따라서, 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 1,500 내지 7,000 또는 1,500 내지 5,000 Da의 수소화물 펩타이드/ 폴리뉴클레오타이드 펩타이드모사체이고, 이는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화합물 (IIa)를 포함하고; 여기서 링커는 2 내지 16개의 뉴클레오타이드 (특히 2 내지 10, 2 내지 9, 또는 3 내지 9개의 뉴클레오타이드)를 포함하는 폴리뉴클레오타이드이고; 여기서 PEP12는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같식 PEP1-AA17-PEP11의 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP1, PEP2, PEP11, PEP(C) 및 PEP(D)는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같고; 여기서 AA13 및 AA21은 N-말단 아미노산 둘 모두 또는 C-말단 아미노산 둘 모두일 수 있고; 여기서 AA25 및 AA20은 N-말단 아미노산 둘 모두 또는 C-말단 아미노산 둘 모두일 수 있고; 여기서 링커의 하나의 단부는 AA20를 통해 PEP12의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 AA21을 통해 PEP2와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(C)의 하나의 단부는 AA13을 통해 PEP12와 공유적으로 상호작용하고; 그리고 여기서 PEP(D)의 하나의 단부는 AA25를 통해 PEP2와 공유적으로 상호작용한다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 링커는 1 내지 22개를 포함하는 포화 또는 불포화된 탄화수소 사슬이고, 1 내지 16, 1 내지 12, 1 내지 8 또는 1 내지 6개의 탄소 원자, 여기서 상기 탄화수소 사슬은 적절한 경우, 1개 이상의 비-탄소 원자 바람직하게는 1 내지 16, 1 내지 12 또는 1 내지 8개의 비-탄소 원자에 의해 선택적으로 차단되고, 여기서 상기 비-탄소 원자는 -O-, -S-, -C(=O), -SO2-, -N(Ri)(C=O)-, 및 -N(Ri)-이고, 여기서 Ri는 수소 원자, C1-C6 알킬 기 및 아릴 기이고, 그리고 여기서 상기 탄화수소 사슬은 비-치환되거나 할로겐, 단당류, 폴리(1-6)당류, 뉴클레오타이드, 폴리(1-6)뉴클레오타이드, C1-C10 알킬 기 및 아릴 기로 구성된 군으로부터 적어도 1종의 라디칼에 의해 치환된다.
따라서, 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 1,500 내지 7,000 또는 1,500 내지 5,000 Da를 가지며 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화합물 (Ia)를 포함하는 수소화물 펩타이드/탄화수소 사슬 펩타이드모사체이고; 여기서 링커의 하나의 단부는 PEP(A)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 PEP(B)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(A)는 PEP1 또는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 그리고 여기서 링커는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 1 내지 22를 포함하는 포화 또는 불포화된 탄화수소 사슬이다.
따라서, 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 1,500 내지 7,000 또는 1,500 내지 5,000 Da를 가지며 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화합물 (IIa)을 포함하는 수소화물 펩타이드/탄화수소 사슬 펩타이드모사체이고; 여기서 링커는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 1 내지 22개를 포함하는 포화 또는 불포화된 탄화수소 사슬이며; 여기서 PEP12는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같식 PEP1-AA17-PEP11의 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP1, PEP2, PEP11, PEP(C) 및 PEP(D)는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같고; 여기서 AA13 및 AA21은 N-말단 아미노산 둘 모두 또는 C-말단 아미노산 둘 모두일 수 있고; 여기서 AA25 및 AA20은 N-말단 아미노산 둘 모두 또는 C-말단 아미노산 둘 모두일 수 있고; 여기서 링커의 하나의 단부는 AA20를 통해 PEP12의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 AA21을 통해 PEP2와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(C)의 하나의 단부는 AA13을 통해 PEP12와 공유적으로 상호작용하고; 그리고 여기서 PEP(D)의 하나의 단부는 AA25를 통해 PEP2와 공유적으로 상호작용한다.
일 예에서, 링커는, 상기에 기재된 표준 << 2D >> 절차를 사용하여 측정시, 그 길이가 최대 10 나노미터 (nm), 바람직하게는 최대 8 nm, 6nm, 4 nm 또는 2 nm의 포화 또는 불포화된 탄화수소 사슬이다.
일 예에서, 그와 같은 포화 또는 불포화된 탄화수소 사슬은 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 그것의 유도체 중 임의의 하나를 포함한다.
더 상세하게는, 링커는 트리펩타이드 (3개의 아미노산). 더 상세하게는, 링커는 테트라펩타이드 (4개의 아미노산). 더 상세하게는, 링커는 펜타펩타이드 (5개의 아미노산). 더 상세하게는, 링커는 헥사펩타이드 (6개의 아미노산). 더 상세하게는, 링커는 헵타펩타이드 (7개의 아미노산). 더 상세하게는, 링커는 옥타펩타이드 (8개의 아미노산). 더 상세하게는, 링커는 노나펩타이드 (9개의 아미노산)이다.
하나의 특정 예에서, 링커는 DENEKVV, DENKNVV, DEYDKVV, DDSSNVI, DSSNNVI, DDMGVPT, DKGVVTY, NDKQQII, DAANNVV, DSANNVV, DDSSNVI, DNGRVLL, VGRKPKV, IGKTPKI, VGRTPKV, RIKPHQGQH, EYVRKKPKL, EIVRKKPIF, EYVRKKP, EIVRKKP, 폴리알라닌 (A1-9) (바람직하게는 A2-5) 및 폴리글리신 (G1-9) (바람직하게는 G2- 5)로 구성된 군으로부터 선택된 펩타이드이다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 본 개시내용의 환형 GFR-결합 화합물을 합성하기 위해, 예를 들면 링커, PEP(A) 내지 (D) 또는 PEP1 내지 PEP12 사이의 공유결합은, 예를 들면 C-말단 아미노산의 친핵체, 및 친전자체 모이어티로서 전형적으로 작용하는 예를 들면 N-말단 아미노산 (-NH2 또는 -NH3X, X는 일반적으로 F-, Cl- 및 Br- 로 구성된 군으로부터 선택된 할라이드 음이온임)의 유리 아민 모이어티 사이의 화학적 반응을 통해 만들어질 수 있다. 그와 같은 친전자체 모이어티는, 비제한적으로, 알킬 할라이드 (-CR2-X), 알코올 (-CR2-OH), 산 염화물 (-C(=O)X), 에스테르, (-C(=O)OR), 포스페이트 (-OP(OR)3), 포스피네이트 (-OP(OR)R2), 포스포네이트 (-OP(OR)2R), 포스포나이트 (-P(OR)2R) 또는 설폰산 에스테르 (-SO2OR)를 포함한다. 더 상세하게는, 이 공유결합은 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 종래의 커플링 시약을 사용하여 종래의 펩타이드 합성을 통해 형성된 아미드 결합 (특히 펩타이드 결합)이다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 본 개시내용의 환형 GFR-결합 화합물을 합성하기 위해, 예를 들면 링커, PEP(A) 내지 (D) 또는 PEP1 내지 PEP12 사이의 공유결합은, 예를 들면 N-말단 아미노산의 친전자체, 및 친핵체 모이어티 로서 전형적으로 작용하는 예를 들면 C-말단 아미노산 (-CO2H 또는 -CO2X, X는 일반적으로 무기 양이온 예컨대 알칼리성 양이온 (예를 들면 Li+, Na+ 또는 K+) 또는 유기 양이온 예컨대 암모늄 양이온임)의 유리 카복실산 모이어티 사이의 화학 반을을 통해 만들어질 수 있다. 그와 같은 친핵체 모이어티는, 비제한적으로, 알코올 (-OH), 아민 (-NH2), 포SPIN (-PR3), 티올 (-SH)을 포함한다. 더 상세하게는, 이 공유 상호작용은 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 종래의 커플링 시약을 사용하여 종래의 펩타이드 합성을 통해 형성된 펩타이드 결합이다.
본 개시내용의 환형 GFR-결합 화합물의 고리화는 종래의 펩타이드 결합 형성 절차, 클릭 화학, 디설파이드 결합의 형성, 등을 사용하여 상기에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다
본 개시내용은 임의의 신생물성 세포를 임의의 유형의 비-신생물성 세포 (특히, 기능성 및 건강한 세포)로 전환 또는 리코딩하기 위한 약제학적 회합물, 조합물 및 조성물, 방법 및 용도를 제공한다. 일부 경우에, 전환된 또는 리코딩된 비-신생물성 세포의 세포 유형은 예를 들면 대상체를 치료하는 사람에 의해 선택될 수 있다.
일 예에서, 상기 약제학적 회합물, 조합물 또는 조성물은 신생물성 세포를 비제한적으로 하기를 포함하는 임의의 세포 계통의 생리적으로 기능성 및/또는 건강한 세포로의 전환을 유도한다: 뼈 세포, 연골세포 세포, 뉴런 세포, 섬유아세포, 혈관 세포, 인대 세포, 힘줄 세포, 상피 세포, 망막 광수용체 세포, 근육 세포, 선상 세포, 근상피 세포, 상피하 사이질 세포, 평활근 세포, 혈구, 위장 세포, 지방세포, 세르톨리 세포, 라이디히 세포, 생식세포 및 신장 세포 계통. 그와 같은 세포는 이들 계통의 임의의 선조 또는 전구체 세포 또는 임의의 부분적으로 또는 완전히 분화된 세포를 포함한다. 더 일반적으로, 본 개시내용은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 회합물, 조합물, 조성물, 방법 및 용도를 사용하여 임의의 유형의 임의의 신생물성 세포 및 세포 계통의 치료를 포함한다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 뼈 조직의 신생물성 세포 (즉 뼈 세포 계통으로부터의 신생물성 세포)는 신생물성 뼈 질환(예를 들면 골암)의 발달의 원인이었거나, 일 수 있거나, 일 것이다. 이 신생물성 뼈 세포의 뼈 세포 계통의 생리적으로 기능성 및/또는 건강한 세포 (임의의 생리적으로 기능성 및/또는 건강한 세포)로의 전환을 유도하는 것은 골암으로부터 이 세포를 보유하는 대상체/환자를 보호할 수 있다. 일부 경우에, 신생물성 뼈 세포의 상이한 세포 계통의 기능성 및/또는 건강한 세포 (즉 뼈 계통으로부터의 세포는 아님), 예컨대, 예를 들면, 특정 구현예에서, 연골세포 세포 계통, 섬유아세포 계통 또는 인대/힘줄 세포 계통으로부터의 세포로의 전환을 유도하는 것이 바람직하고/거나 만족스럽고/거나 더 실제적일 수 있다.
일 예에서, 연조직 예컨대 근육, 혈관, 피부 또는 신장 조직의 신생물성 세포 (즉 근육, 혈관, 피부 또는 신장 세포 계통, 각각으로부터의 신생물성 세포)는 신생물성 근육, 혈관, 피부 또는 신장 질환 (예를 들면 횡문근육종, 혈관육종, 기저 세포 암종 또는 편평상피 세포 암종, 각각)의 발달의 원인이었거나, 일 수 있거나, 일 것이다. 이들 신생물성 세포 중 임의의 것의 근육, 혈관, 피부 또는 신장 세포 계통, 각각의 생리적으로 기능성 및/또는 건강한 세포 (임의의 생리적으로 기능성 및/또는 건강한 세포)로의 전환의 유도는, 상기에 언급된 질환으로부터 이들 세포 중 임의의 것을 가지고 있는 대상체를 보호할 수 있다. 일부 경우에, 예를 들면 신생물성 근육, 혈관, 피부 또는 신장 세포의 상이한 세포 계통의 기능성 및/또는 건강한 세포 (즉 근육, 혈관, 피부 또는 신장 계통으로부터의 세포는 아님), 예컨대, 예를 들면, 특정 구현예에서, 뼈 세포 계통으로부터의 세포로의 전환을 유도하는 것이 바람직하고/거나 만족스럽고/거나 더 실제적일 수 있고, 이로써 개업의 예컨대 외과의사는, 새로 전환된 뼈 세포를 더 편리하게 수술로 제거할 수 있다. 수술은 미적 이유 및/또는 불편함의 이유 및/또는 예를 들면 감염, 합병증, 등의 가능성을 피하기 위해 순수하게 수행될 수 있다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 지방 조직의 신생물성 세포 (즉 지방세포 계통로부터의 신생물성 세포)는 신생물성 지방 조직 질환 (예를 들면 지방 조직 암 또는 지방종)의 발달의 원인이었거나, 일 수 있거나, 일 것이다. 몇 개의 치료 경로는 이 신생물성 지방세포의 생리적으로 기능성 및/또는 건강한 세포로의 전환를 유도하고 따라서 지방종으로부터 이 세포를 보유하고 있는 대상체/환자를 보호하는 것을 구상할 수 있다. 일부 경우에, 신생물성 지방세포의 뼈 세포 계통의 기능성 및/또는 건강한 세포로의 전환을 유도하는 것이 바람직하고/거나 만족스럽고/거나 더 실제적일 수 있다. 치료가 완료되면, 즉 신생물성 지방세포의 비-신생물성 뼈 세포 (예를 들면 골세포)로의 전환이 일어난 후, 새로 전환된 뼈 세포의 외과적 제거는 예를 들면 미적 이유 및/또는 불편함의 이유 및/또는 예를 들면 감염, 합병증, 등의 가능성을 피하기 위해 수행될 수 있다. 다른 사례에서, 신생물성 지방세포의 근육 세포 계통의 기능성 및/또는 건강한 세포로의 전환을 유도하는 것이 바람직하고/거나 만족스럽고/거나 더 실제적일 수 있다. 신생물성 지방세포의 비-신생물성 근육 세포 (예를 들면 근세포)로의 전환은 경질 조직 예컨대 골세포를 생성하지 못하기 때문에, 환자는 일반적으로 임의의 실질적인 불편을 느끼지 못하고 따라서, 새로 전환된 근육 세포의 외과 제거는 피할 수 있지만, 환자가 약간의 불편을 느끼지라도 여전히 수행될 수 있다. 현재 정의된 리코딩 치료 다음에 수술을 수행하는 필요성은 일반적으로 개업의의 감독시 환자의 인식에 남을 것이다.
본 개시내용은 따라서 특이적인 조직/세포 유형 (예를 들면 뼈, 연골, 뉴런, 전립선, 난소, 근육, 피부, 혈관, 인대, 힘줄, 눈 망막, 신장, 머리, 목, 혈액, 위장, 폐 및 지방 조직)의 신생물성 세포를 임의의 조직/세포 유형의 비-신생물성 세포 (예를 들면 뼈, 연골, 뉴런, 전립선, 난소, 근육, 피부, 혈관, 인대, 힘줄, 눈 망막 및 신장)로 전환하거나 리코딩하는 방법을 제공한다.
II.3. 특이적인 세포 계통의 세포로의 유도
뼈 세포 계통
본 발명의 특정 구현예는 신생물성 세포의 뼈 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 특히 유용하다.
신생물성 세포의 뼈 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 SAIS, NAIS, SATS 및 SPIS로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 뼈 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP2는 LKNYQ, LKKYR, LRKHR 및 LKYHY로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 뼈 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPT, APT, VPQ, VSQ 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 뼈 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, VRS, VKS 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 뼈 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 일반식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, APT, VPQ, VSQ 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q, A 및 D로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12은 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L이다. 하나의 특정 예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTKL, VPQAL, VSQDL, VPQDL 및 TQVQL로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 뼈 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP6은 일반식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, VRS, VKS 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28는 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, E, N, G, M 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M, I, V 및 L로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA29은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이다. 하나의 특정 예에서, PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, MIVRS, MIVKS, MVVKS 및 TLEDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 뼈 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 아미노산 또는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7의 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 바와 같은 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C, S, T 또는 R이고; 여기서 AA7은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C, S 및 P로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, AA5, AA6 또는 AA7 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP7은 KIPKAXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, ASAAPXX, ASASPXX 및 RNVQXRP로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 뼈 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP8은 아미노산 또는 일반식 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA33은 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA35은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA33, AA34, AA35, AA36, AA37 또는 AA38 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP8은 GXGXR, SXGXH, AXGXH, XGXR, XKXS 및 LAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 뼈 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5의 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, APT, VPQ, VSQ 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q, A 및 D로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12은 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 바와 같은 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C, S, T 또는 R이고; 여기서 AA7은 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C, S 및 P로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL, ASASPXXVPQDL 및 RNVQXRPTQVQL로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 뼈 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP10은 일반식 PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, VRS, VKS 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산, 바람직하게는 E; 여기서 AA27 및 AA28는 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, E, N, G, M 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M, I, V 및 L로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA29은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이고; 여기서 AA33은 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA35은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS, MVVKSXKXS 및 TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 뼈 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP12는 일반식 PEP1-AA17-PEP11의 펩타이드이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고 (특히 M, I, L, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고); 여기서 PEP1은 SAIS, NAIS, SATS 및 SPIS로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 뼈 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP11은 일반식 AA18-AA19-AA20의 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA18은 L, V, Q, A 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L이고; 여기서 AA19은 F, W, H 및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고 (특히 방향족, 극성 아미노산 예컨대 Y이고); 여기서 AA20은 L, F, Y, K, I, V 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L, F, Y, 및 K로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP11은 LYL, LYF, LYY 및 LYK로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 뼈 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 가능 특징 유용한 "PEP" 쌍, 4개 한쌍, 6개 한쌍 및 7개 한쌍 예를 들면 PEP1:PEP2, PEP12:PEP2, 또는 PEP7:PEP5:PEP12:링커:PEP2:PEP6:PEP8의 정의는, PEP1 내지 PEP12가 뼈 부분에서 정의된 바와 같이 이들 적용에서 특히 유용한 정도로 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같다. 예를 들면:
신생물성 세포의 뼈 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, 쌍 PEP1:PEP2는 SAIS:LKNYQ, NAIS:LKKYR, SATS:LRKHR 및 SPIS:LKYHY로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 뼈 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, 쌍 PEP12:PEP2는 SAIS-AA17-LYL:LKNYQ, NAIS-AA17-LYF:LKKYR, SATS-AA17-LYY:LRKHR 및 SPIS-AA17-LYK:LKYHY로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택 된다( 특히 M, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택된다).
신생물성 세포의 뼈 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPT, APT, VPQ, VSQ 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, VRS, VKS 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP3:PEP4는 VPT:VVE, APT:VVR, APT:VVK, VPT:VAE, VPQ:VRS, VSQ:VKS, VPQ:VKS 및 TQV:EDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 뼈 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTKL, VPQAL, VSQDL, VPQDL 및 TQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, MIVRS, MIVKS, MVVKS 및 TLEDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS, VPQDL:MVVKS 및 TQVQL:TLEDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 뼈 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 KIPKAXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, ASAAPXX, ASASPXX 및 RNVQXRP로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP8은 GXGXR, SXGXH, AXGXH, XGXR, XKXS 및 LAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP7:PEP8은 KIPKAXX:GXGXR, SIPKAXX:GXGXR, HVTKPTX:SXGXH, YVPKPXX:SXGXH, KVGKAXX:XGXR, ASAAPXX:XKXS, ASASPXX:XKXS 및 RNVQXRP:LAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 뼈 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL, ASASPXXVPQDL 및 RNVQXRPTQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS, MVVKSXKXS 및 TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS, ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS 및 RNVQXRPTQVQL:TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 뼈 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTKL, VPQAL, VSQDL, VPQDL 및 TQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, MIVRS, MIVKS, MVVKS 및 TLEDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS, VPQDL:MVVKS 및 TQVQL:TLEDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 VPTEL:DMVVE가 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 VPTEL:EMVVE가 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 APTKL:NMVVR가 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 APTQL:NMVVR가 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SATS이고 PEP2는 LRKHR일 때 APTKL:NMVVK가 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 LKYHY일 때 VPTKL:EGMSVAE가 아니다.
신생물성 세포의 뼈 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL, ASASPXXVPQDL 및 RNVQXRPTQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS, MVVKSXKXS 및 TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS, ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS 및 RNVQXRPTQVQL:TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SATS이고 PEP2는 LRKHR일 때 AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 LKYHY일 때 KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR가 아니다.
신생물성 세포의 뼈 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 SAIS, NAIS, SATS 및 SPIS로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP11은 LYL, LFF, LYF, LYY, LYK, LYI, LFI, LYV, VYY, QIM, AKV 및 RKI로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP1:PEP11은 SAIS:LYL, NAIS:LYF, SATS:LYY 및 SPIS:LYK로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 측면에서, 본 개시내용은 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10으로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 가지며; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 펩타이드 VPTEL:DMVVE의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 펩타이드 VPTEL:EMVVE의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 APTKL:NMVVR의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 APTQL:NMVVR의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SATS이고 PEP2는 LRKHR일 때 펩타이드 APTKL:NMVVK의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 LKYHY일 때 펩타이드 VPTKL:EGMSVAE의 쌍을 포함하지 않고; 그리고, 선택적으로, 여기서 RMSD은 2.45Å이하이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10으로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 가지며; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 펩타이드 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 펩타이드 SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SATS이고 PEP2는 LRKHR일 때 펩타이드 AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 LKYHY일 때 펩타이드 KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR의 쌍을 포함하지 않고; 그리고, 선택적으로, 여기서 RMSD은 2.45Å이하이다.
신생물성 세포의 뼈 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 정의 부문에서 본 명세서에서 정의된 바와 같은 합성 분자이다.
신생물성 세포의 뼈 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 합성 펩타이드, 또는 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이다.
연골세포 세포 계통
본 발명의 특정 구현예는 신생물성 세포의 연골세포 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 특히 유용하다.
신생물성 세포의 연골세포 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 SAIS, NAIS, SPIS, EPLP 및 EPLT로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 연골세포 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP2는 LKNYQ, LKKYR, YKQYE 및 EQLSN로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 연골세포 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPT, APT, VPQ 및 VSQ로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 연골세포 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP4는 VVE, VVR, VRS 및 VKS로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 연골세포 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 일반식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, APT, VPQ 및 VSQ로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q, R, A 및 D로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12은 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L이다. 하나의 특정 예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTRL, VPQAL, VSQDL 및 VPQDL로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 연골세포 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP6은 일반식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, VVR, VRS 및 VKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이고; 여기서 AA27 및 AA28는 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, E, N 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M, I 및 V로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA29은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이다. 하나의 특정 예에서, PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, DMVVE, MIVRS, MIVKS 및 MVVKS로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 연골세포 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 아미노산 또는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7의 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 바와 같은 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S, C 또는 T이고; 여기서 AA7은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 그리고 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, AA5, AA6 또는 AA7 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP7은 KIPKAXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, STPPTXX, ASAAPXX 및 ASASPXX로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 연골세포 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP8은 아미노산 또는 일반식 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA33은 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재, G, S 또는 A이고; AA34은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이고; 여기서 AA35은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 G 또는 K이고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA33, AA34, AA35, AA36, AA37 또는 AA38 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP8은 GXGXR, SXGXH, AXGXH, SXGXR 및 XKXS로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 연골세포 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5의 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, APT, VPQ 및 VSQ로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q, R, A 및 D로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12은 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 바와 같은 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S, C 또는 T이고; 여기서 AA7은 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이다. 하나의 특정 예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, STPPTXXVPTRL, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL 및 ASASPXXVPQDL로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 연골세포 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP10은 일반식 PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, VVR, VRS 및 VKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이고; 여기서 AA27 및 AA28는 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, E, N 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M, I 및 V로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA29은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이고; 여기서 AA33은 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재, G, S 또는 A이고; AA34은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이고; 여기서 AA35은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 G 또는 K이고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, DMVVESXGXR, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS 및 MVVKSXKXS로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 연골세포 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP12는 일반식 PEP1-AA17-PEP11의 펩타이드이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고 (특히 M, I, L, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고); 여기서 PEP1은 SAIS, NAIS, SPIS, EPLP 및 EPLT로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 연골세포 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP11은 일반식 AA18-AA19-AA20의 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA18은 L, V, Q, A 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L 또는 V이고; 여기서 AA19은 F, W, H 및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 Y 또는 F이고; 여기서 AA20은 L, F, Y 및 I로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP11은 LYL, LYF, LFI, VYY 및 LYY로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 연골세포 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 가장 특히 유용한 "PEP" 쌍, 4개 한쌍, 6개 한쌍 및 7개 한쌍 예를 들면 PEP1:PEP2, PEP12:PEP2, 또는 PEP7:PEP5:PEP12:링커:PEP2:PEP6:PEP8의 정의는, PEP1 내지 PEP12가 이들 적용에 특히 유용한 정도로 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같다. 예를 들면:
신생물성 세포의 연골세포 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, 쌍 PEP1:PEP2는 SAIS:LKNYQ, NAIS:LKKYR, SPIS:YKQYE, EPLP:EQLSN 및 EPLT:EQLSN로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 연골세포 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, 쌍 PEP12:PEP2는 SAIS-AA17-LYL:LKNYQ, NAIS-AA17-LYF:LKKYR, SPIS-AA17-LFI:YKQYE, EPLP-AA17-VYY:EQLSN 및 EPLT-AA17-LYY:EQLSN로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택된다(특히 M, I, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택된다).
신생물성 세포의 연골세포 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPT, APT, VPQ 및 VSQ로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP4는 VVE, VVR, VRS 및 VKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP3:PEP4는 VPT:VVE, APT:VVR, VPQ:VRS, VSQ:VKS 및 VPQ:VKS로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 연골세포 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTRL, VPQAL, VSQDL 및 VPQDL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, DMVVE, MIVRS, MIVKS 및 MVVKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, VPTRL:DMVVE, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS 및 VPQDL:MVVKS로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 연골세포 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 KIPKAXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, STPPTXX, ASAAPXX 및 ASASPXX로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP8은 GXGXR, SXGXH, AXGXH, SXGXR 및 XKXS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP7:PEP8은 KIPKAXX: GXGXR, SIPKAXX:GXGXR, HVTKPTX:SXGXH, YVPKPXX:SXGXH, TVPKPXX:AXGXH, STPPTXX:SXGSR, ASAAPXX:XKXS 및 ASASPXX:XKXS로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 연골세포 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, STPPTXXVPTRL, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL 및 ASASPXXVPQDL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, DMVVESXGXR, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS 및 MVVKSXKXS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGSR, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS 및 ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 연골세포 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTRL, VPQAL, VSQDL 및 VPQDL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, DMVVE, MIVRS, MIVKS 및 MVVKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, VPTRL:DMVVE, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS 및 VPQDL:MVVKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 VPTEL:DMVVE가 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 VPTEL:EMVVE가 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 APTKL:NMVVR가 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 APTQL:NMVVR가 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 YKQYE일 때 VPTRL:DMVVE가 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 EPLP이고 PEP2는 EQLSN일 때 VPQAL:MIVRS가 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 VSQDL:MIVKS가 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 VPQDL:MVVKS가 아니다.
신생물성 세포의 연골세포 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, STPPTXXVPTRL, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL 및 ASASPXXVPQDL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, DMVVESXGXR, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS 및 MVVKSXKXS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGSR, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS 및 ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SPIS일 때 STPPTXXVPTRL:DMVVESXGSR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 EPLP이고 PEP2는 EQLSN일 때 ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS가 아니다.
신생물성 세포의 연골세포 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 SAIS, NAIS, SPIS, EPLP 및 EPLT로 구성된 군으로부터 선택된다. PEP11은 LYL, LYF, LFI, VYY 및 LYY로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP1:PEP11은 SAIS:LYL, NAIS:LYF, SPIS:LFI, EPLP:VYY 및 EPLT:LYY로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 측면에서, 본 개시내용은 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10으로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 가지며; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 펩타이드 VPTEL:DMVVE의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 펩타이드 VPTEL:EMVVE의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 APTKL:NMVVR의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 APTQL:NMVVR의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 YKQYE일 때 펩타이드 VPTRL:DMVVE의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLP이고 PEP2는 EQLSN일 때 펩타이드 VPQAL:MIVRS의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 펩타이드 VSQDL:MIVKS의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 펩타이드 VPQDL:MVVKS의 쌍을 포함하지 않고; 그리고, 선택적으로, 여기서 RMSD은 2.45Å이하이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10으로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 가지며; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 펩타이드 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 펩타이드 SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIS일 때 펩타이드 STPPTXXVPTRL:DMVVESXGSR의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLP이고 PEP2는 EQLSN일 때 펩타이드 ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 펩타이드 ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 펩타이드 ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS의 쌍을 포함하지 않고; 그리고, 선택적으로, 여기서 RMSD은 2.45Å이하이다.
신생물성 세포의 연골세포 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 정의 부문에서 본 명세서에서 정의된 바와 같은 합성 분자이다.
신생물성 세포의 연골세포 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 합성 펩타이드, 또는 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이다.
혈관 세포 계통
본 발명의 특정 구현예는 신생물성 세포의 혈관 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 특히 유용하다.
신생물성 세포의 혈관 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 다른 구현예에서, PEP1은 SNIT, RPVQ 및 RSVK로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 혈관 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 다른 구현예에서, PEP2는 IGEMS, LGEMS, KEVQV 및 KKATV로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 혈관 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 다른 구현예에서, PEP3은 VPT, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 혈관 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 다른 구현예에서, PEP4는 QHN, EHS, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 혈관 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 다른 구현예에서, PEP5는 일반식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, G, H 및 Q로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12은 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, Q, H 및 L로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP5는 VPTGQ, VPTEE, SRVHH 및 TQVQL로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 혈관 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 다른 구현예에서, PEP6은 일반식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 QHN, EHS, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이고; 여기서 AA27 및 AA28는 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 F, L, R 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 L 또는 E이고; 여기서 AA29은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이다. 하나의 특정 예에서, PEP6은 LEEHS, FLQHN, RLEEH 및 TLEDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 혈관 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 다른 구현예에서, PEP7은 아미노산 또는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7의 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 바와 같은 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 E, Q 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA7은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S, C 및 P로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, AA5, AA6 또는 AA7 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP7은 NDEGLEX, SSVKXQP 및 RNVQXRP로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 혈관 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 다른 구현예에서, PEP8은 아미노산 또는 일반식 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA33은 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 K, Q 및 L로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재, E 또는 A이고; 여기서 AA35은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, A 및 K로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 R, A 및 E로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA33, AA34, AA35, AA36, AA37 또는 AA38 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP8은 KXEXR, QXEXR, LEXAXA 및 LAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 혈관 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 다른 구현예에서, PEP9는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5의 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, G, H 및 Q로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12은 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, Q, H 및 L로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 바와 같은 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 E, Q 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA7은 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S, C 및 P로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP9는 NDEGLEXVPTEE, NDEGLEXVPTGQ, SSVKXQPSRVHH 및 RNVQXRPTQVQL로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 혈관 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 다른 구현예에서, PEP10은 일반식 PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 QHN, EHS, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이고; 여기서 AA27 및 AA28는 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 F, L, R 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 L 또는 E이고; 여기서 AA29은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이고; 여기서 AA33은 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 K, Q 및 L로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재, E 또는 A이고; 여기서 AA35은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, A 및 K로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 R, A 및 E. 하나의 특정 예에서, PEP10은 FLQHNKXEXR, LEEHSQXEXR, RLEEHLEXAXA 및 TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 혈관 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 다른 구현예에서, PEP12는 일반식 PEP1-AA17-PEP11의 펩타이드이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고 (특히 M, I, L, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고); 여기서 PEP1은 SPIS 또는 SNIT이다.
신생물성 세포의 혈관 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 다른 구현예에서, PEP11은 일반식 AA18-AA19-AA20의 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA18은 L, V, Q, A 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 Q, A 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA19은 F, W, H, Y, I 및 K로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 I 또는 K이고; 여기서 AA20은 L, F, Y, K, I, V 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 M, V 및 I로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP11은 QIM, AKV 및 RKI로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 혈관 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 가장 특히 유용한 "PEP" 쌍, 4개 한쌍, 6개 한쌍 및 7개 한쌍 예를 들면 PEP1:PEP2, PEP12:PEP2, 또는 PEP7:PEP5:PEP12:링커:PEP2:PEP6:PEP8의 정의는, PEP1 내지 PEP12가 이들 적용에 특히 유용한 정도로 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같다. 예를 들면:
신생물성 세포의 혈관 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 다른 구현예에서, 쌍 PEP1:PEP2는 SNIT:IGEMS, SNIT:LGEMS, RSVK:KEVQV 및 RPVQ:KKATV로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 혈관 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 다른 구현예에서, 쌍 PEP12:PEP2는 SNIT-AA17-QIM:IGEMS, SNIT-AA17-QIM:LGEMS, RSVK-AA17-AKV:KEVQV 및 RPVQ-AA17-RKI:KKATV이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택된다(특히 M, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택된다).
신생물성 세포의 혈관 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 다른 구현예에서, PEP3은 VPT, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP4는 QHN, EHS, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP3:PEP4는 VPT:QHN, VPT:EHS, SRV:EEH 및 TQV:EDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 혈관 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 다른 구현예에서, PEP5는 VPTGQ, VPTEE, SRVHH 및 TQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 LEEHS, FLQHN, RLEEH 및 TLEDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP5:PEP6은 VPTGQ:LEEHS, VPTEE:FLQHN, SRVHH:RLEEH 및 TQVQL:TLEDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 혈관 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 다른 구현예에서, PEP7은 NDEGLEX, SSVKXQP 및 RNVQXRP로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP8은 KXEXR, QXEXR, LEXAXA 및 LAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP7:PEP8은 NDEGLEX:KXEXR, NDEGLEX:QXEXR, SSVKXQP:LEXAXA 및 RNVQXRP:LAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 혈관 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 다른 구현예에서, PEP9는 NDEGLEXVPTEE, NDEGLEXVPTGQ, SSVKXQPSRVHH 및 RNVQXRPTQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 FLQHNKXEXR, LEEHSQXEXR, RLEEHLEXAXA 및 TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP9:PEP10은 NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR, NDEGLEXVPTGQ:LEEHSQXEXR, SSVKXQPSRVHH:RLEEHLEXAXA 및 RNVQXRPTQVQL:TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 혈관 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 다른 구현예에서, PEP5는 VPTGQ, VPTEE, SRVHH 및 TQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 LEEHS, FLQHN, RLEEH 및 TLEDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP5:PEP6은 VPTGQ:LEEHS, VPTEE:FLQHN, SRVHH:RLEEH 및 TQVQL:TLEDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 IGEMS일 때 VPTEE:FLQHN은 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 LGEMS일 때 VPTGQ:LEEHS은 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 RSVK이고 PEP2는 KEVQV일 때 SRVHH:RLEEH가 아니고; 그리고 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 RPVQ이고 PEP2는 KKATV일 때 TQVQL:TLEDH가 아니다.
신생물성 세포의 혈관 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 다른 구현예에서, PEP9는 NDEGLEXVPTEE, NDEGLEXVPTGQ, SSVKXQPSRVHH 및 RNVQXRPTQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 FLQHNKXEXR, LEEHSQXEXR, RLEEHLEXAXA 및 TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP9:PEP10은 NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR, NDEGLEXVPTGQ:LEEHSQXEXR, SSVKXQPSRVHH:RLEEHLEXAXA 및 RNVQXRPTQVQL:TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 IGEMS일 때 NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR가 아니고; 여기서 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 LGEMS일 때 NDEGLEXVPTGQ:LEEHSQXEXR가 아니고; 여기서 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 RSVK이고 PEP2는 KEVQV일 때 SSVKXQPSRVHH:RLEEHLEXAXA가 아니고; 그리고 여기서 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 RPVQ이고 PEP2는 KKATV일 때 RNVQXRPTQVQL:TLEDHLAXKXE가 아니다.
신생물성 세포의 혈관 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 다른 구현예에서, PEP1은 SNIT, RPVQ 및 RSVK로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP11은 QIM, AKV 및 RKI로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP1:PEP11은 SNIT:QIM, RSVK:KEVQV 및 RPVQ:KKATV로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 측면에서, 본 개시내용은 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10으로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 가지며; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 IGEMS일 때 펩타이드 VPTEE:FLQHN의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 LGEMS일 때 펩타이드 VPTGQ:LEEHS의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 RSVK이고 PEP2는 KEVQV일 때 펩타이드 SRVHH:RLEEH의 쌍을 포함하지 않고; 그리고 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 RPVQ이고 PEP2는 KKATV일 때 펩타이드 TQVQL:TLEDH의 쌍을 포함하지 않고; 그리고, 선택적으로, 여기서 RMSD은 2.45Å이하이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10으로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드을 가지며; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 IGEMS일 때 펩타이드 NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 LGEMS일 때 펩타이드 NDEGLEXVPTGQ:LEEHSQXEXR의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 RSVK이고 PEP2는 KEVQV일 때 펩타이드 SSVKXQPSRVHH:RLEEHLEXAXA의 쌍을 포함하지 않고; 그리고 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1은 RPVQ이고 PEP2는 KKATV일 때 펩타이드 RNVQXRPTQVQL:TLEDHLAXKXE의 쌍을 포함하지 않고; 그리고, 선택적으로, 여기서 RMSD은 2.45Å이하이다.
신생물성 세포의 혈관 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 다른 구현예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 정의 부문에서 본 명세서에서 정의된 바와 같은 합성 분자이다.
신생물성 세포의 혈관 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 다른 구현예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 합성 펩타이드, 또는 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이다.
뉴런 계통
본 발명의 특정 구현예는 신생물성 세포의 뉴런 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 특히 유용하다.
신생물성 세포의 뉴런 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 NAIS, SPIS 및 EPIS로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 뉴런 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP2는 LKKYR, LKYHY, YKQYE 및 KFKYE로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 뉴런 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPT, APT, VPA, VPQ 및 VSQ로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 뉴런 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VRS 및 VKS로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 뉴런 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 일반식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, APT, VPA, VPQ 및 VSQ로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q, R, A 및 D로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12은 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L이다. 하나의 특정 예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTKL, VPARL, VPQAL, VSQDL 및 VPQDL로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 뉴런 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP6은 일반식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VRS 및 VKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28는 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, E, N, G 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M, I 및 V로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA29은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이다. 하나의 특정 예에서, PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, GMAVS, DMVVE, MIVRS, MIVKS 및 MVVKS로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 뉴런 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 아미노산 또는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7의 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 바와 같은 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA7은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 그리고 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, AA5, AA6 또는 AA7 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP7은 KIPKAXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, ASAAPXX, ASASPXX 및 RNVQXRP로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 뉴런 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP8은 아미노산 또는 일반식 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA33은 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이거나 G, S, A 및 E로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이고; 여기서 AA35은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 G 또는 K이고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 R, H 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA33, AA34, AA35, AA36, AA37 또는 AA38 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP8은 GXGXR, SXGXH, AXGXH, XGXR, XKXS 및 LAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 뉴런 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5의 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, APT, VPA, VPQ 및 VSQ로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q, R, A 및 D로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12은 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 바와 같은 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA7은 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이다. 하나의 특정 예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL, ASASPXXVPQDL 및 RNVQXRPTQVQL로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 뉴런 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP10은 일반식 PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VRS 및 VKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28는 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, E, N, G 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M, I 및 V로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA29은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이고; 여기서 AA33은 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이거나 G, S, A 및 E로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이고; 여기서 AA35은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 G 또는 K이고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 R, H 및 S로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS, MVVKSXKXS 및 TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 뉴런 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP12는 일반식 PEP1-AA17-PEP11의 펩타이드이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고 (특히 M, I, L, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고); 여기서 PEP1은 NAIS, SPIS 및 EPIS로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 뉴런 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP11은 일반식 AA18-AA19-AA20의 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA18은 L, V, Q, A 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L이고; 여기서 AA19은 F, W, H 및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고 (특히 방향족, 극성 아미노산 예컨대 Y이고); 여기서 AA20은 L, F, Y, K, I, V 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L, F, I, 및 K로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP11은 LYL, LYF, LYI 및 LYK로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 뉴런 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 가장 특히 유용한 "PEP" 쌍, 4개 한쌍, 6개 한쌍 및 7개 한쌍 예를 들면 PEP1:PEP2, PEP12:PEP2, 또는 PEP7:PEP5:PEP12:링커:PEP2:PEP6:PEP8의 정의는, PEP1 내지 PEP12가 이들 적용에 특히 유용한 정도로 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같다. 예를 들면:
신생물성 세포의 뉴런 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, 쌍 PEP1:PEP2는 NAIS:LKKYR, SPIS:LKYHY, EPIS:KFKYE 및 SPIS:YKQYE로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 뉴런 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, 쌍 PEP12:PEP2는 NAIS-AA17-LYF:LKKYR, SPIS-AA17-LYK:LKYHY, EPIS-AA17-LYL:KFKYE 및 SPIS-AA17-LYI:YKQYE로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택된다(특히 V, I 및 T로 구성된 군으로부터 선택된다).
신생물성 세포의 뉴런 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPT, APT, VPA, VPQ 및 VSQ로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VRS 및 VKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP3:PEP4는 VPT:VVE, APT:VVR, APT:VVK, VPT:VAE, VPT:AVS, VPA:VVE, VPQ:VRS, VSQ:VKS 및 VPQ:VKS로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 뉴런 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTKL, VPARL, VPQAL, VSQDL 및 VPQDL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, GMAVS, DMVVE, MIVRS, MIVKS 및 MVVKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVV, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPTKL:EGMAVS, VPARL:DMVVE, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS 및 VPQDL:MVVKS로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 뉴런 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 KIPKAXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, ASAAPXX, ASASPXX 및 RNVQXRP로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP8은 GXGXR, SXGXH, AXGXH, XGXR, XKXS 및 LAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP7:PEP8은 KIPKAXX:GXGXR, SIPKAXX:GXGXR, HVTKPTX:SXGXH, YVPKPXX:SXGXH, TVPKPXX:AXGXH, AVPKAXX:AXGXH, KVGKAXX:XGXR, KASKAXX:EXGXR, AAPASXX:AXGXR, ASAAPXX:XKXS, ASASPXX:XKXS 및 ASASPXX:XKXS로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 뉴런 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL, ASASPXXVPQDL 및 RNVQXRPTQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS, MVVKSXKXS 및 TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR, AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS 및 ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 뉴런 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTKL, VPARL, VPQAL, VSQDL 및 VPQDL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, GMAVS, DMVVE, MIVRS, MIVKS 및 MVVKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVV, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPTKL:EGMAVS, VPARL:DMVVE, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS 및 VPQDL:MVVKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 APTQL:NMVVR가 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 LKYHY일 때 VPTKL:EGMSVAE가 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 EPIS이고 PEP2는 KFKYE일 때 VPTKL:GMAVS가 아니고; 그리고 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 YKQYE일 때 VPARL:DMVVE이다.
신생물성 세포의 뉴런 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL, ASASPXXVPQDL 및 RNVQXRPTQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS, MVVKSXKXS 및 TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR, AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS 및 ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 LKYHY일 때 KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 EPIS이고 PEP2는 KFKYE일 때 KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SPIS일 때 AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR이다.
신생물성 세포의 뉴런 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 NAIS, SPIS 및 EPIS로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP11은 LYF, LYK, LYL 및 LYI로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP1:PEP11은 NAIS:LYF, SPIS:LYK, EPIS:LYL 및 SPIS:LYI로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 측면에서, 본 개시내용은 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10으로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 가지며; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 APTQL:NMVVR의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 LKYHY일 때 펩타이드 VPTKL:EGMSVAE의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPIS이고 PEP2는 KFKYE일 때 펩타이드 VPTKL:GMAVS의 쌍을 포함하지 않고; 그리고 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 YKQYE일 때 펩타이드 VPARL:DMVVE의 쌍을 포함하지 않고; 그리고, 선택적으로, 여기서 RMSD은 2.45Å이하이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10으로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 가지며; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 LKYHY일 때 펩타이드 KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPIS이고 PEP2는 KFKYE일 때 펩타이드 KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIS일 때 펩타이드 AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR의 쌍을 포함하지 않고; 그리고, 선택적으로, 여기서 RMSD은 2.45Å이하이다.
신생물성 세포의 뉴런 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 정의 부문에서 본 명세서에서 정의된 바와 같은 합성 분자이다.
신생물성 세포의 뉴런 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 합성 펩타이드, 또는 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이다.
눈 망막 세포 계통
본 발명의 특정 구현예는 신생물성 세포의 눈 망막 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 특히 유용하다.
신생물성 세포의 눈 망막 세포 계통의 눈의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 SPIN이다.
신생물성 세포의 눈 망막 세포 계통의 눈의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP2는 YGKIP이다.
신생물성 세포의 눈 망막 세포 계통의 눈의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPT, APT, TPT, VPA 및 APV로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 눈 망막 세포 계통의 눈의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD 및 VEE로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 눈 망막 세포 계통의 눈의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 일반식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, APT, TPT, VPA 및 APV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12은 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L, M 또는 T이다. 하나의 특정 예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL 및 APVKT로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 눈 망막 세포 계통의 눈의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP6은 일반식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD 및 VEE로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28는 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, E, N, G 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M 또는 I이고; 여기서 AA29은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이다. 하나의 특정 예에서, PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, EGMAVS, GMVVD 및 DMIVEE로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 눈 망막 세포 계통의 눈의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 아미노산 또는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7의 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 바와 같은 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA7은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 그리고 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, AA5, AA6 또는 AA7 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP7은 KIPKAXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, KASKAXX, GSAGPXX, AAPAXXS, STPPTXX, HVPKPXX 및 RVPSTXX로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 눈 망막 세포 계통의 눈의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP8은 아미노산 또는 일반식 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA33은 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이거나 G, S, A, E 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이고; 여기서 AA35은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 R, H, S 및 L로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA33, AA34, AA35, AA36, AA37 또는 AA38 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP8은 GXGXR, SXGXH, AXGXH, XGXR, EXGXR, RXGXS, AXGXR, SXGXR 및 XGXL로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 눈 망막 세포 계통의 눈의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5의 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, APT, TPT, VPA 및 APV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12은 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L, M 또는 T이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 바와 같은 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA7은 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이다. 하나의 특정 예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKL, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL 및 RVPSTXXAPVKT로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 눈 망막 세포 계통의 눈의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP10은 일반식 PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD 및 VEE로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28는 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, E, N, G 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M 또는 I이고; 여기서 AA29은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이고; 여기서 AA33은 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이거나 G, S, A, E 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이고; 여기서 AA35은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 R, H, S 및 L로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, NMVVRSXGXH 및 MIVEEXGXL로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 눈 망막 세포 계통의 눈의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP12는 일반식 PEP1-AA17-PEP11의 펩타이드이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고 (특히 M, I, L, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고); 여기서 PEP1은 SPIN이다.
신생물성 세포의 눈 망막 세포 계통의 눈의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP11은 일반식 AA18-AA19-AA20의 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA18은 L, V, Q, A 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L이고; 여기서 AA19은 F, W, H 및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 Y 또는 F이고; 여기서 AA20은 L, F, Y, K, I, V 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L, F, Y, K, I 및 V로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP11은 LYF이다.
신생물성 세포의 눈 망막 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 가장 특히 유용한 "PEP" 쌍, 4개 한쌍, 6개 한쌍 및 7개 한쌍 예를 들면 PEP1:PEP2, PEP12:PEP2, 또는 PEP7:PEP5:PEP12:링커:PEP2:PEP6:PEP8의 정의는, PEP1 내지 PEP12가 이들 적용에 특히 유용한 정도로 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같다. 예를 들면:
신생물성 세포의 눈 망막 세포 계통의 눈의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPT, APT, TPT, VPA 및 APV로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD 및 VEE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP3:PEP4는 VPT:VVE, APT:VVR, APT:VVK, VPT:VAE, VPT:AVS, TPT:VVD, VPA:VVE 및 APV:VEE로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 눈 망막 세포 계통의 눈의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL 및 APVKT로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, EGMAVS, GMVVD 및 DMIVEE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPTKL:EGMAVS, TPTKM:GMVVD, VPARL:DMVVE, VPTRL:DMVVE, APTKL:NMVVR 및 APVKT:DMIVEE로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 눈 망막 세포 계통의 눈의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 KIPKAXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, KASKAXX, GSAGPXX, AAPAXXS, STPPTXX, HVPKPXX 및 RVPSTXX로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP8은 GXGXR, SXGXH, AXGXH, XGXR, EXGXR, RXGXS, AXGXR, SXGXR 및 XGXL로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP7:PEP8은 KIPKAXX:GXGXR, SIPKAXX:GXGXR, HVTKPTX:SXGXH, YVPKPXX:SXGSH, TVPKPXX:AXGXH, AVPKAXX:AXGXH, KVGKAXX:XGXR, KASKAXX:EXGXR, GSAGPXX:RXGXS, AAPASXX:AXGXR, STPPTXX:SXGXR, HVPKPXX:SXGXH 및 RVPSTXX:XGXL로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 눈 망막 세포 계통의 눈의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKL, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL 및 RVPSTXXAPVKT로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, NMVVRSXGXH 및 MIVEEXGXL로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR, GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS, AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR, HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH 및 RVPSTXXAPVKT:MIVEEXGXL로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 눈 망막 세포 계통의 눈의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTKL, VPARL, VPQAL, VSQDL 및 VPQDL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, GMAVS, DMVVE, MIVRS, MIVKS 및 MVVKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPTKL:EGMAVS, TPTKM:GMVVD, VPARL:DMVVE, VPTRL:DMVVE, APTKL:NMVVR 및 APVKT:DMIVEE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SPIN이고 PEP2는 YGKIP일 때 TPTKM:GMVVD가 아니다.
신생물성 세포의 눈 망막 세포 계통의 눈의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKL, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL 및 RVPSTXXAPVKT로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, NMVVRSXGXH 및 MIVEEXGXL로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR, GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS, AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR, HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH 및 RVPSTXXAPVKT:MIVEEXGXL로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SPIN이고 PEP2는 YGKIP일 때 GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS가 아니다.
신생물성 세포의 눈 망막 세포 계통의 눈의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 SPIN이고 PEP11은 LYF이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10으로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 가지며; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIN이고 PEP2는 YGKIP일 때 펩타이드 TPTKM:GMVVD의 쌍을 포함하지 않고; 그리고, 선택적으로, 여기서 RMSD은 2.45Å이하이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10으로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 가지며; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIN이고 PEP2는 YGKIP일 때 펩타이드 GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS의 쌍을 포함하지 않고; 그리고, 선택적으로, 여기서 RMSD은 2.45Å이하이다.
신생물성 세포의 눈 망막 세포 계통의 눈의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 정의 부문에서 본 명세서에서 정의된 바와 같은 합성 분자이다.
신생물성 세포의 눈 망막 세포 계통의 눈의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 합성 펩타이드, 또는 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이다.
신장 세포 계통
본 발명의 특정 구현예는 신생물성 세포의 신장 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 특히 유용하다.
신생물성 세포의 신장 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 SPIN이다.
신생물성 세포의 신장 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP2는 YGKIP이다.
신생물성 세포의 신장 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPT, APT, TPT, VPA 및 APV로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 신장 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD 및 VEE로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 신장 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 일반식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, APT, TPT, VPA 및 APV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12은 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L, M 또는 T이다. 하나의 특정 예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL 및 APVKT로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 신장 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP6은 일반식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD 및 VEE로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28는 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, E, N, G 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M 또는 I이고; 여기서 AA29은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이다. 하나의 특정 예에서, PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, EGMAVS, GMVVD 및 DMIVEE로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 신장 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 아미노산 또는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7의 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 바와 같은 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA7은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 그리고 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, AA5, AA6 또는 AA7 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP7은 KIPKAXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, KASKAXX, GSAGPXX, AAPAXXS, STPPTXX, HVPKPXX 및 RVPSTXX로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 신장 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP8은 아미노산 또는 일반식 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA33은 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이거나 G, S, A, E 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이고; 여기서 AA35은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 R, H, S 및 L로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA33, AA34, AA35, AA36, AA37 또는 AA38 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP8은 GXGXR, SXGXH, AXGXH, XGXR, EXGXR, RXGXS, AXGXR, SXGXR 및 XGXL로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 신장 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5의 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, APT, TPT, VPA 및 APV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12은 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L, M 또는 T이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 바와 같은 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA7은 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이다. 하나의 특정 예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKL, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL 및 RVPSTXXAPVKT로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 신장 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP10은 일반식 PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD 및 VEE로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28는 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, E, N, G 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M 또는 I이고; 여기서 AA29은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이고; 여기서 AA33은 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이거나 G, S, A, E 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이고; 여기서 AA35은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 R, H, S 및 L로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, NMVVRSXGXH 및 MIVEEXGXL로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 신장 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP12는 일반식 PEP1-AA17-PEP11의 펩타이드이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고 (특히 M, I, L, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고); 여기서 PEP1은 SPIN이다.
신생물성 세포의 신장 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP11은 일반식 AA18-AA19-AA20의 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA18은 L, V, Q, A 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L이고; 여기서 AA19은 F, W, H 및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 Y 또는 F이고; 여기서 AA20은 L, F, Y, K, I, V 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L, F, Y, K, I 및 V로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP11은 LYF이다.
신생물성 세포의 신장 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 가장 특히 유용한 "PEP" 쌍, 4개 한쌍, 6개 한쌍 및 7개 한쌍 예를 들면 PEP1:PEP2, PEP12:PEP2, 또는 PEP7:PEP5:PEP12:링커:PEP2:PEP6:PEP8의 정의는, PEP1 내지 PEP12가 이들 적용에 특히 유용한 정도로 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같다. 예를 들면:
신생물성 세포의 신장 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPT, APT, TPT, VPA 및 APV로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD 및 VEE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP3:PEP4는 VPT:VVE, APT:VVR, APT:VVK, VPT:VAE, VPT:AVS, TPT:VVD, VPA:VVE 및 APV:VEE로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 신장 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL 및 APVKT로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, EGMAVS, GMVVD 및 DMIVEE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPTKL:EGMAVS, TPTKM:GMVVD, VPARL:DMVVE, VPTRL:DMVVE, APTKL:NMVVR 및 APVKT:DMIVEE로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 신장 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 KIPKAXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, KASKAXX, GSAGPXX, AAPAXXS, STPPTXX, HVPKPXX 및 RVPSTXX로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP8은 GXGXR, SXGXH, AXGXH, XGXR, EXGXR, RXGXS, AXGXR, SXGXR 및 XGXL로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP7:PEP8은 KIPKAXX:GXGXR, SIPKAXX:GXGXR, HVTKPTX:SXGXH, YVPKPXX:SXGXH, TVPKPXX:AXGXH, AVPKAXX:AXGXH, KVGKAXX:XGXR, KASKAXX:EXGXR, GSAGPXX:RXGXS, AAPASXX:AXGXR, STPPTXX:SXGXR, HVPKPXX:SXGXH 및 RVPSTXX:XGXL로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 신장 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKL, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL 및 RVPSTXXAPVKT로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, NMVVRSXGXH 및 MIVEEXGXL로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR, GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS, AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR, HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH 및 RVPSTXXAPVKT:MIVEEXGXL로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 신장 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTKL, VPARL, VPQAL, VSQDL 및 VPQDL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, GMAVS, DMVVE, MIVRS, MIVKS 및 MVVKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPTKL:EGMAVS, TPTKM:GMVVD, VPARL:DMVVE, VPTRL:DMVVE, APTKL:NMVVR 및 APVKT:DMIVEE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SPIN이고 PEP2는 YGKIP일 때 TPTKM:GMVVD가 아니다.
신생물성 세포의 신장 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKL, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL 및 RVPSTXXAPVKT로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, NMVVRSXGXH 및 MIVEEXGXL로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR, GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS, AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR, HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH 및 RVPSTXXAPVKT:MIVEEXGXL로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SPIN이고 PEP2는 YGKIP일 때 GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS가 아니다.
신생물성 세포의 신장 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 SPIN이고 PEP11은 LYF이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10으로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 가지며; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIN이고 PEP2는 YGKIP일 때 펩타이드 TPTKM:GMVVD의 쌍을 포함하지 않고; 그리고, 선택적으로, 여기서 RMSD은 2.45Å이하이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10으로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 가지며; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIN이고 PEP2는 YGKIP일 때 펩타이드 GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS의 쌍을 포함하지 않고; 그리고, 선택적으로, 여기서 RMSD은 2.45Å이하이다.
신생물성 세포의 신장 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 정의 부문에서 본 명세서에서 정의된 바와 같은 합성 분자이다.
신생물성 세포의 신장 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 합성 펩타이드, 또는 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이다.
인대 및 힘줄 세포 계통
본 발명의 특정 구현예는 신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 특히 유용하다.
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 NAIS, SPIS, EPLP 및 EPLT로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP2는 LKKYR, YKQYE 및 EQLSN로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPT, APT, VPQ 및 VSQ로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP4는 VVE, VVR, VRS, VKS 및 VVK로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 일반식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, APT, VPQ 및 VSQ로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q, R, A 및 D로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12은 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L이다. 하나의 특정 예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTRL, VPQAL, VSQDL 및 VPQDL로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP6은 일반식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, VVR, VRS, VKS 및 VVK; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이고; 여기서 AA27 및 AA28는 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, E, N 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M, I 및 V로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA29은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이다. 하나의 특정 예에서, PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, DMVVE, MIVRS, MIVKS 및 NMVVK로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 아미노산 또는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7의 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 바와 같은 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 T, S 및 C로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA7은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 그리고 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, AA5, AA6 또는 AA7 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP7은 KIPKAXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, STPPTXX, ASAAPXX 및 ASASPXX로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP8은 아미노산 또는 일반식 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA33은 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이거나 G, S 및 A로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이고; 여기서 AA35은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 G 또는 K이고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 R, H 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA33, AA34, AA35, AA36, AA37 또는 AA38 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP8은 GXGXR, SXGXH, AXGXH, SXGXR, XKXS 및 SXKXS로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5의 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, APT, VPQ 및 VSQ로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q, R, A 및 D로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12은 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 바와 같은 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 T, S 및 C로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA7은 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이다. 하나의 특정 예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, STPPTXXVPTRL, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL 및 ASASPXXVPQDL로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP10은 일반식 PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, VVR, VRS, VKS 및 VVK; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이고; 여기서 AA27 및 AA28는 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, E, N 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M, I 및 V로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA29은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이고; 여기서 AA33은 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이거나 G, S 및 A로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이고; 여기서 AA35은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 G 또는 K이고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 R, H 및 S로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, DMVVESXGXR, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS 및 MVVKSXKXS로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP12는 일반식 PEP1-AA17-PEP11의 펩타이드이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고 (특히 M, I, L, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고); 여기서 PEP1은 NAIS, SPIS, EPLP 및 EPLT로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP11은 일반식 AA18-AA19-AA20의 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA18은 L, V, Q, A 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L 또는 V이고; 여기서 AA19은 F, W, H 및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 Y 또는 F이고; 여기서 AA20은 L, F, Y, K, I, V 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 F, I 및 Y로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP11은 LYF, LFI, VYY 및 LYY로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 가장 특히 유용한 "PEP" 쌍, 4개 한쌍, 6개 한쌍 및 7개 한쌍 예를 들면 PEP1:PEP2, PEP12:PEP2, 또는 PEP7:PEP5:PEP12:링커:PEP2:PEP6:PEP8의 정의는, PEP1 내지 PEP12가 이들 적용에 특히 유용한 정도로 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같다. 예를 들면:
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, 쌍 PEP1:PEP2는 NAIS:LKKYR, SPIS:YKQYE, EPLP:EQLSN 및 EPLT:EQLSN로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, 쌍 PEP12:PEP2는 NAIS-AA17-LYF:LKKYR, SPIS-AA17-LFI:YKQYE, EPLP-AA17-VYY:EQLSN 및 EPLT-AA17-LYY:EQLSN로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택된다(특히 V, I 및 T로 구성된 군으로부터 선택된다).
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPT, APT, VPQ 및 VSQ로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP4는 VVE, VVR, VRS, VKS 및 VVK로 구성된 군으로부터 선택되고; 및 여기서 쌍 PEP3:PEP4는 VPT:VVE, APT:VVR, VPT:VVE, VPQ:VRS, VSQ:VKS 및 VPQ:VVK로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTRL, VPQAL, VSQDL 및 VPQDL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, DMVVE, MIVRS, MIVKS 및 NMVVK로 구성된 군으로부터 선택되고; 및 여기서 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, VPTRL:DMVVE, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS 및 VPQDL:NMVVK로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 KIPKAXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, STPPTXX, ASAAPXX 및 ASASPXX로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP8은 GXGXR, SXGXH, AXGXH, SXGXR, XKXS 및 SXKXS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP7:PEP8은 KIPKAXX:GXGXR, SIPKAXX:GXGXR, HVTKPTX:SXGXH, YVPKPXX:SXGXH, TVPKPXX:AXGXH, STPPTXX:SXGXR, ASAAPXX:XKXS 및 ASASPXX:XKXS로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, STPPTXXVPTRL, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL 및 ASASPXXVPQDL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, DMVVESXGXR, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS 및 MVVKSXKXS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS 및 ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTRL, VPQAL, VSQDL 및 VPQDL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, DMVVE, MIVRS, MIVKS 및 NMVVK; 및 여기서 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, VPTRL:DMVVE, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS 및 VPQDL:NMVVK; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 APTQL:NMVVR가 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 YKQYE일 때 VPTRL:DMVVE가 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 EPLP이고 PEP2는 EQLSN일 때 VPQAL:MIVRS가 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 VSQDL:MIVKS가 아니고; 그리고 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 VPQDL:NMVVK이다.
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, STPPTXXVPTRL, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL 및 ASASPXXVPQDL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, DMVVESXGXR, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS 및 MVVKSXKXS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS 및 ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH가 아니고; 여기서 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 YKQYE일 때 STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR가 아니고; 여기서 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 EPLP이고 PEP2는 EQLSN일 때 ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS가 아니고; 여기서 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS가 아니고; 그리고 여기서 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS가 아니다.
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 NAIS, SPIS, EPLP 및 EPLT로 구성된 군으로부터 선택된다. PEP11은 LYF, LFI, VYY 및 LYY로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP1:PEP11은 NAIS:LYF, SPIS:LFI, EPLP:VYY 및 EPLT:LYY로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 측면에서, 본 개시내용은 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10으로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 가지며; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 APTQL:NMVVR의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 YKQYE일 때 펩타이드 VPTRL:DMVVE의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLP이고 PEP2는 EQLSN일 때 펩타이드 VPQAL:MIVRS의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 펩타이드 VSQDL:MIVKS의 쌍을 포함하지 않고; 그리고 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 펩타이드 VPQDL:NMVVK의 쌍을 포함하지 않고; 그리고, 선택적으로, 여기서 RMSD은 2.45Å이하이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10으로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 가지며; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 YKQYE일 때 펩타이드 STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLP이고 PEP2는 EQLSN일 때 펩타이드 ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 펩타이드 ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS의 쌍을 포함하지 않고; 그리고 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 펩타이드 ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS의 쌍을 포함하지 않고; 그리고, 선택적으로, 여기서 RMSD은 2.45Å이하이다.
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 정의 부문에서 본 명세서에서 정의된 바와 같은 합성 분자이다.
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 합성 펩타이드, 또는 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이다.
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP1은 SPIS이다.
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP2는 YKQYE이다.
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP3은 VPT, APT, TPT, VPA 및 APV로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD 및 VEE로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP5는 일반식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, APT, TPT, VPA 및 APV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12은 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L, M 및 T로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL 및 APVKT로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP6은 일반식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD 및 VEE로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28는 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, E, N, G 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M 또는 I이고; 여기서 AA29은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이다. 하나의 특정 예에서, PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, EGMAVS, GMVVD 및 DMIVEE로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP7은 아미노산 또는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7의 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 바와 같은 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA7은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 그리고 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, AA5, AA6 또는 AA7 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP7은 KIPKAXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, KASKAXX, GSAGPXX, AAPAXXS, STPPTXX, HVPKPXX 및 RVPSTXX로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP8은 아미노산 또는 일반식 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA33은 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이거나 G, S, A, E 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이고; 여기서 AA35은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 R, H, S 및 L로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA33, AA34, AA35, AA36, AA37 또는 AA38 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP8은 GXGXR, SXGXH, AXGXH, XGXR, EXGXR, RXGXS, AXGXR, SXGXR 및 XGXL로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP9는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5의 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, APT, TPT, VPA 및 APV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12은 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L, M 또는 T이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 바와 같은 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA7은 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이다. 하나의 특정 예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKL, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL 및 RVPSTXXAPVKT로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP10은 일반식 PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD 및 VEE로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28는 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, E, N, G 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M 또는 I이고; 여기서 AA29은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이고; 여기서 AA33은 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이거나 G, S, A, E 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이고; 여기서 AA35은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 R, H, S 및 L로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, NMVVRSXGXH 및 MIVEEXGXL로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP12는 일반식 PEP1-AA17-PEP11의 펩타이드이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고 (특히 M, I, L, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고); 여기서 PEP1은 SPIS이다.
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP11은 일반식 AA18-AA19-AA20의 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA18은 L, V, Q, A 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L이고; 여기서 AA19은 F, W, H 및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 극성 방향족 아미노산 예컨대 Y이고; 여기서 AA20은 L, F, Y, K, I, V 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 I이다. 하나의 특정 예에서, PEP11은 LYI이다.
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 또한 유용한 "PEP" 쌍, 4개 한쌍, 6개 한쌍 및 7개 한쌍 예를 들면 PEP1:PEP2, PEP12:PEP2, 또는 PEP7:PEP5:PEP12:링커:PEP2:PEP6:PEP8의 정의는, PEP1 내지 PEP12가 이들 적용에 특히 유용한 정도로 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같다. 예를 들면:
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP3은 VPT, APT, TPT, VPA 및 APV로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD 및 VEE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP3:PEP4는 VPT:VVE, APT:VVR, APT:VVK, VPT:VAE, VPT:AVS, TPT:VVD, VPA:VVE 및 APV:VEE로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL 및 APVKT로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, EGMAVS, GMVVD 및 DMIVEE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPTKL:EGMAVS, TPTKM:GMVVD, VPARL:DMVVE, VPTRL:DMVVE, APTKL:NMVVR 및 APVKT:DMIVEE로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP7은 KIPKAXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, KASKAXX, GSAGPXX, AAPAXXS, STPPTXX, HVPKPXX 및 RVPSTXX로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP8은 GXGXR, SXGXH, AXGXH, XGXR, EXGXR, RXGXS, AXGXR, SXGXR 및 XGXL로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP7:PEP8은 KIPKAXX:GXGXR, SIPKAXX:GXGXR, HVTKPTX:SXGXH, YVPKPXX:SXGXH, TVPKPXX:AXGXH, AVPKAXX:AXGXH, KVGKAXX:XGXR, KASKAXX:EXGXR, GSAGPXX:RXGXS, AAPASXX:AXGXR, STPPTXX:SXGXR, HVPKPXX:SXGXH 및 RVPSTXX:XGXL로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKL, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL 및 RVPSTXXAPVKT로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, NMVVRSXGXH 및 MIVEEXGXL로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR, GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS, AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR, HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH 및 RVPSTXXAPVKT:MIVEEXGXL로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTKL, VPARL, VPQAL, VSQDL 및 VPQDL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, GMAVS, DMVVE, MIVRS, MIVKS 및 MVVKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPTKL:EGMAVS, TPTKM:GMVVD, VPARL:DMVVE, VPTRL:DMVVE, APTKL:NMVVR 및 APVKT:DMIVEE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 YKQYE일 때 VPARL:DMVVE이다.
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKL, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL 및 RVPSTXXAPVKT로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, NMVVRSXGXH 및 MIVEEXGXL로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR, GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS, AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR, HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH 및 RVPSTXXAPVKT:MIVEEXGXL로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 YKQYE일 때 AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR이다.
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP1은 SPIS이고 PEP11은 LYI이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10으로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 가지며; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 YKQYE일 때 펩타이드 VPARL:DMVVE의 쌍을 포함하지 않고; 그리고, 선택적으로, 여기서 RMSD은 2.45Å이하이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10으로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 가지며; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 YKQYE일 때 펩타이드 AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR의 쌍을 포함하지 않고; 그리고, 선택적으로, 여기서 RMSD은 2.45Å이하이다.
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 정의 부문에서 본 명세서에서 정의된 바와 같은 합성 분자이다.
신생물성 세포의 인대 및 힘줄 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 합성 펩타이드, 또는 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이다.
섬유아세포 계통
본 발명의 특정 구현예는 신생물성 세포의 섬유아세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 특히 유용하다.
신생물성 세포의 섬유아세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 EPLP, EPLT, SNIT, RSVK 및 RPVQ로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 섬유아세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP2는 EQLSN, IGEMS, KEVQV 및 KKATV로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 섬유아세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPT, APT, VPQ, VSQ, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 섬유아세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP4는 VVE, VVR, VRS, VKS, VVK, QHN, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 섬유아세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 일반식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, APT, VPQ, VSQ, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q, A, D 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12은 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L, E 및 H로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPQAL, VSQDL, VPQDL, VPTEE, SRVHH 및 TQVQL로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 섬유아세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP6은 일반식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, VVR, VRS, VKS, VVK, QHN, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이고; 여기서 AA27 및 AA28는 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, N, E, M, F, T 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M, I, V 및 L로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA29은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이다. 하나의 특정 예에서, PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, MIVRS, MIVKS, NMVVK, FLQHN, RLEEH 및 TLEDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 섬유아세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 아미노산 또는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7의 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 바와 같은 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C, S, T, E, R 및 Q로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA7은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S, C 및 P로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, AA5, AA6 또는 AA7 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP7은 KIPKAXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, ASAAPXX, ASASPXX, NDEGLEX, SSVKXQP 및 RNVQXRP로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 섬유아세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP8은 아미노산 또는 일반식 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA33은 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이거나 G, S, A, K 및 L로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재, A 또는 E이고; 여기서 AA35은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 G, A, K 및 E로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 R, H, S, E 및 A로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA33, AA34, AA35, AA36, AA37 또는 AA38 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP8은 GXGXR, SXGXH, AXGXH, XKXS, KXEXR, LEXAXA 및 LAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 섬유아세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5의 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, APT, VPQ, VSQ, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q, A, D 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12은 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L, E 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 바와 같은 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C, S, T, E, R 및 Q로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA7은 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S, C 및 P로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL, ASASPXXVPQDL, NDEGLEXVPTEE, SSVKXQPSRVHH 및 RNVQXRPTQVQL로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 섬유아세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP10은 일반식 PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, VVR, VRS, VKS, VVK, QHN, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이고; 여기서 AA27 및 AA28는 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, N, E, M, F, T 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M, I, V 및 L로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA29은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이고; 여기서 AA33은 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이거나 G, S, A, K 및 L로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재, A 또는 E이고; 여기서 AA35은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 G, A, K 및 E로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 R, H, S, E 및 A. 하나의 특정 예에서, PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS, MVVKSXKXS, FLQHNKXEXR, RLEEHLEXAXA 및 TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 섬유아세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP12는 일반식 PEP1-AA17-PEP11의 펩타이드이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고 (특히 M, I, L, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고); 여기서 PEP1은 EPLP, EPLT, SNIT, RSVK 및 RPVQ로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 섬유아세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP11은 일반식 AA18-AA19-AA20의 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA18은 L, V, Q, A 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA19은 F, W, H, Y, I 및 K로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 Y, I 및 K로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA20은 L, F, Y, K, I, V 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 Y, M, V 및 I로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP11은 VYY, LYY, QIM, AKV 및 RKI로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 섬유아세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 "PEP" 쌍, 4개 한쌍, 6개 한쌍 및 7개 한쌍 예를 들면 PEP1:PEP2, PEP12:PEP2, 또는 PEP7:PEP5:PEP12:링커:PEP2:PEP6:PEP8의 정의는, PEP1 내지 PEP12가 이들 적용에 특히 유용한 정도로 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같다. 예를 들면:
신생물성 세포의 섬유아세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, 쌍 PEP1:PEP2는 EPLP:EQLSN, EPLT:EQLSN 및 SNIT:IGEMS로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 섬유아세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, 쌍 PEP12:PEP2는 EPLP-AA17-VYY:EQLSN, EPLT-AA17-LYY:EQLSN 및 SNIT-AA17-QIM:IGEMS로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택된다(특히 M, I, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택된다).
신생물성 세포의 섬유아세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPT, APT, VPQ, VSQ, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP4는 VVE, VVR, VRS, VKS, VVK, QHN, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP3:PEP4는 VPT:VVE, APT:VVR, VPQ:VRS, VSQ:VKS, VPQ:VVK, VPT:QHN, SRV:EEH 및 TQV:EDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 섬유아세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPQAL, VSQDL, VPQDL, VPTEE, SRVHH 및 TQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, MIVRS, MIVKS, NMVVK, FLQHN, RLEEH 및 TLEDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS, VPQDL:NMVVK, VPTEE:FLQHN, SRVHH:RLEEH 및 TQVQL:TLEDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 섬유아세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 KIPKAXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, ASAAPXX, ASASPXX, NDEGLEX, SSVKXQP 및 RNVQXRP로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP8은 GXGXR, SXGXH, AXGXH, XKXS, KXEXR, LEXAXA 및 LAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP7:PEP8은 KIPKAXX:GXGXR, SIPKAXX:GXGXR, HVTKPTX:SXGXH, YVPKPXX:SXGXH, TVPKPXX:AXGXH, ASAAPXX:XKXS, ASASPXX:XKXS, NDEGLEX:KXEXR, SSVKXQP:LEXAXA 및 RNVQXRP:LAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 섬유아세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL, ASASPXXVPQDL, NDEGLEXVPTEE, SSVKXQPSRVHH 및 RNVQXRPTQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS, MVVKSXKXS, FLQHNKXEXR, RLEEHLEXAXA 및 TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS, ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS, NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR, SSVKXQPSRVHH:RLEEHLEXAXA 및 RNVQXRPTQVQL:TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 섬유아세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPQAL, VSQDL, VPQDL, VPTEE, SRVHH 및 TQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, MIVRS, MIVKS, NMVVK, FLQHN, RLEEH 및 TLEDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS, VPQDL:NMVVK, VPTEE:FLQHN, SRVHH:RLEEH 및 TQVQL:TLEDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 EPLP이고 PEP2는 EQLSN일 때 VPQAL:MIVRS가 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 VSQDL:MIVKS가 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 VPQDL:MVVVK가 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 IGEMS일 때 VPTEE:FLQHN은 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 RSVK이고 PEP2는 KEVQV일 때 SRVHH:RLEEH가 아니고; 그리고 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 RPVQ이고 PEP2는 KKATV일 때 TQVQL:TLEDH가 아니다.
신생물성 세포의 섬유아세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL, ASASPXXVPQDL, NDEGLEXVPTEE, SSVKXQPSRVHH 및 RNVQXRPTQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS, MVVKSXKXS, FLQHNKXEXR, RLEEHLEXAXA 및 TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS, ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS, NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR, SSVKXQPSRVHH:RLEEHLEXAXA 및 RNVQXRPTQVQL:TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 EPLP이고 PEP2는 EQLSN일 때 ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS가 아니고; 여기서 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS가 아니고; 여기서 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS가 아니고; 여기서 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 IGEMS일 때 NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR가 아니고; 여기서 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 RSVK이고 PEP2는 KEVQV일 때 SSVKXQPSRVHH:RLEEHLEXAXA가 아니고; 그리고 여기서 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 RPVQ이고 PEP2는 KKATV일 때 RNVQXRPTQVQL:TLEDHLAXKXE가 아니다.
신생물성 세포의 섬유아세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 EPLP, EPLT, SNIT, RSVK 및 RPVQ로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP11은 VYY, LYY, QIM, AKV 및 RKI로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP1:PEP11은 EPLP:VYY, EPLT:LYY, SNIT:QIM, RSVK:KEVQV 및 RPVQ:KKATV로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 측면에서, 본 개시내용은 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10으로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 가지며; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLP이고 PEP2는 EQLSN일 때 펩타이드 VPQAL:MIVRS의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 펩타이드 VSQDL:MIVKS의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 펩타이드 VPQDL:MVVVK의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 IGEMS일 때 펩타이드 VPTEE:FLQHN의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 RSVK이고 PEP2는 KEVQV일 때 펩타이드 SRVHH:RLEEH의 쌍을 포함하지 않고; 그리고 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 RPVQ이고 PEP2는 KKATV일 때 펩타이드 TQVQL:TLEDH의 쌍을 포함하지 않고; 그리고, 선택적으로, 여기서 RMSD은 2.45Å이하이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10으로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 가지며; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLP이고 PEP2는 EQLSN일 때 펩타이드 ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 펩타이드 ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 펩타이드 ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 IGEMS일 때 펩타이드 NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 RSVK이고 PEP2는 KEVQV일 때 펩타이드 SSVKXQPSRVHH:RLEEHLEXAXA의 쌍을 포함하지 않고; 그리고 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1은 RPVQ이고 PEP2는 KKATV일 때 펩타이드 RNVQXRPTQVQL:TLEDHLAXKXE의 쌍을 포함하지 않고; 그리고, 선택적으로, 여기서 RMSD은 2.45Å이하이다.
신생물성 세포의 섬유아세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 정의 부문에서 본 명세서에서 정의된 바와 같은 합성 분자이다.
신생물성 세포의 섬유아세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 합성 펩타이드, 또는 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이다.
생식 시스템 계통
본 발명의 특정 구현예는 신생물성 세포의 생식 시스템 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 특히 유용하다.
신생물성 세포의 생식 시스템 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 NAIS이다.
신생물성 세포의 생식 시스템 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP2는 LKKYR이다.
신생물성 세포의 생식 시스템 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPT, APT, TPT, VPA 및 APV로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 생식 시스템 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD 및 VEE로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 생식 시스템 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 일반식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, APT, TPT, VPA 및 APV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12은 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L, M 및 T로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL 및 APVKT로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 생식 시스템 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP6은 일반식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, VVR, VRS, VKS, VVK, QHN, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28는 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, N, E, M 및 G로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M 또는 I이고; 여기서 AA29은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이다. 하나의 특정 예에서, PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, GMAVS, GMVVD 및 MIVEE로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 생식 시스템 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 아미노산 또는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7의 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 바와 같은 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C, S 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA7은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 및 C로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, AA5, AA6 또는 AA7 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP7은 KIPKAXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, KASKAXX, GSAGPXX, AAPASXX, STPPTXX, HVPKPXX 및 RVPSTXX로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 생식 시스템 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP8은 아미노산 또는 일반식 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA33은 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이거나 G, S, A, E 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이고; 여기서 AA35은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 G; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 R, H, S 및 L로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA33, AA34, AA35, AA36, AA37 또는 AA38 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP8은 GXGXR, SXGXH, AXGXH, XGXR, EXGXR, RXGXS, AXGXR, SXGXR 및 XGXL로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 생식 시스템 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5의 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, APT, TPT, VPA 및 APV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12은 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L, M 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 바와 같은 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C, S 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA7은 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 및 C로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKM, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL 및 RVPSTXXAPVKT로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 생식 시스템 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP10은 일반식 PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD 및 VEE로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28는 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, N, E, M 및 G로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M 또는 I이고; 여기서 AA29은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이고; 여기서 AA33은 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이거나 G, S, A, E 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이고; 여기서 AA35은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 G; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 R, H, S 및 L로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, NMVVRSXGXH 및 MIVEEXGXL로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 생식 시스템 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP12는 일반식 PEP1-AA17-PEP11의 펩타이드이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고 (특히 M, I, L, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고); 여기서 PEP1은 NAIS이다.
신생물성 세포의 생식 시스템 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP11은 일반식 AA18-AA19-AA20의 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA18은 L, V, Q, A 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L이고; 여기서 AA19은 F, W, H, Y, I 및 K로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 Y이고; 여기서 AA20은 L, F, Y, K, I, V 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 F이다. 하나의 특정 예에서, PEP11은 LYF이다.
신생물성 세포의 생식 시스템 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 "PEP" 쌍, 4개 한쌍, 6개 한쌍 및 7개 한쌍 예를 들면 PEP1:PEP2, PEP12:PEP2, 또는 PEP7:PEP5:PEP12:링커:PEP2:PEP6:PEP8의 정의는, PEP1 내지 PEP12가 이들 적용에 특히 유용한 정도로 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같다. 예를 들면:
신생물성 세포의 생식 시스템 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPT, APT, TPT, VPA 및 APV로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD 및 VEE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP3:PEP4는 VPT:VVE, APT:VVR, APT:VVK, VPT:VAE, VPT:AVS, TPT:VVD, VPA:VVE 및 APV:VEE로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 생식 시스템 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL 및 APVKT로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, GMAVS, GMVVD 및 MIVEE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPTKL:GMAVS, TPTKM:GMVVD, VPARL:DMVVE, VPTRL:DMVVE 및 APVKT:MIVEE로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 생식 시스템 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 KIPKAXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, KASKAXX, GSAGPXX, AAPASXX, STPPTXX, HVPKPXX 및 RVPSTXX로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP8은 GXGXR, SXGXH, AXGXH, XGXR, EXGXR, RXGXS, AXGXR, SXGXR 및 XGXL로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP7:PEP8은 KIPKAXX:GXGXR, SIPKAXX:GXGXR, HVTKPTX:SXGXH, YVPKPXX:SXGXH, TVPKPXX:AXGXH, AVPKAXX:AXGXH, KVGKAXX:XGXR, KASKAXX:EXGXR, GSAGPXX:RXGXS, AAPASXX:AXGXR, STPPTXX:SXGXR, HVPKPXX:SXGXH 및 RVPSTXX:XGXL로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 생식 시스템 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKM, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL 및 RVPSTXXAPVKT로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, NMVVRSXGXH 및 MIVEEXGXL로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR, GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS, AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR, HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH 및 RVPSTXXAPVKT:MIVEEXGXL로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 생식 시스템 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL 및 APVKT로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, GMAVS, GMVVD 및 MIVEE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPTKL:GMAVS, TPTKM:GMVVD, VPARL:DMVVE, VPTRL:DMVVE 및 APVKT:MIVEE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 APTKL:NMVVR 아니다.
신생물성 세포의 생식 시스템 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKM, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL 및 RVPSTXXAPVKT로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, NMVVRSXGXH 및 MIVEEXGXL로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR, GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS, AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR, HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH 및 RVPSTXXAPVKT:MIVEEXGXL로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH가 아니다.
신생물성 세포의 생식 시스템 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 NAIS 및 PEP11은 LYF이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10으로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 가지며; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 APTKL:NMVVR의 쌍을 포함하지 않고; 그리고, 선택적으로, 여기서 RMSD은 2.45Å이하이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10으로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 가지며; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH의 쌍을 포함하지 않고; 그리고, 선택적으로, 여기서 RMSD은 2.45Å이하이다.
신생물성 세포의 생식 시스템 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 정의 부문에서 본 명세서에서 정의된 바와 같은 합성 분자이다.
신생물성 세포의 생식 시스템 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 합성 펩타이드, 또는 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이다.
폐 세포 계통
본 발명의 특정 구현예는 신생물성 세포의 폐 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 특히 유용하다.
신생물성 세포의 폐 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 NAIS, SATS, SPIS, EPIS 및 SPIN로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 폐 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP2는 LKKYR, LRKHR, LKYHY, KFKYE 및 YGKIP로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 폐 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPT, VPE, APT, TPT, VPA, APV, VPQ 및 VSQ로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 폐 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP4는 VVE, TVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD, VEE, VRS 및 VKS로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 폐 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 일반식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, VPE, APT, TPT, VPA, APV, VPQ 및 VSQ로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q, R, A 및 D로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12은 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L, M 및 T로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP5는 VPTEL, VPEKM, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL, APVKT, VPQAL, VSQDL 및 VPQDL로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 폐 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP6은 일반식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, TVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD, VEE, VRS 및 VKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28는 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, E, N, G 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M, I 및 V로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA29은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이다. 하나의 특정 예에서, PEP6은 DMVVE, NMTVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, GMAVS, GMVVD, DMVVE, MIVEE, MIVRS, MIVKS 및 MVVKS로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 폐 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 아미노산 또는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7의 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 바와 같은 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C, S 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA7은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C 또는 S이고; 그리고 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, AA5, AA6 또는 AA7 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP7은 KIPKAXX, GIPEPXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, KASKAXX, GSAGPXX, AAPASXX, STPPTXX, HVPKPXX, RVPSTXX, ASAAPXX 및 ASASPXX로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 폐 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP8은 아미노산 또는 일반식 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA33은 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA35은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA33, AA34, AA35, AA36, AA37 또는 AA38 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP8은 GXGXR, SXAXR, SXGXH, AXGXH, XGXR, EXGXR, RXGXS, AXGXR, SXGXR, XGXL 및 XKXS로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 폐 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5의 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, VPE, APT, TPT, VPA, APV, VPQ 및 VSQ로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q, R, A 및 D로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12은 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L, M 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 바와 같은 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C, S 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA7은 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C 또는 S이다. 하나의 특정 예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, GIPEPXXVPEKM, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKM, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL, RVPSTXXAPVKT, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL 및 ASASPXXVPQDL로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 폐 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP10은 일반식 PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, TVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD, VEE, VRS 및 VKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28는 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, E, N, G 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M, I 및 V로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA29은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이고; 여기서 AA33은 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA35은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP10은 DMVVEGXGXR, NMTVESXAXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, NMVVRSXGXH, MIVEEXGXL, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS 및 MVVKSXKXS로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 폐 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP12는 일반식 PEP1-AA17-PEP11의 펩타이드이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고 (특히 M, I, L, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고); 여기서 PEP1은 NAIS, SATS, SPIS, EPIS 및 SPIN로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 폐 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP11은 일반식 AA18-AA19-AA20의 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA18은 L, V, Q, A 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L이고; 여기서 AA19은 F, W, H 및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고 (특히 극성 방향족 아미노산 예컨대 Y이고); 여기서 AA20은 L, F, Y, K, I, V 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L, F, Y, 및 K로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP11은 LYF, LYY, LYK 및 LYL로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 폐 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 "PEP" 쌍, 4개 한쌍, 6개 한쌍 및 7개 한쌍 예를 들면 PEP1:PEP2, PEP12:PEP2, 또는 PEP7:PEP5:PEP12:링커:PEP2:PEP6:PEP8의 정의는, PEP1 내지 PEP12가 이들 적용에 특히 유용한 정도로 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같다. 예를 들면:
신생물성 세포의 폐 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, 쌍 PEP1:PEP2는 NAIS:LKKYR, SATS:LRKHR, SPIS:LKYHY, EPIS:KFKYE 및 SPIN:YGKIP로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 폐 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, 쌍 PEP12:PEP2는 NAIS-AA17-LYF:LKKYR, SATS-AA17-LYY:LRKHR, SPIS-AA17-LYK:LKYHY, EPIS-AA17-LYL:KFKYE 및 SPIN-AA17-LYF:YGKIP로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택된다(특히 M, I, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택된다).
신생물성 세포의 폐 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPT, VPE, APT, TPT, VPA, APV, VPQ 및 VSQ로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP4는 VVE, TVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD, VEE, VRS 및 VKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP3:PEP4는 VPT:VVE, VPE:TVE, APT:VVR, APT:VVK, VPT:VAE, VPT:AVS, TPT:VVD, VPA:VVE, APV:VEE, VPQ:VRS, VSQ:VKS 및 VPQ:VKS로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 폐 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, VPEKM, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL, APVKT, VPQAL, VSQDL 및 VPQDL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, NMTVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, GMAVS, GMVVD, DMVVE, MIVEE, MIVRS, MIVKS 및 MVVKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPEKM:NMTVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPTKL:GMAVS, TPTKM:GMVVD, VPARL:DMVVE, VPTRL:DMVVE, APVKT:MIVEE, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS 및 VPQDL:MVVKS로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 폐 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 KIPKAXX, GIPEPXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, KASKAXX, GSAGPXX, AAPASXX, STPPTXX, HVPKPXX, RVPSTXX, ASAAPXX 및 ASASPXX로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP8은 GXGXR, SXAXR, SXGXH, AXGXH, XGXR, EXGXR, RXGXS, AXGXR, SXGXR, XGXL 및 XKXS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP7:PEP8은 KIPKAXX:GXGXR, GIPEPXX:SXAXR, SIPKAXX:GXGXR, HVTKPTX:SXGXH, YVPKPXX:SXGXH, TVPKPXX:AXGXH, AVPKAXX:AXGXH, KVGKAXX:XGXR, KASKAXX:EXGXR, GSAGPXX:RXGXS, AAPASXX:AXGXR, STPPTXX:SXGXR, HVPKPXX:SXGXH, RVPSTXX:XGXL, ASAAPXX:XKXS 및 ASASPXX:XKXS로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 폐 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, GIPEPXXVPEKM, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKM, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL, RVPSTXXAPVKT, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL 및 ASASPXXVPQDL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, NMTVESXAXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, NMVVRSXGXH, MIVEEXGXL, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS 및 MVVKSXKXS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, GIPEPXXVPEKM:NMTVESXAXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR, GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS, AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR, HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, RVPSTXXAPVKT:MIVEEXGXL, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS 및 ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 폐 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, VPEKM, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL, APVKT, VPQAL, VSQDL 및 VPQDL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, NMTVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, GMAVS, GMVVD, DMVVE, MIVEE, MIVRS, MIVKS 및 MVVKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPEKM:NMTVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPTKL:GMAVS, TPTKM:GMVVD, VPARL:DMVVE, VPTRL:DMVVE, APVKT:MIVEE, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS 및 VPQDL:MVVKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 APTKL:NMVVR가 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 APTQL:NMVVR가 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SATS이고 PEP2는 LRKHR일 때 APTKL:NMVVK가 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 LKYHY일 때 VPTKL:EGMSVAE가 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 EPIS이고 PEP2는 KFKYE일 때 VPTKL:GMAVS가 아니고; 그리고 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SPIN이고 PEP2는 YGKIP일 때 TPTKM:GMVVD가 아니다.
신생물성 세포의 폐 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, GIPEPXXVPEKM, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKM, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL, RVPSTXXAPVKT, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL 및 ASASPXXVPQDL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, NMTVESXAXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, NMVVRSXGXH, MIVEEXGXL, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS 및 MVVKSXKXS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, GIPEPXXVPEKM:NMTVESXAXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR, GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS, AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR, HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, RVPSTXXAPVKT:MIVEEXGXL, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS 및 ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH가 아니고; 여기서 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH가 아니고; 여기서 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 SATS이고 PEP2는 LRKHR일 때 AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH가 아니고; 여기서 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 LKYHY일 때 KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR가 아니고; 여기서 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 EPIS이고 PEP2는 KFKYE일 때 KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR가 아니고; 그리고 여기서 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 SPIN이고 PEP2는 YGKIP일 때 GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS가 아니다.
신생물성 세포의 폐 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 NAIS, SATS, SPIS, EPIS 및 SPIN로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP11은 LYF, LYY, LYK 및 LYL로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP1:PEP11은 NAIS:LYF, SATS:LYY, SPIS:LYK, EPIS:LYL 및 SPIN:LYF로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 측면에서, 본 개시내용은 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10으로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 가지며; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 APTKL:NMVVR의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 APTQL:NMVVR의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SATS이고 PEP2는 LRKHR일 때 펩타이드 APTKL:NMVVK의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 LKYHY일 때 펩타이드 VPTKL:EGMSVAE의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPIS이고 PEP2는 KFKYE일 때 펩타이드 VPTKL:GMAVS의 쌍을 포함하지 않고; 그리고 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIN이고 PEP2는 YGKIP일 때 펩타이드 TPTKM:GMVVD의 쌍을 포함하지 않고; 그리고, 선택적으로, 여기서 RMSD은 2.45Å이하이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10으로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 가지며; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SATS이고 PEP2는 LRKHR일 때 펩타이드 AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 LKYHY일 때 펩타이드 KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPIS이고 PEP2는 KFKYE일 때 펩타이드 KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR의 쌍을 포함하지 않고; 그리고 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIN이고 PEP2는 YGKIP일 때 펩타이드 GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS의 쌍을 포함하지 않고; 그리고, 선택적으로, 여기서 RMSD은 2.45Å이하이다.
신생물성 세포의 폐 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 정의 부문에서 본 명세서에서 정의된 바와 같은 합성 분자이다.
신생물성 세포의 폐 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 합성 펩타이드, 또는 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이다.
근육 세포 계통
본 발명의 특정 구현예는 신생물성 세포의 근육 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 특히 유용하다.
신생물성 세포의 근육 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 RSVK 또는 RPVQ이다.
신생물성 세포의 근육 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP2는 KEVQV 또는 KKATV이다.
신생물성 세포의 근육 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPQ, VSQ, VPT, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 근육 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP4는 VRS, VKS, QHN, EHS, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 근육 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 일반식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPQ, VSQ, VPT, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 A, D, E, H, Q 및 G로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12은 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L, E, H 및 Q. 하나의 특정 예에서, PEP5는 VPQAL, VSQDL, VPQDL, VPTEE, VPTGQ, SRVHH 및 TQVQL로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 근육 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP6은 일반식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VRS, VKS, QHN, EHS, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이고; 여기서 AA27 및 AA28는 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 M, F, R, T 및 L로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 I, V, L 및 E로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA29은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이다. 하나의 특정 예에서, PEP6은 MIVRS, MIVKS, MVVKS, FLQHN, LEEHS, RLEEH 및 TLEDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 근육 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 아미노산 또는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7의 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 바와 같은 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C, S, Q, R 또는 E이고; 여기서 AA7은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S, P 또는 C이고; 그리고 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, AA5, AA6 또는 AA7 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP7은 ASAAPXX, ASASPXX, NDEGLEX, SSVKXQP 및 RNVQXRP로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 근육 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP8은 아미노산 또는 일반식 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA33은 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA35은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA33, AA34, AA35, AA36, AA37 또는 AA38 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP8은 XKXS, KXEXR, QXEXR, LEXAXA 및 LAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 근육 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5의 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPQ, VSQ, VPT, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 A, D, E, H, Q 및 G로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12은 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L, E, H 및 Q로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 바와 같은 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C, S, Q, R 또는 E이고; 여기서 AA7은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S, P 또는 C이다. 하나의 특정 예에서, PEP9는 ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL, ASASPXXVPQDL, NDEGLEXVPTEE, NDEGLEXVPTGQ, SSVKXQPSRVHH 및 RNVQXRPTQVQL로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 근육 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP10은 일반식 PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VRS, VKS, QHN, EHS, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이고; 여기서 AA27 및 AA28는 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 M, F, R, T 및 L로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 I, V, L 및 E로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA29은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이고; 여기서 AA33은 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA35은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP10은 MIVRSXKXS, MIVKSXKXS, MVVKSXKXS, FLQHNKXEXR, LEEHSQXEXR, RLEEHLEXAXA 및 TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 근육 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP12는 일반식 PEP1-AA17-PEP11의 펩타이드이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고 (특히 I 또는 M이고); 여기서 PEP1은 RSVK 또는 RPVQ이다.
신생물성 세포의 근육 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP11은 일반식 AA18-AA19-AA20의 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA18은 L, V, Q, A 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 A 또는 R이고; 여기서 AA19은 AAVII 아미노산 (특히 K이고); 여기서 AA20은 L, F, Y, K, I, V 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 V 또는 I이다. 하나의 특정 예에서, PEP11은 AKV 또는 RKI이다.
신생물성 세포의 근육 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 "PEP" 쌍, 4개 한쌍, 6개 한쌍 및 7개 한쌍 예를 들면 PEP1:PEP2, PEP12:PEP2, 또는 PEP7:PEP5:PEP12:링커:PEP2:PEP6:PEP8의 정의는, PEP1 내지 PEP12가 이들 적용에 특히 유용한 정도로 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같다. 예를 들면:
신생물성 세포의 근육 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, 쌍 PEP1:PEP2는 RSVK:KEVQV 또는 RPVQ:KKATV이다.
신생물성 세포의 근육 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, 쌍 PEP12:PEP2는 RSVK-AA17-AKV:KEVQV 또는 RPVQ-AA17-RKI:KKATV이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택된다(특히 I 또는 M이다).
신생물성 세포의 근육 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPQ, VSQ, VPT, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP4는 VRS, VKS, QHN, EHS, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP3:PEP4는 VPQ:VRS, VSQ:VKS, VPQ:VKS, VPT:QHN, VPT:EHS, SRV:EEH 및 TQV:EDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 근육 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPQAL, VSQDL, VPQDL, VPTEE, VPTGQ, SRVHH 및 TQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 MIVRS, MIVKS, MVVKS, FLQHN, LEEHS, RLEEH 및 TLEDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP5:PEP6은 VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS, VPQDL:MVVKS, VPTEE:FLQHN, VPTGQ:LEEHS 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고RVHH:RLEEH 및 TQVQL:TLEDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 근육 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 ASAAPXX, ASASPXX, NDEGLEX, SSVKXQP 및 RNVQXRP로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP8은 XKXS, KXEXR, QXEXR, LEXAXA 및 LAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP7:PEP8은 ASAAPXX:XKXS, ASASPXX:XKXS, NDEGLEX:KXEXR, NDEGLEX:QXEXR, SSVKXQP:LEXAXA 및 RNVQXRP:LAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 근육 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL, ASASPXXVPQDL, NDEGLEXVPTEE, NDEGLEXVPTGQ, SSVKXQPSRVHH 및 RNVQXRPTQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 MIVRSXKXS, MIVKSXKXS, MVVKSXKXS, FLQHNKXEXR, LEEHSQXEXR, RLEEHLEXAXA 및 TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP9:PEP10은 ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS, ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS, NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR, NDEGLEXVPTGQ:LEEHSQXEXR, SSVKXQPSRVHH:RLEEHLEXAXA 및 RNVQXRPTQVQL:TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 근육 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 RSVK 또는 RPVQ; PEP11은 AKV 또는 RKI이고; 그리고 쌍 PEP1:PEP11은 RSVK:AKV 또는 RPVQ:RKI이다.
신생물성 세포의 근육 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 정의 부문에서 본 명세서에서 정의된 바와 같은 합성 분자이다.
신생물성 세포의 근육 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 합성 펩타이드, 또는 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이다.
혈액 세포 계통
본 발명의 특정 구현예는 신생물성 세포의 혈액 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 특히 유용하다.
신생물성 세포의 혈액 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 SNIT이다.
신생물성 세포의 혈액 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP2는 IGEMS 또는 LGEMS이다.
신생물성 세포의 혈액 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 TPT, VPA, VPT, APT, APV, VPQ, VSQ, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 혈액 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP4는 VVD, VVE, VVR, VEE, VRS, VKS, QHN, EHS, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 혈액 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 일반식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 TPT, VPA, VPT, APT, APV, VPQ, VSQ, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12은 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP5는 TPTKM, VPARL, VPTRL, APTKL, APVKT, VPQAL, VSQDL, VPQDL, VPTEE, VPTGQ, SRVHH 및 TQVQL로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 혈액 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP6은 일반식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVD, VVE, VVR, VEE, VRS, VKS, QHN, EHS, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이고; 여기서 AA27 및 AA28는 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 G, D, N, M, R, F, L 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M, I, V, E 및 L로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA29은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이다. 하나의 특정 예에서, PEP6은 GMVVD, DMVVE, NMVVR, MIVEE, MIVRS, MIVKS, MVVKS, FLQHN, LEEHS, RLEEH 및 TLEDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 혈액 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 아미노산 또는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7의 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 바와 같은 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S, C, E, Q 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA7은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C, S 및 P로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, AA5, AA6 또는 AA7 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP7은 GSAGPXX, AAPASXX, STPPTXX, HVPKPXX, RVPSTXX, ASAAPXX, ASASPXX, NDEGLEX, SSVKXQP 및 RNVQXRP로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 혈액 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP8은 아미노산 또는 일반식 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA33은 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA35은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA33, AA34, AA35, AA36, AA37 또는 AA38 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP8은 RXGXS, AXGXR, SXGXR, SXGXH, XGXL, XKXS, KXEXR, QXEXR, LEXAXA 및 LAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 혈액 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5의 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 TPT, VPA, VPT, APT, APV, VPQ, VSQ, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12은 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 바와 같은 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S, C, E, Q 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA7은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C, S 및 P로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP9는 GSAGPXXTPTKM, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL, RVPSTXXAPVKT, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL, ASASPXXVPQDL, NDEGLEXVPTEE, NDEGLEXVPTGQ, SSVKXQPSRVHH 및 RNVQXRPTQVQL로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 혈액 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP10은 일반식 PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVD, VVE, VVR, VEE, VRS, VKS, QHN, EHS, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이고; 여기서 AA27 및 AA28는 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 G, D, N, M, R, F, L 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M, I, V, E 및 L로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA29은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이고; 여기서 AA33은 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA35은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP10은 GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, NMVVRSXGXH, MIVEEXGXL, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS, MVVKSXKXS, FLQHNKXEXR, LEEHSQXEXR, RLEEHLEXAXA 및 TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 혈액 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP12는 일반식 PEP1-AA17-PEP11의 펩타이드이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고 (특히 M, I, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고); 여기서 PEP1은 SNIT이다.
신생물성 세포의 혈액 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP11은 일반식 AA18-AA19-AA20의 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA18은 L, V, Q, A 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 Q이고; 여기서 AA19은 F, W, H, I 및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고 (특히 I이고); 여기서 AA20은 L, F, Y, K, I, V 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 M이다. 하나의 특정 예에서, PEP11은 QIM이다.
신생물성 세포의 혈액 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, 쌍 PEP1:PEP2는 SNIT:IGEMS 또는 SNIT:LGEMS이다.
신생물성 세포의 혈액 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, 쌍 PEP12:PEP2는 SNIT-AA17-QIM:IGEMS 또는 SNIT-AA17-QIM:LGEMS이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택된다(특히 M, I, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택된다).
신생물성 세포의 혈액 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 "PEP" 쌍, 4개 한쌍, 6개 한쌍 및 7개 한쌍 예를 들면 PEP1:PEP2, PEP12:PEP2, 또는 PEP7:PEP5:PEP12:링커:PEP2:PEP6:PEP8의 정의는, PEP1 내지 PEP12가 이들 적용에 특히 유용한 정도로 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같다. 예를 들면:
신생물성 세포의 혈액 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 TPT, VPA, VPT, APT, APV, VPQ, VSQ, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP4는 VVD, VVE, VVR, VEE, VRS, VKS, QHN, EHS, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP3:PEP4는 TPT:VVD, VPA:VVE, VPT:VVE, APT:VVR, APV:VEE, VPQ:VRS, VSQ:VKS, VPQ:VKS, VPT:QHN, VPT:EHS, SRV:EEH 및 TQV:EDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 혈액 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 TPTKM, VPARL, VPTRL, APTKL, APVKT, VPQAL, VSQDL, VPQDL, VPTEE, VPTGQ, SRVHH 및 TQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 GMVVD, DMVVE, NMVVR, MIVEE, MIVRS, MIVKS, MVVKS, FLQHN, LEEHS, RLEEH 및 TLEDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP5:PEP6은 TPTKM:GMVVD, VPARL:DMVVE, VPTRL:DMVVE, APTKL:NMVVR, APVKT:MIVEE, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS, VPQDL:MVVKS, VPTEE:FLQHN, VPTGQ:LEEHS, SRVHH:RLEEH 및 TQVQL:TLEDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 혈액 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 GSAGPXX, AAPASXX, STPPTXX, HVPKPXX, RVPSTXX, ASAAPXX, ASASPXX, NDEGLEX, SSVKXQP 및 RNVQXRP로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP8은 RXGXS, AXGXR, SXGXR, SXGXH, XGXL, XKXS, KXEXR, QXEXR, LEXAXA 및 LAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP7:PEP8은 GSAGPXX:RXGXS, AAPASXX:AXGXR, STPPTXX:SXGXR, HVPKPXX:SXGXH, RVPSTXX:XGXL, ASAAPXX:XKXS, ASASPXX:XKXS, NDEGLEX:KXEXR, NDEGLEX:QXEXR, SSVKXQP:LEXAXA 및 RNVQXRP:LAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 혈액 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 GSAGPXXTPTKM, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL, RVPSTXXAPVKT, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL, ASASPXXVPQDL, NDEGLEXVPTEE, NDEGLEXVPTGQ, SSVKXQPSRVHH 및 RNVQXRPTQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, NMVVRSXGXH, MIVEEXGXL, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS, MVVKSXKXS, FLQHNKXEXR, LEEHSQXEXR, RLEEHLEXAXA 및 TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP9:PEP10은 GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS, AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR, HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, RVPSTXXAPVKT:MIVEEXGXL, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS, ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS, NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR, NDEGLEXVPTGQ:LEEHSQXEXR, SSVKXQPSRVHH:RLEEHLEXAXA 및 RNVQXRPTQVQL:TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 혈액 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 SNIT이고, PEP11은 QIM이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2); 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10으로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 가지며; 그리고, 선택적으로, 여기서 RMSD은 2.45Å이하이다.
신생물성 세포의 혈액 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 정의 부문에서 본 명세서에서 정의된 바와 같은 합성 분자이다.
신생물성 세포의 혈액 세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 합성 펩타이드, 또는 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이다.
지방세포 세포 계통
본 발명의 특정 구현예는 신생물성 세포의 지방세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 특히 유용하다.
신생물성 세포의 지방세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 SAIS 또는 NAIS이다.
신생물성 세포의 지방세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP2는 LKNYQ 또는 LKKYR이다.
신생물성 세포의 지방세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPT, VPE, APT, TPT, VPA, APV, VPQ 및 VSQ로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 지방세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP4는 VVE, TVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD, VEE, VRS 및 VKS로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 지방세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 일반식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, VPE, APT, TPT, VPA, APV, VPQ 및 VSQ로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q, R, A 및 D로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12은 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L, M 및 T로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP5는 VPTEL, VPEKM, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL, APVKT, VPQAL, VSQDL 및 VPQDL로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 지방세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP6은 일반식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, TVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD, VEE, VRS 및 VKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28는 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, E, N, G 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M, I 및 V로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA29은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이다. 하나의 특정 예에서, PEP6은 DMVVE, NMTVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, GMAVS, GMVVD, DMVVE, MIVEE, MIVRS, MIVKS 및 MVVKS로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 지방세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 아미노산 또는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7의 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 바와 같은 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C, S 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA7은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C 또는 S이고; 그리고 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, AA5, AA6 또는 AA7 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP7은 KIPKAXX, GIPEPXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, KASKAXX, GSAGPXX, AAPASXX, STPPTXX, HVPKPXX, RVPSTXX, ASAAPXX 및 ASASPXX로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 지방세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP8은 아미노산 또는 일반식 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA33은 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA35은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA33, AA34, AA35, AA36, AA37 또는 AA38 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP8은 GXGXR, SXAXR, SXGXH, AXGXH, XGXR, EXGXR, RXGXS, AXGXR, SXGXR, XGXL 및 XKXS로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 지방세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5의 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, VPE, APT, TPT, VPA, APV, VPQ 및 VSQ로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q, R, A 및 D로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12은 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L, M 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 바와 같은 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C, S 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA7은 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C 또는 S이다. 하나의 특정 예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, GIPEPXXVPEKM, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKM, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL, RVPSTXXAPVKT, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL 및 ASASPXXVPQDL로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 지방세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP10은 일반식 PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, TVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD, VEE, VRS 및 VKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28는 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, E, N, G 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M, I 및 V로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA29은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이고; 여기서 AA33은 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA35은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP10은 DMVVEGXGXR, NMTVESXAXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, NMVVRSXGXH, MIVEEXGXL, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS 및 MVVKSXKXS로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 지방세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP12는 일반식 PEP1-AA17-PEP11의 펩타이드이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고 (특히 M, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고); 여기서 PEP1은 SAIS 또는 NAIS이다.
신생물성 세포의 지방세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP11은 일반식 AA18-AA19-AA20의 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA18은 L, V, Q, A 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L이고; 여기서 AA19은 F, W, H 및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고 (특히 극성 방향족 아미노산 예컨대 Y이고); 여기서 AA20은 L, F, Y, K, I, V 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L 또는 F이다. 하나의 특정 예에서, PEP11은 LYL 또는 LYF이다.
신생물성 세포의 지방세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 "PEP" 쌍, 4개 한쌍, 6개 한쌍 및 7개 한쌍 예를 들면 PEP1:PEP2, PEP12:PEP2, 또는 PEP7:PEP5:PEP12:링커:PEP2:PEP6:PEP8의 정의는, PEP1 내지 PEP12가 이들 적용에서 특히 유용한 정도로 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같다. 예를 들면:
신생물성 세포의 지방세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, 쌍 PEP1:PEP2는 SAIS:LKNYQ 또는 NAIS:LKKYR이다.
신생물성 세포의 지방세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, 쌍 PEP12:PEP2는 SAIS-AA17-LYL:LKNYQ 또는 NAIS-AA17-LYF:LKKYR이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택된다(특히 M, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택된다).
신생물성 세포의 지방세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPT, VPE, APT, TPT, VPA, APV, VPQ 및 VSQ로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP4는 VVE, TVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD, VEE, VRS 및 VKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP3:PEP4는 VPT:VVE, VPE:TVE, APT:VVR, APT:VVK, VPT:VAE, VPT:AVS, TPT:VVD, VPA:VVE, APV:VEE, VPQ:VRS, VSQ:VKS 및 VPQ:VKS로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 지방세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, VPEKM, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL, APVKT, VPQAL, VSQDL 및 VPQDL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, NMTVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, GMAVS, GMVVD, DMVVE, MIVEE, MIVRS, MIVKS 및 MVVKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPEKM:NMTVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPTKL:GMAVS, TPTKM:GMVVD, VPARL:DMVVE, VPTRL:DMVVE, APVKT:MIVEE, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS 및 VPQDL:MVVKS로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 지방세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 KIPKAXX, GIPEPXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, KASKAXX, GSAGPXX, AAPASXX, STPPTXX, HVPKPXX, RVPSTXX, ASAAPXX 및 ASASPXX로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP8은 GXGXR, SXAXR, SXGXH, AXGXH, XGXR, EXGXR, RXGXS, AXGXR, SXGXR, XGXL 및 XKXS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP7:PEP8은 KIPKAXX:GXGXR, GIPEPXX:SXAXR, SIPKAXX:GXGXR, HVTKPTX:SXGXH, YVPKPXX:SXGXH, TVPKPXX:AXGXH, AVPKAXX:AXGXH, KVGKAXX:XGXR, KASKAXX:EXGXR, GSAGPXX:RXGXS, AAPASXX:AXGXR, STPPTXX:SXGXR, HVPKPXX:SXGXH, RVPSTXX:XGXL, ASAAPXX:XKXS 및 ASASPXX:XKXS로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 지방세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, GIPEPXXVPEKM, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKM, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL, RVPSTXXAPVKT, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL 및 ASASPXXVPQDL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, NMTVESXAXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, NMVVRSXGXH, MIVEEXGXL, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS 및 MVVKSXKXS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, GIPEPXXVPEKM:NMTVESXAXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR, GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS, AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR, HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, RVPSTXXAPVKT:MIVEEXGXL, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS 및 ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS로 구성된 군으로부터 선택된다.
신생물성 세포의 지방세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, VPEKM, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL, APVKT, VPQAL, VSQDL 및 VPQDL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, NMTVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, GMAVS, GMVVD, DMVVE, MIVEE, MIVRS, MIVKS 및 MVVKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPEKM:NMTVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPTKL:GMAVS, TPTKM:GMVVD, VPARL:DMVVE, VPTRL:DMVVE, APVKT:MIVEE, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS 및 VPQDL:MVVKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 VPTEL:DMVVE가 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 VPTEL:EMVVE가 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 APTQL:NMVVR가 아니고; 그리고 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 APTKL:NMVVR 아니다.
신생물성 세포의 지방세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, GIPEPXXVPEKM, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKM, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL, RVPSTXXAPVKT, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL 및 ASASPXXVPQDL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, NMTVESXAXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, NMVVRSXGXH, MIVEEXGXL, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS 및 MVVKSXKXS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, GIPEPXXVPEKM:NMTVESXAXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR, GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS, AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR, HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, RVPSTXXAPVKT:MIVEEXGXL, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS 및 ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR가 아니고; 여기서 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR가 아니고; 여기서 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH가 아니고; 여기서 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH가 아니고; 여기서 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH가 아니고; 그리고 여기서 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH가 아니다.
신생물성 세포의 지방세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 SAIS 또는 NAIS이고; PEP11은 LYL 또는 LYF이고; 그리고 쌍 PEP1:PEP11은 SAIS:LYL 또는 NAIS:LYF이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10으로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 가지며; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 펩타이드 VPTEL:DMVVE의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 펩타이드 VPTEL:EMVVE의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 APTQL:NMVVR의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 APTKL:NMVVR의 쌍을 포함하지 않고; 그리고, 선택적으로, 여기서 RMSD은 2.45Å이하이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 상기 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산, 이는 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10으로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 가지며; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 펩타이드 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 펩타이드 SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH의 쌍을 포함하지 않고; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH의 쌍을 포함하지 않고; 그리고, 선택적으로, 여기서 RMSD은 2.45Å이하이다.
신생물성 세포의 지방세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 정의 부문에서 본 명세서에서 정의된 바와 같은 합성 분자이다.
신생물성 세포의 지방세포 계통의 세포 (임의의 세포)로의 전환을 유도하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 합성 펩타이드, 또는 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이다.
II.4. 상호작용
GFR-결합 화합물은 적어도 1개의 분자내 비-공유 상호작용을 형성할 수 있다. 그와 같은 상호작용은 정전 상호작용, -상호작용, 반데르발스력, 소수성 상호작용 또는 이들의 임의의 조합 중 하나일 수 있다. 그와 같은 상호작용는 2 이상 아미노산' 측쇄 사이, 2 이상 아미노산' 골격 사이 또는 아미노산' 측쇄 및 골격 사이에 형성될 수 있다. 그와 같은 상호작용은 시험관내 및/또는 생체내 GFR-결합 화합물의 안정성을 증가시킬 수 있고, 따라서 생리적 열화를 감소 또는 예방한다. 일 예에서, GFR-결합 화합물은 하기 분자내 비-공유 상호작용: AA20 /// AA206, AA19 /// AA207, AA18 /// AA21, AA17 /// AA22, AA16 /// AA23, AA15 /// AA24, AA15 /// AA25 중 적어도 1개, 바람직하게는 1 초과를 형성할 수 있다, 여기서 ///는 비-공유 상호작용을 나타낸다.
III. 생물활성 담체
본 발명은 적어도 2종의 생물활성 물질, 즉, 적어도 1종의 GFR-결합 화합물 (예를 들면 비-환형 또는 환형) 본 명세서에서 기재된 바와 같이 및 생물활성 담체의 기능성 조합(또는 회합)에 의해 그것의 의도된 치료 작용(들) 즉 세포외, 비-돌연변이유발을 통한 신생물성 질환의 치료, 신생물성 세포의 리코딩 또는 전환을 달성한다.
일 예에서, 상기 GFR-결합 화합물 및 상기 생물활성 담체는 따라서 본 명세서에서 정의된 바와 같이 작동가능하게 관련되고, 조합되거나 연결되고 따라서 본 발명의 용도 및 방법을 위해 약제학적 회합물 또는 조합물을 형성한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 본 명세서에서 기재된 방법 및 용도에 사용하기 위한 활성 원리로서 본 명세서에서 정의된 바와 같은 약제학적 회합물의 일부로서 생물활성 담체를 제공한다.
본 발명의 구현예를 실행하기 위한 적합한 생물활성 담체는 (i) 생물학적 시스템과 상호작용하고/거나 그것과 양립가능하며 (ii) 본원에서 기재된 치료의 의도된 생물학적 활성에 참여하는 임의의 물질을 포함한다.
본 명세서에서 사용될 수 있는 바와 같이, 용어 "생물활성 담체", "생체적합성 담체", "생체활성 물질", "생체적합성 물질", "생물활성 물질", "생-물질", "생체적합성 물질"은, 상호교환적으로 사용된다.
적합한 생물활성 담체는 면역계에 의한 손상, 독성 또는 거부의 위험이 거의 없거나 없는 살아 있는 세포, 조직, 기관 또는 시스템과 양립가능하다. 본 발명의 구현예를 실시하는데 적합한 생물활성 담체는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: (a) 생고분자 예컨대 (a1) 콜라겐, (a2) 피브린; (b) 합성 폴리머 예컨대 (b1) 초고-고분자량 폴리에틸렌(UHMWPE), (b2) 폴리우레탄(PE), (b3) 폴리우레탄(PU), (b4) 폴리테트라푸오로에틸렌(PTFE), (b5) 폴리아세탈(PA), (b6) 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA), (b7) 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET), (b8) 실리콘 고무(SR), (b9) 폴리에테르에테르케톤(PEEK), (b10) 폴리(락트산)(PLA), (b11) 폴리설폰(PS), (b12) PLLA, (b13) PLGA 또는 (b14) PLDA; (c) 금속 및 산화금속 예컨대 (c1) 금 및 금 합금, (c2) 은 및 은 합금, (c3) 백금 및 백금 합금, (c4) 탄탈럼, (c5) Ti6Al4V, (c6) 316L 스테인레스강, (c7) Co-Cr 합금, (c8) 티타늄 합금 예컨대 예컨대 a-유형, β-유형, a+b-유형 Ti 합금, Ti-Nb 합금 예컨대 Ti29Nb13Ta4.6Zr 또는 Ti35Nb4Sn; (d) 금속 유리; (e) 비정질 합금 예컨대 Zr-계 합금; (f) 다공성 금속 예컨대 하기에서 보고된 것들: Ryan 등, 2006, Biomaterials, 27, 2651; Lopez-Heredia 등 2008, Biomaterials, 29, 2608; Ryan 등, 2008, Biomaterials, 29, 3625; Li 등, 2007, Biomaterials, 28, 2810; 또는 Hollander 등, 2006, Biomaterials, 27, 955; (이들 모두는 그 전문이 본 명세서에 편입됨); (g) 겔 또는 고형 세라믹 예컨대 (g1) 알루미나, (g2) 지르코니아, (g3) 탄소, (g4) 티타니아, (g5) 생체유리, 또는 (g6) 수산화인회석(HA); (h) 복합물 예컨대 (h1) 실리카/SR, (h2) CF/UHMWPE, (h3) CF/PTFE, (h4) HA/PE, (h5) CF/에폭시, (h6) CF/PEEK, (h7) CF/C 또는 (h8) Al2O3/PTFE; (i) 하이드로겔 예컨대 (i1) 폴리이소시아노펩타이드 하이드로겔 예컨대 하기에서 기재된 올리고(에틸렌)글리콜 폴리이소시아노펩타이드: Van Buul 등; Chem. Sci. 4, 2357-2363 (2013)(이는 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입됨), (i2) 다당류 예컨대 알기네이트, 키토산, 키틴, 구아르 검, 펙틴, 젤란 검, 헤파린, 카라기난, 하이알루로난, 전분, 한천, 크산탄 검, 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, (i3) 폴리글리콜 예컨대 폴리에틸렌글리콜 또는 폴리프로필렌글리콜, (i4) 폴리비닐피롤리돈, (i5) 폴리(비닐알코올), (i6) 폴리아크릴산, (i7) 글리세로포스페이트, (i8) 2-아크릴아미도-2-메틸프로판설폰산, (i9) 폴리포스파젠; (j) 다른 적합한 물질 예컨대 탈염된 골 바탕질; 및 이들의 임의의 조합.
본 발명의 구현예를 실시하기 위한 생물활성 담체의 적합한 공급원은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 오토그래프, 알로그래프, 제노그래프, 식물, 용액, 부형제, 세라믹, 금속, 금속 합금, 유기 및 무기 폴리머, 생체유리, 탄소-함유 구조, 또는 이들의 조합.
본 발명의 구현예를 실시하기 위한 생물활성 담체로서 특히 적합한 것은 적어도 1개의 그것의 표면 상에 적어도 1개의 자연 발생 하이드록실 기를 포함하는 생물활성 담체 및 그것의 표면 상에 적어도 1개의 하이드록실 기를 자연적으로 포함하지 않지만 적어도 1개의 하이드록실 기가 생물활성 담체의 표면 상에 존재하는 종래의 표면 처리 기술을 사용하여 변형된 생물활성 담체를 포함한다. 일 예에서, 상기 하이드록실 기는 이용가능한 하이드록실 기고, 즉, 본 개시내용의 화합물과 상호작용하고/거나 반응함을 방지한다. 본 발명의 구현예를 실시하기 위해 그것의 표면 상에 하이드록실 기를 자연적으로 함유하는 생물활성 담체로서 적합한 것은 구체적으로 산화금속 예컨대 산화티타늄 및 비-금속 산화물 그와 같은 세라믹을 포함한다. 또한 본 발명의 구현예를 실시하기 위한 생물활성 담체로서 또한 적합한 것은 그것의 표면 중 적어도 하나 상에 적어도 1개의 자연 발생 카복실레이트 그룹(-COOH) 또는 아민 그룹(-NH2)을 포함하는 생물활성 담체 및 그것의 표면 상에 적어도 1개의 카복실레이트 그룹(-COOH) 또는 아민 그룹(-NH2)을 자연적으로 포함하지 않지만 적어도 1개의 카복실레이트 그룹(-COOH) 또는 아민 그룹(-NH2)이 생물활성 담체의 표면 상에 존재하는 종래의 표면 처리 기술을 사용하여 변형되었던 생물활성 담체를 포함한다.
일 예에서, 상기 생물활성 담체는 생체적합물질을 포함한다. 본 개시내용의 특정 구현예를 실시하기 위한 적합한 생체적합물질은 본성으로부터 유래될 수 있거나 금속 성분, 폴리머, 세라믹 또는 복합 재료를 이용하는 다양한 화학 접근법을 사용하여 실험실에서 합성될 수 있다. 의료적 적용에 사용 및/또는 적응되고, 따라서 살아있는 구조 또는 생물의학 기기의 전체 또는 일부를 포함한다. 본 개시내용의 특정 구현예를 실시하기 위한 적합한 생체적합물질은 통상적으로 관절 대체, 골 플레이트, 골 시멘트, 인공 인대 및 힘줄, 치아 고착용 치과 이식물, 혈관 보철, 심장판막, 피부 치유 디바이스(인공 조직), 달팽이관 대체, 콘택트 렌즈, 유방 이식물, 약물 전달 기전, 지속가능한 물질, 혈관 이식편, 스텐트, 신경 도관에서 사용된다. 특히 본 개시내용의 특정 구현예를 실시하기 위한 적합한 생체적합물질 예컨대 금속 및 합금(페이지 94-95), 세라믹(페이지 95-97), 폴리머 생체적합물질(페이지 97-98) 및 생체 복합 재료(페이지 98-99)는 하기에서 기재된다: Nitesh 등, International Journal of Emerging Technology and Advanced Engineering, ISSN 2250-2459, Volume 2, Issue 4, 2012(이는 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입됨).
하나의 특정 예에서, 상기 생물활성 담체는 생체적합물질이다.
특정 구현예에서, 특히 적합한 생물활성 담체는 생불활성 생체적합물질, 생물활성 생체적합물질 및 생체흡수성 생체적합물질로 구성된 군으로부터 선택된다.
생체적합물질의 본성은 중요한 파라미터이다. 특히 양호한 결과는 세포가 기록되는 조직의 주요 물질 성분으로 주로 구성된 생물활성 담체를 사용하여 수득되었다. 예를 들면, 특히 양호한 결과는, 고체 세라믹 성분 (과립화된 세라믹 분말 또는 세라믹 스캐폴드) 또는 겔 세라믹 성분이 골육종 세포를 리코딩하고 따라서 골암으로부터 보호하기 위해 본 개시내용의 GFR-결합 펩타이드와 함께 사용될 때 수득될 수 있음이 발견되었다. 예를 들면, 특히 양호한 결과는 콜라겐, 특히 콜라겐 유형 I, II, III 및 XI가 연골육종을 리코딩하고 따라서 연골암으로부터 보호하기 위해 본 개시내용의 GFR-결합 펩타이드와 함께 사용될 때 수득될 수 있음이 또한 발견되었다. 예를 들면, 특히 양호한 결과는, 콜라겐, 특히 콜라겐 유형 I 및 III, 또는 생분해성 하이드로겔이 이상 근육, 피부, 힘줄 및 인대 세포를 리코딩하기 위해 본 개시내용의 GFR-결합 펩타이드와 함께 사용될 때 수득될 수 있음이 또한 발견되었다. 예를 들면, 특히 양호한 결과는, 콜라겐 또는 생분해성 하이드로겔이 세포를 리코딩하고/거나 혈관, 뉴런, 눈 망막, 신장, 상처 치유, 모발, 출산 및 생식, 폐, 및 지방 조직의 기능을 회복하기 위해 본 개시내용의 GFR-결합 펩타이드와 함께 사용될 때 수득될 수 있음이 또한 발견되었다.
생불활성 생체적합물질: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 용어 "생불활성 생체적합물질"은, 인간 몸체에 위치하면 그것의 둘러싸는 조직과의 최소 상호작용을 갖는 임의의 물질을 지칭한다. 이들의 예는 스테인레스강, 티타늄, 알루미나, 부분적으로 안정된 지르코니아, 및 초고-고분자량 폴리에틸렌이다. 일반적으로 섬유질 캡슐은 생불활성 이식물 주위에 형성되고, 따라서, 그것의 생체기능성은 임플란트를 통한 조직 통합에 달려 있다.
생물활성 생체적합물질: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 용어 "생물활성 생체적합물질"은, 인간 몸체 내에 위치시, 주변 뼈 및 일부 경우에, 심지어 연조직과 상호작용하는 물질을 지칭한다. 이것은, 살아있는 뼈 내의 그것의 이식에 의해 유발된, 표면의 시간-의존적 동력학 변형를 통해 일어난다. 생물활성 임플란트와 주변 체액 사이의 이온-교환 반응은, 골 중 석회기와 화학적으로 및 결정학적으로 동등한 임플란트 상의 생물학적 활성 카보네이트 인회석(CHAp) 층의 형성을 초래한다. 이들 물질의 예는 합성 수산화인회석[Ca10(PO4)6(OH)2], 유리 세라믹 A-W 및 bioglass®이다.
생체흡수성 생체적합물질: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 용어 "생체흡수성 생체적합물질"은 인간 몸체 내에 배치시, 조직(예컨대 골)을 전진시킴으로써 용해(재흡수)하기 시작하고 느리게 대체되는 물질을 지칭한다. 생체흡수성 물질의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 제3인산칼슘[Ca3(PO4)2], 폴리락트산-폴리글리콜 산 코폴리머, 산화칼슘, 탈산칼슘 및 석고.
따라서, 상기 물질로서 지금까지 본 발명의 구현예를 실시하기 위한 생물활성 담체로서 적합한 물질, 물질 또는 분자에 제한을 두지 않아야 하고, 물질 또는 분자는 (a) 본 명세서에서 정의된 생체적합성이고, 그리고 (b) 본 명세서에서 정의된 GFR-결합 화합물과 조합 또는 회합가능하다. 하나의 바람직한 예에서, 상기 생물활성 담체는, Gong JP 등, Double-network hydrogels with extremely high mechanical strength, Adv Mater 2003, 15(14), 1155e8 (이것은 본 명세서에 참고로 편입됨)의 세부사항에서 기재된 것과 같은 종래의 동적 기계적 분석을 사용하여 측정시 적어도 5 kPa, 더 바람직하게는 적어도 35 kPa 및 바람직하게는, 3 또는 5 GPa 이하의 강성도를 갖는다.
하나의 특정 예에서, 뉴런-관련 적용에서 사용하기 위한 본 명세서에서 정의된 생체적합물질은 약 0.01 kPa 내지 약 3 kPa, 바람직하게는 약 0.01 kPa 내지 약 1 kPa를 포함하는 강성도를 갖는다. 하나의 특정 예에서, 근육, 연골 및 힘줄/인대 -관련 적용에서 사용하기 위한 본 명세서에서 정의된 생체적합물질은 약 3 kPa 내지 약 200 kPa, 바람직하게는 약 10 kPa 내지 약 30 kPa를 포함하는 강성도를 갖는다. 하나의 특정 예에서, 골-관련 적용에서 사용하기 위한 본 명세서에서 정의된 생체적합물질은 약 30 kPa 내지 약 2 GPa, 바람직하게는 약 70 kPa 내지 약 200 kPa를 포함하는 강성도를 갖는다. 하나의 특정 예에서, 모발-관련 적용에서 사용하기 위한 본 명세서에서 정의된 생체적합물질은 약 0.01 kPa 내지 약 200 kPa, 바람직하게는 약 3 kPa 내지 약 70 kPa를 포함하는 강성도를 갖는다. 하나의 특정 예에서, 내피화-관련 적용에서 사용하기 위한 본 명세서에서 정의된 생체적합물질은 약 0.01 kPa 내지 약 500 kPa를 포함하는 강성도를 갖는다. 하나의 특정 예에서, 혈관신생-관련 적용에서 사용하기 위한 본 명세서에서 정의된 생체적합물질은 약 0.5 kPa 내지 약 100 kPa를 포함하는 강성도를 갖는다. 하나의 특정 예에서, 상처 치유 및 피부-관련 적용에서 사용하기 위한 본 명세서에서 정의된 생체적합물질은 약 0.01 kPa 내지 약 70 kPa를 포함하는 강성도를 갖는다.
이용가능한 하이드록실 기: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 용어 "유리 하이드록실" 또는 "이용가능한 하이드록실"은 완전히 또는 부분적으로 이온화된 -OH 또는 라디칼(-O') 또는 음이온(-O-)일 수 있는 하이드록실 기를 의미하고, 예컨대 아래에 정의된 화합물 (A) 또는 화합물 (B)같은 친전자체와의 반응에서 친핵체로서 작용할 수 있다.
이용가능한 하이드록실 -함유 표면: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 용어 "이용가능한 하이드록실-함유 표면" 또는 "유리 하이드록실-함유 표면"은 본 명세서에서 정의된 적어도 1개의 유리 또는 이용가능한 하이드록실 기를 함유하는 표면을 의미한다.
세라믹: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 용어 "세라믹"은 1000 ℃ 초과의 고용융점을 갖는 무기 물질을 지칭한다. 가장 전형적으로, "세라믹"으로 칭하는 물질은, 원료 고형 입자가 소결하기 위해 가열되는 과정으로 수득된다. "세라믹"으로 칭하는 물질은 2개의 그룹으로 광범위하게 나눌 수 있는데, 이들은 "산화물 세라믹" 및 "비-산화물 세라믹"이다. "산화물 세라믹"는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 알칼리 토산화물 예컨대 MgO 및 BaO, Al2O3 및 알루미네이트, TiO2 및 티타네이트, ZrO2 및 지르코네이트, 실리케이트 예컨대 점토 및 점토-유래된 물질. 용어 "세라믹"은 결정성, 부분적으로 비정질 및 완전히 비정질 물질을 포함할 수 있기 때문에, 용어 "산화물 세라믹" 또한, 완전히 비정질 실리케이트 유리를 포함하는 것으로 해석될 수 있다. "비-산화물 세라믹"은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 카바이드 및 질화물, 및 또한 보라이드 및 규화물, 예를 들면 탄화규소 및 질화규소, 및 또한 금속 카바이드 및 질화물. 하나의 특정 예에서, 예를 들면 과립화된 분말 내에 또는 스캐폴드로서의 고형 세라믹은, 골-관련 적용에서 본 개시내용의 의미에서 생물활성 담체로서 사용된다. 하나의 특정 예에서, 겔 세라믹는 골-관련 적용에서 본 개시내용의 의미에서 생물활성 담체로서 사용된다.
산화금속: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 용어 "산화금속"은 그것의 화학식에서 적어도 1개의 산소 원자 및 하나의 다른 원소를 함유하는 화합물을 의미한다. 산화금속은 전형적으로 -2의 산화 상태의 산소의 음이온을 함유한다. 가수분해 또는 공기/산소 산화에 의해 수득될 수 있다. 그와 같은 산화금속의 예는 산화티타늄(예를 들면 TiO, Ti2O3, TiO2), 산화규소(SiO2), 산화알루미늄(Al2O3), 철(II, III) 산화물 예컨대 Fe2O3, 및 산화아연(ZnO)이다.
생고분자: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 용어 "생고분자"는 살아있는 유기체에 의해 생성된 폴리머를 지칭하고, 비제한적으로, 폴리펩타이드 및 단백질(예컨대 콜라겐 및 피브린), 다당류(예컨대 셀룰로오스, 전분, 키틴 및 키토산), 핵산(예컨대 DNA 및 RNA), 및 그것의 수소화물을 포함한다.
하이드로겔: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 용어 "하이드로겔"은 수성 매질에서 팽윤되지만, 물에서 용해되지 않는 폴리머성 물질의 부류를 지칭한다. 하이드로겔은 고흡수성(99% 초과의 물을 함유할 수 있음) 천연 또는 합성 폴리머이다. 하이드로겔은 또한 그것의 상당한 수분 함량으로 인해 천연 조직과 아주 유사한 유연성의 정도를 보유한다. 미국 특허 번호 6,475,516은, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 본 개시내용의 GFR-결합 화합물로 기능화될 수 있는 내재하는 의료 기기 예컨대 임플란트의 표면에 공유결합된 하이드로겔을 제공한다. 하나의 특정 예에서, 생분해성 하이드로겔는 본 개시내용의 의미에서 생물활성 담체로서 사용된다.
콜라겐: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 용어 "콜라겐"는 섬유질 조직 예컨대 힘줄, 인대 및 피부에서 주로 발견되고 또한 각막, 연골, 골, 혈관, 소화관, 및 추간판에서 풍분한 동물의 다양한 결합 조직의 주요 구조 단백질을 지칭한다. 콜라겐은 전형적으로 삼중 나선으로 구성되고 및 일반적으로 높은 하이드록시프롤린 함량을 함유한다. 가장 흔한 모티프는 그것의 아미노산 서열 글리신-프롤린-X 및 글리신-X-하이드록시프롤린이고, 여기서 X는 글리신, 프롤린 또는 하이드록시프롤린 이외의 임의의 아미노산이다. 28개 유형의 콜라겐은 상기 문헌에서 확인 및 기재되고, 이들 모두는 본 발명의 구현예를 실시하기 위해 적합한 것으로 현재 고려된다. 5개의 가장 보편적인 유형은 하기이다: 아래에 발견될 수 있는 콜라겐 I: 피부, 힘줄, 혈관 결찰, 기관, 골(골의 유기 부분의 주요 구성요소); 아래에 발견될 수 있는 콜라겐 II: 연골 (연골의 주요 구성요소); 아래에 발견될 수 있는 콜라겐 III: 레티컬레이트 (망상 섬유의 주요 구성요소); 아래에 발견될 수 있는 콜라겐 IV: 기저 얇은 판, 기저막의 상피-분비된 층; 세포 표면, 모발 및 태반 상에서 발견될 수 있는 콜라겐 V. 예를 들면, 특정 구현예에서, 본 발명의 구현예를 실시하기 위한 적합한 콜라겐은 특히 콜라겐 유형-I 및 유형-IV를 포함한다. 하나의 특정 예에서, 콜라겐, 특히 콜라겐 유형 I, II, III 및 XI는, 연골-관련 적용에서 본 개시내용의 의미에서 생물활성 담체로서 사용된다. 하나의 특정 예에서, 콜라겐, 특히 콜라겐 유형 I 및 III은, 근육-관련 적용, 피부-관련 적용, 및 T/L-관련 적용에서 본 개시내용의 의미에서 생물활성 담체로서 사용된다. 하나의 특정 예에서, 임의의 유형의 콜라겐은 혈관, 뉴런, 눈 망막, 신장, 상처 치유, 모발, 생식능력 및 생식, 폐, 지방질 -관련 적용에서 본 개시내용의 의미에서 생물활성 담체로서 사용된다.
특정 구현예에서, 상기 GFR-결합 화합물과 생물활성 담체 사이의 상기 회합, 조합, 연결 또는 연결은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 생물활성 담체-친화성-함유 기를 통해 일어날 수 있다.
IV. 생물활성 담체-친화성-함유 기
일부 구현예에서, 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 GFR-결합 화합물은 적어도 1개의 생물활성 담체-친화성-함유 기로 변형 또는 기능화된다. 상기 적어도 1개의 생물활성 담체-친화성-함유 기는, 본 명세서에서 정의된 생물활성 담체(특히, 본 명세서에서 정의된 생체적합물질)와 공유결합으로 또는 비-공유결합으로, 상호작용할 수 있거나 연결되는 능력을 갖는 상기 GFR-결합 화합물을 제공한다.
공유 상호작용 또는 결합을 통해 친화성이 요구되는 그와 같은 구현예에서, 상기 생물활성 담체-친화성-함유 기는 티올(SH)-함유 그룹 또는 시스테인-함유 그룹, 특히, 티올(SH)-함유 펩타이드 또는 시스테인-함유 펩타이드일 수 있다. 공유 상호작용 또는 결합을 통해 친화성이 요구되는 그와 같은 구현예에서, 상기 생물활성 담체-친화성-함유 기는 특히 시스테인일 수 있다.
비-공유 상호작용 또는 결합을 통해 친화성이 요구되는 그와 같은 구현예에서, 상기 생물활성 담체-친화성-함유 기는 펩타이드 그룹 예컨대 US 특허 출원 번호 2008/0268015 A1(이것은 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입되어 있음)에 개시된 펩타이드 그룹 중 임의의 하나를 포함하거나 (그것일 수 있다). 특히, Phe, Trp, Tyr 중 하나 이상 예컨대 US 2008/0268015 A1에 기재된 서열 번호: 1 내지 45를 포함하는 큰 방향족 아미노산 잔기가 풍부한 아미노산 서열을 함유하는 펩타이드(방향족 아미노산-함유 펩타이드 또는 펩타이드모사체)는 본 발명의 구현예를 실시하기 위해 생체적합물질-친화성-함유 단편으로서 적합하다. 상기 단편은 또한, 펩타이드 단편 예컨대 US 특허 번호 6,818,620 B2(이것은 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입되어 있음)에 개시된 펩타이드 단편 중 임의의 것일 수 있다. 특히, US 6,818,620 B2에 기재된 서열 번호: 1 내지 7의 펩타이드는 본 발명의 구현예를 실시하기 위해 생체적합물질-친화성-함유 단편으로서 적합하다. 따라서, 상기 생체적합물질 친화성-함유 기는 Phe, Trp 또는 Tyr 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 25개의 아미노산을 갖는 펩타이드일 수 있다.
하나의 특정 예에서, 상기 생물활성 담체-친화성-함유 기는 생물활성 담체 고-친화성-함유 기 예컨대 생체적합물질 고-친화성-함유 기다.
특정 구현예에서, 상기 생물활성 담체-친화성-함유 기는 소정의 생물활성 담체(특히, 생체적합물질) 예컨대 콜라겐, 인회석, 티타늄 또는 예를 들면 US 특허 출원 번호 2008/0268015 A1(이것은 본 명세서에 참고로 편입됨)에 열거된 것들 중 임의의 것과 약간의 친화성(바람직하게는 고친화성)을 갖는다. 예를 들면, 생체적합물질과 약간의 친화성을 갖는 그룹은 상기 그룹이 적절한 대조군 예컨대, 예를 들면, 상이한 물질 또는 표면, 또는 그와 같은 비교에 대해 전형적으로 사용된 단백질 예컨대 소 혈청 알부민에 결합하는 친화도에 대해, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 100%, 적어도 200%, 적어도 300%, 적어도 400%, 적어도 500%, 또는 더 높은 백분율로부터 선택된 친화도/특이성을 갖는 생체적합물질과 비-공유적으로 상호작용하고 그것에 결합할 수 있는 임의의 그룹이다. 일 예에서, 생체적합물질-친화성-함유 기는 10 mM 이하, 및 특정 구현예에서, 1 mM 미만의 EC50에 의해 측정된 바와 같이 상대 결합 친화도를 특징으로 하는 결합 특이성을 갖는다. 특정 구현예에서, 1 pM 내지 100 mM, 1 pM 내지 10 mM, 또는 1 pM 내지 1 mM를 포함하는 상대 친화도가 특히 적합하다. EC50은 당해 분야에서 공지된 방법 중 임의의 수를 사용하여 결정된다. 이 경우에, EC50은 검정의 단편에 대해 관측된 최대 결합의 50%를 생성하는 단편의 농도를 나타낸다.
하나의 특정 예에서, 상기 생물활성 담체-친화성-함유 기는, 바람직하게는 생물활성 담체 예컨대 인회석과 비-공유결합으로 상호작용할 수 있는 GTPGP, 및 바람직하게는 생물활성 담체 예컨대 콜라겐과 비-공유결합으로 상호작용할 수 있는 WWFWG로 구성된 군으로부터 선택된다.
하나의 특정 예에서, 상기 생물활성 담체-친화성-함유 기는 상기 GFR-결합 화합물의 단부(또는 극단)에 공유결합으로 또는 비-공유결합으로(특히, 공유결합으로) 부착된다.
V. 변형된 비-환형 GFR -결합 화합물
따라서, 일 측면에서, 본 개시내용은 변형된 GFR-결합 화합물 및 생물활성 담체를 포함하는 약제학적 회합물 또는 조합물을 제공하되, 여기서 상기 변형된 GFR-결합 화합물은 본 개시내용에서 정의된 바와 같은 GFR-결합 화합물 및 본 명세서에서 또한 정의된 바와 같은 생물활성 담체-친화성-함유 기를 포함한다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 상기 변형된 GFR-결합 화합물은 본 개시내용에서 정의된 바와 같은 GFR-결합 화합물 및 생물활성 담체-친화성-함유 기를 포함하되; 여기서 상기 생물활성 담체-친화성-함유 기는 티올-함유 기 (특히, 티올-함유 펩타이드), 시스테인-함유 기 (특히, 시스테인-함유 펩타이드 및 더 상세하게는, 시스테인), 및 방향족 아미노산-함유 펩타이드 또는 펩타이드모사체로 구성된 군으로부터 선택된다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 상기 변형된 GFR-결합 화합물은 GFR-결합 화합물 및 생물활성 담체-친화성-함유 기를 포함하고; 상기 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 하기를 포함하는 20 내지 60(특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45개의) 아미노산을 가지며(그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나 구성되고): SAIS, SSLS, NAIS, SATS, SPIS, EPIS, SPIN, KPLS, EPLP, EPLT, SNIT, RSVK 및 RPVQ로 구성된 군으로부터 선택된 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드(PEP1); 그리고 LKNYQ, LKVYP, LKKYR, LRKHR, LKYHY, KFKYE, YGKIP, YKQYE, DHHKD, EQLSN, IGEMS, LGEMS, KEVQV 및 KKATV로 구성된 군으로부터 선택된 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드(PEP2); 상기 생물활성 담체-친화성-함유 기는 티올-함유 그룹(특히, 티올-함유 펩타이드), 시스테인-함유 그룹(특히, 시스테인-함유 펩타이드 및 더 상세하게는, 시스테인), 및 방향족 아미노산-함유 펩타이드 또는 펩타이드모사체로 구성된 군으로부터 선택된다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 변형된 GFR-결합 화합물은 GFR-결합 화합물 및 생물활성 담체-친화성-함유 기를 포함하고; 상기 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 하기를 포함하는 20 내지 60(특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45개의) 아미노산을 가지며(그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나 구성되고): 일반식의 고도 아미노산을 갖는 펩타이드(PEP12)를 포함하고: PEP1-AA17-PEP11, 및 LKNYQ, LKVYP, LKKYR, LRKHR, LKYHY, KFKYE, YGKIP, YKQYE, DHHKD, EQLSN, IGEMS, LGEMS, KEVQV 및 KKATV로 구성된 군으로부터 선택된 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드(PEP2); 여기서 PEP1은 SAIS, SSLS, NAIS, SATS, SPIS, EPIS, SPIN, KPLS, EPLP, EPLT, SNIT, RSVK 및 RPVQ로 구성된 군으로부터 선택된 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP11은 식 AA18-AA19-AA20의 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고(특히 M, I, L, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고); 여기서 AA18은 L, V, Q, A 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA19는 F, W, H 및 Y (특히 방향족, 극성 아미노산 예컨대 Y)로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA20은 L, F, Y, K, I, V 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 생물활성 담체-친화성-함유 기는 티올-함유 그룹(특히, 티올-함유 펩타이드), 시스테인-함유 그룹(특히, 시스테인-함유 펩타이드 및 더 상세하게는, 시스테인), 및 방향족 아미노산-함유 펩타이드 또는 펩타이드모사체로 구성된 군으로부터 선택된다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 변형된 GFR-결합 화합물은 GFR-결합 화합물 및 생물활성 담체-친화성-함유 기를 포함하고; 상기 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는, 하기 일반식 (Ia)(이하에서 또한, 화합물 (Ia) 또는 펩타이드 (Ia)로 칭할 수 있음)을 갖는 20 내지 60(특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45개의) 아미노산을 가지며 (그것을 포함하거나, 그것으로 구성되거나 배타적으로 구성된다):
PEP(A)-링커-PEP(B) (Ia)
여기서 링커의 하나의 단부는 PEP(A)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 PEP(B)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(A)는 PEP1 또는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 상기 링커는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고, 이들은 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da를 포함하는 분자량(Mw)을 가지며; 상기 생물활성 담체-친화성-함유 기는 PEP(A) 또는 PEP(B)에 공유결합 또는 비-공유결합되고; 상기 생물활성 담체-친화성-함유 기는 티올-함유 그룹(특히, 티올-함유 펩타이드), 시스테인-함유 그룹(특히, 시스테인-함유 펩타이드 및 더 상세하게는, 시스테인), 및 방향족 아미노산-함유 펩타이드 또는 펩타이드모사체로 구성된 군으로부터 선택된다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 상기 변형된 GFR-결합 화합물은 GFR-결합 화합물 및 생물활성 담체-친화성-함유 기를 포함하고; 상기 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 하기 일반식 (IIa)(이하에서 또한, 화합물 (IIa) 또는 펩타이드 (IIa)로 칭할 수 있음)를 갖는 20 내지 60(특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45개의) 아미노산을 가지며 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나 구성된다):
PEP(C)-PEP12-링커-PEP2-PEP(D) (IIa)
상기 링커는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고, 이들은 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da를 포함하는 분자량(Mw)을 가지며; 여기서 PEP12는 식 PEP1-AA17-PEP11의 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA17, PEP1, PEP2, PEP12 및 PEP11은 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같고; 여기서 PEP(C)의 하나의 단부는 AA13을 통해 PEP12와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(D)의 하나의 단부는 AA25를 통해 PEP2와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 하나의 단부는 AA20을 통해 PEP12의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 AA21을 통해 PEP2와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 AA13 및 AA21은 둘 모두 N-말단 아미노산 또는 둘 모두 C-말단 아미노산일 수 있고; 여기서 AA25 및 AA20은 둘 모두 N-말단 아미노산 또는 둘 모두 C-말단 아미노산일 수 있고; 여기서 PEP(C)는 적어도 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드, 특히 5 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP(D)는 적어도 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드, 특히 5 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 상기 생물활성 담체-친화성-함유 기는 PEP(C) 또는 PEP(D)에 공유결합 또는 비-공유결합되고, 특히 AA8을 통해 PEP3, AA32을 통해 PEP4, AA8을 통해 PEP5, AA32를 통해 PEP6, AA1, AA2, AA3, AA4, AA5 또는 AA6을 통해 PEP9, 또는 AA33, AA34, AA35, AA36, AA37 또는 AA38을 통해 PEP10에 공유결합 또는 비-공유결합되고; 상기 생물활성 담체-친화성-함유 기는 티올-함유 그룹(특히, 티올-함유 펩타이드), 시스테인-함유 그룹(특히, 시스테인-함유 펩타이드 및 더 상세하게는, 시스테인), 및 방향족 아미노산-함유 펩타이드 또는 펩타이드모사체로 구성된 군으로부터 선택된다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 상기 변형된 GFR-결합 화합물은 GFR-결합 화합물 및 생물활성 담체-친화성-함유 기를 포함하되; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은, 20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산를 갖는, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 하기 일반식 (IIIa) (이하에서 또한, 화합물 (IIIa) 또는 펩타이드 (IIIa)로 칭할 수 있음)을 갖는다:
PEP7-PEP5-PEP12-링커-PEP2-PEP6-PEP8 (IIIa)
여기서 링커는 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da을 포함하는 분자량 (Mw)을 갖는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고; 여기서 PEP12는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 PEP1-AA17-PEP11의 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP2는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같이 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같이 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP7은 아미노산 또는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP8은 아미노산 또는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 링커의 하나의 단부는 AA20를 통해 PEP12의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 AA21을 통해 PEP2의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP5의 하나의 단부는 AA12를 통해 PEP12의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP5의 또 다른 단부는 AA8을 통해 PEP7의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP6의 하나의 단부는 AA26을 통해 PEP2의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP6의 또 다른 단부는 AA32를 통해 PEP8의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 상기 생물활성 담체-친화성-함유 기는 티올-함유 기 (특히, 티올-함유 펩타이드), 시스테인-함유 기 (특히, 시스테인-함유 펩타이드 및 더 상세하게는, 시스테인), 및 방향족 아미노산-함유 펩타이드 또는 펩타이드모사체로 구성된 군으로부터 선택된다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 상기 변형된 GFR-결합 화합물은 GFR-결합 화합물 및 생물활성 담체-친화성-함유 기를 포함하되; 여기서 상기 GFR-결합 화합물은20 내지 60 (특히 20 내지 50, 및 더 상세하게는, 20 내지 45) 개의 아미노산을 갖는, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이고, 이는 하기 일반식 (IVa) (이하에서 또한, 화합물 (IVa) 또는 펩타이드 (IVa)로 칭할 수 있음)를 갖는다:
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-
AA19-AA20-링커-AA21-AA22-AA23-AA24-AA25-AA26-AA27-AA28-AA29-AA30-AA31-AA32-AA33-
AA34-AA35-AA36-AA37-AA38 (IVa)
여기서 링커는 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da을 포함하는 분자량 (Mw)을 갖는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고; 여기서 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP7이고; 여기서 AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP12이고; 여기서 AA21-AA22-AA23-AA24-AA25는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 PEP2이고; 여기서 AA8-AA9-AA10는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP3이고; 여기서 AA30-AA31-AA32은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP4이고; 여기서 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP8이고; 여기서 AA11, AA12, AA26, AA27, AA28, 및 AA29는 본 명세서에서 정의된 바와 같고; 여기서 링커의 하나의 단부는 AA20과 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 AA21과 공유적으로 상호작용하고; 여기서 AA1 및 AA21은 N-말단 아미노산 둘 모두 또는 C-말단 아미노산 둘 모두일 수 있고; 여기서 AA38 및 AA20은 N-말단 아미노산 둘 모두 또는 C-말단 아미노산 둘 모두일 수 있고; 여기서 상기 생물활성 담체-친화성-함유 기는 티올-함유 기 (특히, 티올-함유 펩타이드), 시스테인-함유 기 (특히, 시스테인-함유 펩타이드 및 더 상세하게는, 시스테인), 및 방향족 아미노산-함유 펩타이드 또는 펩타이드모사체로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 상기 변형된 GFR-결합 화합물은 GFR-결합 화합물 및 생물활성 담체-친화성-함유 기를 포함하되; 여기서 PEPREF에 대한 GFR-결합 화합물의 3차원 (3D) 원자 좌표의 RMSD 값은 2.45Å (옹스트롬) 이하, 특히 2Å 이하, 및 더 상세하게는 1.79Å 이하이고, 그리고 여기서 PEPREF은 본 명세서에서 이미 정의된 3D 원자 좌표의 세트이다.
VI. 변형된 환형 GFR -결합 화합물
따라서, 일 측면에서, 본 개시내용은 변형된 환형 GFR-결합 화합물 및 생물활성 담체를 포함하는 약제학적 회합물 또는 조합물을 제공하되, 여기서 상기 변형된 환형 GFR-결합 화합물은 본 개시내용에서 정의된 바와 같은 환형 GFR-결합 화합물 및 본 명세서에서 또한 정의된 바와 같은 생물활성 담체-친화성-함유 기를 포함한다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 상기 변형된 환형 GFR-결합 화합물은 본 개시내용에서 정의된 바와 같은 환형 GFR-결합 화합물 및 생물활성 담체-친화성-함유 기를 포함하고; 여기서 상기 생물활성 담체-친화성-함유 기는 티올-함유 기 (특히, 티올-함유 펩타이드), 시스테인-함유 기 (특히, 시스테인-함유 펩타이드 및 더 상세하게는, 시스테인), 및 방향족 아미노산-함유 펩타이드 또는 펩타이드모사체로 구성된 군으로부터 선택된다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 상기 변형된 환형 GFR-결합 화합물은 환형 GFR-결합 화합물 및 생물활성 담체-친화성-함유 기를 포함하되; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은, 15 내지 60개의 아미노산, 특히 15 내지 55개의 아미노산, 더 상세하게는 19 내지 60개의 아미노산, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55개의 아미노산, 또는 15 내지 35개의 아미노산, 특히 15 내지 30개의 아미노산, 더 상세하게는 19 내지 35개의 아미노산, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고; 이는 SAIS, SSLS, NAIS, SATS, SPIS, EPIS, SPIN, KPLS, EPLP, EPLT, SNIT, RSVK 및 RPVQ로 구성된 군으로부터 선택된 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1); 그리고 LKNYQ, LKVYP, LKKYR, LRKHR, LKYHY, KFKYE, YGKIP, YKQYE, DHHKD, EQLSN, IGEMS, LGEMS, KEVQV 및 KKATV로 구성된 군으로부터 선택된 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 상기 생물활성 담체-친화성-함유 기는 티올-함유 기 (특히, 티올-함유 펩타이드), 시스테인-함유 기 (특히, 시스테인-함유 펩타이드 및 더 상세하게는, 시스테인), 및 방향족 아미노산-함유 펩타이드 또는 펩타이드모사체로 구성된 군으로부터 선택된다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 상기 변형된 환형 GFR-결합 화합물은 환형 GFR-결합 화합물 및 생물활성 담체-친화성-함유 기를 포함하되; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은, 15 내지 60개의 아미노산, 특히 15 내지 55개의 아미노산, 더 상세하게는 19 내지 60개의 아미노산, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55개의 아미노산, 또는 15 내지 35개의 아미노산, 특히 15 내지 30개의 아미노산, 더 상세하게는 19 내지 35개의 아미노산, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고; 이는 일반식 (PEP12): PEP1-AA17-PEP11의 높이 아미노산을 갖는 펩타이드, 및 LKNYQ, LKVYP, LKKYR, LRKHR, LKYHY, KFKYE, YGKIP, YKQYE, DHHKD, EQLSN, IGEMS, LGEMS, KEVQV 및 KKATV로 구성된 군으로부터 선택된 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 PEP1은 SAIS, SSLS, NAIS, SATS, SPIS, EPIS, SPIN, KPLS, EPLP, EPLT, SNIT, RSVK 및 RPVQ로 구성된 군으로부터 선택된 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP11은 식 AA18-AA19-AA20의 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고 (특히 M, I, L, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고); 여기서 AA18은 L, V, Q, A 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA19은 F, W, H 및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고 (특히 방향족, 극성 아미노산 예컨대 Y이고); 여기서 AA20은 L, F, Y, K, I, V 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 생물활성 담체-친화성-함유 기는 티올-함유 기 (특히, 티올-함유 펩타이드), 시스테인-함유 기 (특히, 시스테인-함유 펩타이드 및 더 상세하게는, 시스테인), 및 방향족 아미노산-함유 펩타이드 또는 펩타이드모사체로 구성된 군으로부터 선택된다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 상기 변형된 환형 GFR-결합 화합물은 환형 GFR-결합 화합물 및 생물활성 담체-친화성-함유 기를 포함하되; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은, 15 내지 60개의 아미노산, 특히 15 내지 55개의 아미노산, 더 상세하게는 19 내지 60개의 아미노산, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55개의 아미노산, 또는 15 내지 35개의 아미노산, 특히 15 내지 30개의 아미노산, 더 상세하게는 19 내지 35개의 아미노산, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 하기 일반식 (Ia) (이하에서 또한, 화합물 (Ia) 또는 펩타이드 (Ia)로 칭할 수 있음)를 갖는 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체를 포함한다:
PEP(A)-링커-PEP(B) (Ia)
여기서 링커의 하나의 단부는 PEP(A)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 PEP(B)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(A)는 PEP1 또는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 링커는 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da, 더 상세하게는 약 300 내지 약 800 Da를 포함하는 분자량 (Mw)를 갖는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고; 여기서 상기 생물활성 담체-친화성-함유 기는 티올-함유 기 (특히, 티올-함유 펩타이드), 시스테인-함유 기 (특히, 시스테인-함유 펩타이드 및 더 상세하게는, 시스테인), 및 방향족 아미노산-함유 펩타이드 또는 펩타이드모사체로 구성된 군으로부터 선택된다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 상기 변형된 환형 GFR-결합 화합물은 환형 GFR-결합 화합물 및 생물활성 담체-친화성-함유 기를 포함하되; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 하기 일반식 (Ib) (이하에서 또한, 화합물 (Ib) 또는 펩타이드 (Ib)로 칭할 수 있음)를 갖는 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체를 포함한다:
PEP(A)-링커-PEP(B)-링커 (Ib)
여기서 제1 링커의 하나의 단부는 PEP(A)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제1 링커의 또 다른 단부는 PEP(B)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제2 링커의 하나의 단부는 PEP(B)의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제2 링커의 또 다른 단부는 PEP(A)의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 링커는 독립적으로 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da, 더 상세하게는 약 300 내지 약 800 Da를 포함하는 분자량 (Mw)를 갖는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고; 그리고 여기서 상기 생물활성 담체-친화성-함유 기는 티올-함유 기 (특히, 티올-함유 펩타이드), 시스테인-함유 기 (특히, 시스테인-함유 펩타이드 및 더 상세하게는, 시스테인), 및 방향족 아미노산-함유 펩타이드 또는 펩타이드모사체로 구성된 군으로부터 선택된다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 상기 변형된 환형 GFR-결합 화합물은 환형 GFR-결합 화합물 및 생물활성 담체-친화성-함유 기를 포함하되; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은, 15 내지 35개의 아미노산, 특히 15 내지 30개의 아미노산, 더 상세하게는 19 내지 35개의 아미노산, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30개의 아미노산을 갖는 (그것을 포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 하기 일반식 (IIa) (이하에서 또한, 화합물 (IIa) 또는 펩타이드 (IIa)로 칭할 수 있음)를 갖는 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체를 포함한다:
PEP(C)-PEP12-링커-PEP2-PEP(D) (IIa)
여기서 링커는 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da, 더 상세하게는 약 300 내지 약 800 Da를 포함하는 분자량 (Mw)를 갖는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고; 여기서 PEP12는 식 PEP1-AA17-PEP11의 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA17, PEP1, PEP2, PEP12 및 PEP11는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같고; 여기서 PEP(C)의 하나의 단부는 AA13을 통해 PEP12와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(D)의 하나의 단부는 AA25을 통해 PEP2와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 하나의 단부는 AA20를 통해 PEP12의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 AA21을 통해 PEP2와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 AA13 및 AA21은 N-말단 아미노산 둘 모두 또는 C-말단 아미노산 둘 모두일 수 있고; 여기서 AA25 및 AA20은 N-말단 아미노산 둘 모두 또는 C-말단 아미노산 둘 모두일 수 있고; 여기서 PEP(C)는 적어도 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드, 특히 5 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP(D)은 적어도 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드, 특히 5 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 상기 생물활성 담체-친화성-함유 기는 티올-함유 기 (특히, 티올-함유 펩타이드), 시스테인-함유 기 (특히, 시스테인-함유 펩타이드 및 더 상세하게는, 시스테인), 및 방향족 아미노산-함유 펩타이드 또는 펩타이드모사체로 구성된 군으로부터 선택된다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 상기 변형된 환형 GFR-결합 화합물은 환형 GFR-결합 화합물 및 생물활성 담체-친화성-함유 기를 포함하되; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 하기 일반식 (IIb) (이하에서 또한, 화합물 (IIb) 또는 펩타이드 (IIb)로 칭할 수 있음)를 갖는 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체를 포함한다:
PEP(C)-PEP12-링커-PEP2-PEP(D)-링커 (IIb)
여기서 링커는 독립적으로 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da, 더 상세하게는 약 300 내지 약 800 Da를 포함하는 분자량 (Mw)를 갖는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고; 여기서 PEP12는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 PEP1-AA17-PEP11의 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP2는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같이 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP(C)의 하나의 단부는 PEP1의 하나의 단부를 통해 PEP12와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(D)의 하나의 단부는 PEP2의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제1 링커의 하나의 단부는 PEP11의 하나의 단부를 통해 PEP12의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제1 링커의 또 다른 단부는 PEP2의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제2 링커의 하나의 단부는 PEP(D)의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제2 링커의 또 다른 단부는 PEP(C)의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(C)는 적어도 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드, 특히 5 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP(D)은 적어도 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드, 특히 5 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드; 및 여기서 상기 생물활성 담체-친화성-함유 기는 티올-함유 기 (특히, 티올-함유 펩타이드), 시스테인-함유 기 (특히, 시스테인-함유 펩타이드 및 더 상세하게는, 시스테인), 및 방향족 아미노산-함유 펩타이드 또는 펩타이드모사체로 구성된 군으로부터 선택된다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 상기 변형된 환형 GFR-결합 화합물은 환형 GFR-결합 화합물 및 생물활성 담체-친화성-함유 기를 포함하되; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은, 15 내지 60개의 아미노산, 특히 15 내지 55개의 아미노산, 더 상세하게는 19 내지 60개의 아미노산, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55개의 아미노산, 또는 15 내지 35개의 아미노산, 특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30개의 아미노산를 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 하기 일반식 (IIIa) (이하에서 또한, 화합물 (IIIa) 또는 펩타이드 (IIIa)로 칭할 수 있음)를 갖는 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체를 포함한다:
PEP7-PEP5-PEP12-링커-PEP2-PEP6-PEP8 (IIIa)
여기서 링커는 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da, 더 상세하게는 약 300 내지 약 800 Da를 포함하는 분자량 (Mw)를 갖는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고; 여기서 PEP12는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 PEP1-AA17-PEP11의 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP2는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같이 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같이 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP7은 아미노산 또는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP8은 아미노산 또는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 링커의 하나의 단부는 AA20를 통해 PEP12의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 AA21을 통해 PEP2의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP5의 하나의 단부는 AA12를 통해 PEP12의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP5의 또 다른 단부는 AA8을 통해 PEP7의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP6의 하나의 단부는 AA26을 통해 PEP2의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP6의 또 다른 단부는 AA32를 통해 PEP8의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 상기 생물활성 담체-친화성-함유 기는 티올-함유 기 (특히, 티올-함유 펩타이드), 시스테인-함유 기 (특히, 시스테인-함유 펩타이드 및 더 상세하게는, 시스테인), 및 방향족 아미노산-함유 펩타이드 또는 펩타이드모사체로 구성된 군으로부터 선택된다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 상기 변형된 환형 GFR-결합 화합물은 환형 GFR-결합 화합물 및 생물활성 담체-친화성-함유 기를 포함하되; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 하기 일반식 (IIIb) (이하에서 또한, 화합물 (IIIb) 또는 펩타이드 (IIIb)로 칭할 수 있음)를 갖는 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체를 포함한다:
PEP7-PEP5-PEP12-링커-PEP2-PEP6-PEP8-링커 (IIIb)
여기서 링커는 독립적으로 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da, 더 상세하게는 약 300 내지 약 800 Da를 포함하는 분자량 (Mw)를 갖는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고; 여기서 PEP12는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 PEP1-AA17-PEP11의 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP2는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같이 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같이 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP7은 아미노산 또는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP8은 아미노산 또는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 제1 링커의 하나의 단부는 AA20을 통해 PEP12의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제1 링커의 또 다른 단부는 AA21을 통해 PEP2의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제2 링커의 하나의 단부는 PEP8의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제2 링커의 또 다른 단부는 PEP7의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP5의 하나의 단부는 AA12를 통해 PEP12의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP5의 또 다른 단부는 AA8을 통해 PEP7의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP6의 하나의 단부는 AA26을 통해 PEP2의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP6의 또 다른 단부는 AA32를 통해 PEP8의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 그리고 여기서 상기 생물활성 담체-친화성-함유 기는 티올-함유 기 (특히, 티올-함유 펩타이드), 시스테인-함유 기 (특히, 시스테인-함유 펩타이드 및 더 상세하게는, 시스테인), 및 방향족 아미노산-함유 펩타이드 또는 펩타이드모사체로 구성된 군으로부터 선택된다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 상기 변형된 환형 GFR-결합 화합물은 환형 GFR-결합 화합물 및 생물활성 담체-친화성-함유 기를 포함하되; 여기서 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 하기 일반식 (IVa) (이하에서 또한, 화합물 (IVa) 또는 펩타이드 (IVa)로 칭할 수 있음)을 갖는 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체를 포함한다:
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-
AA19-AA20-링커-AA21-AA22-AA23-AA24-AA25-AA26-AA27-AA28-AA29-AA30-AA31-AA32-AA33-
AA34-AA35-AA36-AA37-AA38 (IVa)
여기서 링커는 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da, 더 상세하게는 약 300 내지 약 800 Da를 포함하는 분자량 (Mw)를 갖는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고; 여기서 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP7이고; 여기서 AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP12이고; 여기서 AA21-AA22-AA23-AA24-AA25는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 PEP2이고; 여기서 AA8-AA9-AA10는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP3이고; 여기서 AA30-AA31-AA32은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP4이고; 여기서 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP8이고; 여기서 AA11, AA12, AA26, AA27, AA28, 및 AA29는 본 명세서에서 정의된 바와 같고; 여기서 링커의 하나의 단부는 AA20과 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 AA21과 공유적으로 상호작용하고; 여기서 AA1 및 AA21은 N-말단 아미노산 둘 모두 또는 C-말단 아미노산 둘 모두일 수 있고; 여기서 AA38 및 AA20은 N-말단 아미노산 둘 모두 또는 C-말단 아미노산 둘 모두일 수 있고; 여기서 상기 생물활성 담체-친화성-함유 기는 티올-함유 기 (특히, 티올-함유 펩타이드), 시스테인-함유 기 (특히, 시스테인-함유 펩타이드 및 더 상세하게는, 시스테인), 및 방향족 아미노산-함유 펩타이드 또는 펩타이드모사체로 구성된 군으로부터 선택된다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 상기 변형된 환형 GFR-결합 화합물은 환형 GFR-결합 화합물 및 생물활성 담체-친화성-함유 기를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 15 내지 60 (특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55) 개의 아미노산, 또는 15 내지 35 (특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30) 개의 아미노산을 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 하기 일반식 (IVb) (이하에서 또한, 화합물 (IVb) 또는 펩타이드 (IVb)로 칭할 수 있음)를 갖는 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체를 포함한다:
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-
AA19-AA20-링커-AA21-AA22-AA23-AA24-AA25-AA26-AA27-AA28-AA29-AA30-AA31-AA32-AA33-
AA34-AA35-AA36-AA37-AA38-링커 (IVb)
여기서 링커는 독립적으로 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da, 더 상세하게는 약 300 내지 약 800 Da를 포함하는 분자량 (Mw)를 갖는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고; 여기서 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP7이고; 여기서 AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP12이고; 여기서 AA21-AA22-AA23-AA24-AA25는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 PEP2이고; 여기서 AA8-AA9-AA10는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP3이고; 여기서 AA30-AA31-AA32은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP4이고; 여기서 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP8이고; 여기서 AA11, AA12, AA26, AA27, AA28, 및 AA29는 본 명세서에서 정의된 바와 같고; 여기서 제1 링커의 하나의 단부는 AA20과 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제1 링커의 또 다른 단부는 AA21과 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제2 링커의 하나의 단부는 AA38과 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제2 링커의 또 다른 단부는 AA1과 공유적으로 상호작용하고; 여기서 AA1은 N-말단 아미노산 또는 C-말단 아미노산일 수 있고; 그리고 여기서 상기 생물활성 담체-친화성-함유 기는 티올-함유 기 (특히, 티올-함유 펩타이드), 시스테인-함유 기 (특히, 시스테인-함유 펩타이드 및 더 상세하게는, 시스테인), 및 방향족 아미노산-함유 펩타이드 또는 펩타이드모사체로 구성된 군으로부터 선택된다.
하나의 특정 예에서, 상기 생물활성 담체-친화성-함유 기는 상기 환형 GFR-결합 화합물 내에 포함되고, 예를 들면 적어도 1개의 링커, 또는 적어도 1개의 링커 내에 포함된다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 상기 변형된 환형 GFR-결합 화합물은 하기 일반적인 도식적 식 중 임의의 하나를 가질 수 있다:
Figure pct00019
Figure pct00020
여기서 곡선은 링커, PEP1 내지 PEP12과 AAs “박스” 사이에 공유결합을 나타낸다. 곡선 길이는 링커, PEP1 내지 PEP12 및 AAs 사이의 실제 상대 거리를 대표할 수 없다.
VII. 약제학적 회합물 또는 조합물
일 측면에서, 본 개시내용은 둘 다 본 개시에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 (변형된) GFR-결합 화합물과 생체 활성 담체를 포함하는, 체외, 생체 밖, 또는 체내에서, 신생물성 세포를 비신생물성 세포로 전환 또는 리코딩하기 위해 사용될 수 있는 약제학적 회합물 또는 조합물을 제공한다. 일 실시예에서, 상기 (변형된) GFR-결합 화합물와 생체 활성 담체는 둘 다 활성 성분이다. 일 실시예에서, 상기 GFR-결합 화합물과 생체 활성 담체는 본원에 정의된 바와 같은 기능적으로 연합/조합된다. 일부 구현예에서, 상기 약제학적 회합물 또는 조합물은 본원에 정의된 바와 같은 변형되거나, 기능화되거나, 코팅되거나 또는 유전자 이식된 이식된 생체물질이다.
본 발명의 약제학적 회합물들 또는 조합물들은 따라서 신생물성 질병으로부터 신생물성 세포를 보유한 개체를 보호하기 위해 사용될 수 있다.
일 측면에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 용도들을 위한 약제학적 회합물 또는 조합물을 제공하되, 이들은 모든 세포 접착 촉진자로부터 실질적으로 자유롭다. 본원에 사용되고, 세포 접착 촉진자와 같은 소정의 구성요소에 적용되는 용어 "실질적으로 자유로운"은 이와 같은 화합물의 양이, 문맥에서 달리 표시되지 않는 한, 자명하든 또는 자기모순이든, GFR-결합 화합물의 몰 함량과 관련하여 몰 중 20%, 15%, 10%, 5%, 1%, 0.5%, 0.1% 미만보다 적은 것을 의미한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 (또 다른) 항암 제제를 추가로 포함하여 본원의 약제학적 조성물을 형성하는 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물을 제공한다. 일 실시예에서, 상기 약제학적 조성물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함한다. 일 실시예에서, 상기 추가 항암 제제는 기능적으로 상기 GFR-결합 화합물 및/또는 상기 생체 활성 담체와 연합된다. 적합한 추가의 항암제제에는, 비제한적으로 DNA 분자 빌딩 블록의 합성을 억제하는 제제, 세포핵에서 DNA를 직접적으로 손상시키는 제제, 유사분열 방추의 합성 또는 파괴에 영향을 미치는 제제, 키나아제 활성 부위와 상호작용함으로써 키나아제 단백질을 억제하는 제제가 포함된다. DNA 분자 빌딩블록의 합성을 억제하는 제제의 바람직한 예에는, 비제한적으로 메토트렉세이트(Abitrexate®), 플루오로우라실(Adrucil®), 겜시타빈(Gemzar®), 아라비노실사이토신(araC), 히드록시우레아(Hydrea®) 및 메르캅토퓨린(Purinethol®)이 포함된다. 세포핵의 DNA를 직접적으로 손상시키는 제제의 바람직한 예에는, 비제한적으로 카르보플라틴(Paraplatin® 및 paraplatin-AQ®), 시스플라틴(Platinol®) 및, 항생제, 예컨대 다우노루비신(Cerubidine®), 독소루비신(Adriamycin®), 및 에토포시드(VePesid®)가 포함된다. 유사분열 방추의 합성 또는 파괴에 영향을 미치는 제제의 바람직한 예에는, 비제한적으로 동공축소 방해제제, 예컨대 빈플라스틴(Velban®), 빈크리스틴(Oncovin®) 및 파시탁셀(Taxol®)이 포함된다. 키나아제 단백질을 억제하는 제제의 바람직한 예에는, 비제한적으로 아파티닙®, 악시티닙®, 보술리프®, 보수티닙®, 카보잔티닙®, 캅렐사®, 코메트리크®, 크리조티닙®, 다사티닙®, 에르로티닙®, 길로트리프®, 글리벡®, 이브루티닙®, 이클루식®, 이마티닙® 임브루비카®, 인리타®, 라바티닙®, 넥사바®, 닐로티닙®, 파조파닙®, 포나티닙®, 레고라페닙®, 소라페닙®, 스프리셀®, 스티바가®, 수니티닙®, 수테트®, 타르세바®, 타시그나®, 티보파스®, 티보자닙®, 타이케브®, 반데타닙®, 보트리엔스®, 잘코리®, 잘트랩®, 및 지브-아플리베르셉트®이 포함된다.
일 실시예에서, L-아스파라기나아제 효소가 또한 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물 또는 조성물과 조합하는 추가 제제로 사용될 수 있다. L-아스파라기나아제 효소는 예를 들면 L-아스파라기나아제에서: A Promising Enzyme for Treatment of Acute Lymphoblastic Leukiemia, People's Journal of Scientific Research, Vol. 5(1), Jan. 2012(본원에 전체가 참조로 편입됨), 암 세포들(예컨대, 백혈병 세포들)에서 아스파라긴을 빼앗아, 암 세포들의 죽음을 유도하는 것으로 보고된 바 있다.
질소 머스타드, 에틸렌이메스, 알킬술포네이트, 트리아젠, 피페라진, 나이트로우레아 및 항생제, 예컨대 안트라사이클린, 닥티노마이신, 블레오마이신, 아드리아마이신 또는 미스라마이신과 같은 다른 항암제제가 또한 사용될 수 있다.
일 측면에서, 본 개시내용은 접착단백질 억제제를 추가로 포함함으로써 본 발명의 약제학적 조성물을 형성하는, 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물을 제공한다. 일 실시예에서, 상기 약제학적 조성물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함한다. 일 실시예에서, 상기 접착단백질 억제제는 상기 GFR-결합 화합물 및/또는 상기 생체 활성 담체와 기능적으로으로 연합된다. 적합한 접착단백질 억제제에는, 비제한적으로 적어도 하나의 인테그린, 신데칸, 셀렉틴 또는 디스트로글리칸의 유전자 또는 단백질 발현을 억제 또는 하향조절하는 siRNA, mRNA 또는 마이크로RNA, 항-인테그린 항체, 항-신데칸 항체, 항-셀렉틴 항체, 항-디스트로글리칸 항체, 폴대머(foldamers) 또는 덴드리머가 포함된다.
일 실시예에서, 상기 약제학적 회합물 또는 조합물은 하나의 (변형된) GFR-결합 화합물을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 약제학적 회합물 또는 조합물은 둘 이상의 뚜렷한 (변형된) GFR-결합 화합물들을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 약제학적 회합물 또는 조합물은 셋 이상의 뚜렷한 (변형된) GFR-결합 화합물들을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 약제학적 회합물 또는 조합물은 넷 이상의 뚜렷한 (변형된) GFR-결합 화합물들을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 신생물성 질병 약물을 제조하기 위한 공정 또는 방법을 제공하되, 상기 공정은 적어도 하나의 생체 활성 담체를 적어도 하나의 (변형된) GFR-결합 화합물과 (둘 다 본원에 정의된 바와 같음) 연합 또는 조합하는 것을 포함한다. 생체 활성 담체과 (변형된) GFR-결합 화합물을 연합 또는 조합하는 상기 단계는 앞서 이미 기술된 방법을 사용하여 수행될 수 있다.
일 측면에서, 본 개시내용은 신생물성 질병 약물 전구체를 제조하는 공정 또는 방법을 제공하되, 상기 공정은 둘 다 본원에 정의된 바와 같은 적어도 하나의(변형된) GFR-결합 화합물 및/또는 적어도 하나의 생체 활성 담체를 제공하되, 상기 생체 활성 담체 및/또는 상기 (변형된) GFR-결합 화합물의 제공이 상기 신생물성 질병 약물을 제조한다.
일부 측면에서, 상기 약제학적 회합물 또는 조성물은 사이클린-D1, 사이클린-D2 또는 사이클린-D3 중 적어도 하나의 유전자 및/또는 단백질 발현을 실질적으로 하향조절, 감소, 억제 또는 억합한다. 사이클린 D1, D2 및 D3는 사이클린 D1-CDK4 복합체, 사이클린 D1-CDK6 복합체, 사이클린 D2-CDK4 복합체, 사이클린 D2-CDK6 복합체, 사이클린 D3-CDK4 복합체 및 사이클린 D3-CDK6 복합체를 포함하는 사이클린-CDK 단백질 복합체를 형성함으로써 사이클린-의존성 키나아제(CDKs) 4 내지 6의 활성을 조절하기 때문에, 상기 약제학적 회합물 또는 조성물은 이와 같은 복합체들 중 어느 하나의 형성을 실질적으로 감소, 억제, 억압 또는 불안정화시키는 것으로 관찰되었다.
사이클린 D의 유전자 또는 단백질 발현에 대한 소정의 물질의 억제 효과를 검사, 측정 및 표시하기 위한 여러 방법이 있으나, 본 개시내용의 목적에 맞게 그리고 어떤 의혹도 피하기 위해, 본원에 정의된 바와 같은 소정의 약제학적 회합물 또는 조성물의 억제 값은 RT-PCR에 의해 제공되는 바와 같은 사이클린 D의 유전자 발현의 측정치이다. 본원에 개시된 사이클린 D의 유전자 발현의 값이 검사된 세포에 존재하는 모든 사이클린 D, 즉 본 개시내용의 출원일에 알려져 있는 바와 같은 D1, D2 및 D3의 총 유전자 발현에 상응하는 것으로 이해되어야 한다.
앞서 이미 언급된 바와 같이, 본 발명의 구현예들을 실현하기 위해 적합한 약제학적 회합물 또는 조성물은 야생형 발현과 비교할 때, 세포주기의 G1 기의 적어도 일부기간 동안 사이클린 D의 유전자 발현을 적어도 20% 감소시킨다. 각각의 세포주기 단계의 절대 및 상대 기간(다시 말해, 세포주기 기간 프로파일)은 보통 상이한 유형들의 건강한 세포들(예를 들면 뼈 세포들, 피부 세포들 등) 속에서 그리고 동일한 유형의 건강한 세포들과 신생물성 세포 (예를 들면 건강한 뼈 세포들과 신생물성 뼈 세포들)사이에서 달라진다(Gap기과 같은 일부 단계들은 "축소"될 수 있다). 전형적인 평균 세포주기 기간은 보통 약 24시간이라고 받아들여진다. 건강한 세포의 경우 전형적으로 허용되는 단계 기간은 G1기의 경우 11 내지 14 시간, S기의 경우 5 내지 12시간, G2기의 경우 3 내지 12 시간, 및 M기의 경우 1시간이다. 신생물성 세포, 예컨대 암 세포들에서, S 및 M기의 기간이 일반적으로 보존될 수 있으나, G1 및 G2 기의 길이는 세포 분열을 증가시키기 위해 일반적으로 짧아지는 것으로 인식된다. 세포주기 단계의 기간은 하나의 세포 유형부터 다른 유형에 이르기까지 유의미하게 달라질 수 있다. 결과적으로, 통상적으로 그리고 서로 다른 세포 유형에 대한 사이클린D의 유전자 발현의 억제의 비교 표현을 수월하게 하기 위한 목적으로, 유전자 발현은 세포 주기 진행(G1에서 시작하여 M으로 끝남)의 함수로 표현되며, 직접적인 시간의 함수로 표현되지는 않는다.
활성 또는 생체 활성 원리 또는 성분: 본 명세서에서, 그리고 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 용어 "(생체) 활성 성분"은 일반적으로 원하는 생물학적 효과를 제공하는 책임을 맡은 분자, 화합물 또는 물질을 가리킨다. 상기 활성 성분 없이, 이것을 함유하는 제제 또는 조성물은 원하는 생물학적 효과를 제공하지 못한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 제제 부형제는 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물에서 활성 성분으로 간주되지 않는다.
일 실시예에서, 상기 (변형된) GFR-결합 화합물과 생체 활성 담체는 둘 다 활성 성분이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 또한 신생물성 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위해, 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물을 형성하는, 생체 활성 담체와 연합되기 위해 변형된 GFR-결합 화합물(즉, 변형된 GFR-결합 화합물)을 제공한다.
신생물성 질병 약물: 본 명세서에서, 그리고 문맥에서 달리 그리고 반대로 명시되지 않는 한, 용어 "신생물성 질병 약물"은 개체에서 신생물성 질병을 치료 또는 예방하기에 적합한 물질, 화합물, 약제학적 회합물, 조합물, 조성물 또는 제제를 의미한다.
신생물성 세포를 보유한 개체: 본 명세서에서, 그리고 문맥에서 달리 그리고 반대로 명시되지 않는 한, 용어 "신생물성 세포를 보유한 개체"는 상기 개체의 적어도 하나의 세포 구성요소가 본원에 정의된 바와 같은 신생물성 세포임을 의미한다.
본 명세서에서, 그리고 문맥에서 달리 그리고 반대로 명시되지 않는 한, 모든 용어 "기능적으로 연합된" "기능적으로 조합된", "기능화된", "부동화된", "증착된", "코팅된", 또는 "이식된(grafted)"은 생체 활성 담체의 적어도 일부를 (변형된) GFR-결합 화합물과 연합 또는 기능화하여 바람직한 생물학적, 치료차원 및/또는 미용적 효과, 예를 들면 유도된 조직 형성 등을 획득하는 작용을 가리킨다. 상기 회합물 또는 조합물은 공유결합으로, 상기 (변형된) GFR-결합 화합물과 상기 생체 활성 담체 사이에, 본원에 이미 정의된 바와 같이, 공유결합 상호작용을 형성할 수도 있고, 또는 상기 회합물 또는 조합물은 비공유결합으로, 상기 (변형된) GFR-결합 화합물과 상기 생체 활성 담체 사이에 본원에서 이미 정의된 바와 같은 비공유결합 상호작용을 형성할 수도 있다.
예를 들어, 일부 구현예에서, (변형된) GFR-결합 화합물은 상기 생체 활성 담체와 공유결합으로 상호작용(적어도 하나의 기능적 공유결합 상호작용을 형성) 한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 따라서 신생물성 세포를 비신생물성 세포로 전환 또는 리코딩할 때 사용하기 위한 (변형된) GFR-결합 화합물과 생체 활성 담체를 포함하는 약제학적 회합물 또는 조합물을 제공하되, (어떤 변형이 일어나기 전의) 상기 GFR-결합 화합물과 상기 생체 활성 담체는 둘 다 본원에 정의된 바와 같다.
특정 일 실시예에서, 상기 약제학적 회합물 또는 조합물은 서열식별번호: 1 내지 38180의 펩티드들로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 GFR-결합 화합물을 포함한다.
본 개시내용은 (변형된) GFR-결합 화합물을 포함하는 약제학적 회합물 또는 조합물을 제공하되, PEP1, PEP2, PEP3, PEP4, PEP5, PEP6, PEP9, PEP10, PEP11, PEP12, AA17, 이들의 쌍들, 4쌍, 6쌍 및 7쌍, 포기 및 단서는 본원에서 이미 정의된 것과 같다.
본 발명의 구현예를 실시하기 위한 적합한 공유 회합 또는 작용화 기술은, 비제한적으로, 환원성 아미노화 커플링 또는 광-그라프팅 예컨대 하기에서 기재된 것을 포함한다: H. Freichel 등, Macromol. Rapid Commun. 2011, 32, 616-621 및 V. Pourcelle 등, Biomacromol. 2009, 10, 966-974(이것의 내용은 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입되어 있음).
일 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용에 따른 약제학적 회합물 또는 조합물을 생성하는 데 유용한 생산 방법 또는 과정을 제공하고, 상기 생물활성 담체는 생체적합물질 예컨대 세라믹 또는 티타늄이고, 상기 방법 및 과정은 적합한 공유-결합 형성 조건 하에서 식 (C-I)의 화합물 및 본 명세서에서 정의된 바와 같은 생물활성 담체의 접촉을 포함하거나 그것을 배타적으로 구성되고, 이로써 상기 화합물 (C-I)과 상기 생물활성 담체 사이의 적어도 1개의 공유결합을 형성하고 따라서 본 개시내용에 따른 약제학적 회합물 또는 조합물을 형성한다:
Figure pct00021
여기서 X는 Si이고; 여기서 Y는 2가 유기 링커이고; 여기서 A는 본 개시내용에 따른 (변형된) GFR-결합 화합물이고, 여기서 R1 및 R2 둘 모두는 독립적으로 본 명세서에서 정의된 바와 같은 이탈기 이외의 유기 간격-화합물(organic spacing-compound)이고, 및 여기서 R3는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 이탈기이다.
하나의 특정 예에서, (변형된) GFR-결합 화합물을 생물활성 담체 예컨대 세라믹 또는 티타늄과 기능적으로 회합 또는 결합하기 위해 사용될 수 있는 과정 및 방법은 반응도식 1에 나타나 있다:
Figure pct00022
반응도식 1
그와 같은 합성은 (변형된) GFR-결합 화합물(반응도식 1에서 (A)-SH로 표시함)과 본 명세서에서 정의된 바와 같은 생물활성 담체 사이의 공유 상호작용(또는 회합)의 형성을 수반한다.
하나의 특정 예에서, (변형된) GFR-결합 화합물을 생물활성 담체와 기능적으로 회합 또는 결합시키기 위해 사용될 수 있는 과정 또는 방법은 공유 기능화 또는 (변형된) GFR-결합 화합물의 폴리에테르에테르케톤 폴리머(PEEK) 표면 상에의 액침의 방법이고 여기서 (i) 상기 폴리머는 에틸렌 디아민(NH2=NH2)으로 처리되어 케톤(=O) 작용기로부터 PEEK 표면 상의 NH2 작용기를 생성하고 (ii) 이로써 변형된 PEEK-NH2 폴리머는 선택된 헤테로-이중기능성 가교결합제 예컨대 3-숙신이미딜-3-말레이미도프로피오네이트의 용액에서 액침되어, 예를 들면 그것의 티올 그룹을 통해 말레이미드 그룹을 (변형된) GFR-결합 화합물과 반응시킨다.
하나의 특정 예에서, (변형된) GFR-결합 화합물을 생물활성 담체와 기능적으로 회합 또는 결합시키기 위해 사용될 수 있는 과정 또는 방법은 공유 기능화 또는 (변형된) GFR-결합 화합물의 폴리락트산(PLLA) 폴리머 상에의 액침의 방법이고, 여기서 (i) 폴리머는 (2-(N-모폴리노)-에탄설폰산 중 예를 들면, (디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 + N-하이드록시숙신이미드를 함유하는 용액에서 액침되고 그 다음 (ii) 예를 들면 MilliQ 물을 사용하여 린스된다.
이탈기: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 용어 "이탈기"는 불균질 결합 절단에서 한 쌍의 전자로 이탈하는 능력을 갖는 분자 단편을 의미한다. 이탈기는 음이온 또는 중성 분자이고, 결합 이개용해에 기인하는 추가 전자 밀도를 안정화시키는 능력을 갖는다. 일반적인 음이온성 이탈기는 할로겐 원자 예컨대 염소(Cl), 브롬(Br), 및 요오드(I)이고 이들은 각각 염화 이온(Cl-), 브롬화 이온(Br-) 및 요오드화 이온(I-)으로 이탈한다. 다른 이탈기는 설포네이트 에스테르, 예컨대 토실레이(TsO-)를 포함한다. 종래의 중성 분자 이탈기는 물 및 암모니아이다. 본 발명의 구현예를 실시하기 위한 이탈기로서 적합한 것은 바람직하게는 할로겐, 치환된 또는 비치환된 알콕시 그룹(-OR), 치환된 또는 비치환된 아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시 그룹(-OAr), 치환된 또는 비치환된 알킬카보닐옥시 그룹(-O2CR), 치환된 또는 비치환된 아릴카보닐옥시 또는 헤테로아릴카보닐옥시 그룹(-O2CAr), 치환된 또는 비치환된 알킬설포닐옥시 그룹(-O3SR), 치환된 또는 비치환된 아릴설포닐옥시 또는 헤테로아릴설포닐옥시 그룹(-O3SAr)으로 구성된 군을 포함한다. 이탈기의 치환체는 할로겐, 알킬(바람직하게는 C1 내지 C5-알킬) 그룹 및 알콕시(바람직하게는 C1 내지 C5-알콕시) 그룹을 포함한다.
Y 그룹
본 개시내용에서, Y 그룹은, 특별히 제한되는 것을 목표로 하지 않고 적어도 1개의 원자를 포함하고 본 명세서에서 정의된 바와 같은 X 및 A 그룹을 공유적으로 또는 비-공유적으로, 바람직하게는 공유적으로 연결하거나 그것과 상호작용하여 본 명세서에서 정의된 바와 같은 활성 물질 A와 X 그룹 사이의 안정적인 연결을 제공하는 능력을 갖는 임의의 모이어티는, 본 개시내용의 구현예를 설명하는데 적합한 맥락에서 모순되거나 비-적응되지 않으면, 본 발명의 범위 내에 포함된다.
따라서, 본 설명에서 그리고 달리 나타내지 않는 한, 용어 "링커"는, Y 그룹과 관련하여 사용될 때, 적어도 1개의 원자를 포함하고, 활성 물질 A와 공유적으로 또는 비-공유적으로 상호작용하고 본 명세서에서 정의된 바와 같은 X 그룹과 공유적으로 상호작용하는 능력을 갖는, 임의의 유기 모이어티를 의미한다.
일 예에서, Y 그룹은 1 내지 30개의 탄소 원자를 포함하는, 포화 또는 불포화된, 바람직하게는 포화된, 탄화수소 사슬로 구성된 군으로부터 선택된 2가 유기 라디칼을 포함하고, 상기 탄화수소 사슬은 1개 이상의 비-탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 16, 1 내지 12 또는 적절한 1 내지 8개의 비-탄소 원자에 의해 선택적으로 차단되고, 상기 비-탄소 원자는 예를 들면 -O-, -S-, -C(=O), -SO2-, -N(Ri)(C=O)-, -N(Ri)-, 및 하기 라디칼 로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00023
여기서 Ri은 수소 원자, C1-C6 알킬 그룹 및 아릴 그룹으로 구성된 군으로부터 선택되고, 그리고 상기 탄화수소 사슬은 비-치환되거나 할로겐, 하이드록실 기, C1-C20 알킬 그룹 및 아릴 그룹으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1개의 라디칼에 의해 치환된다.
본 발명의 구현예를 실시하기 위한 Y 그룹으로서 적합한 것은 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 탄화수소 사슬, 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 탄화수소 사슬, 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 탄화수소 사슬, 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 탄화수소 사슬을 포함하고, 이들 모두는 구체적으로 그리고 개별적으로 바람직하다.
또한 본 발명의 구현예를 실시하기 위한 Y 그룹으로서 적합한 것은 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 탄화수소 사슬, 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 탄화수소 사슬, 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 탄화수소 사슬, 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 탄화수소 사슬을 포함하고, 상기 탄화수소 사슬은 산소 원자, 질소 원자, 카보닐 그룹 및/또는 하기 라디칼로 구성된 군으로부터 선택된, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 16, 1 내지 12 또는 1 내지 8개의, 비-탄소 원자에 의해 선택적으로 차단된다:
Figure pct00024
이들 모두는 구체적으로 바람직하고 개별적으로 고려된다.
또한 본 발명의 구현예를 실시하기 위해 Y 그룹으로서 적합한 것은 하기이다:
Figure pct00025
여기서 n은 1 내지 29, 특히 1 내지 5를 포함하고; 여기서 m은 1 내지 29, 특히 1 내지 5를 포함한다.
적합한 공유-결합 형성 조건: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "적합한 공유-결합 형성 조건"은, 개시 물질이 상기 개시 물질 사이 적어도 1개의 공유결합의 형성에서 비롯하는 적어도 1개의 추가 물질을 접촉 및 제공할 수 있다는 점하에, 반응 조건 예컨대 압력, 온도, 시약 양, 용매의 유형 및 양, 또는 교반을 의미한다. 본 발명의 구현예 시행을 위하여 공유-결합 형성 조건으로서 적합한 것은 바람직하게는 실질적으로 대기 조건을 포함한다.
유기 간격-화합물: 본 설명에서 그리고 달리 나타내지 않는 한, 용어 "유기 간격 화합물"은 본 개시내용의 (변형된) GFR-결합 화합물의 직접적인 근접에서 입체 효과/방해 및/또는 전자 효과/방해를 창출하는 능력을 가진 유기 화학 라디칼(바람직하게는 일기능성 라디칼)을 의미한다. 적합한 유기 간격 화합물은, 비제한적으로, 최대 20 나노미터(nm) 길이, 바람직하게는 최대 10 nm, 5 nm, 1 nm, 0.5 nm, 0.1 nm, 0.05 nm 또는 0.01 nm의 포화 또는 불포화된 탄화수소 사슬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1가 유기 라디칼을 포함하고, 여기서 상기 탄화수소 사슬은 적절한 경우 1 이상, 바람직하게는 1 내지 16, 1 내지 12 또는 1 내지 8 비-탄소 원자에 의해 선택적으로 방해되고, 여기서 상기 비-탄소 원자는 -O-, -S-, -C(=O), -SO2-, -N(Ri)(C=O)-, 및 -N(Ri)-로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 Ri는 수소 원자, C1-C6 알킬기 및 아릴기로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 탄화수소 사슬은 비-치환되거나 할로겐, 하이드록실기, C1-C20 알킬기 및 아릴기로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 1개의 라디칼에 의해 치환된다. 특히, 유기 간격 화합물은 1 내지 80개의 탄소 원자를 포함하는 포화된 또는 불포화된 탄화수소 사슬, 1 내지 60개의 탄소 원자를 포함하는 포화된 또는 불포화된 탄화수소 사슬, 1 내지 40개의 탄소 원자를 포함하는 포화된 또는 불포화된 탄화수소 사슬, 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 포화된 또는 불포화된 탄화수소 사슬, 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 포화된 또는 불포화된 탄화수소 사슬, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 포함하는 포화된 탄화수소 사슬을 포함하고, 이들 모두는 구체적으로 및 개별적으로 바람직하다. 일 예에서, 포화된 탄화수소 사슬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 펜틸일 수 있다. 일 예에서, 상기 불포화된 탄화수소 사슬은 에틸렌, 프로펜, 1- 또는 2-부텐, 1-, 2- 또는 3-펜텐, 아세틸렌, 프로핀, 1- 또는 2-부틴, 1-, 2- 또는 3-펜틴일 수 있다.
포화된 탄화수소 사슬: 본 설명에서 그리고 달리 나타내지 않는 한, 용어들 "포화된 탄화수소 사슬"은 단일 결합에 의해 함께 연결된 탄소 원자의 사슬을 의미하고 탄소 원자의 모든 다른 결합 궤도를 채우는 수소 원자들을 갖는다.
불포화된 탄화수소 사슬: 본 설명에서 그리고 달리 나타내지 않는 한, 용어들 "불포화된 탄화수소 사슬"은 예컨대 알켄 또는 알킨에서 발견되는 각각 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유하는 탄소의 사슬을 의미한다.
대기 조건: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 상호교환적으로 사용되는, 용어 "대기 조건" 또는 "주위 조건"은 실험 장소에서 자연적으로 발견될 수 있는 조건을 지칭한다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 화학/생물학 실험실에서 전형적인 대기 조건은 약 15 ℃ 내지 약 35 ℃의 온도 및 약 1 atm의 압력이다.
용액: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "용액"은 단상으로만 구성된, 산란검출기의 광의 빔을 허용하지 않는, 용질의 입자가 육안으로 보일수 없는 그리고 용질이 여과에 의해 분리될 수 없는 균질한 혼합물을 의미한다.
현탁액: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "현탁액"은 침강에 대하여 충분히 큰 고형 입자를 함유하는 불균일 혼합물을 의미한다. 전형적으로, 상기 고형 입자는 1 초과 마이크로미터이다. 일반적으로, 내부 상 (고체)는, 특정 부형제 또는 현탁화제의 사용으로, 외부상 (유체) 내지 기계적 진탕을 통해 분산된다.
본 발명의 구현예 시행을 위하여 적합한 비-공유 회합 또는 작용화 기술은, 비제한적으로, 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같이 생물활성 담체-친화도 함유 그룹과 생물활성 담체의 적어도 일부 사이 회합(들)을 포함한다. 그와 같은 회합(들)은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 (변형된) GFR-결합 화합물과 생물활성 담체 사이 적어도 1개의 비-공유 상호작용 (또는 부착)의 형성을 포함한다.
일 예에서, 상기 약제학적 회합물 또는 조합물은, 각각 상이한 및 별개의 화학 구조를 소유하는, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9 또는 적어도 10 (변형된) GFR-결합 화합물과 기능적으로 회합된다.
일 실시예에서, 상기 약제학적 회합물 또는 조합물은 폴리실록산 층을 포함하지 않는다.
일 실시예에서, 본 발명의 생체 활성 담체는 본원에 이미 정의된 바와 같은 항암제제들로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물과, 항염증제, 예컨대 셀레콕십, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 나부메톤, 나프록센, 옥사프로진, 피록시캄, 살살레이트, 술린닥 또는 톨메틴을 (추가로) 포함한다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 상기 추가 화합물들은 본원에 이미 정의된 바와 같이 공유결합으로 또는 비공유결합으로 상기 생체 활성 담체와 상호작용한다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물 또는 조합물은 적어도 하나의 (변형된) GFR-결합 화합물과 적어도 하나의생체 활성 담체를 포함하되, 상기 생체 활성 담체:
- 초-나노미터 범위 내에서 기공 크기에 대하여 주사 전자 현미경검사에 의해 그리고 나노미터 범위 내에서 기공 크기에 대하여 원자력 현미경검사에 의해 측정된 바와 같은, 1 nm 내지 1000 ㎛ 포함된 다공성(또는 평균 기공 직경)을 갖고/갖거나,
- 동적 기계적 분석에 의해 측정된 바와 같은, 적어도 5 kPa, 바람직하게는 적어도 35 kPa의 강성도를 포함하고/하거나,
- 생고분자(콜라겐, 피브린, …등), 합성 폴리머(PEEK, PET, …등), 고형 물질(티타늄, 금속 …등) 및 세라믹(수산화인회석, 베타-제3인산칼슘, 2상 인산칼슘 …등)으로 구성된 군으로부터 선택되고/되거나,
- 이론적으로 펩타이드 크기를 기준으로 하여 계산된 또는 종래의 형광 현미경검사에 의해 측정된 바와 같은, 0.05 × 10- 12 mol/mm2 내지 50 × 10- 12 mol/mm2 포함된 관련된 화합물 (I)의 밀도 또는 농도를 포함하고/하거나,
- 폴리실록산의 층을 포함하지 않는다.
다공성: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "다공성"은 물질 또는 물질에서의 공극 공간의 측정치를 지칭하고, 총 용적에 대한 공극의 용적의 분획, 0 내지 1, 또는 백분율 0 내지 100 %이다. 물질 또는 물질의 다공성을 시험 및 측정하는 많은 방식이 있지만, 본 개시내용의 목적을 위하여, 그리고 임의의 의심을 회피하기 위하여, 다공성 값은 작은 기공 직경(최대 100 nm)을 위한 원자력 현미경검사 및 더 큰 기공 크기를 위한 주사 전자 현미경검사를 이용하여 수득된 바와 같이 나노미터(nm)로 제공된다.
강성도: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "강성도"는 물질 또는 물질의 강성 즉 인가된 힘에 반응하여 변형에 저항하는 정도를 지칭한다. 물질 또는 물질의 강성도를 시험 및 측정하는 많은 방식이 있지만, 본 개시내용의 목적을 위하여, 그리고 임의의 의심을 회피하기 위하여, 강성도 값은 동적 기계적 분석(DMA)을 이용하여 수득된 바와 같이 파스칼(Pa)로 제공된다. 특히 바람직한 강성도 값은 1 kPa 내지 100 kPa 포함되고 세포가 리코딩된 조직에 좌우되어 5 GPa이하이다.
앞서 언급한 바와 같이, 생체물질의 속성이 중요한 파라미터이다. 주로 세포들이 리코딩되어야 하는 조직의 주요 물질 성분들로 조성된 생체 활성 담체들을 사용하여 특히 좋은 결과를 획득한 바 있다. 이는 일반적으로 생체 활성 담체의 보다 나은 통합, 이미 존재하는 주변의 세포들로부터 더 나은 재흡수, 그래서 달성하고자 하는 표적 조직의 보다 나은 재생 또는 복구를 허용한다.
특정 일 실시예에서, 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물, 조합물 또는 조성물 중 (변형된) GFR-결합 화합물들의 농도 또는 밀도(본원에 정의된 바와 같음)은 0.05 내지 50 pmol/mm²으로 표현되고, 특히 0.1 내지 30 pmol/mm²로 표현되고, 0.1 내지 10 pmol/mm²로 표현되고, 0.1 내지 5 pmol/mm²로 표현되고 또는 0.1 내지 2 pmol/mm²로 표현되며, 각 범위는 본원에 기술된 다른 수치 또는 비수치 범위와 조합하는 것이 바람직하며, 구체적으로 조합하는 것이 고안되었다. 가장 특별하게, 밀도는 0.2 내지 2 pmol/mm2로 표현된다.
VIII. 약제학적 조성물들
일 측면에서, 본 개시내용은 본원에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 약제학적 회합물 또는 조합물을 포함하고, 추가로 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체 및/또는 비히클을 포함하는, 본원에 이미 개시된 용도 및 방법을 위한 조성물, 예컨대 약제학적, 예방용, 수술용, 진단용, 또는 이미지화용 조성물(이후 약제학적 또는 의학적 조성물이라고 짧게 명명함)을 제공한다.
본 명세서에서 기재된 약제학적 조성물의 제형은 약리학의 분야에서 공지되거나 이후에 개발된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 그와 같은 제조 방법은 활성 성분(들)을 부형제 및/또는 1개 이상의 다른 부속 성분과 회합시키고, 그 다음, 필요하고/거나 바람직하게는, 생성물을 요망된 단일- 또는 다중-용량 단위로 형상화 및/또는 포장하는 단계를 포함한다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 약제학적 조성물(본 명세서에서 정의됨)은 약제학적으로 효과적인 양으로서 본 명세서에서 정의된 바와 같은 (변형된) GFR-결합 화합물 또는 약제학적 회합물 또는 조합물, 둘 모두의 0.01 % 내지 100중량%(약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로)를 함유할 수 있다. 약제학적 조성물은 특히 본 명세서에서 정의된 바와 같은 (변형된) GFR-결합 화합물 또는 약제학적 회합물 또는 조합물 중 임의의 하나의 0.01 % 내지 95 %, 0.01 % 내지 90 %, 0.01 % 내지 85 %, 0.01 % 내지 80 %, 0.01 % 내지 75 %, 0.01 % 내지 70 %, 0.01 % 내지 65 %, 0.01 % 내지 60 %, 0.01 % 내지 55 %, 0.01 % 내지 50 %, 0.01 % 내지 45 %, 0.01 % 내지 40 %, 0.01 % 내지 35 %, 0.01 % 내지 30 %, 0.01 % 내지 25 %, 0.01 % 내지 20 %, 0.01 % 내지 15 %, 0.01 % 내지 10 %, 0.01 % 내지 5 %, 0.1 % 내지 100 %, 0.1 % 내지 95 %, 0.1 % 내지 90 %, 0.1 % 내지 85 %, 0.1 % 내지 80 %, 0.1 % 내지 75 %, 0.1 % 내지 70 %, 0.1 % 내지 65 %, 0.1 % 내지 60 %, 0.1 % 내지 55 %, 0.1 % 내지 50 %, 0.1 % 내지 45 %, 0.1 % 내지 40 %, 0.1 % 내지 35 %, 0.1 % 내지 30 %, 0.1 % 내지 25 %, 0.1 % 내지 20 %, 0.1 % 내지 15 %, 0.1 % 내지 10 %, 및 0.1 % 내지 5 중량%(약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로)를 포함한다.
일반적으로, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 (변형된) GFR-결합 화합물 또는 약제학적 회합물 또는 조합물은 따라서 약제학적 조성물 또는 약제학적 제형으로 일반적으로 칭하는 것을 형성하기위해 있는 그대로 또는 1개 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체 및/또는 수단과 함께 제형의 일부로서 투여될 수 있다.
약제학적 효과적인 양: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 용어 "약제학적 효과적인 양" 또는 "치료적으로 효과적인 양"는 감염, 질환, 장애, 병태 및/또는 병리를 앓고 있거나 그것에 민감한 대상체에게 투여될 때, 치료적으로 효과적인 결과를 생성/제공하기에 충분한 전달될 제제(예를 들면, 핵산, 단백질, 펩타이드, 약물, 치료제, 진단제, 예방적 제제, 등)의 양을 지칭한다. 따라서, "약제학적 효과적인 양"은 적용되고 있는 맥락에 좌우된다. 조성물의 약제학적 유효량은 적어도 부분적으로, 표적 조직, 표적 세포 유형, 투여 수단, 약제학적 회합물 또는 조성물의 물리적 특징(예를 들면, 크기, 3D 형상, 등), 및 다른 결정인자를 기반으로 제공된다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 암을 치료하는 제제를 투여한다는 문맥에서, 제제의 약제학적 유효량은, 예를 들면, 특정 구현예에서, 제제의 투여 없이 수득된 반응과 비교하여 본원에서와 같이 암의 치료를 달성하는데 충분한 양이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본원에 사용된 것과 같은 치료차원의 유효량은 (변형된) GFR-결합 화합물, 생체 활성 담체 또는 이들의 회합물/조합물의 본원에 개시된 중량, 몰량, 몰비 또는 범위 중 어느 것이다.
치료적으로 효과적인 결과: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 용어 "치료적으로 효과적인 결과"는 감염, 질환, 장애, 병태 및/또는 병리를 치료하고, 그 증상을 개선하고, 진단, 예방 및/또는 그 개시를 지연시키기 위해 감염, 질환, 장애, 병태 및/또는 병리를 앓고 있거나 그것에 민감한 대상체에서 충분한 결과를 지칭한다.
치료제: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 용어 "치료제"는, 대상체 /환자/개체에게 투여될 때, 치료제, 진단, 및/또는 예방적 효과을 가지며/거나 요망된 생물학적 및/또는 약리적 효과를 유도하는 임의의 제제를 지칭한다.
약제학적으로 허용가능한: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 합리적인 유익/유해 비율에 비례하여, 건전한 의료 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지성 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시의 사용에 적합한 화합물들, 물질, 조성물, 및/또는 복용 형태를 지칭한다.
약제학적으로 허용가능한 부형제: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 용어 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 환자에 대한 약제학적으로 허용가능한의 본 명세서에서 규정된 정의를 만족시키는 및 본 명세서에서 기재된 화합물(즉 GFR-결합 화합물, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 생물활성 담체 또는 임의의 추가 활성 원리) 이외의 임의의 성분을 지칭한다. 부형제는, 예를 들면: 불활성 희석제, 분산제 및/또는 과립화제, 계면 활성제 및/또는 유화제, 붕해제, 결합제, 보존제, 완충제, 윤활제, 오일, 인쇄 잉크, 감미제, 및/또는 수화의 물을 포함할 수 있다. 부형제(들)의 선택은 인자 예컨대 특정한 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제(들)의 효과, 및 복용 형태의 본성에 크게 좌우될 것이다. 일 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 부형제는, 자연 발생 부형제가 아니다.
희석제: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 희석제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 탈산칼슘, 탄산나트륨, 인산칼슘, 인산제2칼슘, 황산칼슘, 칼슘 수소 포스페이트, 인산나트륨 락토오스, 수크로오스, 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 카올린, 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 염화나트륨, 건조 전분, 분말화된 당 및/또는 이들의 임의의 조합.
완충제: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 완충제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 시트레이트 완충 용액, 아세테이트 완충 용액, 포스페이트 완충 용액, 염화암모늄, 아세트산칼륨, 칼륨 염화물, 1염기성 인산칼륨, 탈산칼슘, 염화칼슘, 칼슘 시트레이트, 칼슘 글루코네이트, 칼슘 락테이트, 프로판산, 칼슘 레쌍리네이트, 펜탄산, 인산, 수산화칼슘 포스페이트, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 염화나트륨, 나트륨 시트레이트, 나트륨 락테이트, 수산화마그네슘, 알루미늄 수산화물, 알긴산, 무발열원 물, 등장의 염수, 링거액, 에틸 알코올 및 이들의 임의의 조합.
과립화제 및/또는 분산제: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 과립화 및/또는 분산제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 감자 전분, 옥수수 전분, 타피오카 전분, 나트륨 전분 글라이콜레이트, 점토, 알긴산, 구아르 검, 사이트루스 펄프, 한천, 벤토나이트, 셀룰로오스 및 목재 제품, 천연 스폰지, 양이온교환 수지, 탈산칼슘, 실리케이트, 탄산나트륨, 가교결합된 폴리(비닐-피롤리돈), 나트륨 카복시메틸 전분, 카복시메틸 셀룰로오스, 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 사전젤라틴화된 전분, 미세결정성 전분, 수불용성 전분, 칼슘 카복시메틸 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 4차 암모늄 화합물 및/또는 이들의 임의의 조합.
계면 활성제 및/또는 유화제: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 계면 활성제 및/또는 유화제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 콜로이드성 점토 (예컨대 알루미늄 실리케이트 및 마그네슘 알루미늄 실리케이트), 천연 유화제(예컨대 아카시아, 한천, 나트륨 알기네이트, 콜레스테롤, 크산탄, 펙틴, 젤라틴, 계란 노른자, 카세인, 콜레스테롤, 왁스, 및 레시틴), 장쇄 아미노산 유도체, 고분자량 알코올(예컨대 스테아릴, 세틸 및 올레일 알코올, 트리아세틴 모노스테아레이트, 에틸렌 글리콜 디스테아레이트 및 글리세릴 모노스테아레이트), 카보머(예컨대 카복시 폴리메틸렌, 폴리아크릴산, 아크릴산 폴리머, 및 카복시비닐 폴리머), 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레이트, 나트륨 올레이트, 칼륨 올레이트, 에틸 올레이트, 올레산, 에틸 라우레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 세트리모늄 브로마이드, 세틸피리디늄 염화물, 벤즈알코늄 염화물, 도쿠세이트 나트륨, 카라기난, 셀룰로오스 유도체(예컨대 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 메틸셀룰로오스), 소르비탄 지방산 에스테르(예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노팔미테이트 및 글리세릴 모노올레이트), 폴리옥시에틸렌 에스테르, 수크로오스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 에테르, 폴리(비닐-피롤리돈), 및 이들의 임의의 조합.
결합제: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 결합제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 천연 및 합성 검(예컨대 아카시아, 나트륨 알기네이트, 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 및 폴리(비닐-피롤리돈), 젤라틴, 전분, 당류(예컨대 수크로오스, 덱스트로오스, 글루코스, 덱스트린, 락토오스, 및 만니톨), 알기네이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 산화물, 무기 칼슘 염, 물, 알코올, 규산, 왁스, 및 이들의 임의의 조합.
보존제: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 보존제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 산화방지제, 킬레이트제, 항진균 보존제, 항미생물 보존제, 산성 보존제, 및 알코올 보존제.
산화방지제: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 산화방지제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔, 프로피온산, 칼륨 메타바이설파이트, 프로필 갈레이트, 나트륨 메타바이설파이트, 나트륨 아스코르베이트, 및 아황산나트륨.
킬레이트제: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 킬레이트제는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 푸마르산, 말산, 인산, 시트르산 일수화물 및 타르타르산을 포함한다.
항미생물 보존제: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 항미생물 보존제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 벤즈알코늄 염화물, 벤즈에토늄 염화물, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 클로로자일레놀, 벤질 알코올, 브로노폴, 세틸피리디늄 염화물, 크레졸, 에틸 알코올, 글리세린, 헥세티딘, 이미드우레아, 페녹시에탄올, 페닐수은 니트레이트, 페닐에틸 알코올, 페놀, 및 프로필렌 글리콜.
항진균 보존제: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 항진균 보존제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 벤조산, 하이드록시벤조산, 부틸 파라벤, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 칼륨 벤조에이트, 나트륨 프로피오네이트, 칼륨 소르베이트, 및/또는 소르브산.
알코올 보존제: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 알코올 보존제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 페놀, 페놀계 화합물, 비스페놀, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 클로로부탄올 및 하이드록시벤조에이트.
산성 보존제: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 산성 보존제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 베타-카로텐, 아세트산, 시트르산, 디하이드로아세트산, 및 소르브산.
윤활제: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 윤활제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 나트륨 벤조에이트, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 실리카, 탈크, 맥아, 글리세릴 베하네이트, 수소화된 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 마그네슘 라우릴 설페이트 및 이들의 임의의 조합.
감미제: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 감미제는, 비제한적으로, 임의의 천연 또는 합성 당 대체물을 포함한다. 천연 당 대체물은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 브라제인, 커큘린, 에리트리톨, 글리사이르히진, 글리세롤, 수소화된 전분 가수분해물, 이눌린, 아이소말트, 락티톨, 모그로시드 혼합물, 마빈린, 말티톨, 말토-올리고당류, 만니톨, 미라쿨린, 모나틴, 모넬린, 오슬라딘, 펜타딘, 소르비톨, 스테비아, 타가토스, 타우마틴, 및 자일리톨. 합성 당 대체물은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 아세설팜 칼륨, 아드반타메, 알리탐, 아스파르탐, 아스파르탐-아세설팜의 염, 나트륨 사이클라메이트, 둘신, 글루신, 네오헤스페리딘 디하이드로칼콘, 네오탐, P-4000, 사카린, 수크랄로스.
예시적인 부형제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 탈산칼슘, 인산칼슘(이염기성), 칼슘 스테아레이트, 크로스카르멜로오스, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 시트르산, 크로스포비돈, 시스테인, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 락토오스, 마그네슘 스테아레이트, 말티톨, 만니톨, 메티오닌, 메틸셀룰로오스, 메틸 파라벤, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 포비돈, 사전젤라틴화된 전분, 프로필 파라벤, 레티닐 팔미테이트, 셸락, 이산화규소, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 시트레이트, 나트륨 전분 글라이콜레이트, 소르비톨, 전분, 스테아르산, 수크로오스, 탈크, 이산화티타늄, 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C, 및 자일리톨. 본 발명에서 사용되는 적합한 부형체는 또한, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 물, 포스페이트 완충된 염수(PBS), 링거액, 덱스트로오스 용액, 혈청-함유 용액, 한스 용액, 다른 수성 생리적으로 균형있는 용액, 오일, 에스테르 및 글리콜. 수성 부형제는, 예를 들면, 특정 구현예에서, 화학 안정성 및 등장성을 향상시켜서 수령체의 생리적 조건에 근접하도록 유도된 적합한 보조 물질을 함유할 수 있다.
약제학적으로/ 의료적으로 허용가능한 담체: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체", "의료적으로 허용가능한 담체" 또는 "담체"는 적합한 생체내 또는 생체외 부위에 대한 본 발명의 치료 방법 및 사용에 유용한 약제학적 또는 치료 조성물을 전달하는데 적합한 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 전달 수단을 지칭한다. 바람직한 약제학적으로 허용가능한 담체는 조합물의 표적 세포, 부위 또는 조직에 도착시, 활성 조합물이 세포 또는 조직 부위에서 단백질의 1개 이상의 생물학적 기능을 수행할 수 있는 형태로 본 명세서에서 정의된 바와 같은 (변형된) GFR-결합 화합물 및 생물활성 담체의 활성 조합 또는 회합물을 함유하는 조성물을 유지할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체의 하나의 유형은 조성물 또는 조합물을 동물에게 서서히 방출할 수 있는 조절 방출 제형을 포함한다. 일 예에서, 조절 방출 제형은 조절 방출 수단에서 본 명세서에서 정의된 활성 조합 또는 회합물을 포함한다. 적합한 조절 방출 수단는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 극미립자, 생체적합성 폴리머, 다른 폴리머 매트릭스, 캡슐, 마이크로캡슐, 삼투 펌프, 볼러스 제제, 확산 디바이스, 리포좀, 지방구형체, 및 경피 전달 시스템. 그와 같은 적합한 조절 방출 수단은 적어도 1개의 표적화 모이어티와 조합될 수 있다. 일 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 담체는, 자연 발생 담체가 아니다.
표적화 모이어티: 일 실시예에서, 본원에 개시된 상기 약제학적 회합물 또는 조합물은 특정 조식 공간에 대한 세포를 표적으로 삼거나 또는, 체내, 생체 밖, 또는 체외에서 특정 모이어티와 상호작용하는 기능을 하는 적어도 하나의 결합 파트너를 포함한다. 적합한 결합 파트너에는 항체와 이것의 기능적 절편, 스캐폴드 단백질, 또는 펩티드가 포함된다.
일 실시예에서, 상기 부형제, 담체 또는 비히클는 본원에 정의된 (변형된) GFR-결합 화합물들 또는 약제학적 회합물 또는 조합물들과 호환가능함으로써, 이들은 상기 (변형된) GFR-결합 화합물들 또는 약제학적 회합물 또는 조합물들을 훼손, 방해, 변경, 변형, 탈조직화, 탈조합 또는 탈연합시키지 않는다. 대조적으로, 상기 부형제, 담체 또는 비히클는 (변형된) GFR-결합 화합물들 또는 약제학적 회합물 또는 조합물들의 안정성을 보존, 유지 또는 강화함으로써 그들의 생물학적 활성을 보존한다.
일 예에서, 본 약제학적 조성물은 또한 물질 및 본 명세서에서 기재된 화합물 예컨대 (변형된) GFR-결합 화합물 또는 임의의 다른 활성 원리의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및/또는 전구약물 및/또는 동위원소로-표지된 유도체를 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 염: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 개시된 물질 및 화합물의 유도체를 지칭하고, 상기 모 물질 또는 화합물은 존재하는 산 또는 염기 모이어티를 그것의 염 형태로 전환시킴으로써 (예를 들면, 유리 염기 그룹을 적합한 유기 산과 반응시킴으로써) 변형된다. 염 중 이온화도는 완전히 이온화에서 거의 비-이온화로 변할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 아민같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기산 염; 카복실산같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등. 대표적인 산 부가 염은 하기를 포함한다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염, 및 기타 동개의 것. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토 금속 염은 하기를 포함한다: 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 및 기타 동개의 것, 뿐만 아니라 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온(비제한적으로 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민, 및 기타 동개의 것을 포함함). 본 개시내용의 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들면, 특정 구현예에서, 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 종래의 무독성 염을 포함한다. 본 개시내용의 약제학적으로 허용가능한 염은 종래의 화학 방법으로 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 그와 같은 염은 물 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물에서 유리 산 또는 염기성 형태의 이들 화합물을 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로서 제조될 수 있고; 일반적으로, 비-수성 매질 예컨대 에테르, 아세트산에틸, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 일반적으로 하기에서 발견된다: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418, 및 Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P.H. Stahl and C.G. Wermuth (eds.), Wiley- VCH, 2008(이들 각각은 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입되어 있음). 일 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 염은, 자연 발생 염이 아니다.
약제학적으로 허용가능한 용매화물: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 용어 "약제학적으로 허용가능한 용매화물"은, 화합물, 물질, 회합 또는 조합을 지칭하고, 여기서 적합한 용매의 분자는 결정 격자내에 편입된다. 적합한 용매는 투여된 복용량으로 생리적 내성이다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 용매화물은 유기 용매, 물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용액으로부터 결정화, 재결정화, 또는 침전에 의해 제조될 수 있다. 적합한 용매의 예는 에탄올, 물(예를 들면, 특정 구현예에서, 1-, 2-, 및 3-수화물), N-메틸피롤리디논(NMP), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), [Nu],[Nu]'-디메틸아세트아미드(DMAC), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMEU), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2-(1H)-피리미디논(DMPU), 아세토니트릴(ACN), 프로필렌 글리콜, 아세트산에틸, 벤질 알코올, 2-피롤리돈, 벤질 벤조에이트, 및 기타 동종의 것이다. 물이 용매일 때, 용매화물은 "수화물"로 칭한다. 일 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 용매화물은, 자연 발생 용매화물은 아니다.
약제학적으로 허용가능한 동위원소로-표지된 화합물: 일 예에서, 본 발명은 또한, 본 명세서에서 기재된 화합물, 물질, 조합 또는 회합과 동일하지만 1개 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견된 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되는, 모든 약제학적으로 허용가능한 동위원소로-표지된 유도체를 포함한다. 본 명세서에서 정의된 바와 같이 GFR-결합 화합물(들) 속에 편입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 염소, 불소, 요오드, 질소, 산소, 및 황, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 36Cl, 18F, 123I, 13N, 15N, 17O, 18O, 및 35S, 각각의 동위원소를 포함한다. 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 명세서에서 기재된 화합물, 물질, 조합, 회합, 전구약물, 및 약제학적 허용가능한 그것의 염이 본 발명의 범위 내에 있다는 것이 이해되어야 한다. 화합물, 물질, 조합, 회합, 전구약물, 및 그것의 염의 특정 동위원소로 표지된 것 예컨대, 예를 들면, 특정 구현예에서, 방사성 동위원소 예컨대 3H 및 14C를 편입시키는 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C는 제조 및 검출의 그 용이성 때문에 특히 바람직하다. 또한, 더 무거운 동위원소 예컨대 중수소, 즉 2H로 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들면, 특정 구현예에서, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 복용량 요건에서 비롯하는 특정 치료 이점을 부여할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소로 표지된 화합물, 물질, 조합, 회합, 전구약물, 및 그것의 염은 쉽게 이용가능한 비-동위원소로 표지된 시약을 동위원소로 표지된 시약으로 치환시킴으로써 반응식에서 및/또는 실시예에서 개시된 절차 실시에 의해 일반적으로 제조될 수 있다.
전구약물: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "전구약물"은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 화합물, 물질, 조합 또는 회합이나 약제학적으로 허용가능한 이들의 염 또는 용매화물을 수득하기 위해 생체내 전환되는 화합물, 물질, 조합 또는 회합을 지칭한다. 전환은 다양한 기전, 예컨대 혈액내 가수분해를 통해 발생할 수 있다. 본 명세서에서 한정된 화합물, 물질, 조합 또는 회합의 전구약물은 화합물에서 1개 이상의 작용기, 예컨대 아미노, 하이드록실 또는 카복실 기로 종래의 방식으로 형성될 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 본 명세서에서 한정된 화합물이 카복실산 작용기를 함유하면, 전구약물은 하기를 포함한다: (1) (C1-C6)알킬 또는 (C6-C10)아릴같은 기와 산 기의 수소의 대체에 의해 형성된 에스테르; (2) 예컨대 -(CR2)COOR'(식 중 CR2는 스페이서이고 R은 H 또는 메틸같은 기일 수 있고 R'는 기 예컨대 (C1-C6)알킬 또는 (C6-C10)아릴일 수 있다)로 산 기의 수소의 대체에 의해 형성된 활성화된 에스테르; 및/또는 (3) 예컨대 CHROCOOR'(식 중 R은 기 예컨대 H 또는 메틸일 수 있고 R'는 기 예컨대 (C1-C6)알킬 또는 (C6-C10)아릴일 수 있다)로 산의 수소의 대체에 의해 형성된 카보네이트. 유사하게, 본 명세서에서 한정된 화합물이 알코올 작용기를 함유하면, 전구약물은 기 예컨대 (C1-C6)알카노일옥시메틸 또는 (C1-C6)알카노일옥시아릴로 알코올의 수소의 대체를 통해 또는, 예를 들면, 특정 구현예에서, 아미노산으로 축합을 통한 에스테르 형성에 의해 형성될 수 있다. 본 명세서에서 한정된 화합물이 1차 또는 2차 아미노 기를 함유하는 경우, 전구약물은, 예를 들면, 특정 구현예에서, (C1-C10)알카노일 또는 (C6-C10)아로일로 아미노기의 수소 원자의 하나 또는 둘 모두의 대체에 의해 형성된 아미드를 포함할 수 있다. 아민의 다른 전구약물은 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진다. 대안적으로, 본 명세서에서 한정된 특정 화합물은 본 명세서에서 한정된 다른 화합물의 전구약물로서 자체 작용할 수 있다. 전구약물 및 그것의 용도에 관한 논의는 아래에서 발견될 수 있다: 예를 들면, 특정 구현예에서, "Prodrugs as Novel Delivery Systems," T. Higuchi and W. Stella, Vol. 14. ACS Symposium Series 중, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987(ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association). 다른 전구약물 유형의 예는 참고로 이로써 편입되는 상기 언급된 참조에서 발견될 수 있다.
IX. 투여 경로 및 절차
본 개시에 따른 전달될 화합물, 물질, 약제학적 회합물 또는 조합물들 및/또는 그들의 약제학적, 피부과용, 예방용, 진단용, 또는 이미지화용 조성물 또는 제제는 질병, 장애 및/또는 질환을 예방, 치료, 진단 또는 이미지화하고, 및/또는 이들의 적어도 하나의 증상을 치료 또는 완화하기 위해 효과적인 모든 투여 경로에 의해 투여될 수 있다.
적합한 투여 프로토콜은, 시험관내, 체내 또는 생체 밖 투여 프로토콜을 포함한다. 바람직한 투여 유형 및 경로는, 상기 조성물이 핵산계, 단백질계, 세포계 조합물들 또는 이들의 혼합물들인지와 상관없이, 예방 또는 치료하고자 하는 질환 또는 질병, 및/또는 표적 세포/조직의 유형에 따라 당해기술의 숙련가에게 명백할 것이다.
세포들, 조직들, 또는 기관들은 전달 담체의 혼합 또는 사용을 비롯하여 모든 적합한 방법에 의해 본 발명의 용도 및 방법을 위해 약제학적 회합물 또는 조합물과 생체 밖에서 또는 체외에서 접촉될 수 있다. 효과적인 체외 또는 생체 밖 배양 조건에는, 비제한적으로 세포 배양을 허용하는 효과적인 배지, 생체반응 장치, 온도, pH 및 산소 조건이 포함된다. 효과적인 배지는 소정의 숙주 세포 또는 조직이 전형적으로 배양되는 모든 배지를 가리킨다. 이와 같은 배지는 전형적으로 동화가능한 탄소, 질소 및 인 공급원, 및 적절한 염, 무기질, 금속 및 기타 영양분, 예컨대 비타민을 갖는 수성 배지를 포함한다. 세포들은 종래의 발효 생체반응 장치, 쉐이크 플라스크, 시험관, 마이크로티터 접시 및 페트리 판에서 배양될 수 있다. 배양은 세포 또는 조직에 적합한 온도, pH 및 산소 함량에서 실행될 수 있다. 이와 같은 배양 조건은 당해기술의 숙련가의 전문범위에 속한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 따라서 본원에 정의된 바와 같이 체외 또는 생체 밖에서 신생물성 세포를 비신생물성 세포로 전환시키는 방법을 제공하되, 상기 방법은 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물, 조합물 또는 조성물의 유효량을 신생물성 세포에 투여하는 단계를 포함한다.
생체 밖 투여: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 "생체 밖 투여"는 개체/환자 밖에서 조절 단계를 수행하는 것을 가리키는데, 예컨대 예를 들면 진단용, 분석용 및/또는 학문용으로 개체/환자에게서 적출된 세포 개체군(예를 들면, 신생물성 세포)에 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물, 조합물 또는 조성물을 투여하는 것을 가리킨다.
체내 투여: 일 실시예에서, 약제학적, 예방용, 진단용 또는 이미지화용 회합물들, 조합물들 또는 조성물들이 다양한 경로, 예컨대 경구, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 직장내, 질내, 척수강내의, 피하, 심실내, 경피, 피내, 복강내, 국소(예를 들면 연고, 크림, 분말, 로션, 젤 및/또는 또는 점안액), 뺨, 장내, 점막, 비강, 유리체, 종양 내, 설하, 경구 스프레이, 비강 스프레이, 및/또는 에어로졸, 및/또는 간문맥 카테터를 통한 , 기관 점적 주입에 의해, 기관지 점적주입에 의해, 및/또는 흡입 중 하나 이상으로 투여된다. 일 실시예에서, 약제학적, 예방용, 진단용, 또는 이미지화용 회합물, 조합물들 또는 조성물은 전신 정맥 주사에 의해 투여된다. 일 실시예에서, 약제학적, 예방용, 진단용 또는 이미지화용 회합물들, 조합물들 또는 조성물들은 혈액-뇌 장멱, 혈관 장벽 또는 기타 상피 장벽을 통과하도록 허용하는 방법으로 투여될 수 있다. 가장 특별한 일 실시예에서, 약제학적, 예방용, 진단용 또는 이미지화용 회합물들, 조합물들 또는 조성물들은 국소적으로 종양내 투여에 의해 투여될 수 있다.
전달: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "전달"은 화합물, 물질, 회합물, 조합물, 조성물, 개체, 모이어티, 화물(cargo) 또는 탑재물(payload)을 전달하는 행위 또는 방식을 가리킨다.
전달 제제: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "전달 제제"는 본원에 정의된 약제학적 회합물, 조합물 또는 조성물의 표적 세포들로의 체내 전달을, 적어도 부분적으로, 용이하게 하는 모든 물질을 가리킨다.
경구 투여에 적합한 형태: 본 발명의 용도 및 방법들을 위한 약제학적 회합물, 조합물 또는 조성물은 예를 들어, 일부 구현예에서, 정제, 캡슐, 알약, 분말, 지속성 방출 제제, 용액, 현탁액과 같이 경구 투여에 적합한 형태, 또는 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀션과 같은 비경구 주사 용으로 적합한 형태를 포함한다. 본원에 정의된 약제학적 회합물들 또는 조합물들의 전달에 적합한 약제학적 조성물들과 이들의 제조 방법들은 당해기술의 숙련가들에게 쉽게 이해될 것이다. 그와 같은 조성물 및 그것의 제조 방법은, 예를 들면, 특정 구현예에서, 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입되어 있는, 'Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition(Mack Publishing Company, 1995)에서 발견될 수 있다. 경구 투여는, 화합물 또는 회합이 위장관에 유입하도록, 삼킴을 포함할 수 있거나, 화합물이 입으로부터 직접적으로 혈류에 유입하는 구강 또는 설하 투여가 이용될 수 있다. 경구 투여에 적합한 제형은 고형 제형, 예컨대 정제, 캡슐 함유 미립자, 액체, 또는 분말; 로젠지(액체-충전 포함), 저작물(chews); 다중- 및 나노-미립자; 겔, 고형 용액, 리포좀, 필름(점막-점착성 포함), 밑씨, 스프레이 및 액체 제형을 포함한다. 액체 제형은 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 그와 같은 제형은 충전제로서 연질 또는 경질 캡슐에서 이용될 수 있고 전형적으로 담체, 예를 들면, 특정 구현예에서, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로오스, 또는 적합한 오일, 및 1개 이상의 유화제 및/또는 현탁화제를 포함한다. 액체 제형은 또한, 예를 들면, 특정 구현예에서, 샤세트로부터, 고형의 재구성에 의해 제조될 수 있다. 본 명세서에서 한정된 약제학적 회합물은 또한 빠른-용해, 빠른-붕괴 복용 형태 예컨대 당해 기술에 기재된 것에서 사용될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 형태: 일 예에서, 본 발명의 용도 및 방법에 대한 약제학적 회합물 또는 조합물은 비경구 주사에 의해 투여될 수 있다. 예시적인 비경구 투여 형태는 멸균된 수성 매질, 예를 들면, 특정 구현예에서, 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로오스에서 본 명세서에서 한정된 약제학적 회합의 멸균된 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 비경구 투여 형태는 용액이다. 그와 같은 비경구 복용 형태는, 요망하는 경우 적합하게 완충될 수 있다. 바람직한 멸균된 용액은 염화나트륨, 0.9 %, UPS 용액을 포함한다. 주사가능 제형은, 예를 들면, 특정 구현예에서, 박테리아- 고정 필터를 통한 여과에 의해, 및/또는 사용에 앞서 멸균수 또는 다른 멸균된 주사가능 배지에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균된 고형 조성물의 형태로 살균제 편입에 의해 멸균될 수 있다.
직장 및 질 투여에 적합한 형태: 직장 또는 질 투여용 조성물은 전형적으로 주위 온도에서 고체 그러나 체온에서 액체이고 따라서 직장 또는 질 강에서 용융하고 활성 성분을 방출하는 적합한 무-자극 부형제 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 조성물 혼합에 의해 제조될 수 있다.
국소 및/또는 경피 투여에 적합한 형태: 조성물의 국소 및/또는 경피 투여용 복용 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 및/또는 패치를 포함할 수 있다. 일반적으로, 활성 성분은 요구될 수 있는 경우 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 임의의 필요한 보존제 및/또는 완충액과 멸균된 조건하에 혼합된다.
폐 투여에 적합한 형태: 구강을 통한 폐 투여용 복용 형태는 활성 성분(예를 들면 본 명세서에서 한정된 약제학적 회합)을 포함하는 그리고 약 0.5 nm 내지 약 7 nm 범위에서 직경을 갖는 건조 입자를 포함할 수 있다. 그와 같은 조성물은 편리하게 추진제의 스트림이 분말을 분산시키도록 유도될 수 있는 건조 분말 저장소를 포함하는 디바이스를 이용하는 및/또는 밀봉된 컨테이너내 저비점 추진제에 용해 및/또는 현탁된 활성 성분을 포함하는 자기-추진 용매/분말 분산 컨테이너 예컨대 디바이스를 이용하는 투여용 건조 분말의 형태이다. 폐 전달을 위하여 제형화된 약제학적 조성물은 용액 및/또는 현탁액의 액적의 형태로 활성 성분을 제공할 수 있다. 그와 같은 제형은 제조, 포장, 및/또는 수성 및/또는 희석 알코올성 용액 및/또는 현탁액으로서 판매, 선택적으로 멸균, 활성 성분을 포함할 수 있고, 편리하게 임의의 분무화 및/또는 원자화 디바이스를 이용하여 투여될 수 있다. 그와 같은 제형은 추가로, 비제한적으로, 풍미제 예컨대 사카린 나트륨, 휘발성 오일, 완충제, 계면 활성제, 및/또는 보존제 예컨대 메틸하이드록시벤조에이트를 포함하는 1개 이상의 추가 성분을 포함할 수 있다.
비강 투여에 적합한 형태: 폐 전달에 유용한 것으로서 본 명세서에서 기재된 제형은 약제학적 조성물의 비강내 전달에 또한 유용하다. 비강 투여에 적합한 제형은, 예를 들면, 특정 구현예에서, 활성 성분(예를 들면 본 명세서에서 한정된 약제학적 회합)의 최소한 약 0.1 %(w/w) 및 최대한 100 %(w/w)를 포함할 수 있고, 본 명세서에서 기재된 추가 성분 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 제조, 포장, 및/또는 구강 투여에 적합한 제형으로 판매될 수 있다. 그와 같은 제형은, 예를 들면, 특정 구현예에서, 종래의 방법을 이용하여 만들어진 정제 및/또는 로젠지의 형태일 수 있고, 예를 들면, 특정 구현예에서, 0.1 % 내지 20 %(w/w) 활성 성분을 포함할 수 있고, 나머지는 경구 용해성 및/또는 분해성 조성물 및, 선택적으로, 본 명세서에서 기재된 추가 성분 중 하나 이상을 포함한다. 대안적으로, 구강 투여에 적합한 제형은 활성 성분을 포함하는 분말 및/또는 에어로졸화된 및/또는 분무화된 용액 및/또는 현탁액을 포함할 수 있다. 그와 같은 분말화된, 에어로졸화된, 및/또는 에어로졸화된 제형은, 분산된 경우, 약 0.1 nm 내지 약 200 nm 범위에서 평균 입자 및/또는 액적 크기를 가질 수 있고, 본 명세서에서 기재된 임의의 추가 성분 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.
안과 투여에 적합한 형태: 안과 투여용 복용 형태는, 예를 들면, 특정 구현예에서, 수성 또는 유성 액체 부형제에서 활성 성분의 0.1/1.0 %(w/w) 용액 및/또는 현탁액(예를 들면 본 명세서에서 한정된 약제학적 회합)을 포함하는, 예를 들면, 특정 구현예에서, 안약을 포함한다. 그와 같은 드롭스는 완충제, 염, 및/또는 본 명세서에서 기재된 임의의 추가 성분의 1개 이상의 다른 것을 추가로 포함할 수 있다. 유용한 다른 안과적으로-투여가능한 제형은 미세결정형 및/또는 리포좀 제제에서 활성 성분을 포함하는 것을 포함한다. 귀 물약 및/또는 안약은 이러한 본 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
직접 주사: 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물, 조합물 또는 조성물을 전달하기 위한 바람직한 한 가지 투여 방법은 국소 투여, 특히 직접 주사에 의한 것이다. 직접 주사 기법은 수술에 의해 접근가능한 세포 또는 조직에, 그리고 특히 체표면 상 또는 근처에 조성물을 투여하는 데 특히 유용하다. 표적 세포의 범위 내에 국소적인 조성물의 투여는 표적 세포 또는 조직에서 몇 센티미터, 바람직하게는 몇 밀리미터 떨어진 곳에 상기 조성물을 주입하는 것을 가리킨다.
용량 요법: 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물들 또는 조합물들 및/또는 약제학적 조성물들의 용량 요법은 원하는 최적의 반응을 제공하기 위해 조정될 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 하나의 덩어리가 투여될 수 있고, 몇 개의 분할 용량은 경시적으로 투여될 수 있거나 용량은 치료 상황의 긴급에 의해 표시된 경우 비례하여 감소 또는 증가될 수 있다. 적절한 투여 계획, 투여된 각각의 용량의 양 및/또는 용량 사이 간격은 사용된 약제학적 회합, 약제학적 조성물의 유형, 치료가 필요한 대상체의 특징 및 치료받는 병태의 중증도에 좌우될 것이다. 따라서, 숙련가는, 본 명세서에서 제공된 본 개시내용에 기반하여, 용량 및 투여 계획이 치료 기술에서 공지된 방법에 따라 조정된다는 것을 인식할 것이다. 즉, 최대 내성있는 용량은 쉽게 확립될 수 있고, 환자에 검출가능한 치료 이점을 제공하기 위해 각각의 제제를 투여하기 위한 일시적 요건이 될 수 있음에 따라, 환자에 검출가능한 치료 이점을 제공하는 효과적인 양이 또한 결정될 수 있다. 따라서, 특정 용량 및 투여 계획이 본 명세서에서 예시되는 동안, 이들 예는 본 발명 실시에서 환자에 제공될 수 있는 용량 및 투여 계획을 결코 제한하지 않는다. 일반적으로, 본 개시내용에 따르면 약제학적 조성물은, 요망된 치료적, 진단적, 예방적, 또는 이미지형성 효과를 수득하기 위해, 1일 1회 이상, 대상체 체중/1일의, 약 0.0001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg을 전달하는데 충분한 복용량 수준에서 투여될 수 있다. 요망된 복용량은 1일 3회, 2회/1일, 1일 1회, 하루 걸러, 이틀 간격으로, 매주, 매 2주, 매 3주, 또는 매 4주 전달될 수 있다. 특정 구현예에서, 요망된 복용량은 다중 투여(예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 초과 투여)를 이용하여 전달될 수 있다. 임의의 특정한 대상체에 대하여, 특이적인 복용 계획이 개별적인 필요성 그리고 조성물을 투여하는 또는 조성물의 투여를 감독하는 사람의 전문 판단에 따라 경시적으로 조정될 수 있다는 것, 그리고 본 명세서에서 제시된 복용 범위가 단지 예시적인 것이고 본 발명의 범위 또는 실시를 제한하는 의도가 아닌 것이 추가로 이해되어야 한다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 용량은, 임상 효과 예컨대 독성 효과 및/또는 실험실 값을 포함할 수 있는, 약력학적 또는 약동학적 파라미터에 기반하여 조정될 수 있다. 따라서, 본 발명은 숙련가에 의해 결정된 경우 환자내 용량-단계적 확대를 포함한다. 화학치료제의 투여를 위하여 적절한 복용량 및 계획(regiments) 결정은 관련 기술에서 공지되고 일단 본 명세서에서 개시된 교시가 제공되면 화학치료제의 투여를 위하여 적절한 복용량 및 계획(regiments) 결정은 숙련가에 의해 포함되는 것으로 이해될 것이다.
효과적인 용량 파라미터: 본 명세서에서 정의된 바와 같이 약제학적 회합물 또는 조합물 및/또는 약제학적 조성물의 조성물은 효과적인 용량 파라미터를 수득하기 위해 조정될 수 있다. 효과적인 용량 파라미터는 특정한 질환 또는 병태에 대하여 당해 기술에서 표준인 방법을 이용하여 결정될 수 있다. 특히, 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치료 조성물의 용량 파라미터의 유효성은 반응 속도 평가에 의해 결정될 수 있다. 그와 같은 반응 속도는 부분적이거나 또는 완전한 차도 중 하나로 반응하는 환자의 집단에서 치료받은 환자의 백분율을 지칭한다. 차도는 예를 들어, 일부 구현예에서, 종양 크기를 측정하거나 또는 조직 샘플 중 암 세포들의 존재 여부에 대한 현미경 검사에 의해 결정될 수 있다.
본 명세서에서 정의된 바와 같이 약제학적 조성물은 제조, 포장, 또는 판매에서, 단일 단위 용량으로서, 또는 복수의 단일 단위 용량으로서 판매될 수 있다.
단위 용량: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "단위 용량"은 활성 성분의 소정 양을 포함하는 약제학적 조성물의 별개의 양을 지칭한다. 활성 성분의 양은 일반적으로 대상체에 투여될 수 있는 활성 성분의 복용량 또는 그와 같은 복용량의 편리한 분획 예컨대, 예를 들면, 특정 구현예에서, 그와 같은 복용량의 2분의 1 또는 3분의 1과 같다.
단일 단위 용량: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "단일 단위 용량"은 1회 용량/일시에/단일 경로/단일 접촉점, 즉, 단일 투여 이벤트로 투여된 임의의 치료 회합 또는 조성물의 용량을 지칭한다.
분할 용량: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "분할 용량"은 2회 이상 용량으로 단일 단위 용량 또는 총 1일 용량의 분할을 지칭한다.
총 1일 용량: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "총 1일 용량"은 24시간 기간에서 제공된 또는 처방된 양을 지칭한다. 단일 단위 용량으로서 투여될 수 있다.
본 명세서에서 한정된 약제학적 조성물에서 활성 성분(들), 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 수단, 및 임의의 추가 성분의 상대적인 양은, 동일성, 크기, 및 치료받는 대상체의 병태에 의존하여 그리고 추가로 조성물이 투여되는 경로에 의존하여 다양할 것이다. 활성 성분에 더하여, 본 발명의 약제학적 조성물은 1개 이상의 추가의 약제학적으로 활성제를 추가로 포함할 수 있다.
병용 요법: 본 명세서에서 한정된 화합물, 회합, 조성물 또는 제형은 1개 이상의 다른 치료제, 예방제, 진단제, 또는 조영제와 함께 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 이들 전달 방법이 본 개시내용의 범위 내에 있어도, 용어 "와 조합으로"는 제제가 동시에 투여 및/또는 함께 전달용으로 제형화되어야 한다는 것을 암시하는 의도는 아니다. 화합물, 회합물, 조성물 또는 제형은 1개 이상의 다른 요망된 치료제 또는 의료 절차와 동반하여, 상기에 앞서, 또는 상기에 이어서 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 이들은 서로의 약 90, 60, 30, 15, 10, 5, 또는 1 분 이내에 투여된다. 일부 구현예에서, 제제의 투여는 조합 (예를 들면, 상승작용) 효과가 달성되도록 함께 충분히 밀접하게 이격된다. 일반적으로, 각각의 제제는 그 제제에 대하여 결정된 용량에서 및/또는 시간 스케줄로 투여될 것이다. 일 예에서, 본 개시내용은 그것의 생체이용률을 개선하는, 그것의 대사를 감소 및/또는 변형시키는, 그것의 배출을 억제시키는, 및/또는 몸 내에서 그것의 분포를 변형시키는 제제와 조합으로 약제학적, 예방적, 진단적, 또는 이미지형성 조성물의 전달을 포함한다. 조합으로 사용된 치료적으로, 예방적으로, 진단적으로, 또는 이미지형성 활성제가 단일 조성물에서 함께 투여될 수 있거나 상이한 조성물에서 개별적으로 투여될 수 있다는 것이 추가로 인정될 것이다. 일반적으로, 조합으로 사용된 제제가 이들이 개별적으로 사용되는 수준을 초과하지 않는 수준에서 사용되는 것이 기대된다. 일 예에서, 조합으로 사용된 수준은 개별적으로 이용된 것보다 더 낮을 것이다. 조합 계획에서 이용하기 위한 요법의 특별한 조합은 달성되는 요망된 치료 효과 및 요망된 치료제 및/또는 절차의 혼용성을 고려할 것이다. 이용된 요법이 동일한 장애에 대하여 요망된 효과를 달성할 수 있다는 것, 또는 이들이 상이한 효과(예를 들면, 임의의 역효과의 통제)를 달성할 수 있다는 것이 또한 인정될 것이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본 개시에 따른 암 치료에 유용한 조성물은 화학요법 제제와 동시에 투여될 수도 있고, 또는 이들은 서로 다른 효과를 달성할 수 있다(예를 들면, 모든 부작용의 대조군).
본 명세서에서 제공된 약제학적 회합물, 조합물 또는 조성물의 설명이 포유동물, 특히 인간에 투여에 적합한 약제학적 회합물, 조합물 또는 조성물에 주로 관한 것이어도, 상기 조성물이 모든 종류의 동물, 특히 척추동물 부류의 임의의 구성원에 투여에 일반적으로 적합하다는 것이 숙련가에 의해 이해될 것이다. 다양한 동물에 투여에 적합한 조성물을 만들기 위해 인간에 투여에 적합한 약제학적 조성물의 변형은 양호하게 이해되고, 통상적으로 숙련된 수의과 약리학자는 단지 통상적인, 있다면, 실험과정으로 상기 변형을 설계 및/또는 수행할 수 있다. 약제학적 조성물의 투여가 고려되는 대상체는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 인간 및/또는 다른 영장류; 상업적으로 관련된 포유동물 예컨대 소, 돼지, 말, 양, 고양이, 개, 마우스, 및/또는 랫트를 포함하는, 포유동물; 및/또는 상업적으로 관련된 조류 예컨대 닭, 오리, 거위, 및/또는 칠면조를 포함하는, 조류.
X. 피부과 적용
예방 또는 치료하려고 하는 신생물성 질병이 피부 세포 계보 (주로 섬유아세포 계보)에 속하는 신생물성 세포에 관한 것인 경우, 본원에 정의된 약제학적 조성물은 모두 본원에 정의된 바와 같은 GFR-결합 화합물과 생체 활성 담체, 그리고 적어도 하나의 피부과적으로 허용가능한 부형제로 이루어진 약제학적 회합물 또는 조합물을 포함하는 피부과용 조성물일 수 있다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 본 발명의 용도를 위한 피부과 조성물은, 피부과학적인 유효량으로서, 모두 본 명세서에서 정의된 바와 같이, GFR-결합 화합물 또는 생물활성 담체의 (피부과 조성물의 총 중량에 대해) 0.01 % 내지 100 중량%를 함유할 수 있다. 피부과 조성물은 특히 GFR-결합 화합물 또는 생물활성 담체 또는 둘다의 임의의 하나의 (피부과 조성물의 총 중량에 대해) 0.01 % 내지 95 %, 0.01 % 내지 90 %, 0.01 % 내지 85 %, 0.01 % 내지 80 %, 0.01 % 내지 75 %, 0.01 % 내지 70 %, 0.01 % 내지 65 %, 0.01 % 내지 60 %, 0.01 % 내지 55 %, 0.01 % 내지 50 %, 0.01 % 내지 45 %, 0.01 % 내지 40 %, 0.01 % 내지 35 %, 0.01 % 내지 30 %, 0.01 % 내지 25 %, 0.01 % 내지 20 %, 0.01 % 내지 15 %, 0.01 % 내지 10 %, 0.01 % 내지 5 %, 0.1 % 내지 100 %, 0.1 % 내지 95 %, 0.1 % 내지 90 %, 0.1 % 내지 85 %, 0.1 % 내지 80 %, 0.1 % 내지 75 %, 0.1 % 내지 70 %, 0.1 % 내지 65 %, 0.1 % 내지 60 %, 0.1 % 내지 55 %, 0.1 % 내지 50 %, 0.1 % 내지 45 %, 0.1 % 내지 40 %, 0.1 % 내지 35 %, 0.1 % 내지 30 %, 0.1 % 내지 25 %, 0.1 % 내지 20 %, 0.1 % 내지 15 %, 0.1 % 내지 10 %, 및 0.1 % 내지 5 중량%를 포함한다.
피부과적으로 허용가능한: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "피부과적으로 허용가능한"은 사용된 화합물(들) 또는 약제학적 회합(들)이 과도한 독성, 비혼용성, 불안정, 알러지성 반응, 또는 그것의 동등물 없이 인간 피부와 접촉하여 사용에 적응되는 것을 의미한다.
피부과 제형: 본 발명의 피부과 구현예 시행을 위한 적합한 제형은 하기를 포함한다: 일반적으로 병 또는 튜브에서, 수성 또는 오일계 용액, 수계 크림 또는 겔 또는 유성 겔, 특히 샤워 겔, 샴푸, 밀크, 에멀젼, 마이크로에멀젼 또는 나노에멀젼, 특히 실리콘계의 수중유 또는 유중수 또는 배수; 특히 분무의 유리 또는 플라스틱 병 또는 에어로졸 병에서, 로션, 수포-팩, 액체 비누, 비누의 피부과 바, 포마드, 무스, 무수 생성물, 바람직하게는 액체, 크림 또는 고형, 예를 들면 스틱의 형태, 특히 립스틱, 습포제 또는 패치의 형태.
바람직한 투여 경로는, 비제한적으로, 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같이 국소 피부 내 및 종양 내를 포함한다.
피부과적으로 허용가능한 부형제: 본 발명의 구현예를 실시하기 위한 적합한 피부과적으로 허용가능한 부형제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 보존제, 완화제, 유화제, 계면활성제, 보습제, 증점제, 컨디셔너, 메트화제, 안정제, 산화방지제, 텍스쳐링제, 샤이닝제제, 필모지넥제, 가용화제, 안료, 착색제, 방향제, 및 태양 필터. 이들 부형제는 바람직하게는 아미노산 및 그것의 유도체, 폴리글리세롤, 에스테르, 폴리머 및 셀룰로오스 유도체, 라놀린 유도체, 인지질, 락토페린, 락토페록시다아제, 수크로오스-계 안정제, 비타민 E 및 그것의 유도체, 천연 및 합성 왁스, 식물성 오일, 트리글리세라이드, 비감화물, 파이토스테롤, 식물성 에스테르, 실리콘 및 그것의 유도체, 단백질 가수분해물, 요요바 오일 및 그것의 유도체, 지질/수용성 에스테르, 베타인, 아민산화물, 사카로오스 에스테르 식물 추출물, 이산화티타늄, 글리신, 파라벤로 구성된 군으로부터 선택되고 더욱더 바람직하게는 부틸렌 글리콜, 글리콜-15 스테아릴 에테르, 세테아릴 알코올, 페녹시에탄올, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 부틸렌 글리콜, 천연 토코페롤, 글리세린, 디하이드록시세틸 인산나트륨, 이소프로필 하이드록시세틸 에테르, 글리콜 스테아레이트, 트리이소노나노인, 옥틸 코코에이트, 폴리아크릴아미드, 이소파라핀, 라우레쓰-7, 카보머, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 바이사볼롤, 디메티콘, 수산화나트륨, PEG 30-디폴리하이드록시스테레이트, 카프르산/카프릴산 트리글리세라이드, 세테아릴 옥타노에이트, 디부틸 아디페이트, 포도씨 오일, 요요바 오일, 황산마그네슘, EDTA, 사이클로메티콘, 크산탄 검, 시트르산, 나트륨 라우릴 설페이트, 광물성 왁스 및 오일, 이소스테아릴 이소스테아레이트, 프로필렌 글리콜의 디펠라르고네이트, 프로필렌 글리콜의 이소스테아레이트, PEG 8, 밀랍, 수소화된 야자핵 오일의 글리세라이드, 라놀린 오일, 참께 오일, 세틸 락테이트, 라놀린 알코올, 이산화티타늄, 락토오스, 사카로오스, 저밀도 폴리에틸렌, 및 등장의 염 용액으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 예에서, 피부과 조성물(본 명세서에서 정의됨)은 약제학적, 특히 피부과, 관심의 적어도 1개의 다른 활성제 및/또는 부형제 및/또는 첨가제 예컨대 하기 특성을 갖는 제제를 함유할 수 있다:
- 상처-치유 특성; 예컨대 판테놀 및 그것의 유도체, 예를 들면 에틸 판테놀, 알로에 베라, 판토텐산 및 그것의 유도체, 알란토인, 바이사볼롤, 및 디칼륨 글리사이르히지네이트;
- 항-염증성 특성: 예컨대 스테로이드 및 비-스테로이드 항염증제, 특히 사이토카인 및 케모카인, 사이클로옥시게나제, 산화질소(NO) 및 산화질소 합성효소(NOS)의 생성의 억제제. 항-염증성 생성물의 예로서, 은행나무의 추출물, 트리락톤 테르펜 예컨대 징코라이드, 특히 그것의 혈소판- 활성 인자(PAF) 길항제 특성에 대해 공지된 징코라이드 B 및 빌로발라이드를 언급할 수 있다.
CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, Second Edition (1992)(이것은 그 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)은, 국소용에 특히 적응되고 본 발명의 피부과 조성물에서 사용될 수 있는 미용 및 약제학적 산업에서 현재 사용된 상이한 미용 및 약제학적 성분을 기재한다. 이들 유형의 성분의 예는 비제한적으로 하기 화합물을 포함한다: 연마제, 흡수제 화합물, 미적 목적의 화합물 예컨대 방향제, 안료, 착색제, 에센셜 오일, 수렴제, 등 (예를 들면: 정향 오일, 멘톨, 캄포르, 유칼립투스 오일, 유게놀, 멘틸 락테이트, 및 하멜리스 증류물), 항여드름제, 응집방지제, 발포방지제, 항-미생물제 (예를 들면 아이오도프로필 부틸카바메이트), 산화방지제, 결합제, 생물학적 첨가제, 탐폰 제제, 팽윤제, 착화제, 첨가제, 살생물제, 변성제, 외부 진통제, 막-형성 물질, 폴리머, 불투명화제, pH 조정제, 환원제, 탈색제 또는 라이트닝제 (예를 들면: 하이드로퀴논, 코지산, 아스코르브산, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트, 아스코르빌 글루코사민), 컨디셔닝제 (예를 들면: 휴멕턴트), 피부용 진정제 및/또는 흉터제 (예를 들면: 판테놀 및 그것의 유도체, 예를 들면 에틸 판테놀), 알로에 베라, 판토텐산 및 그것의 유도체, 알란토인, 바이사볼롤 및 디칼륨 글리사이르히지네이트), 증점제, 비타민, 및 유도체 또는 이들의 동등물.
일 측면에서, 본 개시내용은 신생물성 피부 세포(즉, 본원에서 정의된 섬유아세포 계통에 속하는 임의의 세포)를 비-신생물성 피부 세포, 특히 기능성 및/또는 건강한 피부 세포로 전환시키는데 사용하기 위한 본원에서 정의된 약제학적으로 회합물 또는 조합물 또는 본원에서 정의된 피부과학적 조성물을 제공한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 피부 신생물성 질병, 장애 또는 상태 특히, 비제한적으로 기저 및 편평 세포 피부암, 흑색종 피부암, 메르켈 세포 암종, 피부 림프종 및 카포시 육종으로부터 대상체 또는 환자를 보호(즉, 예방 및/또는 치료)하는데 사용하기 위한, 본원에서 정의된 약제학적으로 회합물 또는 조합물 또는 본원에서 정의된 피부과학적 조성물을 제공한다.
피부과 분야에서 본 발명의 구현예들을 실현하기 위한 약제학적 회합물의 적합한 양은, 약 0.0001g/일 내지 약 5000mg/일, 약 0.0001g/일 내지 약 1000mg/일, 약 0.0001g/일 내지 내지 약 10mg/일, 약 0.0001g/일 내지 약 1mg/일, 또는 약 0.0001g/일 내지 약 100g/일로 이루어진 군을 포함하되, 이들은 모두 본 발명의 구현예들을 실현하는 데 바람직하다.
유리하게는, 이것이 필요한 개체는 평균 30세를 초과하거나 또는 과도한 태양광 노출을 경험하거나, 피부암의 가족력이 있거나, 또는 다른 어떤 피부 질환이 있거나 또는 있었거나, 또는 이전에 방사선요법을 받았거나, 어떤 화학물질에 노출되었거나 면역계가 약화된 개체군에서 선택된 개체이다.
XI. 안과용 적용
안과용 신생물성 질병, 장애 또는 질환을 치료하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물, 조합물 또는 조성물에 대한 바람직한 제형은 예를 들어, 일부 구현예에서, 눈 점안액 및 눈연고를 포함한다. 이들은 종래의 기법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 점안액은 염화나트륨과 같은 등장성 제제, 인산나트륨과 같은 완충용액, 및 염화벤잘코니움과 같은 보존제를 사용하여 제조될 수 있다. 적합한 pH는 안과용으로 허용가능한 범위에 속한다. 바람직한 pH는 pH 4 내지 8이다.
특히 바람직한 투여 경로에는 유리체, 안구내, 및 종양내가 포함된다.
눈 장애를 치료하기 위한 약제학적 회합물, 조합물 또는 조성물의 적합한 용량은 증상, 환자의 연령, 제형 등에 따라, 적절히 선택된다. 점안액의 경우, 적합한 농도는 1일 1회 또는 수회 눈에 투여하기 위한 0.0001 내지 10 w/v %, 바람직하게는 0.0001 내지 0.01 w/v %이다.
XII. 수술 치료
일 측면에서, 본원에 정의된 약제학적 회합물, 조합물 또는 조성물은 신생물성 질병, 예컨대 종양 또는 암을 치료 또는 예방하기에 적합한 수술 방법에 사용될 수 있다.
일 측면에서, 본 개시내용은 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물, 조합물 또는 조성물의 제공 및 치료 대상인 환자의 신체 일부와 상기 약제학적 회합물, 조합물 또는 조성물의 접촉(투여)을 포함하는, 신생물성 질병의 수술 치료를 위한 수술 방법을 제공한다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 본 발명의 수술 치료는 배치, 삽입 또는 증착 장치를 제공하는 것 및, 상기 배치, 삽입 또는 증착 장치를 사용하여 상기 약제학적 회합물, 조합물 또는 조성물과 환자의 신체 일부를 접촉시키는 것을 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 배치, 삽입 또는 증착 장치는 주사기와 같은 주사장치를 포함하고, 개체/환자에게 주입을 위해 또는 개체/환자의 신체 일부에 주입을 위해 상기 주사 장치 내에 상기 약제학적 회합물, 조합물 또는 조성물을 배치시키는 것을 포함한다.
XIII. 약제학적 적용, 용도 및 방법
본 발명은 상기 신생물성 세포의 세포외, 비-변이유발성, 전환 또는 리코딩을 통해, 신생물성 세포(예를 들면 암 세포)를 비신생물성 세포(예를 들면, 비-암성 세포) 로 전환시키거나 또는 전환 또는 리코딩을 유도하는 용도 및 방법을 제공한다. 다시 말해, 본 개시내용은 신생물성 세포가 자가치유 또는 자가회복을 실행하여 좀 더 기능적이고 건강한, 비-신생물성 세포가 되도록 하기 위한 방법들을 제공한다.
편리하게도, 이와 같은 자가치유 과정은 일반적으로 7일 이내에 달성된다. 특히, 이와 같은 자가치유 과정은 일반적으로 6일 이내에 달성된다. 특히, 이와 같은 자가치유 과정은 일반적으로 5일 내에 달성된다. 특히, 이와 같은 자가치유 과정은 일반적으로 4일 이내에 달성된다. 특히, 이와 같은 자가치유 과정은 일반적으로 3일 이내에 달성된다. 특히, 이와 같은 자가치유 과정은 일반적으로 2일 이내에 달성된다. 특히, 이와 같은 자가치유 과정은 일반적으로 24시간 이내에 달성된다. 특히 이와 같은 자가치유 과정은 일반적으로 18시간 이내에 달성된다.
편리하게도, 이와 같은 자가치유 과정은 약 50%보다 높은 세포 전환 수득률로 달성된다. 특히, 이와 같은 자가치유 과정은 약 60%보다 높은 세포 전환 수득률로 달성된다. 특히, 이와 같은 자가치유 과정은 약 70%보다 높은 세포 전환 수득률로 달성된다. 특히, 이와 같은 자가치유 과정은 약 80%보다 높은 세포 전환 수득률로 달성된다. 특히, 이와 같은 자가치유 과정은 약 90%보다 높은 세포 전환 수득률로 달성된다. 특히, 이와 같은 자가치유 과정은 약 95%보다 높은 세포 전환 수득률로 달성된다. 특히, 이와 같은 자가치유 과정은 약 100%의 세포 전환 수득률로 달성된다.
세포 전환 수득률: 본원에 사용된 "세포 전환 수득률"은 비-신생물성 세포로 변형되는 신생물성 세포의 백분율을 의미한다. 10%보다 높으면 유의미한 것으로 간주된다. 세포 전환 수득률을 측정하는 방법은 여러 가지 이지만, 본 개시내용의 목적을 위해, 그리고 어떤 의혹도 피하기 위해, 상기 세포 전환 수득률은 본원에서 정밀한 세포 개체수 세기를 위해 혈구계산기를 사용하여 예를 들어, Baxter Scientific에서 구입한 혈구계산기를 사용하고 하기 표준 절차를 준수하여 측정된다:
(a) 알코올로 챔버와 덮개 슬립을 청소한다. 덮개 슬립을 건조하여 제자리에 고정시킨다.
(b) 세포들을 수확한다. 세포들 10 μL를 혈구계산기에 첨가한다.
(c) 상기 챔버를 역현미경(10X 대물)에 놓는다. 위상대비를 사용하여 세포들을 구별한다.
(d) 중앙의 큰 격자무늬 정사각형(1 mm2)에서 세포들을 센다. 격자무늬 정사각형은 아래 그림에서 동그라미로 표시되었다. 104를 곱하여 mL 당 세포의 개수를 예측한다.
(e) 2차 확인용 샘플을 제조하여 개체수를 평균낸다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 신생물성 세포를 비-신생물성 세포로 전환시키는 방법을 제공하되, 상기 획득된 신생물성 세포는 균질성이고 및/또는 실질적으로 동일한 분화 단계에 있다. 편리하게는, 본원에 정의된 방법을 사용하여 전환되어 획득된 비-신생물성 세포들은 균질도가 20%보다 높다. 특히, 본원에 정의된 방법을 사용하여 전환되어 획득된 비-신생물성 세포들은, 균질도가 50%보다 높다. 특히, 본원에 정의된 방법을 사용하여 전환되어 획득된 비-신생물성 세포들은, 균질도가 70%보다 높다. 특히, 본원에 정의된 방법을 사용하여 전환되어 획득된 비-신생물성 세포들은, 균질도가 90%보다 높다. 특히, 본원에 정의된 방법을 사용하여 전환되어 획득된 비-신생물성 세포들은, 균질도가 99%보다 높다.
균질한: 본원에 사용된 바와 같이 "균질한"은 본원에 정의된 바와 같은 방법들을 사용하여 획득된 비-신생물성 세포 개체군과 관련하여 사용되는 경우, 상기 개체군 내의 획득된 비-신생물성 세포들 모두가 실질적으로 G0기에 속함을 의미한다. 세포 개채군의 균질도를 검사 및 측정할 방법이 여러가지 있지만, 본 개시내용의 목적을 위해, 그리고 어떤 의혹도 피하기 위해, 상기 세포 균질도는 본원에서 Rb 단백질의 인산화를 검출함으로써 세포 면역 형광법 염색을 사용하여 측정되는데, 여기서 인산화의 부재는 실질적으로 모든 세포들이 G0기에 속함을 의미한다.
편리하게도 본원에 정의된 방법을 사용하여 전환되어 획득된 비-신생물성 세포들은 동일성이 20%보다 높다. 특히, 본원에 정의된 방법을 사용하여 전환되어 획득된 비-신생물성 세포들은, 동일성이 50%보다 높다. 특히, 본원에 정의된 방법을 사용하여 전환되어 획득된 비-신생물성 세포들은 동일성이 70%보다 높다. 특히, 본원에 정의된 방법을 사용하여 전환되어 획득된 비-신생물성 세포들은 동일성이 90%보다 높다. 특히, 본원에 정의된 방법을 사용하여 전환되어 획득된 비-신생물성 세포들은 동일성이 99%보다 높다.
본원에 사용된 "실질적으로 동일한 분화 상태"는, 본원에 정의된 방법을 사용하여 획득된 비-신생물성 세포들과 관련하여 사용되는 경우, 동일한 유전자 발현 패턴을 보이는 것을 의미한다. 세포 및 세포들 군의 분화 상태를 검사 및 측정할 방법이 여러가지 있지만, 본 개시내용의 목적을 위해, 그리고 어떤 의혹도 피하기 위해, 세포 또는 세포들의 군의 분화 상태는 본원에서, 특정 분화 상태에 대해 잘 정의된 마커 유전자의 발현의 정량화를 위해 RT-PCR를 사용하여 측정된다.
일부 측면에서, 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물, 조합물 또는 조성물은 따라서 신생물성 질병, 질환, 장애 또는 병리 및/또는 이것의 적어도 하나의 증상, 예컨대 종양 및 암으로부터 개체/환자를 보호(예를 들면, 치료 및/또는 예방)에 유용하다. 일 측면에서, 본 개시내용은 신생물성 질병, 질환, 장애 또는 병리 및/또는 이들의 적어도 하나의 증상의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 약제학적 회합물, 조합물 또는 (치료용, 피부과용, 안과용, 진단용 등) 조성물을 제공하되, 상기 조성물은 모두 본원에 이미 정의된 바와 같은 GFR-결합 화합물과 생체 활성 담체를 포함한다. 또한 신생물성 질병을 치료하는 방법이 제공되되, 상기 방법은 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물, 조합물 또는 (치료용, 피부과용, 안과용, 진단용 등) 조성물의 유효량을 이것이 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 신생물성 세포를 전환 또는 리코딩하여 이것의 자가치유 및/또는 자가회복을 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시키는 방법에 사용하기 위해 본원에 정의된 약제학적 회합물, 조합물 또는 (치료용, 피부과용, 안과용, 진단용 등) 조성물을 제공한다. 또한 신생물성 세포을 전환 또는 리코딩하여 이것의 자가치유 및/또는 자가회복을 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시키는 방법이 제공되되, 상기 방법은 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물, 조합물 또는 (치료용, 피부과용, 안과용, 진단용 등) 조성물의 유효량을 이것이 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 신생물성 세포의 비-신생물성 세포로의 전환 또는 리코딩은 실질적으로 영구적이다. 본원에 사용된 용어 "영구적"은, 신생물성 세포를 비-신생물성 세포로 전환 또는 리코딩하는 것과 관련하여 사용되는 경우, 본 발명의 방법에 의해 치료받은 신생물성 세포가 개체의 신체의 다른 비-신생물성 세포처럼 정상적이고 기능적인 건강한 세포가 됨으로써, 앞으로 새로운 신생물성 상태 또는 그 밖의 기타 비정상적인 상태로 발전하는 것이 방지되는(다른 정상적인 세포가 그러하듯이) 생리적으로 영구한 전환을 의미한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 신생물성 세포가 분화를 겪는 능력을 회복시키는 방법에 사용하기 위한 본원에 정의된 약제학적 회합물, 조합물 또는 (치료용, 피부과용, 안과용, 진단용 등) 조성물을 제공한다. 또한 신생물성 세포가 분화를 겪는 능력을 회복시키는 방법이 제공되되, 상기 방법은 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물, 조합물 또는 (치료용, 피부과용, 안과용, 진단용 등) 조성물의 유효량을 이것이 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 순환하는 또는 비순환하는 신생물성 세포, 예컨대 전이성 또는 비전이성 암 세포를 비-신생물성 세포로 전환 또는 리코딩하는 방법에 사용하기 위한 본원에 정의된 약제학적 회합물, 조합물 또는 (치료용, 피부과용, 안과용, 진단용 등) 조성물을 제공한다. 또한 순환하는 또는 비순환하는신생물성 세포, 예컨대 전이성 또는 비전이성 암 세포를 비-신생물성 세포로 전환 및/또는 리코딩하는 방법이 제공되되, 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물, 조합물 또는 (치료용, 피부과용, 안과용, 진단용 등) 조성물의 유효량을 이것이 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 신생물성 세포에서 뼈, 연골, 혈관, 혈액, 섬유아세포, 근육, 신경, 상피, 신장, 망막 세포 계보의 생리학적으로 기능적인 및/또는 건강한 세포를 제공, 및/또는 생산 및/또는 형성을 유도하는 방법에 사용하기 위해 본원에 정의된 약제학적 회합물, 조합물 또는 (치료용, 피부과용, 안과용, 진단용 등) 조성물을 제공한다. 또한 신생물성 세포에서 뼈, 연골, 혈관, 혈액, 섬유아세포, 근육, 신경, 상피, 신장, 망막 세포 계보의 생리학적으로 기능적인 및/또는 건강한 세포를 제공 및/또는 생산 및/또는 이것의 형성을 유도하는 방법이 제공되되, 상기 방법은 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물, 조합물 또는 (치료용, 피부과용, 안과용, 진단용 등) 조성물의 유효량을 이것이 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 신생물성 세포 분화를 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시키는 방법에 사용하기 위한 본원에 정의된 약제학적 회합물, 조합물 또는 (치료용, 피부과용, 안과용, 진단용 등) 조성물을 제공한다. 또한 신생물성 세포 분화를 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시키는 방법이 제공되되, 상기 방법은 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물, 조합물 또는 (치료용, 피부과용, 안과용, 진단용 등) 조성물의 유효량을 이것이 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 신생물성 질병으로부터 개체를 비-변이유발성으로, 즉 치료받은 신생물성 세포의 게놈을 변형 또는 변경하지 않고 보호하는 방법에 사용하기 위해 본원에 정의된 약제학적 회합물, 조합물 또는 (치료용, 피부과용, 안과용, 진단용 등) 조성물을 제공한다. 또한 신생물성 질병으로부터 개체를 비-변이유발성으로, 즉 치료받은 신생물성 세포의 게놈을 변형 또는 변경하지 않고 보호하는 방법이 제공되되, 상기 방법은 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물, 조합물 또는 (치료용, 피부과용, 안과용, 진단용 등) 조성물의 유효량을 이것이 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 신생물성 질병, 장애, 질환, 병리 또는 이것의 모든 증상의 세포외 치료 방법에 사용하기 위해 본원에 정의된 약제학적 회합물, 조합물 또는 (치료용, 피부과용, 안과용, 진단용 등) 조성물을 제공한다. 또한 신생물성 질병, 장애, 질환, 병리, 또는 이것의 모든 증상의 세포외 치료의 방법이 제공되되, 상기 방법은 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물, 조합물 또는 (치료용, 피부과용, 안과용, 진단용 등) 조성물의 유효량을 이것이 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 사용된 세포외 치료는 치료대상인 세포(즉, 신생물성 세포)의 밖에 제공되는 또는 밖에서 발생하는 생물학적 작용/효과를 암시한다. 다시 말해, 생물학적 활성 제제(예를 들면, 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물, 조합물 또는 조성물)가 치료 대상인 상기 신생물성 세포 내부로, 세포막을 침투할 필요 없이, 세포 밖에 (예를 들면, 세포의 표면 상에) 생물학적/ 약제학적 효과를 전달/제공한다. 일단 세포외 작용/효과가 치료 대상인 세포에 투여/전달되면, 상기 활성 제제는, 예를 들어, 대사되거나 또는 대사됨 없이 숙주 생명체에서 배설되고, 및/또는 꼬리표가 붙어서 세포사멸 경로를 통해 파괴되거나, 및/또는 근처 세포들에 의해 내면화(internalised)된다. 어떤 특정 이론에 얽매임 없이, 일단 세포외 생물학적 작용/효과/메시지/신호가 본원에 정의된 약제학적 회합물 또는 조성물에 의해 치료 대상 신생물성 세포에 전달되면, 상기 세포는 이어서 자가치유를 겪어 기능적인 건강한, 비-신생물성 세포가 되는 것으로 여겨진다.
데이터는 치료 대상인 신생물성 세포에 대한 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물 또는 조성물의 투여 또는 작용이 Ras/MAP 키나아제, FAK/Src 키나아제 및/또는 PIP2 신호전달 경로를 시사하고 하향조절(특히, 감소, 실질적인 감소 또는 억압)함을 보여주었다(도 8). 어떤 특정한 이론에 얽매일 것이라는 기대 없이, 통상적으로 이와 같은 경로는 사이클린 D의 발현을 제어하고, 이어서 이것이 CDK 4 및/또는 6의 활성을 제어함으로써, Ras/MAP 키나아제, FAK/Src 키나아제 및/또는 PIP2 경로의 하향조절(특히, 감소, 유의미한 감소 또는 억압)이 사이클린 D 및/또는 CDK4 및 CDK6의 발현 및/또는 사이클린 D-CDK4/6 복합체의 형성을 억제, 감소, 약화 또는 억압할 것임이 알려져 있다.
본원에 이미 언급된 바와 같이, 세포 주기는 주요 4단계를 포함한다: DNA 복제가 일어나는 S기, 이어서 M기로의 진입을 준비하는 G2기, M 또는 유사분열 기(여기서 상기 세포는 분열됨) 및 마지막으로 세포 성장이 일어나는 G1기. G1기 동안, 상기 세포는 세포 주기를 계속하여 세포성장을 겪을 지 그리고 더 나아가 분열할지를 결정하거나, 또는 G0기에서 세포주기를 나가서 휴지기에 머물러, 죽거나 또는 분화를 개시할지를 결정한다. 세포 주기의 진행은 둘 다 본원에 정의된 바와 같은 CDK와 사이클린 단백질로 이루어진 상이한 생체분자 복합체에 의해 방출되는 인산화 신호에 의해 좌우된다.
상기 사이클린 D-CDK4/6 복합체는 일반적으로 세포주기의 G1기에서 S기로 세포의 이동을 제어하는 것으로 알려진 제한(R)점 (restriction (R)-point)을 세포가 통과하도록 이끌 수 있다. 이와 같은 제어 게이트는 일반적으로 S기로 진입하기 직전인 세포 주기의 G1기의 끝에 위치하는 것으로 여겨지고, 상기 세포가 분열해야 하는지 또는 증식해야 하는지, 분열을 연기해야 하는지 또는 G0 휴식 상태로 진입해야 하는지의 결정에 관여한다.
이와 같은 제어 게이트는 일련의 감시 또는 감독 기전이 다음 단계로 진행되기 전에 성공적으로 완료되도록 한다. 이와 같은 감시 기전은 또한 일반적으로 "체크포인트" 또는 "체크포인트 제어"라고 명명된다. 만약 체크포인트가 제어게이트에 의해 입증되지 못한 경우, 상기 세포는 세포 주기 전반의 추가 진행을 중지시키고 G0기로 진입해야 한다. 하지만, 신생물성 세포, 예컨대 암 세포들은 어떤 방식으로든 제어 게이트에서 하나 이상의 체크포인트를 "탈연결" 또는 "손상"시키는 기전을 발달시킴으로써, 상기 세포가 "모든 체크포인트가 입증되었다고 믿도록 속아서"(다시 말해, 관련 체크포인트의 비입증 상황을 "무시하도록 속아서") 따라서 G0기로 결코 진입하지 않는다.
어떤 특정한 이론에 얽매일 것이라는 기대 없이, 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물들, 조합물 또는 조성물은 하나 이상의 손상된 세포 주기 체크포인트(이것의 무결성)를 회복 또는 재정립시킴으로써, 세포 주기 조절의 불량 또는 결함을 검출하여 세포 주기 멈춤을 유도하고 세포 주기를 나가서 G0에 머물게 하는 신생물성 세포의 상실된 능력을 복구시켜주는 것으로 여겨진다.
본 발명이 복구시킬 수 있는 하나의 특정 체크포인트는 접착 체크포인트이다. 일 측면에서, 본 개시내용은 상기 신생물성 세포의 세포 접착 체크포인트를 복구시킴으로써 신생물성 세포 또는 신생물성 질병을 치료하는 방법에 사용하기 위한 본원에 정의된 약제학적 회합물, 조합물 또는 (치료용, 피부과용, 안과용, 진단용 등) 조성물을 제공한다.
상기 세포 접착 체크포인트는 세포외 기질 (ECM)에 대한 세포 부착을 감시하는 책임을 갖는 것으로 알려져 있다. 세포가 "올바른" 부착을 감지하지 못하면, 세포 주기의 추가 진행을 멈추고 G0기로 진입해야 한다. ECM 부착은 정상적으로 세포 막통과 단백질, 예컨대 인테그린, 신데칸 및 상이한 프로테오글리칸들을 통해 달성된다. 여기서 가장 중요한 것은 인테그린으로, 이것은 알파-베타 이질이량체로 조립된다. 세포를 세포외 기질에 물리적으로 연계시킬뿐만 아니라, 세포외 인테그린 영역을 ECM의 특정 구성요소에 결합하는 것은 인테그린을 활성화시키고 상이한 신호전달 분자의 세포내 영역으로의 결합을 허용한다. 이것은 Ras/MAP 키나아제, FAK/Src 키나아제, 및 PIP2 경로를 비롯한 접착 체크포인트에 신호를 중개하는 다양한 신호전달 경로를 활성화시킨다. 이들 경로는 사이클린 D의 발현의 조절에 관여하고, 이것은 이어서 CDK4/6의 활성을 제어한다. 사이클린 D-CDK4/6 복합체는 R-점 게이트를 통과하도록 세포를 이끌 수 있다.
데이터는 또한 치료대상인 신생물성 세포 상에 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물 또는 조성물의 투여 또는 작용이 FAK 유전자 및 단백질 및/또는 MAP 키나아제의 발현을 하향조절(특히, 실질적으로 감소)하고 및/또는 GTPaseRas, Rho (Rho, Rac, Cdc42)의 발현 또는 활성을 감소(특히 실질적으로 감소)시킴을 보여주었다(도 8 및 9).
국소 접착 키나아제(FAK)는 인테그린-중재 신호 전달에서 역할을 하고 또한 다른 세포 표면 수용체들을 통해 신호전달에 참가하는 세포질 타이로신 키나아제이다. FAK는 전형적으로 국소 접착으로 알려진 구조에 위치된다. 이들은 세포외 기질 (ECM)을 세포질 세포골격에 연계시키는 다중 단백질 구조체이다. FAK는 인테그린 교합, 성장 인자 자극 및 미토겐성 뉴로 펩티드의 작용에 대한 반응으로 인산화되는 것으로 알려져 있다. 이와 같은 세포액 키나아제는 세포 운동, 미토겐 반응 및 세포 생존을 비롯한 다양한 세포 기전에 참여하는 것으로 보고된 바 있다. FAK는 4개의 정의된 부위, 즉 4차 구조 영역을 갖는다. 이들 영역들 중 2개는 N-말단 FERM 영역 및 키나아제 영역으로, 이들은 자동 억제 상호작용을 형성한다. 이와 같은 상호작용은 두 영역들 사이의 소수성 상호작용의 결과로 여겨지고, 키나아제 영역의 활성화를 방지함으로써, FAK의 신호전달 기능을 방지한다. 이와 같은 자동-억제 상호작용의 방출이 국소 접착부 내에서 발생하는 것으로 나타났으나, 세포질에서는 발생하지 않았고, 따라서 국소 접착 단백질과의 상호작용이 필요한 것으로 여겨진다.
MAP 키나아제 미토겐-활성화 단백질 키나아제, 즉 MAP 키나아제(MAPK)는 관련 세린/트레오닌 진핵 단백질 키나아제들의 큰 규모의 군을 포함하고, 이들의 조절성 세포 기능에는 증식, 유전자 발현, 분화, 유사분열, 세포 생존 및 세포 자살이 포함된다. 모두가 타이로신 및 트레오닌 아미노산에서 인산화된 경우 활성화되었음이 보고된 바 있다. MAP 키나아제는 그들의 염기 형태에서 촉매작용으로 인해 비활성이다. 활성화되기 위해서, (잠재적으로 다수의) 인산화 이벤트가 활성화 순환에서 발생할 필요가 있다. MAP 키나아제는 전형적으로 다단계 경로를 형성하여, 실제 MAP 키나아제보다 높은 여러 수준에서 입력 신호를 수신한다. 이와 같은 경로들은 세포막에서 핵으로 또는 여러 다른 하위세포를 표적으로 자극을 효과적으로 운반할 수 있다.
GTPases(단일 GTPase)는 가수분해 구아노신 트리포스페이트(GTP)와 결합하여 가수분해할 수 있는 대규모 과의 가수분해 효소이다. GTP 결합과 가수분해는 모든 GTPases에 공통된 매우 보존적인 G 영역에서 발생한다. GTP의 γ 인산염의 구나오신 디포스페이트(GDP)와 무기 인산염인 Pi로의 가수분해는 5가 중간 상태를 통한 친핵성 치환의 SN2 기전에 의해 발생하고, 마그네슘 이온 Mg2 +에 의존한다. GTPase 상과(superfamily)라고도 불리는 조절 GTPases는 다른 생화학적 과정의 조절을 위해 사용되는 GTPases이다. 조절 GTPases 중에서 가장 두드러지는 것은 G 단백질이다. 작은 GTPases는 분자중량이 약 21　kDa이고, 일반적으로 다양한 세포 신호전달 이벤트를 위한 분자 스위치로 기능한다.
Ras 상과(superfamily)는 그것의 주요 아미노산서열과 생화학적 특성들에 따라서, 5개 하위 계열로 나뉜다: Ras, Rho, Rab, Arf 및 Ran. Rho 아과(subfamily)는 추가로 RHOA, RAC1 및 CDC42로 나뉜다.
Ras/MAP 키나아제 신호전달 경로(Ras-Raf-MEK-ERK 경로로도 알려짐)는 세포 표면 상의 수용체에서 상기 세포의 핵 중 DNA로 신호를 전달하는 상기 세포 중 단백질 사슬이다. 상기 신호는 신호전달 분자가 세포 표면 상의 수용체에 결합할 때 출발하여, 핵 중 DNA가 단백질을 발현시키고 상기 세포에서 어떤 변화, 예컨대 세포 분열을 발생시킬 때 멈춘다. 상기 경로는 인산염기를 이웃 단백질에 첨가함으로써 전달하는 여러 단백질, 예컨대 MAPK (미토겐-활성화 단백질 키나아제(원래 ERK로 불림), 세포외 신호-조절 키나아제)를 포함한다.
FAK/Src 키나아제 신호전달 경로는 물리적으로 그리고 기능적으로 상호작용하여 다양한 세포 반응을 촉진하는 세포내(비수용체) 타이로신 키나아제들인 국소 접착 키나아제(FAK)와 스테로이드 수용체 조활성화제(coactivator)(Src)를 필요로 한다. 이들 두 키나아제의 연결된 활성들은 인테그린-세포외 기질(ECM) 상호작용에 의해 개시되는 신호전달에서 수렴하는 공통된 세포내 지점이다. 막통과 수용체인 인테그린은 ECM및 세포내 액틴-세포골격과 상호작용한다. 인테그린들은 ECM에 결합하여 국소 접착(FA) 접촉을 형성할 때 무리를 이룬다. 이와 같은 무리짓기에 반응하여, FAK 가 인테그린의 세포질 꼬리에 연합되고 그것의 타이로신 397 잔기(Y397)에서 인산화를 겪는다. 이와 같은 인산화된 타이로신은 FAK 상의 추가적 부위를 인산화할 수 있는 Src에 대한 도킹 부위를 제공함으로써, FAK 활성의 추가 증가를 야기하고 Src 상동성 2(SH2) 영역, 예컨대 Grb2 및 PI3K를 함유하는 단백질의 모집을 허용한다. 상호 활성화된 FAK/Src 복합체가 이어서 새로운 단백질-단백질 상호작용의 인산화 이벤트 캐스캐이드를 개시하여 결국 서로 다른 세포 반응을 야기하는 여러 신호전달 경로를 유발시킨다.
포스파티디리노시톨 4,5-비스포스페이트, 즉 PIP2는 세포막의 작은 인지질 구성요소로, 수많은 중요한 신호전달 단백질을 위한 기질인 원형질막에 풍부하다. PIP2는 클래스 I PI 3-키나아제에 의해 인산화된다. 클래스 I PI 3-키나아제는 공통된 단백질 영역 구조, 기질 특이성 및 활성 방법을 보유한 포스포이노시티드 3-키나아제인 효소 계열의 하위 그룹이다. 클래스 I PI 3-키나아제는 추가로 두 개의 하위 부류로 나뉜다: 클래스 IA PI 3-키나아제와 클래스 IB PI 3-키나아제. 클래스 IA PI 3-키나아제는 수용체 타이로신 키나아제(RTK)에 의해 활성화된다. 클래스 IB PI3-키나아제는 G-단백질-결합 수용체(GPCR)에 의해 활성화된다. 이들의 활성화 이후에, 이들 키나아제는 PIP2를 인산화하여 포스파티디리노시톨 (3,4,5)-트리스포스페이트(PIP3)를 형성한다. PIP2와 PIP3은 효소에 대한 기질로 작용할 뿐만 아니라 또한 원형질막으로의 단백질 모집을 촉진하여 이후에 신호전달 캐스케이드의 활성화를 촉진하는 특이적 영역들과 결합하는 도킹 인지질로 작용한다. PIP3은 하류 신호전달 구성요소들(가장 주목할 만한 것은 단백질 키나아제 AKT임)을 활성화시키는 기능을 하는데, 이것은 세포 성장 및 생존을 위해 필요한 하류방향(downstream) 신진대사 신호전달 경로를 활성화시킨다.
결과적으로, 신생물성 세포를 비-신생물성 세포로 전환시키고 신생물성 질병을 치료/예방/진단할 때 사용되는 경우, 체외 또는 체내에서 FAK 유전자 및 단백질 및/또는 MAP 키나아제의 발현을 하향조절(특히, 실질적으로 감소시킴)하고 및/또는 GTPase Ras, Rho (Rho, Rac, Cdc42)의 발현 또는 활성을 감소(특히, 실질적으로 감소)시키는, 본원에 정의된 바와 같은 GFR-결합 화합물과 생체 활성 담체를 포함하는 모든 회합물들, 조합물들 또는 조성물들은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주된다.
일 측면에서, 본 개시내용은 체외 또는 체내에서 FAK 유전자 및 단백질 및/또는 MAP 키나아제의 발현을 하향조절(특히, 실질적으로 감소)하고 및/또는 GTPaseRas, Rho (Rho, Rac, Cdc42)의 발현 또는 활성을 감소(특히, 실질적으로 감소)시킴으로써 신생물성 세포 또는 신생물성 질병을 치료하는 방법에 사용하기 위한 본원에 정의된 약제학적 회합물, 조합물 또는 (치료용, 피부과용, 안과용, 진단용 등) 조성물을 제공한다. 또한 체외 또는 체내에서 FAK 유전자 및 단백질 및/또는 MAP 키나아제의 발현을 하향조절(특히, 실질적으로 감소)하고 및/또는 GTPaseRas, Rho (Rho, Rac, Cdc42)의 발현 또는 활성을 감소(특히, 실질적으로 감소)시킴으로써 신생물성 세포 또는 신생물성 질병을 치료하는 방법이 제공되되, 상기 방법은 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물, 조합물 또는 (치료용, 피부과용, 안과용, 진단용 등) 조성물의 유효량을 이것이 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
결과적으로, 일부 구현예에서, 신생물성 세포를 비-신생물성 세포로 전환시키고 신생물성 질병을 치료/예방하기 위해 사용될 경우, 앞서 정의된 생물학적 및/또는 치료용 파라미터들 또는 효과들(예를 들면 Ras/MAP 키나아제, FAK/Src 키나아제 및/또는 PIP2 신호전달 경로의 하향조절, 및/또는 사이클린 D의 유전자 발현 또는 형성의 억제 및/또는 사이클린 D/CDK 복합체의 하향조절) 중 적어도 하나, 바람직하게는 둘 이상을 보유하는, 본원에 정의된 바와 같은 GFR-결합 화합물과 생체 활성 담체를 포함하는 모든 회합물들, 조합물들 또는 조성물들은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주된다.
일 측면에서, 본 개시내용은 적어도 하나의, 특히 복수의 사이클린 D 단백질의 유전자 발현 또는 이것의 형성을 실질적으로 억제, 하향조절 또는 약화시킴으로써 신생물성 세포를 비-신생물성 세포로 전환시키거나 또는 신생물성 질병을 치료/예방하는 방법에 사용하기 위한, 본원에 정의된 약제학적 회합물, 조합물 또는 (치료용, 피부과용, 안과용, 진단용 등) 조성물을 제공한다. 적어도 하나의, 특히 복수의 사이클린 D 단백질의 유전자 발현 또는 이것의 형성을 실질적으로 억제, 하향조절 또는 약화시킴으로써 신생물성 세포를 비-신생물성 세포로 전환시키거나 또는 신생물성 질병을 치료/예방하는 방법도 또한 제공하되, 상기 방법은 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물, 조합물 또는 (치료용, 피부과용, 안과용, 진단용 등) 조성물의 유효량을 이것이 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 적어도 하나의 사이클린 D와 적어도 하나의 CDK4 또는 CDK6을 포함하는 적어도 하나의, 특히 복수의 단백질 복합체의 형성을 실질적으로 억제함으로써 신생물성 세포를 비-신생물성 세포로 전환시키거나 또는 신생물성 질병을 치료/예방하는 방법에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물, 조합물 또는 (치료용, 피부과용, 안과용, 진단용 등) 조성물을 제공한다. 또한 적어도 하나의 사이클린 D와 적어도 하나의 CDK4 또는 CDK6을 포함하는 적어도 하나의, 특히 복수의 단백질 복합체의 형성을 실질적으로 억제함으로써 신생물성 세포를 비-신생물성 세포로 전환시키거나 또는 신생물성 질병을 치료/예방하는 방법이 제공되되, 상기 방법은 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물, 조합물 또는 (치료용, 피부과용, 안과용, 진단용 등) 조성물의 유효량을 이것이 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 상기 신생물성 세포의 죽음을 유도하지 않고 신생물성 세포를 비-신생물성 세포로 전환시키거나 또는 신생물성 질병을 치료/예방하는 방법에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물, 조합물 또는 (치료용, 피부과용, 안과용, 진단용 등) 조성물을 제공한다. 또한 상기 신생물성 세포의 죽음을 유도하지 않고 신생물성 세포를 비-신생물성 세포로 전환시키거나 또는 신생물성 질병을 치료/예방하는 방법이 제공되되, 상기 방법은 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물, 조합물 또는 (치료용, 피부과용, 안과용, 진단용 등) 조성물의 유효량을 이것이 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 G0 세포 주기 단계 유도제로서 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물, 조합물 또는 (치료용, 피부과용, 안과용, 진단용 등) 조성물을 제공한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 상기 신생물성 세포의 세포 분열 및/또는 세포 증식을 약화 또는 저지시킴으로써 신생물성 세포를 비-신생물성 세포로 전환시키거나 또는 신생물성 질병을 치료/예방하는 방법에 사용하기 위한 약제학적 회합물, 조합물 또는 (치료용, 피부과용, 안과용, 진단용 등) 조성물을 제공한다. 또한 상기 신생물성 세포의 세포 분열 및/또는 세포 증식을 약화 또는 저지시킴으로써 신생물성 세포를 비-신생물성 세포로 전환시키거나 또는 신생물성 질병을 치료/예방하는 방법이 제공되되, 상기 방법은 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물, 조합물 또는 (치료용, 피부과용, 안과용, 진단용 등) 조성물의 유효량을 이것이 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 상기 신생물성 세포에서 항-미토겐 활성 및/또는 종양 억제제 경로 및/또는 항-종양유발 활성을 활성화 및/또는 촉진함으로써 신생물성 세포를 비-신생물성 세포로 전환시키거나 또는 신생물성 질병을 치료/예방하는 방법에 사용하기 위한 약제학적 회합물, 조합물 (치료용, 피부과용, 안과용, 진단용 등) 조성물을 제공한다. 또한 상기 신생물성 세포에서 항-미토겐 활성 및/또는 종양 억제제 경로 및/또는 항-종양유발 활성을 활성화 및/또는 촉진함으로써 신생물성 세포를 비-신생물성 세포로 전환시키거나 또는 신생물성 질병을 치료/예방하는 방법이 제공되되, 상기 방법은 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물, 조합물 또는 (치료용, 피부과용, 안과용, 진단용 등) 조성물을 이것이 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
데이터는 치료 대상인 신생물성 세포 상에 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물, 조합물 또는 조성물의 투여 또는 작용이 팍실린의 발현을 하향조절(특히, 실질적으로 감소)하고 및/또는 빈쿨린의 발현을 상향조절(특히, 실질적으로 증가)했음을 보여주었다(도 9).
팍실린은 신호 신호 전달 어댑터 단백질이다. 팍실린의 C-말단 부위는 베타-인테그린의 세포질 꼬리와의 직접 연합을 통해 팍실린을 국소 접착부에 적중시키는 4개 LIM 영역을 함유한다. 팍실린의 N-말단 부위는 단백질-단백질 상호작용 부위에 풍부하다. 팍실린에 결합하는 단백질은 다양하고, 단백질 타이로신 키나아제(예컨대 Src 및 국소 접착키나아제(FAK)), 구조성 단백질(예컨대 빈쿨린과 액토팍신) 및 액틴 조직체의 조절자(예컨대 COOL/PIX 및 PKL/GIT)를 포함한다. 팍실린은 인테그린 교합 또는 성장 인자 자극 시 FAK 및 Src에 의해 타이로신-인산화되어, 어댑터 단백질 Crk에 대한 결합 부위를 형성한다.
빈쿨린은 액틴 세포골격에 인테그린 접착분자의 연결에 관여하는 국소 접착 단백질이다. 빈쿨린은 세포-세포 및 세포-기질 접합점과 연합되는 세포골격성 단백질로, 접합점에서 F-액틴을 세포막에 고정시키는 데 관여하는 여러 상호작용 단백질들 중 하나로 기능한다고 간주된다. 빈쿨린은 1066개 아미노산의 117-kDa 세포골격성 단백질이다. 상기 단백질은 프롤린이 풍부한 중간 세그먼트에 의해 분리되는 산성 N-말단 영역 및 염기성 C-말단 영역을 함유한다. 빈쿨린은 타이로신 인산화 부위뿐만 아니라 탈린과 α-액틴을 위한 결합 부위를 함유하는 구형 헤드(globular head) 영역으로 구성된 반면, 꼬리 영역은 F-액틴, 팍실린 및 지질에 대한 결합 부위를 함유한다.
결과적으로, 신생물성 세포를 비-신생물성 세포로 전환시키고 신생물성 질병을 치료/예방/진단하기 위해 사용되는 경우, 체외 또는 체내에서 팍실린의 발현을 하향조절하고 및/또는 (바람직하게는) 빈쿨린의 발현은 상향 조절하는, 본원에 정의된 바와 같은 GFR-결합 화합물과 생체 활성 담체를 포함하는 모든 회합물들, 조합물들 또는 조성물들이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주된다.
일 측면에서, 본 개시내용은 체외 또는 체내에서 팍실린의 발현을 하향조절하고 및/또는 (바람직하게는) 빈쿨린의 발현을 상향조절함으로써 신생물성 세포 또는 신생물성 질병을 치료하는 방법에 사용하기 위한 본원에 정의된 약제학적 회합물, 조합물 또는 (치료용, 피부과용, 안과용, 진단용 등) 조성물을 제공한다. 또한 체외 또는 체내에서 팍실린의 발현을 하향조절하고 및/또는 (바람직하게는) 빈쿨린의 발현을 상향조절함으로써 신생물성 세포 또는 신생물성 질병을 치료하는 방법이 제공되되, 상기 방법은 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물, 조합물 또는 (치료용, 피부과용, 안과용, 진단용 등) 조성물의 유효량을 이것이 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
데이터는 치료 대상인 신생물성 세포 상에 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물, 조합물 또는 조성물의 투여 또는 작용이 적어도 하나의 분화 유전자 및 단백질, 예컨대 지방세포의 경우 ADIPOQ (ACRP30), FABP4 및/또는 PPARG; 연골세포의 경우 ACAN (AGC1), COL10A1, COMP, Sox9, IBSP (시알로 단백질 II) 및/또는 COL4; 전신 내피의 경우 CDH5, KDR (VEGFR3) 및/또는 PECAM1; 동맥 내피의 경우 DLL4, EFNB2 및/또는 NRP1; 림프내피의 경우 LYVE1및/또는 PROX1; 정맥 내피의 경우 NR2F2 및/또는 NRP2; 각질형성세포 상피의 경우 KRT1, KRT10 및/또는 KRT14; 멜라닌 세포 상피의 경우 PMEL (SILV), TYR 및/또는 TYRP1; 섬유세포의 경우 MMP-9, α-SMA 및/또는 비멘틴; 조골세포/골세포의 경우 BGLAP, COL2A1, IBSP, RANK-L, OCN, DMP-1, 스클레로스틴 및/또는 MEPE; 파골세포의 경우 CALCR 및/또는 CTSK; 담관세포의 경우 ITGB4 및/또는 KRT19; 간세포의 경우 ALB, G6PC 및/또는 TAT; 조기 B-세포 발달의 경우 CD79A; 조기 T-세포 발달의 경우 CD3E 및/또는 PTCRA; 대식세포의 경우 CCR5, CXCR4 및/또는 EMR1; 단핵구의 경우 ITGAM; 아교 세포들의 경우 GALC 및/또는 GFAP; 성숙한 뉴런의 경우 MAP2, NEFH 및/또는 TUBB3; 콜린성 뉴런의 경우 CHAT; 도파민 작용성 뉴런의 경우 TH; GABA 뉴런의 경우 GAD1 및/또는 SLC32A1; 글루탐산성 뉴런의 경우 SLC17A6 및/또는 SLC17A7; 운동성 뉴런의 경우 ISL1; 희돌기교세포의 경우 MBP; 신경절 세포들의 경우 POU4F2; 뮐러 세포들의 경우 RLBP1; 광 수용체 세포들의 경우 PDE6B 및/또는 RCVRN; 다리세포의 경우 NPHS2; 근위 세관 세포들의 경우 AQP1, CYP27B1 및/또는 MIOX; 수집관 세포들의 경우 AQP2; 원위 세관 세포들의 경우 UMOD; 폐 세포들의 경우 SFTPB, SFTPC 및/또는 SFTPD; 심근세포의 경우 MYH6, MYH7 및/또는 NPPA; 골격 근육 세포들의 경우 CAV3, MYH1, MYOD1, GATA4 및/또는 MLC1; 평활근 세포들의 경우 MYH11, SMTN 및/또는 TAGLN; 알파 세포들의 경우 GCG, MAFB 및/또는 POU3F4; 베타 세포들의 경우 INS, MAFA 및/또는 SLC2A2; 델타 세포들의 경우 SST; 엡실론 세포들의 경우 GHRL(Ghrelin, Obestatin); 췌장 폴리펩티드 생성(PP) 세포들의 경우 PPY; 및/또는 외분비 세포들의 경우 CPA1의 발현을 상향조절(특히, 실질적으로 증가)하였음을 보여주었다(도3 내지 6).
결과적으로, 신생물성 세포를 비-신생물성 세포로 전환시키고 신생물성 질병을 치료/예방/진단하기 위해 사용되는 경우, 체외 또는 체내에서 적어도 하나의 분화 유전자 및 단백질, 예컨대 ADIPOQ (ACRP30), FABP4, PPARG, ACAN (AGC1), COL10A1, COMP, Sox9, IBSP (시알로단백질 II), COL4, CDH5, KDR (VEGFR3), PECAM1, DLL4, EFNB2, NRP1, LYVE1, PROX1, NR2F2, NRP2, KRT1, KRT10, KRT14, PMEL (SILV), TYR, TYRP1, MMP-9, α-SMA, 비멘틴, BGLAP, COL2A1, IBSP, RANK-L, OCN, DMP-1, 스클레로스틴, MEPE, CALCR, CTSK, ITGB4, KRT19, ALB, G6PC, TAT, CD79A, CD3E, PTCRA, CCR5, CXCR4, EMR1, ITGAM, GALC, GFAP, MAP2, NEFH, TUBB3, CHAT, TH, GAD1, SLC32A1, SLC17A6, SLC17A7, ISL1, MBP, POU4F2, RLBP1, PDE6B, RCVRN, NPHS2, AQP1, CYP27B1, MIOX, AQP2, UMOD, SFTPB, SFTPC, SFTPD, MYH6, MYH7, NPPA, CAV3, MYH1, MYOD1, GATA4, MLC1, MYH11, SMTN, TAGLN, GCG, MAFB, POU3F4, INS, MAFA, SLC2A2, SST, GHRL (Ghrelin, Obestatin), PPY 및/또는 CPA1의 발현을 상향조절(특히, 실질적으로 증가)하는, 본원에 정의된 바와 같은 GFR-결합 화합물과 생체 활성 담체를 포함하는 회합물들, 조합물들 또는 조성물들은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주된다.
일 측면에서, 본 개시내용은 따라서 체외 또는 체내에서 분화 유전자 및 단백질, 예컨대 ADIPOQ (ACRP30), FABP4, PPARG, ACAN (AGC1), COL10A1, COMP, Sox9, IBSP (시알로단백질 II), COL4, CDH5, KDR (VEGFR3), PECAM1, DLL4, EFNB2, NRP1, LYVE1, PROX1, NR2F2, NRP2, KRT1, KRT10, KRT14, PMEL (SILV), TYR, TYRP1, MMP-9, α-SMA, 비멘틴, BGLAP, COL2A1, IBSP, RANK-L, OCN, DMP-1, 스클레로스틴, MEPE, CALCR, CTSK, ITGB4, KRT19, ALB, G6PC, TAT, CD79A, CD3E, PTCRA, CCR5, CXCR4, EMR1, ITGAM, GALC, GFAP, MAP2, NEFH, TUBB3, CHAT, TH, GAD1, SLC32A1, SLC17A6, SLC17A7, ISL1, MBP, POU4F2, RLBP1, PDE6B, RCVRN, NPHS2, AQP1, CYP27B1, MIOX, AQP2, UMOD, SFTPB, SFTPC, SFTPD, MYH6, MYH7, NPPA, CAV3, MYH1, MYOD1, GATA4, MLC1, MYH11, SMTN, TAGLN, GCG, MAFB, POU3F4, INS, MAFA, SLC2A2, SST, GHRL (Ghrelin, Obestatin), PPY 및/또는 CPA1의 발현을 상향조절(특히, 실질적으로 증가)함으로써 신생물성 세포 또는 신생물성 질병을 치료하는 방법에 사용하기 위한 본원에 정의된 약제학적 회합물, 조합물 또는 (치료용, 피부과용, 안과용, 진단용 등) 조성물을 제공한다. 또한 체외 또는 체내에서 분화 유전자 및 단백질, 예컨대 ADIPOQ (ACRP30), FABP4, PPARG, ACAN (AGC1), COL10A1, COMP, Sox9, IBSP (시알로단백질 II), COL4, CDH5, KDR (VEGFR3), PECAM1, DLL4, EFNB2, NRP1, LYVE1, PROX1, NR2F2, NRP2, KRT1, KRT10, KRT14, PMEL (SILV), TYR, TYRP1, MMP-9, α-SMA, 비멘틴, BGLAP, COL2A1, IBSP, RANK-L, OCN, DMP-1, 스클레로스틴, MEPE, CALCR, CTSK, ITGB4, KRT19, ALB, G6PC, TAT, CD79A, CD3E, PTCRA, CCR5, CXCR4, EMR1, ITGAM, GALC, GFAP, MAP2, NEFH, TUBB3, CHAT, TH, GAD1, SLC32A1, SLC17A6, SLC17A7, ISL1, MBP, POU4F2, RLBP1, PDE6B, RCVRN, NPHS2, AQP1, CYP27B1, MIOX, AQP2, UMOD, SFTPB, SFTPC, SFTPD, MYH6, MYH7, NPPA, CAV3, MYH1, MYOD1, GATA4, MLC1, MYH11, SMTN, TAGLN, GCG, MAFB, POU3F4, INS, MAFA, SLC2A2, SST, GHRL (Ghrelin, Obestatin), PPY 및/또는 CPA1의 발현을 상향조절(특히, 실질적으로 증가)함으로써 신생물성 세포 또는 신생물성 질병을 치료하는 방법이 제공되되, 상기 방법은 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물, 조합물 또는 (치료용, 피부과용, 안과용, 진단용 등) 조성물의 유효량을 이것이 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
데이터는 또한 치료 대상인 신생물성 세포 상에 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물, 조합물 또는 조성물의 투여 또는 작용이 단백질 p53의 인산화를 증가시킴을 보여주었다(도7).
데이터는 치료 대상인 신생물성 세포 상에 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물, 조합물 또는 조성물의 투여 또는 작용이 단백질 pRb의 인산화를 하향조절(특히, 실질적으로 축소 또는 억압)함을 보여주었다(도7).
데이터는 또한 치료 대상인 신생물성 세포 상에 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물, 조합물 또는 조성물의 투여 또는 작용이 단백질 Src를 하향조절함을 보여주었다(도8).
종양 단백질 p53(p53, 세포 종양 항원 p53, 인 단백질 p53, 또는 종양 억제제 p53 이라고도 알려짐)은 인간에게서 TP53 유전자에 의해 인코딩되는 단백질이다. p53 단백질은 다세포 생명체에 관여하고, 여기서 세포 주기를 조절함으로써, 종양 억제제로 기능하고, 일반적으로 신생물성 질병, 예컨대 암을 예방한다. 이와 마찬가지로, p53은 게놈 변이를 방지함으로써 안정성을 보존하는 데 역할을 하기 때문에 "게놈의 수호자"라고도 묘사되어 왔다. TP53은 따라서 종양 억제제 유전자라고 불린다.
Src는 세포 신호전달에 다양한 역할을 수행하는 비-수용체 단백질 타이로신 키나아제이다. Src는 여러 기능, 예컨대 세포 접착, 성장, 이동 및 분화의 제어에 관여된다. Src는 여러 세포 유형에서 광범위하게 발현되고, 세포 내에서 상이한 위치들을 가질 수 있다. Src의 하위세포 위치가 그것의 기능에 영향을 미칠 수 있는 것으로 보인다. Src는 세포막, 예컨대 원형질막, 핵주위 막 및 엔도솜(endosom)막과 연합할 수 있다. 원형질막에서, Src는 다양한 수용체에서 내부 신호전달 경로로 신호를 전달할 수 있다(내부 신호전달 경로는 이와 같은 신호들을 핵, 세포골격 및 기타 세포 구성요소들로 운송한다). 예를 들어, Src는 성장 인자 수용체를 통해 작용하여 세포 성장과 증식에 영향을 미칠 수 있다. 핵 내에서, Src는 다른 단백질과 상호작용함으로써 세포 주기 및 세포 분열을 조절하는 것을 돕는 것으로 여겨진다. 예를 들어, Src는 Sam68과 상호작용하여 유전자 발현의 조절을 도울 수 있다. 뼈 파골세포에서, Src는 호흡 효소 사이토크롬 C 옥시다아제(Cox)를 조절하도록 작용하고, 여기서 세포들의 높은 에너지 요구를 충족시키기 위해 높은 수준의 ATP를 유지하기 위해 Cox의 Src-유도 인산화가 요구된다. Src는 또한 세포질에서 그리고 접촉 부위(adherens junctions)의 세포들 사이에서 발견될 수 있는데, 여기서 상이한 역할을 맡는다.
pRb(망막아세포종 단백질)은 여러가지 주요 암에서 기능을 상실하는 종양 억제 단백질이다. pRb의 한 가지 기능은 세포가 분열될 준비가 될 때까지 세포 주기 진행을 억제함으로써 과도한 세포 성장을 막는 것이다. 이것은 또한 여러 크로마틴 리모델링 효소, 예컨대 메틸라아제와 아세틸라아제의 모집책이다. Rb는 세포 주기의 G1 (제1 gap 단계)에서 S(합성 단계)로의 진행을 막음으로써 세포의 DNA 복제 능력을 제한한다. Rb는 E2F 과의 전사 인자와 결합하여 그것을 억제하는데, 이것은 E2F 단백질과 이량체화 파트너(DP) 단백질의 이량체로 이루어진다. Rb가 E2F에 결합된 경우, 상기 복합체는 성장 억제제로 작용하여 세포주기의 진행을 막는다. Rb는 일부 사이클린-의존성 키나아제(CDKs)에 의해 인산화되어 pRb가 된다. pRb는 과도하게 인산화된 것으로 묘사되고, 이와 같은 상태에서는 E2F를 복합체화할 수 없고, 따라서 세포 주기의 G1기에서 S기로의 진행을 제한할 수 없다. M에서 G1으로의 전이 동안, pRb는 PP1에 의해 꾸준히 탈인산화되어 성장-억압된 아인산화된 상태의 Rb로 돌아간다.
결과적으로, 신생물성 세포를 비-신생물성 세포로 전환시키고 신생물성 질병을 치료/예방/진단하기 위해 사용되는 경우, 체외 또는 체내에서 유전자 및 단백질 p53 및/또는 Src의 발현을 하향조절(특히, 실질적으로 축소 또는 억압)하는, 본원에 정의된 바와 같은 GFR-결합 화합물과 생체 활성 담체를 포함하는 모든 회합물들, 조합물들 또는 조성물들은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주된다.
일 측면에서, 본 개시내용은 따라서 유전자 및 단백질 p53 및/또는 Src의 발현을 하향조절(특히, 실질적으로 축소 또는 억압)함으로써 신생물성 세포 또는 신생물성 질병을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 본원에 정의된 약제학적 회합물, 조합물 또는 (치료용, 피부과용, 안과용, 진단용 등) 조성물을 제공한다. 유전자 및 단백질 p53 및/또는 Src의 발현을 하향조절(특히, 실질적으로 축소 또는 억압)함으로써 신생물성 세포 또는 신생물성 질병을 치료하는 방법이 제공되되, 상기 방법은 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물, 조합물 또는 (치료용, 피부과용, 안과용, 진단용 등) 조성물의 유효량을 이것이 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 하기를 통해 신생물성 세포 또는 신생물성 질병을 치료하는 방법에 사용하기 위한 본원에 정의된 약제학적 회합물, 조합물 또는 (치료용, 피부과용, 안과용, 진단용 등) 조성물을 제공한다:
- FAK 유전자 및 단백질 및/또는 MAP 키나아제의 발현을 하향조절(특히, 실질적으로 감소)함으로써; 그리고/또는
- GTPaseRas, Rho (Rho, Rac, Cdc42)의 발현 또는 활성을 감소(특히, 실질적으로 감소)시킴으로써; 그리고/또는
- Ras/MAP 키나아제, FAK/Src 키나아제 및/또는 PIP2 신호전달 경로를 하향조절(특히, 감소, 유의미하게 감소 또는 억압)함으로써; 그리고/또는
- 적어도 하나의 사이클린 D와 적어도 하나의 CDK4 또는 CDK6을 포함하는 적어도 하나의, 특히 복수의 단백질 복합체의 형성을 실질적으로 억제함으로써; 그리고/또는
- 적어도 하나의, 특히 복수의 사이클린 D 단백질의 유전자 발현 또는 형성을 실질적으로 억제, 하향조절 또는 약화시킴으로써; 그리고/또는
- 팍실린의 발현을 하향조절하고 및/또는 (바람직하게는 및) 빈쿨린의 발현을 상향조절함으로써; 그리고/또는
- 적어도 하나의 분화 유전자 및 단백질, 예컨대 ADIPOQ (ACRP30), FABP4, PPARG, ACAN (AGC1), COL10A1, COMP, Sox9, IBSP (시알로단백질 II), COL4, CDH5, KDR (VEGFR3), PECAM1, DLL4, EFNB2, NRP1, LYVE1, PROX1, NR2F2, NRP2, KRT1, KRT10, KRT14, PMEL (SILV), TYR, TYRP1, MMP-9, α-SMA, 비멘틴, BGLAP, COL2A1, IBSP, RANK-L, OCN, DMP-1, 스클레로스틴, MEPE, CALCR, CTSK, ITGB4, KRT19, ALB, G6PC, TAT, CD79A, CD3E, PTCRA, CCR5, CXCR4, EMR1, ITGAM, GALC, GFAP, MAP2, NEFH, TUBB3, CHAT, TH, GAD1, SLC32A1, SLC17A6, SLC17A7, ISL1, MBP, POU4F2, RLBP1, PDE6B, RCVRN, NPHS2, AQP1, CYP27B1, MIOX, AQP2, UMOD, SFTPB, SFTPC, SFTPD, MYH6, MYH7, NPPA, CAV3, MYH1, MYOD1, GATA4, MLC1, MYH11, SMTN, TAGLN, GCG, MAFB, POU3F4, INS, MAFA, SLC2A2, SST, GHRL (Ghrelin, Obestatin), PPY 및/또는 CPA1의 발현을 상향조절(특히, 실질적으로 증가)함으로써; 그리고/또는
- 단백질 p53의 인산화를 증가시킴으로써; 그리고/또는
- 단백질 pRb의 인산화를 하향조절(특히, 실질적으로 감소 또는 억압)함으로써; 그리고/또는
- Src의 유전자 및 단백질 발현을 하향조절(특히, 실질적으로 축소 또는 억압)함으로써; 그리고/또는
- 상기 신생물성 세포의 죽음을 유도하지 않음으로써; 그리고/또는
- 상기 신생물성 세포의 세포 분열 또는 세포 증식을 약화 또는 저지시킴으로써.
일 실시예에서, 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물은 따라서 체외, 생체 밖 및/또는 체내에서 신생물성 세포를 비-신생물성 세포로 전환시키는 능력 및/또는 신생물성 질병, 장애, 질환, 병리 또는 이들의 모든 증상으로부터 개체를 보호하는 능력을 입증한 바 있는 동물 또는 포유동물(바람직하게는, 인간) 항-신생물성 질병 제제(예를 들면 항-암 제제)일 수 있다.
일 측면에서, 본개시는 또한 신생물성 세포를 비-신생물성 세포로 전환시키는 방법을 제공하되, 상기 방법은 체외, 생체 밖, 또는 체내에서, 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물, 조합물 또는 조성물의 유효량을 세포에 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시예에서, 상기 방법은 상기 신생물성 세포의 분화를 유도한다. 일 실시예에서, 상기 전환은 7일 미만, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일, 24시간 또는 18시간 미만에 야기되고, 특히 24시간 미만에 야기된다. 다른 실시예에서:
- 상기 신생물성 세포는 비말단에서 분화된 세포이고 상기 방법은 상기 비말단에서 분화된 것의 분화를 포함하고; 그리고/또는
- 상기 방법은 자가치유 및/또는 자가회복을 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시키는 신생물성 세포의 전환 및/또는 리코딩을 포함하고; 그리고/또는
- 상기 방법은 신생물성 세포가 분화를 겪도록 하는 능력을 복구하는 것을 포함하고; 그리고/또는
- 상기 방법은 순환하는 또는 비순환하는 신생물성 세포, 예컨대 전이성 또는 비-전이성 암 세포를 비-신생물성 세포로 전환 및/또는 리코딩하는 것을 포함하고; 그리고/또는
- 상기 방법은 신생물성 세포에서 뼈, 연골세포, 혈관, 섬유아세포, 신장, 망, 뉴런, 인대, 힘줄, 생식계, 폐, 혈액, 지방세포 세포 계보의 생리학적으로 기능적인 및/또는 건강한 세포를 제공 및/또는 생산하고 이들의 형성을 유도하는 것을 포함하고; 그리고/또는
- 상기 방법은 신생물성 세포 분화를 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시키는 것을 포함하고; 그리고/또는
- 상기 방법은 비-변이유발성(즉, 치료 받은 신생물성 세포의 게놈을 변형 또는 변경하지 않고)으로 개체를 신생물성 질병에서 보호하는 것을 포함하고; 그리고/또는
- 상기 방법은 신생물성 질병, 장애, 질환, 병리, 또는 이들의 모든 증상들의 세포외 치료를 포함하고; 그리고/또는
- 상기 방법은 체외 또는 체내에서 FAK 유전자 및 단백질 및/또는 MAP 키나아제의 발현을 하향조절(특히, 실질적으로 감소)하고, 및/또는 GTPaseRas, Rho (Rho, Rac, Cdc42)의 발현 또는 활성을 감소(특히, 실질적으로 감소)시키는 것을 포함하고; 그리고/또는
- 상기 방법은 상기 신생물성 세포의 세포 접착 체크포인트를 복구하는 것을 포함하고; 그리고/또는
- 상기 방법은 적어도 하나의, 특히 복수의 사이클린 D 단백질의 유전자 발현 또는 형성을 실질적으로 억제, 하향조절 또는 약화시키는 것을 포함하고; 그리고/또는
- 상기 방법은 적어도 하나의 사이클린 D와 적어도 하나의 CDK4 또는 CDK6을 포함하는 적어도 하나의, 특히 복수의 단백질 복합체의 형성을 실질적으로 억제하는 것을 포함하고; 그리고/또는
- 상기 방법은 상기 신생물성 세포의 죽음을 유도하지 않는 것을 포함하고; 그리고/또는
- 상기 방법은 상기 신생물성 세포의 세포 분열 및/또는 세포 증식을 약화 또는 저지시키는 것을 포함하고; 그리고/또는
- 상기 방법은 상기 신생물성 세포에서 항-미토겐 활성 및/또는 종양 억제제 경로 및/또는 항-종양유발 활성을 활성화 및/또는 촉진시키는 것을 포함하고; 그리고/또는
- 상기 방법은 체외 또는 체내에서 팍실린의 발현을 하향조절하고 및/또는 (바람직하게는 및) 빈쿨린의 유전자 발현을 상향조절하거나 또는 전환율을 증가시키는 것을 포함하고; 그리고/또는
- 상기 방법은 체외 또는 체내에서 분화 유전자 및 단백질, 예컨대 ADIPOQ (ACRP30), FABP4, PPARG, ACAN (AGC1), COL10A1, COMP, Sox9, IBSP (시알로단백질 II), COL4, CDH5, KDR (VEGFR3), PECAM1, DLL4, EFNB2, NRP1, LYVE1, PROX1, NR2F2, NRP2, KRT1, KRT10, KRT14, PMEL (SILV), TYR, TYRP1, MMP-9, α-SMA, 비멘틴, BGLAP, COL2A1, IBSP, RANK-L, OCN, DMP-1, 스클레로스틴, MEPE, CALCR, CTSK, ITGB4, KRT19, ALB, G6PC, TAT, CD79A, CD3E, PTCRA, CCR5, CXCR4, EMR1, ITGAM, GALC, GFAP, MAP2, NEFH, TUBB3, CHAT, TH, GAD1, SLC32A1, SLC17A6, SLC17A7, ISL1, MBP, POU4F2, RLBP1, PDE6B, RCVRN, NPHS2, AQP1, CYP27B1, MIOX, AQP2, UMOD, SFTPB, SFTPC, SFTPD, MYH6, MYH7, NPPA, CAV3, MYH1, MYOD1, GATA4, MLC1, MYH11, SMTN, TAGLN, GCG, MAFB, POU3F4, INS, MAFA, SLC2A2, SST, GHRL (Ghrelin, Obestatin), PPY 및/또는 CPA1의 발현을 상향조절(특히, 실질적으로 증가)하는 것을 포함하고; 그리고/또는
- 상기 방법은 단백질 p53, pRb 및/또는 Src의 유전자 발현을 하향조절(특히, 실질적으로 축소 또는 억압)하는 것을 포함한다.
일 실시예에서, 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물은 따라서 체외, 생체 밖 및/또는 체내에서 신생물성 세포를 비-신생물성 세포로 전환시키고 및/또는 신생물성 질병, 장애, 질환, 병리 또는 이들의 모든 증상들에서 개체를 보호하는 능력을 입증한 바 있는 동물 또는 포유동물(바람직하게는, 인간) 항-신생물성 질병 제제(예를 들면 항-암 제제)일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 투여는 신생물성 세포의 휴지기를 유도한다. 일 실시예에서, 상기 투여는 상기 신생물성 세포의 세포 분열 및/또는 세포 증식을 방지, 감소 또는 억압한다. 일 실시예에서, 상기 투여는 상기 신생물성 세포에서 항-미토겐 활성 및/또는 종양 억제제 활성 및/또는 항-종양유발 활성을 조절 또는 촉진한다. 일 실시예에서, 상기 방법은 치료 받은 세포에 대해 세포증식 억제성이다. 일 실시예에서, 상기 방법은 치료 받은 세포에 대해 세포상해성이 아니다. 일 실시예에서, 상기 방법은 비-변이유발성이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 생리학적으로 기능적이고 건강한 세포를 생산하기 위한 방법을 제공하되, 상기 방법은 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물 또는 조성물의 유효량을 체외, 생체 밖 또는 체내에서 신생물성 세포에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 생리학적으로 기능적이고 건강한 세포는 조골세포, 골세포, 조연골세포, 연골세포, 신경모세포, 신경세포, 세르톨리 세포들, 라이디히 세포, 생식 세포, 근아세포, 근세포, 각질형성세포, 내피 세포들, 혈관모세포, 섬유아세포, 섬유세포, 다리세포로 이루어진 군에서 선택된다.
일 측면에서, 본 개시내용은 세포 "X"를 세포 "Y"로 전환시키는 방법을 제공하되, 상기 방법은 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물, 조합물 또는 조성물의 유효량을 신생물성 세포에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 세포 X는 하기로 이루어진 군에서 선택된 신생물성 세포이다:
a. 전이성 또는 비-전이성 신생물성 세포;
b. 적어도 하나의 종양 억제제 유전자 또는 적어도 하나의 이들의 유전자-인코딩된 생성물(예컨대, 예를 들어 Rb 및/또는 P53 유전자 또는 유전자 생성물)의 변경, 변이 및/또는 조절완화 중 적어도 하나를 포함하는 세포;
c. 적어도 하나의 프로토-암유전자 또는 적어도 하나의 이들의 유전자-인코딩된 생성물(예컨대, 예를 들어 Src-타이로신 키나아제- 및/또는 Ras -작은 GTPase)의 변경, 변이 및/또는 조절완화 중 적어도 하나를 포함하는 세포;
d. 손상된 DNA 복구 기전을 포함하는 세포(예컨대, 예를 들어 BRCA1 및 BRCA2);
e. 적어도 하나의 미토겐 및/또는 항-미토겐 유전자 또는 적어도 하나의 이들의 유전자-인코딩된 생성물(예컨대, 예를 들어 TGF-베타 )의 변경, 변이 및/또는 조절 완화 중 적어도 하나를 포함하는 세포;
f. 결함이 있는, 변경된 또는 손상된 세포 주기 또는 세포 주기 제어를 갖는 세포로, 여기서 상기 결함이 있는 세포 주기는 적어도 하나의 세포 주기 유전자 또는 유전자-인코딩된 생성물(예를 들어 사이클린 E1, 사이클린 D1, CDK 4/6)의 변경, 변이 및/또는 조절완화 중 적어도 하나, 또는 적어도 하나의 세포 주기 체크포인트의 변경, 변이 및/또는 조절완화 중 적어도 하나, 또는 체크포인트 민감성 및/또는 반응도의 축소 또는 감소 때문이고;
g. Stro-1 양성 마커를 포함하고 다능성을 갖는 줄기세포-유사 세포;
h. 적어도 하나의 특이적 분화 마커, 예컨대 ADIPOQ (ACRP30), FABP4, PPARG, ACAN (AGC1), COL10A1, COMP, Sox9, IBSP (시알로단백질 II), COL4, CDH5, KDR (VEGFR3), PECAM1, DLL4, EFNB2, NRP1, LYVE1, PROX1, NR2F2, NRP2, KRT1, KRT10, KRT14, PMEL (SILV), TYR, TYRP1, MMP-9, α-SMA, 비멘틴, BGLAP, COL2A1, IBSP, RANK-L, OCN, DMP-1, 스클레로스틴, MEPE, CALCR, CTSK, ITGB4, KRT19, ALB, G6PC, TAT, CD79A, CD3E, PTCRA, CCR5, CXCR4, EMR1, ITGAM, GALC, GFAP, MAP2, NEFH, TUBB3, CHAT, TH, GAD1, SLC32A1, SLC17A6, SLC17A7, ISL1, MBP, POU4F2, RLBP1, PDE6B, RCVRN, NPHS2, AQP1, CYP27B1, MIOX, AQP2, UMOD, SFTPB, SFTPC, SFTPD, MYH6, MYH7, NPPA, CAV3, MYH1, MYOD1, GATA4, MLC1, MYH11, SMTN, TAGLN, GCG, MAFB, POU3F4, INS, MAFA, SLC2A2, SST, GHRL (Ghrelin, Obestatin), PPY 및/또는 CPA1을 포함하는 세포;
i. 증가된 세포질과 핵 경직성(stiffness)을 갖는 세포;
j. 높은 세포골격 역동성을 갖는 세포; 및
k. 이들의 모든 조합물;
및 여기서 세포 Y는 하기로 이루어진 군에서 선택된 비-신생물성 세포이다:
a. 말단 분화 상태의 세포;
b. 비-말단 분화 상태로 X 세포보다 더 분화가 이루어진 세포;
c. 생리적으로 정상적인 증식을 보이는 세포;
d. 건강한 또는 정상적인 유전자 발현 및 단백질 활성을 갖는 생리학적으로 기능적인 세포.
일 측면에서, 본개시는 신생물성 세포의 표면 상에 존재하는 성장 인자 수용체를 활성화하는 방법을 제공하되, 상기 방법은 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물, 조합물 또는 조성물의 유효량을 상기 신생물성 세포에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 약제학적 회합물, 조합물 또는 조성물의 투여가 신생물성 세포의 표면에 존재하는 성장 인자 수용체를 활성화한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 체외, 생체 밖 또는 체내에서 신생물성 세포에 약제학적 조성물을 전달하는 방법을 제공하되, 상기 방법은 상기 신생물성 세포와 상기 약제학적 조성물의 접촉을 포함하고, 여기서 상기 약제학적 조성물은 본원에 정의된 바와 같은 GFR-결합 화합물과 생체 활성 담체를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 GFR-결합 화합물과 생체 활성 담체를 포함하는 약제학적 회합물, 조합물 또는 조성물을 개체에 투여하는 방법을 제공하되, 상기 방법은 상기 개체의 적어도 하나의 신체 일부와 상기 약제학적 회합물, 조합물 또는 조성물의 접촉을 포함한다.
질병, 질환, 장애 또는 병리에서 보호된다는 것은 상기 질병, 질환, 장애 또는 병리의 증상을 감소시키는 것뿐만 아니라 상기 질병, 질환, 장애 또는 병리의 기저 원인의 치료; 및/또는 질병, 질환, 장애 또는 병리의 발생의 감소; 및/또는 질병, 질환, 장애 또는 병리의 중증도를 감소를 가리킨다. 환자를 보호한다는 것은 본 발명의 치료용 조성물이 환자에게 투여된 경우 질병, 질환, 장애 또는 병리의 발생을 방지하고 및/또는 질병, 질환, 장애 또는 병리 증상, 신호 또는 원인을 치료 또는 완화시키는 능력을 가리킨다. 이와 마찬가지로, 환자를 질병, 질환, 장애 또는 병리에서 보호한다는 것은 질병, 질환, 장애 또는 병리 발생을 방지(예방용 치료)하는 것 및 질병, 질환, 장애 또는 병리를 갖는 또는 질병, 질환, 장애 또는 병리의 초기 증상 또는 후기단계 증상을 경험하고 있는 환자를 치료(치료용 치료)하는 것 둘 다를 포함한다.
치료함: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "치료함" 또는 "치료"는 특정 질병, 장애, 병리 및/또는 질환의 하나 이상의 증상들 또는 특징들의 부분적인 또는 완전한 완화, 약화, 개선, 경감, 발생 지연, 진행 억제, 중증도 감소 및/또는 발생률 감소를 가리킨다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 암을 "치료하는" 또는 암의 "치료"는 종양의 생존, 성장, 및/또는 퍼짐을 억제하는 것을 가리킨다. 치료는 질병, 장애 및/또는 질환의 징후를 보이지 않는 개체에 및/또는, 질병, 장애, 및/또는 질환과 관련된 병리를 발전시킬 위험을 감소시킬 목적으로, 상기 질병, 장애, 병리 및/또는 질환의 조기 징후들만을 보이는 개체에, 시행될 수 있다.
본원에 사용된 "신생물성 세포를 치료하는"은 "신생물성 세포를 비-신생물성 세포로 전환시키는"이란 표현과 상호교환된다.
예방하는: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "예방하는"은 감염, 질병, 장애 및/또는 질환의 발병의 부분적 또는 완전한 지연; 특정 감염, 질병, 장애, 및/또는 질환의 하나 이상의 증상들, 특징들 또는 임상적 표시들의 시작의 부분적 또는 완전한 지연; 감염, 특정 질병, 장애 및/또는 질환의 진행의 부분적 또는 완전한 지연; 및/또는 상기 감염, 상기 질병, 장애, 및/또는 질환과 관련된 병리를 발전시킬 위험의 감소를 가리킨다.
실질적으로 축소된, 감소된 또는 억제된: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "실질적으로 축소된" 또는 "실질적으로 억제된"은, 이것이 세포 활성 및/또는 기능, 단백질 발현 또는 복합체 형성과 관련된 경우, 정상적 또는 건강한 세포(예를 들면 비-신생물성 세포)의 활성 및/또는 기능과 비교할 때, 활성 또는 기능에서 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%, 특히 50% 내지 99%, 55% 내지 99%, 60% 내지 99%, 65% 내지 99%, 70% 내지 99%, 75% 내지 99%, 80% 내지 99%, 85% 내지 99% or 90% 내지 99%의 축소 또는 감소를 가리킨다. 이와 동일한 내용이 "실질적으로 증가된"이란 용어에 정반대로 적용된다.
질병: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "질병"은 환자의 정상적인 건강에서의 모든 이탈을 가리키고, 이탈이 발생하였으나 증상이 아직 표현되지 않는 경우의 질환뿐만 아니라 질병 증상이 존재하는 상태도 포함한다. 결함이 있고, 기능이 약화된, 기능부전의, 기능결함의 및/또는 유해한 세포, 예컨대 예를 들면 신생물성 세포는 질병의 원인일 수 있다. 이것은 "질환", "장애" 및 "병리"에 동일하게 적용된다.
신생물: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "신생물" (때로 종양이라 명칭됨)은 비정상적인 성장을 한 조직을 가리킨다. 이와 같은 비정상적인 성장은 보통 덩어리를 형성하지만, 항상 그런 것은 아니다. 세계 보건 기구는 신생물을 4가지 주요 그룹으로 분류한다: 양성 신생물, 제자리(in situ) 신생물, 악성 신생물 및 행동이 불확실하거나 또는 알려지지 않은 신생물. 악성 신생물은 암이다.
신생물성 세포: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "신생물성 세포"는 일반적으로 결함이 있는 세포 주기로 인한 비정상적인 증식을 갖는 세포를 가리키며, 뿐만 아니라 "Refining the role for adult stem cells as cancer cells of origin", White AC, Lowry WE, Trends Cell Biol. 2014 Sep 18. pii: S0962-8924(14)00145-7, and "review article Stem cells, cancer, and cancer stem cells", TannishthaReyaet al., Nature 414, 105-111 (1 November 2001), (전체가 본원에 참조로 편입됨)에 주어진 정의에 해당되는 암 줄기 세포와 같은 신생물성이 될 수 있는 세포를 가리킨다.
신생물성 질병: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "신생물성 질병"은 일반적으로, 신생물성 세포의 존재 때문에 비정상적으로 성장한 조직과 관련관 질병을 가리킨다.
순환하는: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "순환하는"는, 신생물성 세포와 관련하여 사용되는 경우, 원발성 종양 부위에서 스스로 떨어져 나와 체내의 다른 위치로 이동하여 전이성 종양이 되는 신생물성 세포를 가리킨다.
암: 문맥에서 달리 또는 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "암"은 육종, 암종, 림프종, 백혈병, 기형종, 중피종, 골수종 및 배아종을 포함하는 신생물의 악성 형태를 가리킨다. 암은, 비제한적으로 급성 림프아구 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병, 부신피질 암종, AIDS-관련 암, AIDS-관련 림프종, 항문암, 충수 암, 성상세포종, 소아 소뇌 또는 대뇌, 기저-세포 암종, 담도암, 방광암, 뼈 종양, 골육종/악성 섬유 조직구종, 뇌간신경교종, 두뇌암, 유방암, 기관지 선종/유암종, 버킷 림프종, 유암종, 중추신경계 림프종, 소뇌 성상세포종, 대뇌 성상세포종/악성 신경교종, 자궁경부암, 소아 암, 만성 기관지염, 만성 림프구 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수증식성의 장애, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 결장 암, 피부(Cutaneous) T-세포 림프종, 결체조직 작은원형 세포 종양, 폐기종, 내막암, 상의세포종, 식도 암, 종양의 유잉 집단중 유윙 육종, 두개외 생식 세포 종양, 생식선밖 생식 세포 종양, 가외(Extra) 간 담도암, 눈 암, 쓸개암, 위장 암, 위장 유암종, 위장 기질 종양 (GIST), 생식 세포 종양: 두개외, 생식선밖, 또는 난소, 임신영양막 종양, 뇌간의 신경교종, 신경교종, 위 유암종, 모발 세포 백혈병, 두경부암, 심장 암, 간세포 암, 호지킨 림프종, 후인두암, 시상하부 및 시각 경로 신경교종, 소아, 안구내 흑색종, 섬 세포 암종 (내분비 췌장), 카포시 육종, 신장암 (신장 세포 암), 후두 암, 백혈병, 급성 림프아구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모발 세포 백혈병, 입술 및 구강 암, 지방육종, 간암, 폐암, AIDS-관련 림프종, 버킷 림프종, 피부(Cutaneous) T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 거대글로불린혈증, 남성 유방암, 뼈의 악성 섬유 조직구종/골육종, 수모세포종, 안구내 (눈) 흑색종, 메르켈 세포 암, 중피종, 불가사의한 원발성 전이성 편평 목 암, 구강 암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종/원형질 세포 신생물, 균상식육종, 골수 이형성 증후군, 골수형성이상/골수증식성의 질병, 다발성 골수종, 골수증식성의 장애, 비강 및 부비동암, 비인두 암종, 신경아세포종, 구강 암, 구강인두 암, 골육종/뼈의 악성 섬유 조직구종, 난소암, 난소 상피 암, 난소 생식 세포 종양, 난소 저악성 잠재 종양, 췌장암, 섬 세포 부비강 및 비강 암, 부갑상선암, 음경 암, 인두 암, 갈색세포종, 송과체 성상세포종, 송과체 배아세포종, 송과체모세포종 및 천막상 원시 신경외배엽종양, 뇌하수체 선종, 원형질 세포 신생물/다발성 골수종, 흉막과 폐의 모세포종, 원발성 중추신경계 림프종, 전립선암, 직장 암, 신장 세포 암종 (신장암), 신장 골반 및 요관, 이행성 세포 암, 망막아세포종, 횡문근육종, 침샘암, 종양 육종의 유잉 집단, 카포시 육종, 연부조직 육종, 자궁 육종, 세자리 증후군, 피부암(비-흑색종), 피부암(흑색종), 메르켈 세포 피부 암종, 소장암, 연부조직 육종, 불가사의한 원발성의 전이성 편평 목 암, 위암, 천막상 원시 신경외배엽종양, 피부(Cutaneous) T-세포 림프종, 고환암, 인후 암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 신장 골반 및 요관의 이행성 세포 암, 영양막 종양, 이행성 세포 암, 요도 암, 자궁 암, 자궁 육종, 질암, 시각 경로 및 시상하부 신경교종, 외음부암, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 및 빌림스 종양 (신장암)을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 리코딩 요법을 사용하여 치료될 수 있는 암들은 육종, 예컨대 골육종, 골종, 연골육종, 연골종, 평활근육종, 평활근종, 횡문근육종, 횡문근종, 중피종, 섬유육종, 섬유종, 악성 조직구종, 조직구종, 혈관육종, 과출혈종양육종, 혈관종, 과출혈종양주피세포종, 림프관육종, 림프관종, 지방육종, 지질 세포 종양, 지방종, 점액육종, 척삭종, 엽상낭포육종, 섬유선종, 정상피종, 미분화배아세포종, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 남성모세포종, 과립 협막 세포 종양, 폐문 세포 종양, 전립선암, 전립선비대증, 빌림스 종양, 흑색종, 모반, 신경섬유육종, 신경교종, 퇴행성 신경교종, 교모세포종, 신경아세포종, 수모세포종, 신경절신경종, 악성 뇌수막종, 뇌수막종, 악성 시반종, 시반종, 신경집종, 신경섬유종 및 간엽종양; 암종, 예컨대 편평세포 암종, 메르켈 세포 신생물, 표피암종, 악성 피부 부속기 종양, 선암, 간 세포 암종, 신장 세포 암종, 융모막암종, 부신종, 담도암종, 이행성 세포 암종, 정상피종, 배아세포 암종, 유두종, 지루성 각화증, 피부 부속기 종양, 간암, 선종, 간 선종, 신장 관형 선종, 담관선종, 이행성 세포 유두종, 포상기태, 부갑상선 암종, 부갑상선 선종, 갑상선의 수질 암종, C 세포 과다형성, 악성 갈색세포종, 갈색세포종, 섬 세포 암종, 섬 세포 선종, 인슐린종, 가스트린종, 악성 유암종, 유암종, 악성 부결절종, 화학수용체종 및 부결절종; 골수종; 백혈병, 예컨대 골수성 백혈병, 림프백혈병, 적혈구증가증, 무백혈성백혈병, 전백혈병 및 골수증식성의 장애; 림프종, 예컨대 골수종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 원형질세포종 및 원형질사이토시스; 선편평세포 암종, 중배엽 종양, 암성육종 및 기형암종으로 이루어진 군에서 선택된다.
신생물성 질병의 증상: 일 실시예에서, 본 발명은 협심증, 호흡 완서 , 호흡곤란, 두 눈의 점진적 시력 변화, 한 눈의 점진적 시력 변환, 머리 증상, 속쓰림, 근육 증상, 신경 증상, 천공성 위 궤양, 천공된 위, 얕은 호흡, 성기능 증상, 체중 감소, 식도 증상, 체중 증상, 빈혈, 입냄새, 구취, 타는듯 한 통증을 수반하는 발, 타는듯한 통증을 수반하는 다리, 소아 구개열 유/무 구순구개열, 의사소통 증상, 설사, 소화불량, 쉽게 피로해짐, 간 비대증, 얼굴 증상, 발 통증, 위염, 임신성 위식도 역류, 설염, 모발 갈라짐, 고지혈증, 고중성지방혈증, 기운딸림, 호흡 지체, 남성 불임, 메니에르병, 이동 증상, 근골격 증상, 소아 도한증, 얕은 호흡의 비호흡성 원인, 상승된 보행 24시간 pH 감시, 빈맥, 호흡 지체, 수면 증상, 불면증, 언어 증상, 발한 증상, 외상후장애 관련 증상, 음성 증상, 구토, 백태, 복부 증상, 비정상적 혈액 검사 증상, 임신성 급성 역류-유사 되뿜기(regurgitation), 임신성 급성 역류 유사 증상, 임신성 급성 역류-유사 구토, 임신성 급성 위궤양 유사 증상, 출산 증상, 손가락 창백함, 출혈 증상, 혈액 증상, 혈관 손상, 다양한 근육에서의 만성 통증, 소화 증상, 임신성 혈압 상승, 단편적 동맥 혈관연축, 여성 가임성, 여성 생식 증상, 가임 증상, 심장 비대증, 열공탈장, 만성 소화 장애 관련 열공탈장, 고혈압, 임신성 고혈압-유사 증상, 심근 수축성 손상, 수축기압 증가, 감염, 불임, 간헐적 파행, 하지의 간헐적 파행, 하지 한쪽의 간헐적 파행, 하지의 간헐적 통증, 하복부 증상, 상지보다 하지에서 더 낮은 혈압, 구강 증상, 심근허혈, 불이행(Noncompliance), 신장 동맥의 폐색, 통증, 말초동맥 트라우마, 식욕부진, 상처 치유의 더딤, 임신 증상, 박동성 복부팽만, 적혈구 증상, 역류-유사 증상, 호흡 증상, 감각 증상, 다양한 뼈에서의 중증 만성 통증, 인후통, 발한, 인후 증상, 요실금, 정맥 부전, 여성 건강 증상, 선천성 기형, 식이 증상, 시간당 1리터 발한, 임신성 비정상적 행동, 비정상적 안구 이동, 임신 중 비정상적 간 기능 검사, 임신 중 비정상적 사고, 넋나감(Absenteeism), 수축기압의 두드러진 강하, 산과다증, 활동 떨림, 급성 간질-유사 증상, 임신 중 급성 건망증, 급성 출혈성 췌장염, 임신 중 급성 간헐적 건망증, 급성 기면증 발병, 성인 급성 기면증 발병, 노인의 급성 기면증 발병, 급성 췌장염, 중독 증상, 공격성, 알코올중독, 알코올 구취, 알코올 사용, 임신성 방광습관 변경, 변경된 정신 상태, 변경된 생명징추, 임신성 불안 장애, 임신 중 불안, 임신 중 근심걱정, 부정맥, 심방세동, 균형 증상, 학교에서 이상행동, 직장에서 이상행동, 성인의 이상행동, 소아 행동 문제, 10대 행동 문제, 행동 증상, 임신 중 행동 변화, 일시적 이식상실, 소뇌 운동실조, 만성 설사, 만성 기립성저혈압, 소아 구개열, 동작의 어설픔, 소아 CNS 저하, 인식 손상, 의식불명, 혼동, 소아 혼동, 협응이상, 몰개성화, 의식수준 저하, 중증 인사불성, 탈수, 사출지연, 섬망, 환상, 치매, 우울성 정신상태, 우울 증상, 당뇨성 신장병, 발의 발한증, 이미 발한증, 손바닥 발한증, 발바닥 발한증, 성인 집중 곤란, 방향감각 상실, 이뇨, 혈압의 급격한 저하, 졸림, 약물 중독, 금단현상을 유발하는 새로운 발병 발작, 약물, 약물유발 설사, 약물유발 거대사이토시스, 약물유발 지속적 저혈당, 청소년의 약물유발 지속적 저혈당, 소아의 약물 유발 지속적 저혈당, 유아의 약물유발 지속적 저혈당, 식도염에 의한 연하곤란, 감정적 증상, 에너지 증상, 간질-유사 증상, 단편적 발한증, 당뇨병의 경우에서와 같은 단편적 발한증, 도취상태, 과도한 발한증, 눈 증상, 기절, 폐고혈압에서와 같은 기절, 낙상, 피로, 박동 느낌, 홍조, 건망증, 임신성 건망증, 임신성 빈뇨, 빈뇨, 임신 중 빈뇨, 전신 발한증, 증발을 통한 열 손실을 동반한 전신 발한증, 환청, 두통, 심부정맥, 심부정맥증, 심장 벌떡증, 고 ALP, 고ALT, 저AST, 저관류증, 저체온증, 저체온증 쇼크, 균형감각 상실, 순환 장애, 혈관내 혈압 불충분, 주의력집중 장애, 주의력집중 장애 증상, 빌리루빈 증가, GGT 증가, 프로트롬빈 시간 증가, 발한 증가, 성교 증상, 간헐적 발한증, 간헐적 간질-유사 증상, 유아기 간헐적 발작, 불수의적 강장 이동, 불규칙한 맥박, 과민성, 임신성 황달, 의식 수준 증상, 임신 중 간 압통, 저 알부민, 임신성 저혈소판, 저혈압, 저혈당, 저온, 임신성 주요우울증, 남성 발기불능, 기억 혼란, 임신성 기억 혼란, 임신성 기억 상실, 기억 증상, 임신 중 기억, 임신 중 정신적 변화, 정신적 우울감, 임신 중 정신적우울감, 정신이상, 임신 중 정신이상, 임신 중 경증 우울증, 임신 중 경증우울증-유사 증상, 경증 성격변화, 임신 중 중증도 우울증, 기분 변화, 근육통, 근육 약화, 근육간대경련, 신경 손상, 신경과민, 임신 중 신경과민, 신경근 과민성, 하지 신경근 과민성, 신경증, 임신 중 야간 뇨증, 임신 중 야뇨증, 임신 중 야간뇨, 두 발 저림, 한 발 저림, 안진, 안구 근육잔떨림, 기립성저혈압, 내이신경독성 약물, 심계항진, 췌장염, 감각이상증, 음경 작열감, 지속적인통증성 발기, 성격 변화, 성격 증상, 공황증, 진행성 정신황폐, 추위 노출 연장, 정신과적 증상, 임신 중 맥박 불규칙성, 홍조, 면역반응 감소, 혈관내 압력 저하, 정자수 감소, 망막증, 학교생활 문제, 발작, 영유아 발작, 자긍심 증상, 중증도 간질-유사 증상, 임신 중 성기능 장애, 단기기억상실증, 순환계 붕괴 징후, 장출혈에서 보여지는 순화계 붕괴 징후, 수면 장애, 어눌한 말, 사회적 장애, 사회 문제, 발바닥 저림, 기립 증상, 인사불성, 부분임성(Subfertility), 약물 남용 유발 학업 성취도 하락 및 학습장애, 남용유발 섬망 물질, 소아 갑작스런 혼동 발병, 실신, 허벅지 작열감, 혈소판 감소증 , 임신성 혈소판 감소증, 두 발의 간지러움, 두 손의 간지러움, 한 발의 간지러움, 한 손의 간지러움, 긴장간대발작, 독성유발 구토, 떨림, 소아의 비정상적 체취, 비뇨기 작열감, 요절박, 폐뇨, 혈관 붕괴, 현기증, 폭력적 행동, 보행 증상, 임신 중 체중 감량, 비정상적 자궁 출혈, 유산, 임신 중 태반 조기 박리, 치조농양, 임신 중 산 역류, 후천성 정신지체, 임신 중 입으로 급성 산 역류, 급성 천식발작, 급성 대뇌 경색, 급성 계절성 천식 유사 증상, 혓바늘, 팔 작열감, 팔 냉증, 팔 감염, 팔 염증, 팔 저림, 팔 저림(paresthesia), 팔 적열상태, 팔 민감성, 팔 경련, 팔 부기, 폐확장부전, 이두박근 작열감, 이두박근 냉증, 이두박근 감염, 이두박근 염증, 이두박근 저림, 이두박근 적열상태, 이두박근 경련, 이두박근 부기, 이두박근 가지러움, 양측성 구순열 및 구개열 , 양측성 완전 구순열, 양측성 뇌졸중, 검은 모발 갈라짐, 방광 증상, 혈전, 혈중 납농도, 혈압 증상, 혈관 증상, 입술 청색증, 뼈 변화, 숨소리 증상, 호흡 증상, 기관지 암, 기관지염, 갈색 손톱, 암-관련 증상, 심혈관 증상, 경부 증상, 만성 기관지염, 만성 기침, 청소년 만성 기침, 순환 증상, 파행, 군발성 두통, 지속적 다리 통증, 오훼완근(Coracobrachialis) 감염, 오훼완근 적열상태, 오훼완근 부기, 기침, 경련성 다리 통증, 두 다리 경련성 통증, 치아의 검은 얼룩, 칙칙한 혀, 죽음, 죽음-관련 증상들, 타액 기능 감소, 열손가락 작열감, 열손가락 냉증, 열손가락 감염, 열손가락 염증, 열손가락 저림, 열손가락 적열상태, 열손가락 민감성, 열손가락 경련, 열손가락 부기, 열손가락 간지러움, 디스크 탈장, 디스크 탈출증, 소아 치아변색, 마른기침, 건성 괴저, 쇠그렌 증후군의 경우에서와 같이 건성 점막, 건성 피부, 심전도 변화, 트림, 운동 증상, 여성 생식기 증상, 여성 성적 증상, 대퇴골 작열감, 대퇴골 저림, 대퇴골 간지러움, 태아 증상, 종아리뼈 작열감, 종아리뼈 저림, 종아리뼈 간지러움, 손가락 작열감, 손가락 치수 작열감, 손톱 작열감, 손가락 작열감, 손가락 냉증, 손가락 감염, 손가락 염증, 손가락 저림, 손가락 적열상태, 손가락 민감성, 손가락 경련, 손가락 부기, 손가락 간지러움, 팔뚝 작열감, 팔뚝 냉증, 팔뚝 감염, 팔뚝 염증, 팔뚝 저림, 팔뚝 적열상태, 팔뚝 민감성, 팔뚝 경련, 팔뚝 부기, 팔뚝 간지러움, 지독한 구취, 생식기 증상, 성장 증상, 심장 손상, 심장병, 심장 박동 증상, 심장 증상, 임신 중 식사 후 속쓰림, 임신 중 운동 후 속쓰림, 임신 중 속쓰림, 임신 중 치료에 저항하는 속쓰림 통증, 임신 중 식사 후 누웠을 때 악화되는 속쓰림, 임신 중 식사와 관련이 없는 속쓰림, 임신 중 산 역류를 동반한 속쓰림, 임신 중 역류 없는 속쓰림, 탈장된 디스크, 딸국질, 높은 지방단백질 수치, 목 쉼, 상완골 작열감, 상완골 저림, 상완골 간지러움, 임신 중 저산소증, 모세혈관 재충전 시간 증가, 폐에서 분비 증가, 임신 중 소화불량, 영유아 증상, 염증성 증상, 불규칙 박동, 신장 증상, 무릎관절 작열감, 무릎관절 냉증, 무릎관절 저림, 무릎관절 민감성, 무릎관절 간지러움, 슬개골 작열감, 슬개골 냉증 및 이들의 모든 조합물들에서 선택되는 적어도 하나를 치료 또는 완화한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 신생물성 세포에서 표면상에 존재하는 성장 인자 수용체의 활성을 활성화, 촉진, 지원, 향상 또는 증가시킴으로써 신생물성 세포가 비-신생물성 세포로 전환되거나 및/또는 상기 세포를 보유한 개체가 신생물성 질병에서 보호되는 방법을 제공하되, 상기 방법은 선택적으로 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물의 투여를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 신생물성 세포 중 단백질 p53 및/또는 pRb (망막아세포종 단백질)의 종양 억제제 활성을 활성화, 촉진, 지원 향상 또는 증가시킴으로써, 그와 같은 신생물성 세포가 비-신생물성 세포로 전환되고 및/또는 상기 세포를 보유한 개체가 신생물성 질병에서 보호되는 방법을 제공하되, 상기 방법은 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물의 투여를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 신생물성 세포(예를 들면 암 세포)를 비-신생물성 세포(예를 들면 비-암성 세포)로 전환시키고 및/또는 신생물성 질병, 장애, 질환, 병리 또는 이들의 적어도 하나의 증상에서 상기 세포를 보유하는 개체를 보호하는 방법을 제공하되, 상기 방법은 상기 신생물성 세포의 세포 분열을 약화 또는 억제하는 것 및/또는 세포 접착 체크포인트 및/또는 유도 분화를 조절, 재정립 또는 복구하는 것을 수반한다.
XIV . 진단법
일 측면에서, 본 개시내용은 상기 내용들을 기반으로 개체를 식별, 진단 및 선택적으로 분류하는 방법을 제공하되, 이것은 임상적 진단, 생물학적 마커 수준 및 당해기술에 알려진 기타 방법들을 포함할 수 있다.
일 측면에서, 본 개시내용은 신생물성 질병(예를 들면 암)의 진단법에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물 또는 조성물을 제공한다. 일 실시예에서, 이와 같은 진단법은 미국특허출원 제2002/0159986 A1호(본원에 전체가 참조로 편입됨)에 기술된 방법을 사용한 암 검출을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 신생물성 질병 또는 질환의 진단을 위한 진단법을 제공하되, 상기 방법은 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물 또는 조성물의 제공 및 진단대상인 개체의 신체 일부와 상기 약제학적 회합물 또는 조성물과의 접촉 또는 투여를 포함한다.
환자에게서 암을 진단하는 방법은, 환자에게서 생물학적 시료를 획득하는 것을 포함하되, 형광 및/또는 방사성 표지를 붙인 GFR 결합 화합물을 적용시키는 것을 포함하고, 여기서 이들 화합물의 높은 수준의 위치찾기는 상기 환자에게 암이 있음을 명시하는 것이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 신생물성 세포를 비-신생물성 세포로 전환시키기 위한 및/또는 신생물성 질병 또는 이들의 적어도 하나의 증상을 치료하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물, 조합물 또는 조성물의 효능을 판정하는 방법이 제공되되, 상기 방법은 상기 약제학적 회합물의 세포 투여; 상기 세포에서 본원에 정의된 바와 같은 특이적 분화 및/또는 암성 마커들의 발현의 측정; 상기 세포에서 상기 특이적 분화 및/또는 암성 마커들의 발현과 참조(또는 대조군) 약제학적 회합물, 화합물 또는 용매로 치료된 세포에서의 상기 특이성 분화 및/또는 암성 마커들의 발현의 비교; 및 상기 참조 약제학적 회합물 또는 화합물 대비 상기 약제학적 회합물 또는 조성물의 효능의 판정을 포함한다.
XV . 스크리닝법
일 측면에서, 본 개시내용은 본원에 정의된 바와 같은 생체 활성 담체와 연합 또는 조합 후(따라서 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물 또는 조합물을 형성한 후), 신생물성 세포를 비-신생물성 세포로 전환 또는 리코딩하는 능력을 갖는 GFR-결합 화합물을 선택하기 위한 스크리닝 방법을 제공한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 본원에 정의된 바와 같은 생체 활성 담체와 연합 또는 조합 후(따라서 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물 또는 조합물을 형성한 후), 신생물성 세포를 비-신생물성 세포로 전환 또는 리코딩하는 능력을 갖는 펩티드 또는 펩티드모사체를 선택하기 위한 스크리닝법을 제공한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 본원에 정의된 바와 같은 생체 활성 담체와 연합 또는 조합 후(따라서 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물 또는 조합물을 형성한 후), 신생물성 세포를 비-신생물성 세포로 전환 또는 리코딩하는 능력을 갖는 펩티드 또는 펩티드모사체를 선택하기 위한 스크리닝법을 제공하되, 상기 방법은 (a) 본원에 정의된 바와 같은 PEPREF의 입체 구조 좌표의 분자 모델을 제공하는 단계 및 (b) RMSD값이 2.45Å 이하, 특히 2 Å 이하, 좀 더 특히 1.79 Å 이하인 후보 유사체를 식별하는 단계를 포함한다. 특정 일 실시예에서, 단계 (b)는 본원에서 이미 정의된 바와 같은 RMSD 계산법을 사용하여 수행된다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 컴퓨터(즉, 실리코(silico)에서)를 사용하여 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 복수의 펩티드들 또는 펩티드모사체들(즉, 펩티드들 또는 펩티드모사체들의 라이브러리 또는 데이터베이스)의 입체 모델을 제공하는 것과 각각의 화합물을 개별적으로 스크리닝하는 것을 포함할 수 있다. 따라서, 일 측면에서, 펩티드들 또는 펩티드모사체들을 스크리닝하는 방법은 일반적으로 선택된 펩티드(들) 또는 펩티드모사체(들)의 잠재력을 전산으로 평가하여 PEPREF의 입체 구조의 전산적 모델과 구조적으로 일치시키는 것을 포함한다. 예를 들어, 이와 같은 방법은 (a) 전산적 접근방식을 활용하여 선택된 펩티드(들) 또는 펩티드모사체(들)과 PEPREF의 입체 구조 사이의 핏팅(fitting) 연산을 수행하는 단계; 및 (b) 핏팅 연산의 결과를 분석함으로써, 본원에 정의된 바와 같은 RMSD 절차를 사용하여 펩티드(들) 또는 펩티드모사체(들)과 PEPREF 사이의 입체적 구조 유사성을 정량화하는 단계를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 본원에 정의된 바와 같은 생체 활성 담체와 연합 또는 조합 후(따라서 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물 또는 조합물을 형성한 후), 신생물성 세포를 비-신생물성 세포로 전환 또는 리코딩하는 능력을 갖는 펩티드 또는 펩티드모사체를 생산하는 방법을 제공하되, 상기 방법은 (a) PEPREF의 하기 입체 구조 좌표의 분자 모델을 제공하는 단계; b) 본원에 정의된 바와 같은 2.45Å 이하(특히 2, 좀 더 특히 1.79)의 RMSD를 갖는 후보 유사체를 식별하는 단계; 및 (c) 단계 (b)에서 식별된 후보 유사체를 생산하는 단계를 포함한다. 특정 일 실시예에서, 상기 방법은 단계(c)에서 생산된 화합물이 신생물성 세포 리코딩 활성을 갖는지 여부를 판단하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 일 실시예에서, 단계 (a) 및 (b)는 전자 처리기에 의해 수행된다. 일부 구현예에서, 단계 (a)는 컴퓨터 메모리에 PEPREF의 원자 좌표의 표현을 저장하는 것을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 본원에 정의된 바와 같은 생체 활성 담체와 연합 또는 조합 후(따라서 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물 또는 조합물을 형성한 후), 신생물성 세포를 비-신생물성 세포로 전환 또는 리코딩하는 능력을 갖는 펩티드 또는 펩티드모사체를 생산하는 방법을 제공하되, 상기 방법은 (a) 컴퓨터 메모리에 PEPREF의 원자 X-선 결정구조시각화 좌표를 제공하는 단계; (b) 프로세서로 PEPREF의 입체 형태를 갖는 분자 모델을 생성하는 단계; (c) RMSD가 2.45Å 이하(특히 2이고 좀 더 특별하게는 1.79임)인 후보 유사체를 식별하는 단계; (d) 단계(C)에서 식별된 후보 유사체를 생산하는 단계; 및 (e) 단계(d)에서 생산된 후보 유사체가 일단 본원에 정의된 바와 같은 생체 활성 담체와 연합 또는 조합 후(따라서 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물 또는 조합물을 형성한 후), 신생물성 세포를 비-신생물성 세포로 전환 또는 리코딩하는 능력을 갖는지 여부를 판정하는 단계를 포함한다. 특정 일 실시예에서, 상기 방법은 펩티드 또는 펩티드모사체를 상업적으로 유용한 양만큼 생산하는 추가 단계를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 하기를 포함하는 컴퓨터 시스템을 제공한다: (a) PEPREF의 원자 X-선 결정구조시각화 좌표를 포함하는 메모리; 및 (b) 메모리와 전기적 통신을 하는 프로세서; 여기서 상기 프로세서는 PEPREF의 대표적인 입체 형태를 갖는 분자 모델을 생성한다. 특정 일 실시예에서, 상기 좌표는 컴퓨터로 읽기 가능한 디스켓에 저장된다.
XVI . 키트
본 개시내용은 본 발명의 방법들 및 용도를 편리하게 및/또는 효과적으로 수행하기 위한 다양한 키트를 제공한다. 전형적으로, 키트는 사용자가 개체(들)의 다중 치료를 수행하고 및/또는 다중 실험을 이행할 수 있게 허용하는 충분한 양 및/또는 개수의 구성요소를 포함할 것이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 약제학적 회합물 생산을 위한 키트를 제공하되, 상기 키트는 본원에 정의된 바와 같은 적어도 하나의GFR-결합 화합물과, 본원에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 생체 활성 담체(이들 둘은 약제학적 회합물을 생산하여, 체외, 생체 밖 또는 체내에서 신생물성 세포 또는 신생물성 세포를 보유하는 개체에 투여된 경우, 신생물성 세포를 비-신생물성 세포로 전환시키고 및/또는 신생물성 질병을 치료, 예방 또는 진단하기 위해 효과적인 양만큼 제공됨) 및 포장 및 설명서를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 약제학적 조성물 생산을 위한 키트를 제공하되, 본원에 정의된 바와 같은 GFR-결합 화합물, 본원에 정의된 바와 같은 생체 활성 담체 및 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 비히클(이들 각각은 약제학적 조성물을 생산하여 체외, 생체 밖 또는 체내에서 신생물성 세포 또는 신생물성 세포를 보유하는 개체에 투여된 경우, 신생물성 세포를 비-신생물성 세포로 전환시키고 및/또는 신생물성 질병을 치료, 예방 또는 진단하는 데 효과적인 양만큼 제공됨)와 포장 및 설명서를 포함한다.
본 발명의 키트에 사용하기에 적합한 용매는 생리학적으로 허용가능한 용매, PBS, 여과되고 탈이온화된 물, 예컨대 Milli-Q®수, 알파-MEM, DMEM 및/또는 IMDM을 포함한다. 모든 본 발명의 구현예들을 실현하기 위해 적합한 생리학적으로 허용가능한 용매는 바람직하게는 사용 전 헤모글로빈이 감소된다(deoxygenated).
일 실시예에서, 상기 키트는 추가로 투여 장치를 포함한다. 일 실시예에서, 상기 투여 장치는 주사기와 같은 분배 장치이다.
일 실시예에서, 상기 키트는 본원에 정의된 바와 같은 (변형된) GFR-결합 화합물을 함유하는 제1 용기와 생물학적 물질과 같은 생체 활성 담체를 함유하는 제2 용기를 포함한다.
특정 일 실시예에서, 본 발명의 상기 키트는 멸균 포장의 형태로 제공되는 것이 적합할 것이다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 본 발명의 상기 키트는 본원에 정의된 바와 같은 (변형된) GFR-결합 화합물을 3개 이상, 2 내지 25개, 2 내지 15개, 또는 2 내지 10개 포함하고, 본원에 정의된 바와 같은 (변형된) GFR-결합 화합물을 3개 이상, 2 내지 25개, 2 내지 15개, 또는 2 내지 10개 포함한다.
일 실시예에서, 각 (변형된) GFR-결합 화합물과 각 생체 활성 담체는 뚜렷하게 분리된 구획에서, 동결건조된 형태로, 용액에서 또는 현탁액에서, 또는 약제학적, 피부과용, 예방용, 진단용, 이미지화용 또는 미용적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 비히클에서 적응된다.
일 측면에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 용도 및 방법을 위해 둘 다 본원에 정의된 바와 같은 생체 활성 담체와 (변형된) GFR-결합 화합물을 포함하는 유용한 키트(kit-of-parts)를 개시한다.
XVII . 서열 목록
본원에 정의된 바와 같은 (변형된) 비환형 GFR-결합 화합물들의 예들이 본 출원의 필수적인 부분을 형성하는 부록 서열목록에 나열되어 있다.
본원에 정의된 바와 같은 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물들의 예들이 본 출원의 필수적인 부분을 형성하는 부록 서열 목록에 나열되어 있다. 본 개시내용의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물들은 단지 표현을 용이하게 하기 위한 목적으로 비환형, 선형 형태로 표현될 수 있으나, 그럼에도 불구하고 선형으로 표현된 화합물의 제1 및 최종 관능기(예를 들면, 아미노산)는 서로 공유결합으로 연결됨으로써 선형 구조를 형성하는 것인 환형 화합물로 남아 있다.
본 개시에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물들, 조합물들 및 조성물들은 신생물성 질병 치료의 측면에서 여러 가지 그리고 뚜렷한 혜택들을 야기하는 것으로 밝혀진 바 있다.
본 출원의 실시예들에 의해 지원되듯이, 본 개시에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물들, 조합물들 및 조성물들은 세포외 방식으로 신생물성 세포를 기능적인 그리고 건강한 세포들로 전환 또는 리코딩함으로써 신생물성 질병을 치료하는 새로운 영역을 제공한다. 본원에 정의되 바와 같은 약제학적 회합물들, 조합물들 또는 조성물들을 함유하는 본 발명의 요법은 그것을 함유하지 않는 요법들에 비해 이점을 보이는데, 그 이점들은 하기 중 어느 하나, 바람직하게는 하기 중 여러 개이다:
- 향상됨 및/또는 좀더 실용적임 및/또는 좀더 효율적임 및/또는 좀더 비용효과적임 및/또는 최종 사용자의 요구에 좀 더 알맞음;
- 특히 짧은 시간 내에, 신생물성 세포를 전환 또는 리코딩하여 자가치유 및/또는 자가회복을 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시킴;
- 신생물성 세포를 비-신생물성 세포로 전환시키고 및/또는 비-변이유발성 수단을 사용하여 신생물성 질병, 장애, 질환, 병리, 예컨대 암 이나 이들의 증상들에서 개체를 보호함;
- 신생물성 세포를 비-신생물성 세포로 전환시키고 및/또는 세포외 수단을 사용하여 신생물성 질병, 장애, 질환, 병리, 예컨대 암 이나 이들의 증상들에서 개체를 보호함;
- 특히 짧은 시간 내에, 신생물성 세포의 분화를 겪는 능력을 복구함;
- 특히 짧은 시간 내에, 순환하는 또는 비순환하는 신생물성 세포, 예컨대 전이성 또는 비-전이성 암 세포를 비-신생물성 세포로 전환 및/또는 리코딩함;
- 특히 짧은 시간 내에 신생물성 질병, 장애, 질환 또는 병리, 예컨대 암, 및/또는 이들의 모든 증상에서 개체를 보호함;
- 특히 짧은 시간 내에 신생물성 세포에서 생리학적으로 기능적인 및/또는 건강한 조골세포, 골세포, 조연골세포, 연골세포, 신경모세포, 신경세포, 세르톨리 세포들, 라이디히 세포, 배 세포, 근아세포, 근세포, 각질형성세포, 내피 세포들, 혈관모세포, 섬유아세포, 섬유세포 또는 다리세포를 제공하거나 및/또는 생산함;
- 신생물성 세포의 세포 접착 체크포인트를 재정립, 재활성화 또는 복구시킴;
- 실질적으로 세포 죽음을 유도하지 않으면서 신생물성 세포를 치료함;
- 신생물성 세포의 휴지기를 유도함;
- 신생물성 세포의 세포 분열/증식을 약화, 감소 또는 억압함;
- 신생물성 세포에서 항-미토겐 활성 및/또는 종양 억제제 경로 및/또는 항-종양유발 활성을 활성화 및/또는 촉진 및/또는 상향조절함;
- 모든 신생물성 세포의 치료에 적응됨;
- 해로운 부작용을 거의 제공하지 않기 때문에 치료 받는 환자에게 안전함;
- 신생물성 질병의 국소 치료 가능성을 제공함;
- 본원에서 정의된 요법의 전반적인 안전성을 증가시키는 생리학적 세포 기전의 활성화에 주로 또는 전적으로 의존함.
예를 들어, 일부 구현예에서, 본 개시에 따른 약제학적 회합물 또는 조합물 또는 조성물(PEP1은 SAIS, NAIS, SATS 및 SPIS로 이루어진 군에서 선택된 펩티드이고, PEP2는 LKNYQ, LKKYR, LRKHR 및 LKYHY로 이루어진 군에서 선택되는 펩티드임)은 뼈 계보의 건강한 그리고 기능적인 세포로의 암성 세포의 기대 이상의 빠른 전환을 야기하는 것으로 밝혀진 바 있다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 본 개시에 따른 약제학적 회합물 또는 조합물 또는 조성물(PEP1은 SAIS, NAIS, SPIS, EPLP 및 EPLT로 이루어진 군에서 선택되는 펩티드이고, PEP2는 LKNYQ, LKKYR, YKQYE 및 EQLSN로 이루어지는 군에서 선택되는 펩티드임)은 연골 세포 계보의 건강한 그리고 기능적인 세포로의 암성 세포의 기대 이상의 빠른 전환을 야기하는 것으로 밝혀진 바 있다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 본 개시에 따른 약제학적 회합물 또는 조합물 또는 조성물(PEP1 SNIT, RPVQ 및 RSVK로 이루어진 군에서 선택된 펩티드이고, PEP2는 IGEMS, LGEMS, KEVQV 및 KKATV로 이루어진 군에서 선택된 펩티드임)은 혈관 계보의 건강한 그리고 기능적인 세포로의 암성 세포의 기대 이상의 빠른 전환을 야기하는 것으로 밝혀진 바 있다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 본 개시에 따른 약제학적 회합물 또는 조합물 또는 조성물(PEP1은 NAIS, SPIS 및 EPIS로 이루어진 군에서 선택되고, PEP2는 LKKYR, LKYHY, YKQYE 및 KFKYE로 이루어진 군에서 선택됨)은 뉴런 계보의 건강한 그리고 기능적인 세포로의 암성 세포의 기대 이상의 빠른 전환을 야기하는 것으로 밝혀진 바 있다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 본 개시에 따른 약제학적 회합물 또는 조합물 또는 조성물(PEP1은 SPIN이고, PEP2는 YGKIP임)은 눈-망막 계보의 건강한 그리고 기능적인 세포로의 암성 세포의 기대 이상의 빠른 전환을 야기하는 것으로 밝혀진 바 있다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 본 개시에 따른 약제학적 회합물 또는 조합물 또는 조성물(PEP1은 SPIN이고, PEP2는 YGKIP임)은 신장 계보의 건강한 그리고 기능적인 세포로의 암성 세포의 기대 이상의 빠른 전환을 야기하는 것으로 밝혀진 바 있다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 본 개시에 따른 약제학적 회합물 또는 조합물 또는 조성물(PEP1은 NAIS, SPIS, EPLP 및 EPLT로 이루어진 군에서 선택된 펩티드이고, PEP2는 LKKYR, YKQYE 및 EQLSN로 이루어진 군에서 선택됨)은 인대 및 힘줄 계보의 건강한 그리고 기능적인 세포로의 암성 세포의 기대 이상의 빠른 전환을 야기하는 것으로 밝혀진 바 있다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 본 개시에 따른 약제학적 회합물 또는 조합물 또는 조성물(PEP1은 EPLP, EPLT, RSVK 및 RPVQ로 이루어진 군에서 선택된 펩티드이고, PEP2는 EQLSN, IGEMS, KEVQV 및 KKATV로 이루어진 군에서 선택된 펩티드임)은 섬유아세포 계보의 건강한 그리고 기능적인 세포로의 암성 세포의 기대 이상의 빠른 전환을 야기하는 것으로 밝혀진 바 있다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 본 개시에 따른 약제학적 회합물 또는 조합물 또는 조성물(PEP1은 NAIS이고, PEP2는 LKKYR임)은 생식계 계보의 건강한 그리고 기능적인 세포로의 암성 세포의 기대 이상의 빠른 전환을 야기하는 것으로 밝혀진 바 있다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 본 개시에 따른 약제학적 회합물 또는 조합물 또는 조성물(PEP1은 NAIS, SATS, SPIS, EPIS 및 SPIN으로 이루어진 군에서 선택되고, PEP2는 LKKYR, LRKHR, LKYHY, KFKYE 및 YGKIP로 이루어진 군에서 선택됨)은 폐 세포 계보의 건강한 그리고 기능적인 세포로의 암성 세포의 기대 이상의 빠른 전환을 야기하는 것으로 밝혀진 바 있다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 본 개시에 따른 약제학적 회합물 또는 조합물 또는 조성물(PEP1은 RSVK 또는 RPVQ로 이루어진 군에서 선택되고, PEP2는 KEVQV 또는 KKATV로 이루어진 군에서 선택됨)은 기대 이상으로 빠르고, 정성적으로 그리고 정량적으로 중요한 근육 세포들의 유도를 야기하여, 상당히 기능적인 분화된 세포들을 생산하는 것으로 밝혀진 바 있다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 본 개시에 따른 약제학적 회합물 또는 조합물 또는 조성물(PEP1은 SNIT이고, PEP2는 IGEMS 또는 LGEMS임)은 혈액 세포 계보의 건강한 그리고 기능적인 세포로의 암성 세포의 기대 이상의 빠른 전환을 야기하는 것으로 밝혀진 바 있다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 본 개시에 따른 약제학적 회합물 또는 조합물 또는 조성물(PEP1은 SAIS 또는 NAIS이고, PEP2는 LKNYQ 또는 LKKYR임)은 지방세포 계보의 건강한 그리고 기능적인 세포로의 암성 세포의 기대 이상의 빠른 전환을 야기하는 것으로 밝혀진 바 있다.
따라서, 세포외, 비-변이유발성 활성 성분을 사용하여 신생물성 세포(예를 들면, 암 세포)의 비-신생물성 세포(예를 들면, 뼈, 연골, 근육, 혈관, 뉴런, 망막, 신장, 인대, 힘줄, 섬유아세포, 혈액, 폐, 지방세포, 생식계 세포 계보의 기능적인 및/또는 건강한 세포)로의 전환을 달성하는 것이 가능하고, 따라서 신생물성 질병, 예컨대 암의 치료에 유용하다.
본 발명은 신생물성 질병, 질환 또는 장애, 예컨대 암을 치료하기 위한 리코딩 요법을 제공하고, 적합한 생물학적 신호를 함유하는 신생물성 세포에 적합한 미세환경을 제공함으로써 상기 신생물성 세포가 자가치유를 겪고 기능적인, 건강한, 비-신생물성 세포가 될 수 있게 하는 것을 목표로 삼는다.
또한, 종래의 요법 대신 본 발명의 리코딩 요법을 사용하는 것이 부작용의 감소 또는 실질적인 부재가 관찰되도록 치료 선택성이 향상되는 것을 허용함이 밝혀진 바 있다. 어떤 특정한 이론에 얽매일 것이라는 기대 없이, 이것은 본 요법이 치료 받은 세포가 예를 들면 세포 자살 또는 세포 주기 저지(이것은 이어서 건강한 세포나 신생물성 세포 모두를 비선택적으로 표적화할 가능성이 높다)를 겪도록 강요 또는 강제하지 않고, 대신 상기 신생물성 세포를 둘러싼 올바른 세포 미세환경을 재정립함으로써 상기 세포가 자가치유를 작동시킬 수 있는 생리학적 세포 기전의 활성화에 의존함을 고려함으로써 설명될 수 있다. 결과적으로, 비-신생물성 세포, 즉 세포 주기 및/또는 세포 접착 체크포인트(들)이 복구될 필요가 없는 세포는 그와 같은 미세환경과 접촉하게 됨으로써 실질적으로 영향을 거의 받지 않을 것이다.
주목할 것은 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 회합물들 또는 조성물들의 사용이 알려진 기술과 비교할 때 신생물성 세포의 치료 시간의 감소(대부분의 경우, 중요한 감소)를 허용하고, 더 나아가 신생물성 질병의 감소를 허용하다는 점이 또한 밝혀진 바 있다는 것이다.
본 발명의 또 다른 측면는 알려진 치료법의 하나 이상의, 바람직하게는, 복수의 단점들이 완전히 또는 적어도 부분적으로는 부재한 신생물성 질병 치료 방법을 제공하는 것의 기술적 문제를 해결하는 것이다.
본 설명의 모든 상기 일부에서 기재된 임의의 상기-언급된 특징의 모든 조합은 맥락에서 모순되지 않는 한 본 발명의 범위 내인 것으로 출원인에 의해 구체적으로 고려된다. 상기 조합의 예는 본 설명 내내 상세히 설명된다.
추가 구현예 및 이점은 아래 제공된 실시예의 면에서 숙련된 독자에게 분명해질 것이다.
실시예
하기에 개시되고 기재되어 있지만, 본 발명의 처리 단계 및 물질이 어느 정도 변할 수 있기 때문에 본 발명은 본 명세서에서 개시된 특정한 실시예, 처리 단계, 및 물질에 한정되지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 본 발명의 범위가 첨부된 청구항들 및 이의 등가물에 의해 한정될 뿐이기 때문에 본 명세서에서 사용된 용어도 특정한 구현예만을 기재할 목적으로 사용되고 한정될 의도가 없다는 것이 또한 이해되어야 한다.
하기 실시예는 본 발명의 측면들을 수행하는데 발명자에 의해 이용된 기술을 대표한다. 이들 기술이 본 발명의 실시를 위하여 바람직한 구현예의 예시적인 반면, 당해 분야의 숙련가는, 본 개시내용에 비추어, 수많은 변형이 본 발명의 사상 및 의도된 범위에서 벗어나지 않고 이루어질 수 있음을 인식할 것임을 인정되어야만 한다.
하기 개시 물질 및 시약은 사용되었다:
- 인회석 세라믹(또한 본 발명에서 인회석 또는 세라믹으로 불림)은 Mater Res. 2004; 7(4): 625-630에 기재된 바와 같이 합성되었다.
- 티타늄은 Goodfellow®로부터 수득되었다.
- 하이드로겔(폴리(아크릴아미드-코-아크릴산)겔)은 Langmuir 2011; 27(22):13635-42에 기재된 바와 같이 합성되었다.
- PEEK는 Goodfellow®로부터 수득되었다.
- PET(폴리 에틸렌 테레프탈레이트)는 Goodfellow®로부터 수득되었다.
- 유형-I 콜라겐 스펀지는 Sigma®로부터 수득되었다.
- 헥산은 Sigma®로부터 수득되었다.
- 3-숙신이미딜-3-말레이미도프로피오네이트(SMP)는 Sigma®로부터 수득되었다.
- DMF는 Sigma®로부터 수득되었다.
- PBS 1X는 Gibco®로부터 수득되었다.
- 3-(에톡시디메틸실릴)프로필아민은 Sigma®로부터 수득되었다.
- 과황산암모늄은 Biorad®로부터 수득되었다.
- N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민은 Aldrich®로부터 수득되었다.
- 아크릴아미드는 Merck®로부터 수득되었다.
- 아크릴산은 Merck®로부터 수득되었다.
- N,N-메틸렌-비스-아크릴아미드는 Merck®로부터 수득되었다.
- NaOH는 Aldrich®로부터 수득되었다.
- N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민은 Aldrich®로부터 수득되었다.
- 디메틸아미노프로필-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드는 Aldrich®로부터 수득되었다.
- N-하이드록시숙신이미드는 Aldrich®로부터 수득되었다.
- 2-(N-모폴리노)-에탄 설폰산은 Aldrich®로부터 수득되었다.
- MilliQ 물은 저항률(전형적으로 25 ℃에서 18.2 MΩ·cm)에 관하여 특성규명된 물이다.
- 낮은 글루코스 둘베코 변형 이글 배지(DMEM)는 Invitrogen®로부터 수득되었다
- 아스코르브산 없이 최소 필수 배지 이글(αMEM)은 Invitrogen®로부터 수득되었다.
- 세포 배양 실험의 모두는 배양의 최초 8 시간 동안 배지에서 임의의 혈청 없이 수행되었다.
- 골육종 세포: MG63 세포들을 ATCC®에서 획득하였다. 이들 세포들을 10% 우태아혈청(FCS)과 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 보충한 DMEM (Eagle's Minimum Essential Medium) 배지에서 배양하였다. 낮은 계대배양 수(계대배양 10)의 모든 세포를 사용하여, 아충만상태(subconfluently)로 배양하고 실험의 목적에 맞게 104세포/cm2 로 시딩하였다.
- 연골육종 세포들: Hs819.T 세포들을 ATCC®에서 획득하였다. 이들 세포를 10% 우태아혈청(FCS)과 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 보충한 DMEM(Eagle's Minimum Essential Medium) 배지에서 배양하였다. 낮은 계대배양 수(계대배양 10)의 모든 세포를 사용하여, 아충만상태로 배양하고, 본 실험의 목적에 맞게 104세포/cm2 로 시딩하였다.
- 횡문근육종 세포들: A-673 세포들을 ATCC®에서 획득하였다. 이들 세포를 10% 우태아혈청(FCS)과 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 보충한 DMEM(Eagle's Minimum Essential Medium) 배지에서 배양하였다. 낮은 계대배양 수(계대배양 10)의 모든 세포를 사용하여 아충만상태로 배양하고, 본 실험의 목적에 맞게 104세포/cm2 로 시딩하여다.
- 선암 세포들: HCC4006 세포들을 ATCC®에서 획득하였다. 이들 세포를 10% 우태아혈청(FCS)과 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 RPMI-1640 배지(ATCC®에서 획득)에서 배양하였다. 낮은 계대배양 수(계대배양 10)의 모든 세포를 사용하여, 아충만상태(subconfluently)로 배양하고, 본 실험의 목적에 맞게 104세포 /cm2 로 시딩하였다.
- CMFDA는 Invitrogen®에서 획득한 세포 추적 그린이다.
- DAPI는 Sigma®에서 획득하였다.
- 우태아혈청(FBS)을 Gibco®에서 획득하였다.
- 페니실린/스트렙토마이신을 Invitrogen®에서 획득하였다.
- AlamarBlue® 분석을 Molecular Probes®에서 획득하였다.
- 항 포스포-p53 항체를 Santa Cruz Biotechnology®에서 획득하였다.
- 항 pRB 항체를 Santa Cruz Biotechnology®에서 획득하였다.
- 단클론성 항-인테그린 (세포외 영역) αv,α5,α3, α4, β1, β3, β5 및 β9 항체를 Santa Cruz Biotechnology® 에서 획득하였다
- 세포 세포골격성 섬사상 액틴 (F-액틴)을 알렉사 Fluor® 488 팔로이딘 Sigma® 라벨링에 의해 가시화하였다.
- 단클론성 항-빈쿨린 항체(클론 hVIN-1, 쥐에서 생산됨)를 Sigma®에서 획득하였다.
- 사이클린 D1용 프라이머: 5'-CCGTCCATGCGGAAGATC-3' (전방) 및 5'- GAAGACCTCCTCCTCGCACT-3' (역)을 Invitrogen®에서 획득하였다.
- 사이클린 D2용 프라이머: 5'-CATCCAACCGTACATGCGCAG-3' (전방) 및 5'- CATGGCCAGAGGAAAGACCTC-3' (역)을 Invitrogen®에서 획득하였다.
- 사이클린 D3용 프라이머: 5'-TGATTTCCTGGCCTTCATTC -3' (전방) 및 5'- CGGGTACATGGCAAAGGTAT -3' (역)을 Invitrogen®에서 획득하였다.
- 팍실린용 프라이머: 5'-AATTCCAGTGCCTCCAACAC -3' (전방) 및 5'- GAGCTCATGACGGTAGGTGA -3' (역)을 Invitrogen®에서 획득하였다.
- 빈쿨린용 프라이머: 5'-GCCAAGCAGTGCACAGATAA -3' (전방) 및 5'- TTCCTTTCTGGTGTGTGAAGC -3' (역)을 Invitrogen®에서 획득하였다.
- DMP-1용 프라이머: 5'-AGCATCCTGCTCATGTTCCTTT-3' (전방) 및 5'-GAGCCAAATGACCCTTCCATT-3' (역)을 Invitrogen®에서 획득하였다.
- 스클레로스틴용 프라이머: 5'-CTTAGTTTTCTCAGTCTGTGGTTGAAAT-3' (전방) 및 5'-AGAGTACCCCGAGCCTCC-3' (역)을 Invitrogen®에서 획득하였다.
- RANK-L용 프라이머: 5'-CTCAGCCTTTTGCTCATCTCACT-3' (전방) 및 5'-CCAAGAGGACAGACTCACTTTATGG-3' (역)을 Invitrogen®에서 획득하였다.
- MLC-1용 프라이머: 5'-AGAAGGGCTCCATGTCTGACA -3' (전방) 및 5'- AAGATTTCAGGACCCGAGCAG -3' (역)을 Invitrogen®에서 획득하였다.
- GATA-4용 프라이머: 5'-AGGCCTCTTGCAATGCGGA-3' (전방) 및 5'- CTGGTGGTGGCGTTGCTGG -3' (역)을 Invitrogen®에서 획득하였다.
- 근절성 액틴용 프라이머: 5'-GACCACAGCTGAACGTGAGA -3' (전방) 및 5'-CATAGCACGATGGTCGATTG-3' (역)을 Invitrogen®에서 획득하였다.
- Sox9용 프라이머: 5'-GACTTCCGCGACGTGGAC-3' (전방) 및 5'- GTTGGGCGGCAGGTACTG-3' (역)을 Invitrogen®에서 획득하였다.
- IBSP용 프라이머: 5'-TGCCTTGAGCCTGCTTCC-3' (전방) 및 5'- GCAAAATTAAAGCAGTCTTCATTTTG-3' (역)을 Invitrogen®에서 획득하였다.
- 콜라겐 IV용 프라이머: 5'- CCTGGTCTTGAAAGGTGATAAG -3' (전방) 및 5'- CCCGCTATCCCTTGATCTC -3' (역)을 Invitrogen®에서 획득하였다.
- 비멘틴용 프라이머: 5'- TGTCCAAATCGATGTGGATGTTTC -3' (전방) 및 5'-TTGTACCATTCTTCTGCCTCCTG-3' (역)을 Invitrogen®에서 획득하였다.
- MMP-9용 프라이머: 5'- AATCTCTTCTAGAGACTGGGAAGG AG-3' (전방) 및 5'-AGCTGATTGACTAAAGTAGCTGGA-3' (역)을 Invitrogen®에서 획득하였다.
- α-SMA용 프라이머: 5'-CCGACCGAATGCAGAAGGA -3' (전방) 및 5'- ACAGAGTATTTGCGCTCCGAA -3' (역)을 Invitrogen®에서 획득하였다.
- GAPDH용 프라이머: 5'- GCAGTACAGCCCCAAAATGG-3' (전방) 및 5'- ACAAAGTCCGGCCTGTATCCAA-3' (역)을 Invitrogen®에서 획득하였다.
- 모든 펩티드를 종래 용액 및/또는 고체상 펩티드 합성 방법을 사용하여 합성하였다.
- 모든 실험을 농도가 400 ng/mL인 본원의 정의된 바와 같은 GFR-결합 화합물(들)로 수행하였다.
- 모든 세포 배양 실험은 인체의 생리적 질환을 모방하기 위해 유형-1 콜라겐으로 코팅된 플라스틱 상에서 배양으로 수행하였다.
하기의 일반적인 방법 및 절차를 사용하였다:
- X-선 광전자 분광법:
X선 광전자 분광법의 경우, 표면 분석을 위해 100W의 비-단색화(non-monochromatized) MgK 1253.6 eV 공급원으로 AVG Scientific ESCALAB 광전자 분광기를 사용하였다. 시료 표면 상의 분석용 X선 지점의 면적은 약 200 ㎛2였다. 분석 깊이 약 5nm 에 상응하는 45° 삽입각도를 사용하였다. 충전 보상을 위해 플러드 건을 사용하였다. 고해상도 스펙트럼의 획득은 일정한 통과 에너지 20 eV에서 이루어졌다.
- 면역염색:
세포들을 우선 4℃ 에서 4% 파라포름알데히드/PBS로 20분 동안 고정시켰다. 고정 후, 상기 세포들은 1% 트리톤 X-100을 함유한 PBS에서 15분 동안 침투시켰다. 우선 37℃에서 1시간 동안 1% (v/v) 특이성 단클론성 항체로 상기 세포들을 처리함으로써, 단백질 면역형광 가시화를 수행하였다. 이어서 상기 시료를 실온에서 30분 동안 알렉사 fluor® 568 또는 647 (IgG(H + L)의 F(ab')2 절편)로 배양하였다. 상기 세포 핵을 실온에서 10분동안 20 ng/mL DAPI에서 대비염색하였다.
- 양성 접촉 수 및 면역의 정량화:
이와 같은 유형의 정량화를 위해, 프리웨어 영상 분석 ImageJ® 소프트웨어를 사용하였다. 이와 같이 자연 이미지를 우선 8-비트 파일로 전환시키고, 이어서 흐릿한 마스크 특징(unsharp mask feature)을 사용하여(설정 1:0.2) 이미지 배경을 제거하였다(롤링볼 반경 10). 매끄럽게 만든 후, 결과로 생성된 영상(원본 현미경사진과 유사하게 보이나 배경이 최소화됨)을 이어서 임계값을 설정함으로써2진수 이미지로 전환하였다. 임계값은 설정을 선택함으로써 경험적으로 판단하였고, 이것이 임의로 선택된 현미경 사진의 하위세트에 대한 정밀한 2진수 영상을 제공하였다. 가공하지 않은 형광 이미지 상에서 수공 설계로 세포 면적을 측정하였다. 세포당 총 접촉 면적과 평균 접촉 면적을 ImageJ®에서 "입자 분석"에 의해 계산하였다. 질환 당 최소 세포 50개를 분석하였다.
- 정량적 실시간 폴리머라아제 연쇄 반응(RT-PCR):
배양 24시간 후, 제조업체의 설명서에 따라 RNeasy total RNA 키트(Qiagen®)를 사용하여 총 RNA를 추출하였다. 임의의 프라이머(Invitrogen®)로 역전사 반응(GibcoBrl®)에 의해 cDNA를 제조하기 위해서 템플레이트로 정제된 총 RNA를 사용하였다. 이어서 유전자 증폭기(iCycler, Biorad®)를 사용함으로써 SYBR 그린 시약(Bio-Rad®)의 존재 하에 실시간 증폭을 위한 템플레이트로 cDNA를 사용하였다. iCycler IQ™® 소프트웨어로 데이터를 분석하고 ΔΔCt 법에 의해 비교하였다. 간략하게, 표적 유전자의 평균 Ct 값을 그것의 관리책임(housekeeping) 유전자(GAPDH)의 평균 Ct값으로 정규화하여 ΔCt 값을 제공하고, 이어서 이것을 대조군 시료에 정규화하여 ΔΔCt 값을 얻었다. 각각 3중으로 시행된 두 가지 일련의 실험들에서 결과를 얻었다.
- 웨스턴 블롯:
24시간 배양 후, 세포들을 (증류수 및 로딩된 완충용액 중 10% SDS, 25 mMNaCl, 10 nM 펩스타틴 및 10 nM 류펩틴) 침투화시키고, 10분 동안 끓인 후 PAGE (Invitrogen)를 환원시킴으로써 분해하였다. 단백질을 나이트로셀룰로오스 상에 이송시켜, HRP-접합 항체(Invitrogen)로 차단 및 표지하였다. 단클론성 항-인테그린 (세포외 영역) αv, α5, α3, α4, β1, β3, β5 및 β6 항체(Santa Cruz Biotechnology)로 나이트로셀룰로오스를 처리함으로써 인테그린 αv, α5, α3, α4, β1, β3, β5 및 β9을 블롯팅하였다. 단클론성 항-p-Smad1/5/8(Santa Cruz Biotechnology)로 상기 나이트로셀룰로오스를 처리함으로써 포스포-Smad1/5/8을 블롯팅하였다. 모든 실험에 대해, 삼중 웨스턴 블롯을 시행하였고, 이와 더불어 시료 중에 일정한 단백질 로드를 확보하기 위해 액틴과 코마시 블루 염색에 대해 추가 블롯팅을 수행하였다.
- 고해상도 μ-분광복사계에 의한 펩티드 밀도의 측정:
섬광 계수와 대조적으로, 민감도, 선형성 및 공간 해상도 분야에서 베타-이미저 성능은 고체 표면에 대한 새로운 이미징 장치로서 본 시스템에 실질적인 관심을 제공한다. 검출 원칙에 따르면, 기체에서 생성되는 전자 사태(electron avalanches)의 계수에 더 이상 기반하지 않고, 상호작용 중 방출되는 빛의 분석에 기반한다. 베타 방사성능은 평행 평판 사태 챔버에 의해 직접 검출되는데, 이것은 특히 정성적 및 정량적 방사능 사진 촬영술에 적합하다.
정량적으로, 131I-펩티드를 단독으로 이식함으로써, 그리고 RGD 펩티드의 존재 하에 131I-펩티드를 이식함으로써 펩티드 농도를 평가하였다. 예를 들어, 중합체 시료를 펩티드 용액(1×10-3 M) 중 희석된 131I-펩티드 용액에 배치하였다. 후자의 용3 액의 방사성능을 6 μCi/mL로 조절하였다. 표면에 이식된 방사성 표지를 붙인 131I--펩티드(nmol/mm2)의 양(C)을 하기 식에 따라 계산하였다:
C = A × C0/A0
여기서 A는 처리된 시료의 활성(분 /mm2당 개수); C0은 배양액(g/L) 중 펩티드 농도이고; A0는 모용액 1 mL의 활성(cpm/L)이다. 이때 후자의 활성을 b-VisionTM Biospace 소프트웨어로 보정하여 μCi 및 cpm/L 단위 사이의 관계를 결정하였다. 소정의 희석 용액의 활성들을 측정함으로써 핏팅(fitting)을 수행하였다. β-분광복사계로 10개 용액의 방사성능을 측정함으로써, A0이 1.0 1010cpm/L과 동일하다고 판정하였다.
수중에서 이식된 펩티드의 안정성을 평가하기 위해, 131I-펩티드 활성(cpm/mm2)을 각 분석에 대해 보정하였다. 14C 표준 슬라이드의 베타 활성에 해당하는 신호를 일정한 수치로 설정함으로써 전체 탐색된 면적의 보정을 우선 수행하였다. 반감기(90일)가 실험 기간 대비 무시할 수준이 아니기 때문에 131I-펩티드 방사선 붕괴를 마지막으로 고려하였다. 뿐만 아니라, 고해상도 μ-분광복사계는 표면에 분산된 방사성 표지를 붙인 아미노산에 대한 정보를 제공하고, 이식의 균질도를 입증한다.
- 통계적 분석:
실시간 PCR 분석의 측면에서, 모든 데이터는 평균 ± 표준편차로 표현하였고, 쌍을 이룬 스튜던트 t 검정법에 의해 통계적으로 분석하였다.
- GFR-결합 화합물(들)과 생체 활성 담체 사이의 공유결합 회합물에 대해 사용된 일반 절차는 하기와 같다:
방법 1: 표면 제조 및 하이드로겔과의 공유 결합 회합물 (예컨대 PLLA )
본원에 정의된 바와 같은 GFR-결합 화합물(들)의 효과를 묘사하기 위해 폴리(아크릴아미드-코-아크릴산) 겔 기질의 제조를 나타내었다. 하이드로겔의 합성은 수성 배지에서 가교결합제로서 N,N'-메틸렌-비스-아크릴아미드의 존재 하에 중합화에 의해 아크릴아미드와 아크릴산을 기반으로 한다. 실제로, 아크릴아미드(AM, Merck) 0.3g을 PBS 1X(Invitrogen) 5 mL에 용해하였다. 아크릴산(AA, Merck) 30 μL과 N,N-메틸렌-비스-아크릴아미드 x g (강성도에 따른 함수)을 교반 중에 첨가하였다. 이어서, NaOH 용액(1M, Aldrich)을 적가하여 pH 8에 도달하였다. 하이드로겔 형성은 자유 라디칼 중합화를 통해 진행하였다. 자유 라디칼 중합화 과정의 억제제로 작용하는 산소를 제거하기 위해, 출발용액에 질소를 거품주입함으로써 10분동안 진공상태로 만들었다. 상기 용액 상에 질소 대기를 유지하였고, 과황산암모늄10% (Biorad)(자유 라디칼 개시제) 50μL(총 부피의 1/100에 해당)와, 이어서 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(촉매, Aldrich) 5μL(총 부피의 1/1000에 해당)를 적가하였다. 중합화 용액을 부드럽게 휘저었다. 중합화가 일어나기 전에 즉시 이 겔 용액 0.5mL를 유리 슬라이드 상에 놓았고, 또 다른 슬라이드를 이 구조의 상부에 올려놓았다. FinemannRoss and KelenTudos 법에 의해 계산한 반응성비는 상기 공중합체가 rAM = 3.76 및 rAA = 0.28의 반응성비로 무작위임을 보여주었다. 여기서 획득한 물질은 강성도가 0.1 내지 600 kPa의 범위로 다양하였다.
표면의 -COOH (카보닐) 관능기를 통해 본원에 정의된 바와 같은 GFR-결합 화합물(들)과의 폴리(아크릴아미드-코-아크릴산) 겔 기질의 화학적 기능화(functionalization)을 수행하였다. 하이드로겔을 실온에서 밤새 교반 없이 2-(N-모르폴리노)-에탄 술폰산(MES 완충용액, MilliQ 수 중 0.1 M) 중 디메틸아미노프로필-3-에틸카르보디이미드 염산(EDC, 0.2 M) + N-히드록시숙신이미드(NHS, 0.1 M) 용액에 담가두었고 이어서 MilliQ수(30분 동안 50mL)로 세정하였다. 회전 교반기를 사용하여, 본원에 정의된 바와 같은 GFR-결합 화합물(들)의 부동화를 실온에서 18시간 동안 펩티드/PBS 1X (C = 10-3 M) 용액에서 달성하였다. 이식 후, 변형된 하이드로겔을 1주일 동안 PBS 1X로 세정하였다.
방법 2: 고체 물질과의 공유결합 회합물 (예컨대 세라믹 또는 티타늄)
제어되는 대기에서 물질 변형을 수행하였다(Ar 대기, Glove Box). 본원에 정의된 바와 같은 GFR-결합 화합물(들)의 공유결합 변형을 위한 전략은 (1) 바이오 중합체의 표면 상에 (3-아미노프로필)-트리에톡시실란(1Х10-2M의 농도, 4시간)의 이식, (2) 이종-이작용기 가교결합제인 3-숙신이미딜-3-말레이미도프로피오네이트(1×10-3M의 농도, 4시간)에 의한 말단 아민의 치환, (3) 말단 시스테인에 존재하는 티올기를 통해 본원에 정의된 바와 같은 GFR-결합 화합물(들) (1×10-3M의 농도, 18시간)과 "바깥" 말레이미드 작용기의 반응을 수반하였다. 이식 후, 변형된 물질을 PBS 1X 완충용액으로 5일 동안 세정하였다.
실시예 3: 중합체(예컨대 PET 또는 PEEK)와의 공유결합 회합물
본 연구에 사용된 중합체는 폴리(에틸렌 테레프탈레이트)(PET)였다. 상기 중합체를 -OH(수산화기)에서 PET표면에 -COOH (카르복실)을 생성하기 위해 우선 처리하여다. 그러고 나서, PET-COOH 시료를 2-(N-모르폴리노)-에틴술폰산(MES) 완충용액(MilliQ수 중 0.1 M) 중 디메틸아미노프로필-3-에틸카르보디이미드 염산(EDC, 0.2 M) + N-히드록시숙신이미드(NHS, 0.1 M) 용액에 담그고, 이어서 상기 시료를 MilliQ수(30분 동안 50mL)로 세정하였다. 이와 동일한 프로토콜을 가장 바깥 표면에 -OH(수산화기)를 함유하는 모든 중합체에 사용하였다. 마지막으로, 실온에서 18시간 동안 배양한 펩티드/1X PBS 용액(C = 10-3 M)을 사용하여 상기 펩티드의 공유결합 부동화를 달성하였다. 이식 후, 상기 물질을 1주일 동안 MilliQ수(100 ml)로 세정하였다.
실시예 1: 본 개시내용의 GFR -결합 화합물들과 티타늄 사이의 공유결합 연합
이와 같은 생체 활성 담체 변형을 제어된 대기(Ar 대기, Glove Box)에서 수행하였다. 공유결합 연합 또는 GFR-결합 화합물들의 부동화를 위한 전략은 (1) 생체 활성 담체의 표면 상에 (3-아미노프로필)-트리에톡시실란(1Х10-2 M의 농도, 4시간)의 연합 또는 이식, (2) 이종-이작용기 가교결합제: 3-숙신이미딜-3-말레이미도프로피오네이트 (1×10-3 M의 농도, 4시간)에 의한 말단 아민의 치환, (3) 말단 시스테인에 존재하는 티올 기를 통한 GFR-결합 화합물(1×10-3 M의 농도, 24시간)과 "바깥의" 말레이미드 기의 반응을 수반하였다. 공유결합 연합 이후, 공유결합된 약제학적 회합물들을 인산염으로 완충된 식염수(PBS 1X) 완충용액으로 5일 동안 세정하였다. PBS는 생물학적 연구에서 일반적으로 사용되는 완충용액이다. 이것은 인산나트륨, 염화나트륨 및, 일부 제제에서는, 염화칼륨 및 인산칼륨을 함유하는 물-기반 염 용액이다. 상기 용액의 삼투성과 이온 농도는 인체의 그것들(등장성)과 일치하고, 따라서 생리적이며 세포들에 유해하지 않다.
상기 생체 활성 담체 표면은 공유결합으로 연합되는 형광 GFR-결합 화합물들(여기서는 플루오레세인이소티오시안산염(FITC)에 결합된 서열식별번호: 1, 도 1)과 X선 광전자 분광법에 의해 특징 지어진다(표 1). 상기 X선 광전자 분광법은 상기와 같이 시행하였다.
표1에 제시된 결과는 서열식별번호: 2 내지 6의 GFR-결합 화합물들과, 공유결합으로 연합된 생체 활성 담체 티타늄 합금 물질(Ti6Al4V 금속합금 펠릿)로 획득하였다.
Figure pct00026
표 1
실시예 2: 본 개시내용의 GFR -결합 화합물(들)과 PEEK 사이의 공유결합 연합
폴리에테르에테르케톤(PEEK)을 에틸렌 디아민(NH2=NH2)으로 처리하여 케톤(=O)기에서 PEEK의 표면 상에 -NH2 (아민)기를 생성하였다. 그러고 나서, PEEK-NH2 시료를, 말단 시스테인에 존재하는 티올기를 통해 서열식별번호: 7의 GFR-결합 화합물(들) (1×10-3 M의 농도, 24 시간)을 갖는 "바깥" 말레이미드 기와 반응하도록 이종-이작용기 가교결합제: 3-숙신이미딜-3-말레이미도프로피오네이트 용액 (1×10-3 M의 농도, 4 시간)에 담갔다. 공유결합 연합 이후, 상기 약제학적 회합물을 5일 동안 PBS 1X로 세정하였다.
상기 생체 활성 담체 표면은 서열식별번호: 7의 공유결합으로 연합하는 형광 GFR-결합 화합물들에 의해, 그리고 X선 광전자 분광법과 같은 기타 방법들에 의해 특징지었다(표 2). X선 광전자 분광법을 상기와 같이 시행하였다.
표2에 제시된 결과는 서열식별번호: 7의 GFR-결합 화합물과 공유결합으로 연합된 생체 활성 담체인 PEEK 물질에 의해 획득하였다.
Figure pct00027
표 2
실시예 3: 본 개시내용의 GFR -결합 화합물(들)과 PLLA 사이의 공유결합 연합
PLLA(폴리액틱산)을 (2-(N-모르폴리노)-에틴술폰산(MES 완충용액, MilliQ수 중 0.1 M) 중 (디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산(EDC, 0.2 M) + N-히드록시숙신이미드(NHS, 0.1 M)의 용액에 담그고, 이어서 MilliQ수로 세정하였다(30분 동안). 서열식별번호: 8의 GFR-결합 화합물들의 용액(1×10-3 M의 농도, 18시간, 실온)에서 상기 공유결합 연합을 시행하였다. 상기 공유결합 연합 이후, 상기 약제학적 회합물을 5일 동안 PBS 1X로 세정하였다.
상기 생체 활성 담체 표면은 서열식별번호: 8의 공유결합으로 연합하는 형광 GFR-결합 화합물들에 의해 그리고 X선 광전자 분광법과 같은 기타 방법들에 의해 특징지어졌다(표 3). 상기와 같이 X선 광전자 분광법을 시행하였다.
표3에 제시된 결과는 서열식별번호: 8의 GFR-결합 화합물과, 공유결합으로 연합된 생체 활성 담체 PLLA를 사용함으로써 획득하였다.
Figure pct00028
표 3
실시예 4: 본 개시내용의 GFR -결합 화합물(들)과 생체 활성 담체(들) 사이의 비공유결합 연합
생체 활성 담체들의 비공유결합 연합을 대기조건 하의 실온(약 22℃)에서 시행하였다. 비공유결합 연합을 서열식별번호: 9의 GFR-결합 화합물(1×10-3M의 농도)과 인회석 세라믹스의 혼합물 또는 서열식별번호: 10의 GFR-결합 화합물(1×10-3M의 농도)과 유형-1 콜라겐 스폰지의 혼합물을 사용하여 시행하였다. 비공유결합성 약제학적 회합물들은 서열식별번호: 9와 10의 공유결합으로 연합되는 형광 GFR-결합 화합물들(플루오레세인이소티오시안산염 (FITC)에 공유결합으로 결합됨, 도 1)에 의해 특징지어졌다. 도 1에 나타낸 결과들은 인회석 세라믹스와 유형-1 콜라겐 스폰지와 시행한 실험에서 획득한 것이고, 이들 결과들은 3, 7 또는 10일 후 GFR-결합 화합물들의 유의미한 방출이 관찰되지 않았기에 GFR-결합 화합물들과 인회석 세라믹스 또는 유형-1 콜라겐 사이의 상호작용이 안정적임을 입증한다(도 2a 및 b).
실시예 5: 골육종 리코딩
선택된 GFR-결합 화합물들(서열식별번호: 11 내지 20)은 상기 방법을 사용하여 PET와 공유결합으로 연합하였고, 이어서 인간 골육종 세포(ATCC®에서 획득)와 접촉하였다. 종양 세포/약제학적 회합물의 혼합물을 10% (v/v) 우태아혈청 (FBS), 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 보충한 Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM, Invitrogen®)배지에서 배양하였고, 37℃에서 5% (v/v) CO2를 함유하는 습윤 대기에서 배양하였다. 모든 세포 배양 실험은 배양 첫 8시간 동안 배지에 어떤 혈청도 없이 시행하였다. 낮은 계대배양 수(≤ 계대배양 10)의 모든 세포를 사용하여, 아충만상태(subconfluently)로 배양하고, 본 실험의 목적에 맞게 10,000 세포/cm2 로 시딩하였다.
24 시간 동안 세포 배양한 후 세포 표현형을 분석하였다. 인간 골육종 세포의 대다수(> 98%)가 DMP-1 (Dentin 배지 산성 포스포단백질 1), 스클레로스틴 및 RANK-L(핵인자 카파 B 리간드의 수용체 활성제제) 발현의 분석의 의해 확인된 바와 같이, 골세포 세포들에 접착, 퍼짐 및 분화한다(도 3). 이와 같은 결과들은 둘 다 본원에 정의된 바와 같은 생체 활성 담체와 연합된 GFR-결합 화합물들이 짧은 시간 내에(24시간) 인간 골육종 세포의 골세포로의 리코딩을 유도함을 입증한다.
실시예 6: 횡문근육종 리코딩
선택된 GFR-결합 화합물들(식별서열번호: 21 내지 30)을 상기 방법을 사용하여 PET와 공유결합으로 연합시키고, 인간 횡문근육종세포들(ATCC®에서 획득)과 접촉시켰다. 종양 세포/약제학적 회합물의 혼합물을 10% (v/v) 우태아혈청 (FBS), 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 보충한 Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM, Invitrogen®)에서 배양하였고, 37℃에서 5% (v/v) CO2를 함유하는 습윤 대기에서 배양하였다. 모든 세포 배양 실험은 배양 첫 8시간 동안 배지에 어떤 혈청도 없이 시행하였다. 낮은 계대배양 수(≤ 계대배양 10)의 모든 세포를 사용하여, 아충만상태로 배양하고, 본 실험의 목적에 맞게 10,000 세포/cm2로 시딩하였다.
근원성 생체마커들 MLC-1(근세포 경쇄 1), GATA-4 및 α-근절성 액틴의 발현을 분석함으써 이들 종양 세포들이 본 발명의 약제학적 회합물들의 존재 하에 근육 세포들(근세포 유사-세포들)로 전환되었음이 관찰되었다. 이들 유전자의 발현의 증가가 배양 24시간 후 관찰되었다(도 4). 이에 대해, 상기 방법 섹션에 기술된 바와 같이 정량적 실시간 PCR을 시행하였다.
실시예 7: 중간엽 연골육종 리코딩
선택된 GFR-결합 화합물들(서열식별번호: 31 내지 40)을 상기 방법을 사용하여 PET와 공유결합으로 연합시킨 후 인간 횡문근육종 세포들(ATCC®에서 획득)과 접촉시켰다. 종양 세포/약제학적 회합물의 혼합물을 10% (v/v) 우태아혈청 (FBS), 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 보충한 Dulbecco's Modified Eagle Medium(DMEM, Invitrogen®)에서 배양하고, 37℃에서 5% (v/v) CO2를 함유하는 습윤 대기에서 배양하였다. 배양 첫 8시간 동안 상기 배지에 어떤 혈청 없이 모든 세포 배양 실험을 수행하였다. 낮은 계대배양 수(≤ 계대배양 10)의 모든 세포를 사용하여, 아충만상태로 배양하고, 본 실험의 목적에 맞게 10,000 세포/cm2 로 시딩하였다.
연골 생체마커들 Sox9, IBSP(시알로단백질 II) 및 콜라겐 IV의 발현을 분석함으로써 본 발명의 약제학적 회합물들의 존재 하에 상기 종양 세포들이 연골 세포들(연골세포 유사-세포들)로 전환되었음이 관찰되었다. 배양 24시간 후에 이들 유전자의 발현의 증가가 관찰되었다(도 5). 이에 대해, 상기 방법 섹션에 기술된 바와 같이 정량적 실시간 PCR를 시행하였다.
실시예 8: 선암 리코딩
선택된 GFR-결합 화합물들(서열식별번호: 41 내지 50)을 상기 방법을 사용하여 PET와 공유결합으로 연합시키고, 인간 선암세포들(ATCC®에서 획득)과 접촉시켰다. 종양 세포/약제학적 회합물의 혼합물을 10% (v/v) 우태아혈청 (FBS), 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 보충한 RPMI-1640 배지에서 배양하고, 이어서 37℃에서 5% (v/v) CO2를 함유하는 습윤 대기에서 배양하였다. 배양 첫 8시간 동안 배지에 어떤 혈청 없이 세포 배양 실험을 수행하였다. 낮은 계대배양 수(≤ 계대배양 10)의 모든 세포를 사용하여, 아충만상태로 배양하고, 실험의 목적에 맞게 10,000 세포/cm2 로 시딩하였다.
섬유세로 생체마커들 MMP-9, 비멘틴 및 α-SMA의 발현을 분석함으로써 이와 같은 종양 세포들이 본 발명의 약제학적 회합물들의 존재 하에 상피 세포들(섬유세포 유사-세포들)로 전환되었음을 관찰하였다. 배양 24시간 후, 이들 유전자의 발현의 증가가 관찰되었다(도 6). 이를 위해, 정량적 실시간 PCR를 상기 방법 섹션에 기술된 바와 같이 수행하였다.
실시예 9: 증식 마커들의 유의미한 감소에 의해 입증되는 신생물성 세포의 리코딩
신생물성 세포(본 실시예에서는 골육종 세포)를 생체 활성 담체 PET와, 서열식별번호: 11 내지 14, 24 내지 26 및 51 내지 63의 GFR-결합 화합물들 중 하나를 포함하는 약제학적 회합물들 상에서 배양하였다. 종양 마커들의 빠른 감소(24시간)를 관찰하였다(도 7). 이어서 접착 체크포인트가 종양 억제제 단백질 p53 및 pRB를 활성화시켰다. 본 발명의 약제학적 회합물들 상에서 배양된 종양 세포들에서, 단백질 발현 수치의 정량화(일반적 방법 섹션에 기술된 바와 같이 면역 형광법 염색 및 ImageJ를 사용한 정량화)에 의해 입증된 바와 같이p53의 발현이 감소하고(도 7a), pRB 단백질 인산화 수치의 정량화(일반적인 방법 섹션에 기술된 바와 같이 면역 형광법 염색 및 ImageJ 소프트웨어를 사용한 추후 정량화)에 의해 입증된 바와 같이 탈인산화됨이(도 7b) 관찰되었다.
실시예 10: 접착 체크포인트 활성화
신생물성 세포(본 실시예에서는 골육종 세포)를 생체 활성 담체 PET와 서열식별번호: 12, 19, 30 또는 39의 GFR-결합 화합물들 중 하나를 포함하는 약제학적 회합물들 상에서 배양하였다. 상기 주요 신호전달 경로는 하기를 포함한다: 웨스턴 블롯 정량화에 의해 보여진 바와 같이 24시간 후 감소되는 Ras/MAP 키나아제, FAK/Src 키나아제 및 PIP2(도 8). 이것은 ERK 상의 Thr202 및 Tyr204에서의 인산화의 부재에 의해 입증되었다(도 8a). 더 나아가 Thr416에 인사화 부재와 Tyr527의 인사화가 Src 키나아제 상에서 관찰되었다(도 8b). 마지막으로, 3-포스포이노시티드-의존성 단백질 키나아제 1 (PDK1) 단백질 발현의 감소가 또한 관찰되었다(도 8c).
실시예 11: 팍실린 및 빈쿨린 유전자 발현의 감소
신생물성 세포(본 실시예에서는, 골육종 세포)를 생체 활성 담체 PET와 서열식별번호: 12, 19, 30 또는 39의 GFR-결합 화합물들 중 하나를 포함하는 약제학적 회합물들 상에서 배양하였다. 24시간 후, 팍실린과 빈쿨린 유전자 발현은 RT-PCR에 의해 보여진 바와 같이 감소하였다(도 9).
실시예 12: 사이클린 D 프로파일
신생물성 세포(본 실시예에서는, 골육종 세포)를 생체 활성 담체 PET와 서열식별번호: 12, 19, 30 또는 39의 GFR-결합 화합물들 중 하나를 포함하는 약제학적 회합물들 상에서 배양하였다. 사이클린 D (사이클린 D1, 사이클린 D2 및 사이클린 D3의 산술적 평균) 유전자 발현이 RT-PCR에 의해 보여진 바와 같이 세포 배양 30분 후 감소하였다(도 10). 이들 데이터는 세포들의 G0 휴지기 단계로의 진입을 가리킨다.
실시예 13: GFR -결합 화합물 밀도 계산
생체 활성 담체들 상의 GFR-결합 화합물(들)의 밀도를 상기 방법 섹션에서 기술된 절차에 따라 방사능-표지된 분자를 사용하여 측정하여 GFR-결합 화합물(서열식별번호: 13, 20 또는 56)의 크기에 따라 0.3 내지 2.8 pmol/mm² 에 속함이 밝혀졌다(도 11).
실시예 14: 성장 인자 수용체 활성화
하기 표 4에 요약된 데이터는 본 개시내용의 일부 구현예에 따른 약제학적 회합물들의 종양 세포 리코딩 작용(본 실시예에서는, pRB의 정량화를 통한 인간 골육종 세포, MG63)이 Smad1/5/8 신호전달 경로(포스포-smad1/5/8의 웨스턴 블롯의 정량화를 통해)의 활성화에 의해 입증된 바와 같이 성장 인자 수용체의 활성화를 수반함을 입증한다:
Figure pct00029
표 4
실시예 15: RMSD 측정 및 리코딩 활성
본원에 정의된 바와 같은 모든 가능한 생체 활성-담체-친화성-함유 작용기를 제외한 GFR-결합 펩티드 서열에 대한 RMSD 값들을 항상 계산하였다. 생체 활성-담체-친화성-함유 작용기는 생물학적으로 검사될 때 GFR-결합 펩티드에 첨가되기만 한다. 하기 표 5에 요약된 데이터는 RMSD값이 2.45Å 이하인 본원에 정의된 바와 같은 GFR-결합 화합물들을 함유하는 본 개시내용의 일부 구현예에 따른 약제학적 회합물들이 신생물성 세포(본 실시예에서는, 인간 골육종 세포, MG63)의 건강한 세포들로의 특히 효율적인 리코딩(pRB의 정량화를 통해 보여진 바와 같이)을 유도함을 입증한다:
Figure pct00030
표 5
실시예 16: 세포외 미세환경에서 접착 구성요소의 존재가 세포 전환을 억제한다
신생물성 세포의 리코딩 과정 중에 접착단백질 억제의 중요성을 입증하기 위해, 본원에 이미 기술된 방법을 사용하여 본 개시에 따른 RGD 펩티드(ECM 단백질(예를 들면, 섬유넥틴)에 존재하는 원발성 인테그린 인식 부위) 및 예시적 GFR-결합 화합물과 PET 기질을 공유결합으로 기능화하였다.
이와 같은 변형된 기질을 이어서 10% (v/v) 우태아혈청 (FBS), 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 Dulbecco's Modified Eagle Medium(DMEM, Invitrogen®)에서 ATCC®에서 획득한 인간 골육종 세포와 함께 배양하고, 37℃에서 5% (v/v) CO2를 함유하는 습윤 대기에서 배양하였다. 모든 배양 실험은 배양 첫 8시간 동안 배지에 어떤 혈청도 없이 수행하였다. 낮은 계대배양 수(≤ 계대배양 10)의 모든 세포를 사용하여, 아충만상태로 배양하고, 실험의 목적에 맞게 10,000 세포/cm2로 시딩하였다. 도 12a 및 12b에서 보여지듯이, 접착을 유리하게 하는 공유결합으로 부동화된 구성요소들의 존재가 RT-PCR 및 세포 형태 관찰에 의해 특징지어지는 골세포로의 골육종 세포의 리코딩 과정을 억제하였다.
또한 RGD 펩티드의 존재가 공유결합으로 이식된 GFR-결합 화합물들의 밀도를 변형시키지 않음이 확인되었다. 사실상, RGD 펩티드가 있든 없든, GFR-결합 화합물의 밀도가 안정적(약 1.36 pmol/mm2)이었음이 관찰되었다 (도 12c).
RGD 펩티드가 특히 인테그린 α3β1와 특이적으로 상호작용하였음이 보여졌다. 사실상, 특이적 항체에 의한 α3β1, α5β3 및 αvβ3 인테그린들(즉, 골육종 세포에 대한 RGD 모티프를 함유하는 ECM 분자와 결합할 때 관여하는 세 가지 지배적인 수용체 이량체)의 억제는 세포들이 지배적으로 α3β1 인테그린과 교합하고, 항-α3β1 치료에 반응하여 골육종 세포 접착의 관찰된 감소를 근거로 RGD-변형 기질과 상호작용함을 시사한다(도 12d). 이것은 αvβ3 및 α5β3이 차단되었을 경우에는 관찰되지 않았다(도 12e). 이와 같은 항체 억제 연구의 경우, 세포들은 항-α3β1 (클론 JBS5), 항-αvβ1 (클론 LM609) 및 항-α5β3 5g/mL와 함께 사전배양하였다.
실시예 17: 인테그린 교합이 세포 전환을 억제한다
실시예 16에서와 동일한 설정(종양 세포 및 RGD 펩티드와 예시적 GFR-결합 화합물과 함께 기능화된 PET)을 사용하여, shRNA를 사용한 인테그린 α3과 인테그린 β1 발현의 침묵화가 인테그린 α3 및 인테그린 β1 mRNA 수치를 각각 60 내지 70% 그리고 50 내지 60% 감소시키는 것으로 나타났고, 인테그린 α3과 인테그린 β1 단백질 수치를 24시간 후 60-70% 감소시키는 것으로 나타났다. 이어서 인테그린α3 및 β1 shRNA 둘 다 골육종 접착 및 RGD-변형된 기질 상의 퍼짐을 조율하는 것으로 나타났다(도 13 a, b).
어떤 특이적 이론에 얽매임 없이, 인테그린 α3β1은 따라서 골육종 종양성 프로파일의 보존에 중요한 인자인 것으로 보이고, 골세포로의 골육종의 리코딩에 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. 여기서 α3β1 인테그린 교합은 골세포 리코딩의 억제에 관여하지만, 골육종 유도에는 관여하지 않는 것으로 보인다. 사실상, 본 실험의 골격 내에서, 골육종의 회전타원면(회전타원체) 유사 구조가 점진적으로 지배적이 되었음이 관찰되었다(도 13c). 이와 같은 결과들은 인테그린 교합이 회전타원면-유사 구조를 향한 또는 골세포를 향한 인간 골육종의 행동에 영향을 미치는 능력을 가짐을 입증하는 것으로 보인다.
실시예 18: 체내 래트 연구
A. 골육종 모델
면역결핍 마이스에서 OSRGa 리트 골육종 정위 이종이식 모델은 본 연구를 위한 선택 모델이다. 상기 모델은 사실상 종양의 생물학적 특성뿐만 아니라 시간적 발달과 관련하여 인간 골육종 종양과 매우 높은 유사성을 제시하는 골육종 종양의 발전이 특징이다. 인간 골육종과 마찬가지로, OSRGa 모델은 폐 전이 및 과도한 뼈 리모델링과 연관된 종양 증식을 특징으로 한다. 사실상, 뼈와 접촉하여 증식하는 OSRGa 종양 세포들은 뼈 기질을 생산하고 악성 골용해뿐만 아니라 성숙한 및 미성숙한 뼈(무층 뼈) 형성의 증가를 유도한다. 또한 인간 골육종과 유사하게, OSRGa 종양은 표지된 세포핵 비정상성과 많은 수의 유사분열을 제공하는 종양 조골세포들로 이루어진다. 이와 같은 모델은 재현도가 높고 발생율이 매우 높아서 국소 정위 종양 형성을 유도한다.
골육종 래트 종양에서 단리된 OSRGa 세포주는 그것의 체외 표현형 및 체내에서의 종양 발달 능력에 대해서 특징적이다. 주입되어 마우스 정강뼈 뼈막과 접촉하면, 이들 세포들은 임상전 동물 연구의 경우 대부분 상당히 재현가능한 모델을 제공하는 폐 전이와 연관된 골육종 종양의 국소 발달을 유도하였다.
B. 실험 프로토콜
B.1. 정위 이종이식 절차
5일 동안의 적응 기간 이후, 3 내지 4주령 암컷 면역결핍 마이스(Rj:NMRI-누드 종)에 래트 골육종 OSRGa 세포들 정위 이종이식을 수행하였다. 골육종 모델을 성립시키기 위해, 뼈막을 긁은 후, 2.106 OSRGa 세포들을 10μL 현탁액으로 근육내 주사하여 누드 마우스의 오른쪽 정강뼈와 접촉시켰다. 주사하는 내내 진통제 투여를 수행하였다.
본 연구의 OSRGa정위 이종이식의 100%에서 골육종 종양 발달을 관찰하였다. OSRGa 세포 주입 23일 후 평균 종양 체적이 약 500 mm3에 도달할 때까지 1주에 2회씩 종양 성장을 평가하였다. 이어서 화합물 투여 이전에 상기 마우스들을 무작위로 8개 상이한 그룹으로 배정하였다.
B.2. 화합물 투여
OSRGa 세포 주입 24일 후, 세라믹 겔과 비공유결합으로 혼합된 GFR-결합펩티드(서열식별번호: 198 및 197)의 1:1 혼합물 10-3M을 상기 종양 내부에 주입하였다. 효율적인 분산을 위해 평균 종양 체적에 따라 주입부피 90 ㎕를 선택하였다. 대조군 질환은 미-이식된 세라믹 겔 이식물(대조군 1)뿐만 아니라 종양에 화합물 주입을 수행하지 않는 "투여 부재" 질환을 포함한다. 이하는 다양한 실험 조건들 이후에, 하기에 실험 결과가 상세히 나와 있다:
Figure pct00031
3가지 실험 조건들에 대해 본 연구에서 두 개의 실험 종점을 검사하였다: 처음 화합물 투여 주입 3일 후(1회 주입) 및 주입 25일 후(4회 주입). 실험참가자들은 절차가 완료될 때까지 그리고 여러 기법으로 수행된 결과 평가 분석의 시점에 그룹 배정을 모르고 있었다.
B.3. 조직병리학적 분석
모든 실험 조건에 대해, 상기 종양을 제거하여 파라핀을 침투시킨 후 연속적인 횡단면을 생산하였다. 조직 및 세포 구조를 평가하고, 그래서 하기 염색으로 종양 진행 및 종양 세포 리코딩을 평가하기 위해 철저한 조직병리학적 분석을 이어서 수행하였다:
- 조직 형태를 정성적으로 분석하기 위한 헤마톡실린-에오신(HE) 염색
- 세포들을 주변의 연결조직과 구별하기 위한 Masson's Trichrome (TM) 염색
- 면역조직화학 분석: E11 항원, 스클레로스틴, DMP1, CD44
C. 결과
종양 세포에서 골세포 세포로의 세포 변형의 분석에 의해 골육종 세포 리코딩을 평가하였다. 철저한 조직병리학적 분석을 수행하였고, 3가지 실험 조건들에 대해, 그리고 다양한 파라미터를 통해 각 조건의 2가지 종점에 대해 골육종 세포 리코딩의 백분율을 결정하였다.
본 연구의 첫 종점(3일, 1회 주입)과 관련하여, 하기 결과를 획득하였다:
Figure pct00032
본 연구의 두 번째 종점(25일, 4회 주입)과 관련하여, 하기 결과를 획득하였다.
Figure pct00033
두 가지 제어된 조건에 대해서 그리고 양쪽 실험 종점에 대해 골세포 세포들를 향한 종양 골육종 세포의 리코딩은 거의 관찰되지 않았다. 따라서 종양 세포 진행은 감소하지 않았다. 1회 주입 후 검사 조건에 대해 종양 골육종 세포 리코딩이 관찰되었다. 세포 리코딩 과정의 효율이 검사 조건의 4회 주입 후 매우 증가했다는 점이 특히 주목할 만하다.
D. 결론
인간 골육종의 모든 특징을 나타내는 골육종 동물 모델에서 골육종 세포의 효율적인 리코딩이 세라믹 겔과 혼합된 대표적인 GFR-결합 화합물들을 사용하여 가능하였음을 보여주었다.
본 개시내용의 약제학적 회합물들은 골세포, 즉 건강한 세포 유형으로 종양 세포의 변형을 유도함으로써 종양 진행을 차단하고 감염된 조직을 재생시키는 고유한 능력을 갖는 새로운 골육종 치료 해결책을 대표하는 것을 보여주었다.

Claims (139)

  1. 신생물성 질환의 치료, 예방 및/또는 진단에서 사용하기 위한 약제학적 회합물(association)로서, 상기 회합물은 신생물성 세포의 적어도 1종의 성장 인자 수용체를 활성화시키는 적어도 1종의 성장 인자 수용체-결합 화합물, 및 상기 적어도 1종의 성장 인자 수용체-결합 화합물과의 적어도 하나의 공유 또는 비-공유 상호작용을 형성하는 적어도 1종의 생물활성 담체를 포함하되, 상기 회합물은, 신생물성 세포에서, 적어도 1종의 사이클린 D의 유전자 발현을 감소시키거나 억제시키고/시키거나, 상기 적어도 1종의 사이클린 D와 적어도 하나의 사이클린 의존적-키나아제 4 또는 6 사이에 형성된 적어도 1종의 착물의 형성을 감소시키거나 억제시키는, 약제학적 회합물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 성장 인자 수용체 활성화 능력을 갖는 비-환형 성장 인자 수용체-결합 화합물이고 8,000 달톤 미만의 분자량을 갖는, 약제학적 회합물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 성장 인자 수용체 활성화 능력을 갖는 환형 성장 인자 수용체-결합 화합물이고 7,000 달톤 미만의 분자량을 갖는, 약제학적 회합물.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP1, 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP1은 SAIS, SSLS, NAIS, SATS, SPIS, EPIS, SPIN, KPLS, EPLP, EPLT, SNIT, RSVK 및 RPVQ로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 PEP2는 LKNYQ, LKVYP, LKKYR, LRKHR, LKYHY, KFKYE, YGKIP, YKQYE, DHHKD, EQLSN, IGEMS, LGEMS, KEVQV 및 KKATV로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 회합물.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체는 표피 성장 인자 수용체, 섬유아세포 성장 인자 수용체, 혈관 내피 성장 인자 수용체, 신경 성장 인자 수용체, 인슐린 수용체 계열, Trk 수용체 계열, Eph 수용체 계열, AXL 수용체 계열, LTK 수용체 계열, TIE 수용체 계열, ROR 수용체 계열, DDR 수용체 계열, RET 수용체 계열, KLG 수용체 계열, RYK 수용체 계열, MuSK 수용체 계열, 간세포 성장 인자 수용체, 소마토메딘 또는 인슐린-유사 성장 인자 수용체, 혈소판-유래된 성장 인자 수용체, 및 형질전환 성장 인자 베타 상과(superfamily) 단백질로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 회합물.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이클린 D의 유전자 발현은 상기 신생물성 세포의 세포 주기의 G1 단계 동안에 감소 또는 억제되는, 약제학적 회합물.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 사이클린 D의 유전자 발현은 상기 신생물성 세포의 세포 주기의 G1 단계의 전체 지속기간 동안에 감소 또는 억제되는, 약제학적 회합물.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 적어도 1개의 손상된 세포 주기 체크포인트의 기능을 회복시키는, 약제학적 회합물.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 세포 주기 체크포인트는 세포 부착 체크포인트인, 약제학적 회합물.
  10. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 GTPase의 발현 또는 활성을 하향-조절시키는 것을 포함하는, 약제학적 회합물.
  11. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 세포외 치료인, 약제학적 회합물.
  12. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 비-돌연변이유발 치료인, 약제학적 회합물.
  13. 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 신생물성 세포를 비-신생물성 세포로 전환시키는, 약제학적 회합물.
  14. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 상기 신생물성 세포의 분화를 유도하는, 약제학적 회합물.
  15. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 상기 신생물성 세포의 휴지기를 유도하는, 약제하적 회합물.
  16. 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 상기 신생물성 세포의 세포 분열 및/또는 세포 증식을 억제하는, 약제학적 회합물.
  17. 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 상기 신생물성 세포에서 항-미토겐 활성, 종양 억제제 활성, 항-종양발생 활성 또는 이들의 임의의 조합을 촉진하는, 약제학적 회합물.
  18. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP12, 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP12는 일반식 PEP1-AA17-PEP11의 펩타이드이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP11은 일반식 AA18-AA19-AA20의 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA18은 L, V, Q, A 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA19은 F, W, H, Y, I 및 K로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA20은 L, F, Y, K, I, V 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 회합물.
  19. 청구항 18에 있어서, PEP11은 LYL, LFF, LYF, LYY, LYK, LYI, LFI, LYV, VYY, QIM, AKV 및 RKI로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 회합물.
  20. 청구항 4 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP3 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP4를 포함하고; 여기서 PEP3은 VPT, VPE, APT, TPT, VPA, APV, VPQ, VSQ, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 PEP4는 VVE, TVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD, VEE, VRS, VKS, QHN, EHS, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 회합물.
  21. 청구항 4 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP5 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP6을 포함하고; 여기서 PEP5는 일반식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, VPE, APT, TPT, VPA, APV, VPQ, VSQ, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA12은 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP6은 일반식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, TVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD, VEE, VRS, VKS, QHN, EHS, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28는 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 여기서 AA29은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S인, 약제학적 회합물.
  22. 청구항 21에 있어서, PEP5는 VPTEL, VPEKM, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL, APVKT, VPQAL, VSQDL, VPQDL, VPTEE, VPTGQ, SRVHH 및 TQVQL로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 회합물.
  23. 청구항 21 또는 22에 있어서, PEP6은 DMVVE, NMTVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, GMAVS, GMVVD, MIVEE, MIVRS, MIVKS, MVVKS, FLQHN, LEEHS, RLEEH 및 TLEDH로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 회합물.
  24. 청구항 4 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 6 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP9 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP10을 포함하고; 여기서 PEP9는 일반식 PEP7-PEP5의 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, VPE, APT, TPT, VPA, APV, VPQ, VSQ, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA12은 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP7은 아미노산 또는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7의 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 바와 같은 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA7은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP10은 일반식 PEP6-PEP8의 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, TVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD, VEE, VRS, VKS, QHN, EHS, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28는 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 여기서 AA29은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이고; 여기서 PEP8은 아미노산 또는 일반식 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; AA33은 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA35은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 회합물.
  25. 청구항 24에 있어서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, GIPEPXXVPEKM, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKM, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL, RVPSTXXAPVKT, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL, ASASPXXVPQDL, NDEGLEXVPTEE, NDEGLEXVPTGQ, SSVKXQPSRVHH 및 RNVQXRPTQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 X는 C 또는 S인, 약제학적 회합물.
  26. 청구항 24 또는 25에 있어서, PEP10은 DMVVEGXGXR, NMTVESXAXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, MIVEEXGXL, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS, MVVKSXKXS, FLQHNKXEXR, LEEHSQXEXR, RLEEHLEXAXA 및 TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 X는 C 또는 S인, 약제학적 회합물.
  27. 청구항 4 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP3 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP6을 포함하는, 약제학적 회합물.
  28. 청구항 4 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP3 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP10을 포함하는, 약제학적 회합물.
  29. 청구항 4 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP5 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP4를 포함하는, 약제학적 회합물.
  30. 청구항 4 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 6 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP9 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP4를 포함하는, 약제학적 회합물.
  31. 청구항 4 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP5 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP10을 포함하는, 약제학적 회합물.
  32. 청구항 4 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 6 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP9 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP10을 포함하는, 약제학적 회합물.
  33. 청구항 4 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP3, 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP7, 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP4를 포함하고; 여기서 PEP7은 아미노산 또는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7의 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA7은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, AA5, AA6 또는 AA7 중 적어도 하나는, 부재가 아니고; 여기서 PEP8은 아미노산 또는 일반식 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA33은 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA35은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA33, AA34, AA35, AA36, AA37 또는 AA38 중 적어도 하나는 부재가 아닌, 약제학적 회합물.
  34. 청구항 33에 있어서, PEP7은 KIPKAXX, GIPEPXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, KASKAXX, GSAGPXX, AAPASXX, STPPTXX, HVPKPXX, RVPSTXX, ASAAPXX, ASASPXX, NDEGLEX, SSVKXQP 및 RNVQXRP로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 X는 C 또는 S인, 약제학적 회합물.
  35. 청구항 33 또는 34에 있어서, PEP8은 GXGXR, SXAXR, SXGXH, AXGXH, XGXR, EXGXR, RXGXS, AXGXR, SXGXR, XGXL, XKXS, KXEXR, QXEXR, LEXAXA 및 LAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 X는 C 또는 S인, 약제학적 회합물.
  36. 청구항 4 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP3, 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP7, 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP6을 포함하는, 약제학적 회합물.
  37. 청구항 4 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP3, 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP7, 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP10을 포함하는, 약제학적 회합물.
  38. 청구항 4 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP3, 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP7, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP4, 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP8을 포함하는, 약제학적 회합물.
  39. 청구항 4 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP3, 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP7, 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP6, 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP8을 포함하는, 약제학적 회합물.
  40. 청구항 4 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP5, 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP7, 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP4를 포함하는, 약제학적 회합물.
  41. 청구항 4 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP5, 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP7, 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP6을 포함하는, 약제학적 회합물.
  42. 청구항 4 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP5, 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP7, 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP10을 포함하는, 약제학적 회합물.
  43. 청구항 4 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP5, 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP7, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP4, 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP8을 포함하는, 약제학적 회합물.
  44. 청구항 4 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP5, 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP7, 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP6, 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP8을 포함하는, 약제학적 회합물.
  45. 청구항 4 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 6 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP9, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP4, 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP8을 포함하는, 약제학적 회합물.
  46. 청구항 4 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 6 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP9, 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP6, 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP8을 포함하는, 약제학적 회합물.
  47. 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 하기 일반식 (Ia)를 갖는 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체를 포함하는, 약제학적 회합물:

    PEP(A)-링커-PEP(B) (Ia)

    여기서 링커의 하나의 단부는 PEP(A)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 PEP(B)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(A)는 PEP1 또는 PEP12 및 적어도 1개의 아미노산 또는 PEP3, PEP5, PEP7 및 PEP9로 구성된 군으로부터 선택된 펩타이드를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2 및 적어도 1개의 아미노산 또는 PEP4, PEP6, PEP8 및 PEP10로 구성된 군으로부터 선택된 펩타이드를 포함하고; 여기서 링커는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고, 이는 약 28 내지 약 2,000 Da를 포함하는 분자량을 갖는다.
  48. 청구항 1, 2 및 4 내지 46 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 하기 일반식 (Ia)를 갖는, 약제학적 회합물:

    PEP(A)-링커-PEP(B) (Ia)

    여기서 링커의 하나의 단부는 PEP(A)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 PEP(B)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(A)는 적어도 1개의 아미노산 또는 PEP1, PEP12, PEP3, PEP5, PEP7 및 PEP9로 구성된 군으로부터 선택된 펩타이드를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 적어도 1개의 아미노산 또는 PEP2, PEP4, PEP6, PEP8 및 PEP10로 구성된 군으로부터 선택된 펩타이드를 포함하고; 여기서 링커는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고, 이는 약 28 내지 약 2,000 Da를 포함하는 분자량을 갖는다.
  49. 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 하기 일반식 (IIa)을 갖는 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체를 포함하는, 약제학적 회합물:

    PEP(C)-PEP12-링커-PEP2-PEP(D) (IIa)

    여기서 링커는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고, 이는 약 28 내지 약 2,000 Da를 포함하는 분자량 (Mw)을 갖고; 여기서 PEP(C)의 하나의 단부는 PEP12와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(D)의 하나의 단부는 PEP2의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 하나의 단부는 PEP12의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 PEP2의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(C)는 PEP3, PEP5, PEP7 및 PEP9로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1개의 펩타이드를 포함하는 적어도 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 그리고 여기서 PEP(D)은 PEP4, PEP6, PEP8 및 PEP10로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1개의 펩타이드를 포함하는 적어도 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이다.
  50. 청구항 1, 2 및 4 내지 46 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 하기 일반식 (IIa)를 갖는 약제학적 회합물:

    PEP(C)-PEP12-링커-PEP2-PEP(D) (IIa)

    여기서 링커는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고, 이는 약 28 내지 약 2,000 Da를 포함하는 분자량(Mw)을 갖고; 여기서 PEP(C)의 하나의 단부는 PEP12와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(D)의 하나의 단부는 PEP2의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 하나의 단부는 PEP12의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 PEP2의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(C)는 적어도 1개의 아미노산 또는 PEP3, PEP5, PEP7 및 PEP9로 구성된 군으로부터 선택된 펩타이드를 포함하는 적어도 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 그리고 여기서 PEP(D)은 적어도 1개의 아미노산 또는 PEP4, PEP6, PEP8 및 PEP10로 구성된 군으로부터 선택된 펩타이드를 포함하는 적어도 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이다.
  51. 청구항 50에 있어서, PEP(C)는 PEP5이고 PEP(D)는 PEP6인, 약제학적 회합물.
  52. 청구항 50에 있어서, PEP(C)는 PEP9이고; 그리고 PEP(D)는 PEP10인, 약제학적 회합물.
  53. 청구항 50에 있어서, PEP(C)는 PEP3을 포함하고 PEP(D)는 PEP6인, 약제학적 회합물.
  54. 청구항 50에 있어서, PEP(C)는 PEP3을 포함하고 PEP(D)는 PEP10인, 약제학적 회합물.
  55. 청구항 50에 있어서, PEP(C)는 PEP5이고 PEP(D)는 PEP4를 포함하는, 약제학적 회합물.
  56. 청구항 50에 있어서, PEP(C)는 PEP9이고 PEP(D)는 PEP4를 포함하는, 약제학적 회합물.
  57. 청구항 50에 있어서, PEP(C)는 PEP5이고 PEP(D)는 PEP10인, 약제학적 회합물.
  58. 청구항 50에 있어서, PEP(C)는 PEP9이고 PEP(D)는 PEP6인, 약제학적 회합물.
  59. 청구항 50에 있어서, PEP(C)는 PEP3 및 PEP7을 포함하고, 그리고 PEP(D)는 PEP6인, 약제학적 회합물.
  60. 청구항 50에 있어서, PEP(C)는 PEP3 및 PEP7을 포함하고, 그리고 PEP(D)는 PEP10인, 약제학적 회합물.
  61. 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 하기 일반식 (IIIa)을 갖는 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체를 포함하는, 약제학적 회합물:

    PEP7-PEP5-PEP12-링커-PEP2-PEP6-PEP8 (IIIa)

    여기서 링커는 약 28 내지 약 2,000 Da을 포함하는 분자량을 갖는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼이고; 여기서 링커의 하나의 단부는 AA20를 통해 PEP12의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 AA21을 통해 PEP2의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP5의 하나의 단부는 AA12를 통해 PEP12의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP5의 또 다른 단부는 AA8을 통해 PEP7의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP6의 하나의 단부는 AA26을 통해 PEP2의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP6의 또 다른 단부는 AA32를 통해 PEP8의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용한다.
  62. 청구항 1, 2 및 4 내지 46 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 하기 일반식 (IIIa)을 갖는, 약제학적 회합물:

    PEP7-PEP5-PEP12-링커-PEP2-PEP6-PEP8 (IIIa)

    여기서 링커는 약 28 내지 약 2,000 Da을 포함하는 분자량을 갖는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼이고; 여기서 링커의 하나의 단부는 AA20를 통해 PEP12의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 AA21을 통해 PEP2의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP5의 하나의 단부는 AA12를 통해 PEP12의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP5의 또 다른 단부는 AA8을 통해 PEP7의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP6의 하나의 단부는 AA26을 통해 PEP2의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP6의 또 다른 단부는 AA32를 통해 PEP8의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용한다.
  63. 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 하기 일반식 (IVa)을 갖는 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체를 포함하는, 약제학적 회합물:

    AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20-링커-AA21-AA22-AA23-AA24-AA25-AA26-AA27-AA28-AA29-AA30-AA31-AA32-AA33-
    AA34-AA35-AA36-AA37-AA38 (IVa)

    여기서 링커는 약 28 내지 약 2,000 Da을 포함하는 분자량을 갖는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼이고; 여기서 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP7이고; 여기서 AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP12이고; 여기서 AA21-AA22-AA23-AA24-AA25는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 PEP2이고; 여기서 AA8-AA9-AA10는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP3이고; 여기서 AA30-AA31-AA32은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP4이고; 여기서 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP8이고; 여기서 AA11, AA12, AA26, AA27, AA28, 및 AA29는 본 명세서에서 정의된 바와 같고; 여기서 링커의 하나의 단부는 AA20과 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 AA21과 공유적으로 상호작용하고; 여기서 AA1 및 AA21은 N-말단 아미노산 둘 모두 또는 C-말단 아미노산 둘 모두일 수 있고; 여기서 AA38 및 AA20은 N-말단 아미노산 둘 모두 또는 C-말단 아미노산 둘 모두일 수 있다.
  64. 청구항 1, 2 및 4 내지 46중 어느 한 항에 있어서, 하기 일반식 (IVa)를 갖는 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체를 포함하는, 약제학적 회합물:

    AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-
    AA18-AA19-AA20-링커-AA21-AA22-AA23 -AA24-AA25-AA26-AA27-AA28-AA29-AA30-AA31-
    AA32-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38 (IVa)

    여기서 링커는 약 28 내지 약 2,000 Da를 포함하는 분자량 (Mw)을 갖는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼이고; 여기서 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP7이고; 여기서 AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP12이고; 여기서 AA21-AA22-AA23-AA24-AA25는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 PEP2이고; 여기서 AA8-AA9-AA10는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP3이고; 여기서 AA30-AA31-AA32은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP4이고; 여기서 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP8이고; 여기서 AA11, AA12, AA26, AA27, AA28, 및 AA29는 본 명세서에서 정의된 바와 같고; 여기서 링커의 하나의 단부는 AA20과 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 AA21과 공유적으로 상호작용하고; 여기서 AA1 및 AA21은 N-말단 아미노산 둘 모두 또는 C-말단 아미노산 둘 모두일 수 있고; 여기서 AA38 및 AA20은 N-말단 아미노산 둘 모두 또는 C-말단 아미노산 둘 모두일 수 있다.
  65. 청구항 1 및 3 내지 46 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 하기 도식적 일반식 (V) 내지 (XXVIII) 중 임의의 하나를 갖는, 약제학적 회합물:
    Figure pct00034

    Figure pct00035

    Figure pct00036

    Figure pct00037

    Figure pct00038

    Figure pct00039

    Figure pct00040

    Figure pct00041

    여기서 링커는 약 28 내지 약 2,000 Da을 포함하는 분자량을 갖는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼이고; 여기서 PEP12는 식 PEP1-AA17-PEP11의 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP2는 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드; 여기서 PEP7은 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP8은 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP9는 6 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP10은 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 곡선은 링커와 PEP1 내지 PEP12 사이의 공유결합을 나타낸다.
  66. 청구항 1 및 3 내지 46 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 하기 환형 도식적 일반식 (XXIX) 내지 (XXXIV) 중 임의의 하나를 갖는, 약제학적 회합물:
    Figure pct00042

    Figure pct00043

    여기서 링커는 약 28 내지 약 2,000 Da를 포함하는 분자량 (Mw)을 갖는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼이고; 여기서 AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20은 PEP12이고; 여기서 AA21-AA22-AA23-AA24-AA25은 PEP2이고; 여기서 AA8-AA9-AA10은 PEP3이고; 여기서 AA30-AA31-AA32은 PEP4이고; 여기서 링커의 하나의 단부는 AA16 또는 AA20과 공유적으로 상호작용하고; 그리고 여기서 링커의 또 다른 단부는 AA21과 공유적으로 상호작용한다.
  67. 청구항 47 내지 66 중 어느 한 항에 있어서, 상기 링커는 2 내지 16개의 아미노산을 갖는 펩타이드인, 약제학적 회합물.
  68. 청구항 47 내지 67 중 어느 한 항에 있어서, 상기 링커는 일반식 (XXXV)의 펩타이드를 포함하는, 약제학적 회합물:

    *AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209** (XXXV)

    여기서 상기 펩타이드는 *AAIII-AAI-AAI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII **, *AAIII-AAI-AAVI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**, *AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**, *AAIII-AAI-AAII-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII **, *AAIII-AAI-AAII-AAIV-AAIV-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**, *AAII-AAI-AAII-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII **, *AAIII-AAIII-AAII-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**, *AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**, *AAV-AAV-AAVII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII **, *AAVIII-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII** 및 *AAV-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII **로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AAI은 아미노산이고; 여기서 AAII은 극성 아미노산이고; 여기서 AAIII은 산성 아미노산이고; 여기서 AAIV은 지방족 아미노산이고; 여기서 AAV은 무극성 아미노산이고; 여기서 AAVI은 방향족 아미노산이고; 여기서 AAVII은 염기성 아미노산이고; 여기서 AAVIII은 L 또는 I이고; 여기서 AAXII은 G, A, V, L, I, P, M, K, R, H, Y 및 E로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산이고; 여기서 AAXIII은 부재, AAII 또는 AAVII이고; 여기서 AA201, AA201-AA202, AA201-AA202-AA203, AA201-AA202-AA203-AA204, AA201-AA202-AA203-AA204-AA205, AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206, AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207, AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209, AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209, AA205-AA206-AA207-AA208-AA209, AA206-AA207-AA208-AA209, AA207-AA208-AA209, AA208-AA209 또는 AA209 중 임의의 하나는 부재일 수 있고; 그리고 여기서 “*” 및 “**”로 표시된 아미노산은 N-말단 아미노산 및 C-말단 아미노산 중 어느 하나이다.
  69. 청구항 68에 있어서, 상기 링커는 *AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209** (XXXV), *AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207** (XXXV-2) 및 *AA201-AA202-AA203-AA204-AA205** (XXXV-4)로 구성된 군으로부터 선택된 펩타이드를 포함하는, 약제학적 회합물.
  70. 청구항 68에 있어서, 상기 링커는 DENEKVV, DENKNVV, DEYDKVV, DDSSNVI, DSSNNVI, DDMGVPT, DKGVVTY, NDKQQII, DAANNVV, DSANNVV, DDSSNVI, DNGRVLL, VGRKPKV, IGKTPKI, VGRTPKV, RIKPHQGQH, EYVRKKPKL, EIVRKKPIF, EYVRKKP, EIVRKKP, 폴리알라닌 (A1-9) 및 폴리글리신 (G1- 9)로 구성된 군으로부터 선택된 펩타이드를 포함하는, 약제학적 회합물.
  71. 청구항 68에 있어서, 상기 링커는 DENEKVV, DENKNVV, DEYDKVV, DDSSNVI, DSSNNVI, DDMGVPT, DKGVVTY, NDKQQII, DAANNVV, DSANNVV, DDSSNVI, DNGRVLL, VGRKPKV, IGKTPKI, VGRTPKV, RIKPHQGQH, EYVRKKPKL, EIVRKKPIF, EYVRKKP, EIVRKKP, 폴리알라닌 (A1-9) 및 폴리글리신 (G1- 9)로 구성된 군으로부터 선택된 펩타이드인, 약제학적 회합물.
  72. 청구항 47 내지 67 중 어느 한 항에 있어서, 상기 링커는 폴리-알라닌 펩타이드 (A)n 및/또는 폴리-글리신 (G)n (n은 2 내지 16을 포함하는 정수임)을 포함하는, 약제학적 회합물.
  73. 청구항 47 내지 66 중 어느 한 항에 있어서, 상기 링커는 1 내지 22개를 포함하는 포화 또는 불포화된 탄화수소 사슬이고, 여기서 상기 탄화수소 사슬은 1개 이상의 비-탄소 원자에 의해 선택적으로 차단되고, 여기서 상기 비-탄소 원자는 -O-, -S-, -C(=O), -SO2-, -N(Ri)(C=O)-, 및 -N(Ri)-이고, 여기서 Ri는 수소 원자, C1-C6 알킬 기 및 아릴 기이고, 그리고 여기서 상기 탄화수소 사슬은 비-치환되거나 할로겐, 단당류, 폴리(1-6)당류, 뉴클레오타이드, 폴리(1-6)뉴클레오타이드, C1-C10 알킬 기 및 아릴 기로 구성된 군으로부터 적어도 1종의 라디칼에 의해 치환되는, 약제학적 회합물.
  74. 청구항 4 내지 73 중 어느 한 항에 있어서, 쌍 PEP1:PEP2는 SAIS:LKNYQ, SSLS:LKVYP, NAIS:LKKYR, SATS:LRKHR, SPIS:LKYHY, EPIS:KFKYE, SPIN:YGKIP, SPIS:YKQYE, KPLS:DHHKD, EPLP:EQLSN, EPLT:EQLSN, SNIT:IGEMS, SNIT:LGEMS, RSVK:KEVQV 및 RPVQ:KKATV로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 회합물.
  75. 청구항 4 내지 74 중 어느 한 항에 있어서, 쌍 PEP12:PEP2는 SAIS-AA17-LYL:LKNYQ, SSLS-AA17-LFF:LKVYP, NAIS-AA17-LYF:LKKYR, SATS-AA17-LYY:LRKHR, SPIS-AA17-LYK:LKYHY, EPIS-AA17-LYL:KFKYE, SPIN-AA17-LYF:YGKIP, SPIS-AA17-LYI:YKQYE, SPIS-AA17-LFI:YKQYE, KPLS-AA17-LYV:DHHKD, EPLP-AA17-VYY:EQLSN, EPLT-AA17-LYY:EQLSN, SNIT-AA17-QIM:IGEMS, SNIT-AA17-QIM:LGEMS, RSVK-AA17-AKV:KEVQV 및 RPVQ-AA17-RKI:KKATV이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 회합물.
  76. 청구항 4 내지 75 중 어느 한 항에 있어서, 쌍 PEP3:PEP4는 VPT:VVE, VPE:TVE, APT:VVR, APT:VVK, VPT:VAE, VPT:AVS, TPT:VVD, VPA:VVE, APV:VEE, VPQ:VRS, VSQ:VKS, VPQ:VKS, VPT:QHN, VPT:EHS, SRV:EEH 및 TQV:EDH로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 회합물.
  77. 청구항 4 내지 76 중 어느 한 항에 있어서, 쌍 PEP5:PEP6은 VPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVE, VPE-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-TVE, APT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVR, APT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVK, VPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VAE, VPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-AVS, TPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVD, VPA-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVE, APV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VEE, VPQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VRS, VSQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VKS, VPQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VKS, VPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-QHN, VPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EHS, SRV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EEH 및 TQV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EDH로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 회합물.
  78. 청구항 4 내지 77 중 어느 한 항에 있어서, 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPEKM:NMTVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPTKL:GMAVS, TPTKM:GMVVD, VPARL:DMVVE, VPTRL:DMVVE, APVKT:MIVEE, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS, VPQDL:MVVKS, VPTEE:FLQHN, VPTGQ:LEEHS, SRVHH:RLEEH 및 TQVQL:TLEDH로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 회합물.
  79. 청구항 4 내지 78, 여기서 쌍 PEP7:PEP8은 KIPKAXX:GXGXR, GIPEPXX:SXAXR, SIPKAXX:GXGXR, HVTKPTX:SXGXH, YVPKPXX:SXGXH, TVPKPXX:AXGXH, AVPKAXX:AXGXH, KVGKAXX:XGXR, KASKAXX:EXGXR, GSAGPXX:RXGXS, AAPASXX:AXGXR, STPPTXX:SXGXR, HVPKPXX:SXGXH, RVPSTXX:XGXL, ASAAPXX:XKXS, ASASPXX:XKXS, NDEGLEX:KXEXR, NDEGLEX:QXEXR, SSVKXQP:LEXAXA 및 RNVQXRP:LAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 회합물.
  80. 청구항 4 내지 79 중 어느 한 항에 있어서, 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR, GIPEPXXVPE-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-TVESXAXR, SIPKAXXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR, HVTKPTXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH, YVPKPXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH, TVPKPXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRAXGXH, AVPKAXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVKAXGXH, KVGKAXXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VAEXGXR, KASKAXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-AVSEXGXR, GSAGPXXTPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVDRXGXS, AAPASXXVPA-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVEAXGXR, STPPTXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVESXGXR, HVPKPXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH, RVPSTXXAPV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VEEXGXL, ASAAPXXVPQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VRSXKXS, ASASPXXVSQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS, ASASPXXVPQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS, NDEGLEXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-QHNKXEXR, NDEGLEXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EHSQXEXR, SSVKXQPSRV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EEHLEXAXA 및 RNVQXRPTQV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 회합물.
  81. 청구항 4 내지 80 중 어느 한 항에 있어서, 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, GIPEPXXVPEKM:NMTVESXAXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR, GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS, AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR, HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, RVPSTXXAPVKT:MIVEEXGXL, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS, ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS, NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR, NDEGLEXVPTGQ:LEEHSQXEXR, NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR, NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR, SSVKXQPSRVHH:RLEEHLEXAXA 및 RNVQXRPTQVQL:TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 회합물.
  82. 청구항 4 내지 81 중 어느 한 항에 있어서, 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 VPTEL:DMVVE가 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SSLS이고 PEP2는 LKVYP일 때 VPEKM:NMTVE가 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 VPTEL:EMVVE가 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 APTKL:NMVVR가 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 APTQL:NMVVR가 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SATS이고 PEP2는 LRKHR일 때 APTKL:NMVVK가 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 LKYHY일 때 VPTKL:EGMSVAE가 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 EPIS이고 PEP2는 KFKYE일 때 VPTKL:GMAVS가 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SPIN이고 PEP2는 YGKIP일 때 TPTKM:GMVVD가 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 YKQYE일 때 VPARL:DMVVE가 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 YKQYE일 때 VPTRL:DMVVE가 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 KPLS이고 PEP2는 DHHKD일 때 APVKT:MIVEE가 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 EPLP이고 PEP2는 EQLSN일 때 VPQAL:MIVRS가 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 VSQDL:MIVKS가 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 VPQDL:MVVKS가 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 IGEMS일 때 VPTEE:FLQHN은 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 LGEMS일 때 VPTGQ:LEEHS은 아니고; 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 RSVK이고 PEP2는 KEVQV일 때 SRVHH:RLEEH가 아니고; 그리고 여기서 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 RPVQ이고 PEP2는 KKATV일 때 TQVQL:TLEDH가 아닌, 약제학적 회합물.
  83. 청구항 4 내지 82 중 어느 한 항에 있어서, 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 SAIS 및 PEP2는 LKNYQ일 때 KIPKAXXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SSLS이고 PEP2는 LKVYP일 때 GIPEPXXVPE-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-TVESXAXR가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 SIPKAXXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 HVTKPTXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 YVPKPXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 TVPKPXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRAXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SATS이고 PEP2는 LRKHR일 때 AVPKAXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVKAXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 LKYHY일 때 KVGKAXXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VAEXGXR가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 EPIS이고 PEP2는 KFKYE일 때 KASKAXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-AVSEXGXR가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SPIN이고 PEP2는 YGKIP일 때 GSAGPXXTPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVDRXGXS가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 YKQYE일 때 AAPASXXVPA-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVEAXGXR가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 YKQYE일 때 STPPTXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVESXGXR가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 HVPKPXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 KPLS이고 PEP2는 DHHKD일 때 RVPSTXXAPV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VEEXGXL가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 EPLP이고 PEP2는 EQLSN일 때 ASAAPXXVPQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VRSXKXS가 아니고; PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 ASASPXXVSQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 ASASPXXVPQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 IGEMS일 때 NDEGLEXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-QHNKXEXR은 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 LGEMS일 때 NDEGLEXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EHSQXEXR은 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 RSVK이고 PEP2는 KEVQV일 때 SSVKXQPSRV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EEHLEXAXA가 아니고; 그리고 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 RPVQ이고 PEP2는 KKATV일 때 RNVQXRPTQV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EDHLAXKXE 가 아닌, 약제학적 회합물.
  84. 청구항 4 내지 83 중 어느 한 항에 있어서, PEP9:PEP10은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SSLS이고 PEP2는 LKVYP일 때 GIPEPXXVPEKM:NMTVESXAXR가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SATS이고 PEP2는 LRKHR일 때 AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 LKYHY일 때 KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 EPIS이고 PEP2는 KFKYE일 때 KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SPIN이고 PEP2는 YGKIP일 때 GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 YKQYE일 때 AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 YKQYE일 때 STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 KPLS이고 PEP2는 DHHKD일 때 RVPSTXXAPVKT:MIVEEXGXL가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 EPLP이고 PEP2는 EQLSN일 때 ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS가 아니고; PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 IGEMS일 때 NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 LGEMS일 때 NDEGLEXVPTGQ:LEEHSQXEXR가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 IGEMS일 때 NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 IGEMS일 때 NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 RSVK이고 PEP2는 KEVQV일 때 SSVKXQPSRVHH:RLEEHLEXAXA가 아니고; 그리고 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 RPVQ이고 PEP2는 KKATV일 때 RNVQXRPTQVQL:TLEDHLAXKXE가 아닌, 약제학적 회합물.
  85. 청구항 4 내지 84 중 어느 한 항에 있어서, 쌍 PEP1:PEP11은 SAIS:LYL, SSLS:LFF, NAIS:LYF, SATS:LYY, SPIS:LYK, SPIS:LYI, SPIS:LFI, EPIS:LYL, SPIN:LYF, KPLS:LYV, EPLP:VYY, EPLT:LYY, SNIT:QIM, RSVK:AKV 및 RPVQ:RKI로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 회합물.
  86. 청구항 4 내지 85 중 어느 한 항에 있어서, 4개 한쌍 PEP5:PEP1:PEP2:PEP6은 VPTKM:SAIS:LKNYQ:NMVVE, VPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVE, VPTQL:SAIS:LKNYQ:NMVVE, VPTKL:SAIS:LKNYQ:EGMSVVE, VPTKL:SAIS:LKNYQ:GMVVE, VPTKM:SAIS:LKNYQ:GMVVE, VPTRL:SAIS:LKNYQ:DMVVE, VPTKT:SAIS:LKNYQ:MIVVE, VPTAL:SAIS:LKNYQ:MIVVE, VPTDL:SAIS:LKNYQ:MIVVE, VPTDL:SAIS:LKNYQ:MVVVE, VPEKM:SAIS:LKNYQ:NMTVE, APTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVR, APTQL:SAIS:LKNYQ:NMVVR, APTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVK, VPTKL:SAIS:LKNYQ:EGMSVAE, VPTKL:SAIS:LKNYQ:GMAVS, TPTKM:SAIS:LKNYQ:GMVVD, VPARL:SAIS:LKNYQ:DMVVE, APVKT:SAIS:LKNYQ:MIVEE, VPQAL:SAIS:LKNYQ:MIVRS, VSQDL:SAIS:LKNYQ:MIVKS, VPQDL:SAIS:LKNYQ:MVVKS, VPTEE:SAIS:LKNYQ:FLQHN, VPTGQ:SAIS:LKNYQ:LEEHS, SRVHH:SAIS:LKNYQ:RLEEH, TQVQL:SAIS:LKNYQ:TLEDH, VPEEL:SSLS:LKVYP:DMTVE, VPEEL:SSLS:LKVYP:EMTVE, VPEKL:SSLS:LKVYP:NMTVE, VPEQL:SSLS:LKVYP:NMTVE, VPEKL:SSLS:LKVYP:EGMSTVE, VPEKL:SSLS:LKVYP:GMTVE, VPEKM:SSLS:LKVYP:GMTVE, VPERL:SSLS:LKVYP:DMTVE, VPEKT:SSLS:LKVYP:MITVE, VPEAL:SSLS:LKVYP:MITVE, VPEDL:SSLS:LKVYP:MITVE, VPEDL:SSLS:LKVYP:MVTVE, VPTEL:SSLS:LKVYP:DMVVE, VPTEL:SSLS:LKVYP:EMVVE, APTKL:SSLS:LKVYP:NMVVR, APTQL:SSLS:LKVYP:NMVVR, APTKL:SSLS:LKVYP:NMVVK, VPTKL:SSLS:LKVYP:EGMSVAE, VPTKL:SSLS:LKVYP:GMAVS, TPTKM:SSLS:LKVYP:GMVVD, VPARL:SSLS:LKVYP:DMVVE, VPTRL:SSLS:LKVYP:DMVVE, APVKT:SSLS:LKVYP:MIVEE, VPQAL:SSLS:LKVYP:MIVRS, VSQDL:SSLS:LKVYP:MIVKS, VPQDL:SSLS:LKVYP:MVVKS, VPTEE:SSLS:LKVYP:FLQHN, VPTGQ:SSLS:LKVYP:LEEHS, SRVHH:SSLS:LKVYP:RLEEH, TQVQL:SSLS:LKVYP:TLEDH, APTEL:NAIS:LKKYR:DMVVR, APTKM:NAIS:LKKYR:NMVVR, APTEL:NAIS:LKKYR:EMVVR, APTKL:NAIS:LKKYR:NMVVR, APTKL:NAIS:LKKYR:EGMSVVR, APTKL:NAIS:LKKYR:GMVVR, APTKM:NAIS:LKKYR:GMVVR, APTRL:NAIS:LKKYR:DMVVR, APTKT:NAIS:LKKYR:MIVVR, APTAL:NAIS:LKKYR:MIVVR, APTDL:NAIS:LKKYR:MIVVR, APTDL:NAIS:LKKYR:MVVVR, VPTEL:NAIS:LKKYR:DMVVE, VPEKM:NAIS:LKKYR:NMTVE, VPTEL:NAIS:LKKYR:EMVVE, APTKL:NAIS:LKKYR:NMVVK, VPTKL:NAIS:LKKYR:EGMSVAE, VPTKL:NAIS:LKKYR:GMAVS, TPTKM:NAIS:LKKYR:GMVVD, VPARL:NAIS:LKKYR:DMVVE, VPTRL:NAIS:LKKYR:DMVVE, APVKT:NAIS:LKKYR:MIVEE, VPQAL:NAIS:LKKYR:MIVRS, VSQDL:NAIS:LKKYR:MIVKS, VPQDL:NAIS:LKKYR:MVVKS, VPTEE:NAIS:LKKYR:FLQHN, VPTGQ:NAIS:LKKYR:LEEHS, SRVHH:NAIS:LKKYR:RLEEH, TQVQL:NAIS:LKKYR:TLEDH, APTEL:SATS:LRKHR:DMVVK, APTKM:SATS:LRKHR:NMVVK, APTEL:SATS:LRKHR:EMVVK, APTKL:SATS:LRKHR:NMVVK, APTQL:SATS:LRKHR:NMVVK, APTKL:SATS:LRKHR:EGMSVVK, APTKL:SATS:LRKHR:GMVVK, APTKM:SATS:LRKHR:GMVVK, APTRL:SATS:LRKHR:DMVVK, APTKT:SATS:LRKHR:MIVVK, APTAL:SATS:LRKHR:MIVVK, APTDL:SATS:LRKHR:MIVVK, APTDL:SATS:LRKHR:MVVVK, VPTEL:SATS:LRKHR:DMVVE, VPEKM:SATS:LRKHR:NMTVE, VPTEL:SATS:LRKHR:EMVVE, APTKL:SATS:LRKHR:NMVVR, APTQL:SATS:LRKHR:NMVVR, VPTKL:SATS:LRKHR:EGMSVAE, VPTKL:SATS:LRKHR:GMAVS, TPTKM:SATS:LRKHR:GMVVD, VPARL:SATS:LRKHR:DMVVE, VPTRL:SATS:LRKHR:DMVVE, APVKT:SATS:LRKHR:MIVEE, VPQAL:SATS:LRKHR:MIVRS, VSQDL:SATS:LRKHR:MIVKS, VPQDL:SATS:LRKHR:MVVKS, VPTEE:SATS:LRKHR:FLQHN, VPTGQ:SATS:LRKHR:LEEHS, SRVHH:SATS:LRKHR:RLEEH, TQVQL:SATS:LRKHR:TLEDH, VPTEL:SPIS:LKYHY:DMVAE, VPTKM:SPIS:LKYHY:NMVAE, VPTEL:SPIS:LKYHY:EMVAE, VPTKL:SPIS:LKYHY:NMVAE, VPTQL:SPIS:LKYHY:NMVAE, VPTKL:SPIS:LKYHY:GMVAE, VPTKM:SPIS:LKYHY:GMVAE, VPTRL:SPIS:LKYHY:DMVAE, VPTKT:SPIS:LKYHY:MIVAE, VPTAL:SPIS:LKYHY:MIVAE, VPTDL:SPIS:LKYHY:MIVAE, VPTDL:SPIS:LKYHY:MVVAE, VPTEL:SPIS:LKYHY:DMVVE, VPEKM:SPIS:LKYHY:NMTVE, VPTEL:SPIS:LKYHY:EMVVE, APTKL:SPIS:LKYHY:NMVVR, APTQL:SPIS:LKYHY:NMVVR, APTKL:SPIS:LKYHY:NMVVK, VPTKL:SPIS:LKYHY:GMAVS, TPTKM:SPIS:LKYHY:GMVVD, VPARL:SPIS:LKYHY:DMVVE, VPTRL:SPIS:LKYHY:DMVVE, APVKT:SPIS:LKYHY:MIVEE, VPQAL:SPIS:LKYHY:MIVRS, VSQDL:SPIS:LKYHY:MIVKS, VPQDL:SPIS:LKYHY:MVVKS, VPTEE:SPIS:LKYHY:FLQHN, VPTGQ:SPIS:LKYHY:LEEHS, SRVHH:SPIS:LKYHY:RLEEH, TQVQL:SPIS:LKYHY:TLEDH, VPTEL:EPIS:KFKYE:DMAVS, VPTKM:EPIS:KFKYE:NMAVS, VPTEL:EPIS:KFKYE:EMAVS, VPTKL:EPIS:KFKYE:NMAVS, VPTQL:EPIS:KFKYE:NMAVS, VPTKL:EPIS:KFKYE:EGMSAVS, VPTKM:EPIS:KFKYE:GMAVS, VPTRL:EPIS:KFKYE:DMAVS, VPTKT:EPIS:KFKYE:MIAVS, VPTAL:EPIS:KFKYE:MIAVS, VPTDL:EPIS:KFKYE:MIAVS, VPTDL:EPIS:KFKYE:MVAVS, VPTEL:EPIS:KFKYE:DMVVE, VPEKM:EPIS:KFKYE:NMTVE, VPTEL:EPIS:KFKYE:EMVVE, APTKL:EPIS:KFKYE:NMVVR, APTQL:EPIS:KFKYE:NMVVR, APTKL:EPIS:KFKYE:NMVVK, VPTKL:EPIS:KFKYE:EGMSVAE, TPTKM:EPIS:KFKYE:GMVVD, VPARL:EPIS:KFKYE:DMVVE, VPTRL:EPIS:KFKYE:DMVVE, APVKT:EPIS:KFKYE:MIVEE, VPQAL:EPIS:KFKYE:MIVRS, VSQDL:EPIS:KFKYE:MIVKS, VPQDL:EPIS:KFKYE:MVVKS, VPTEE:EPIS:KFKYE:FLQHN, VPTGQ:EPIS:KFKYE:LEEHS, SRVHH:EPIS:KFKYE:RLEEH, TQVQL:EPIS:KFKYE:TLEDH, TPTEL:SPIN:YGKIP:DMVVD, TPTKM:SPIN:YGKIP:NMVVD, TPTEL:SPIN:YGKIP:EMVVD, TPTKL:SPIN:YGKIP:NMVVD, TPTQL:SPIN:YGKIP:NMVVD, TPTKL:SPIN:YGKIP:EGMSVVD, TPTKL:SPIN:YGKIP:GMVVD, TPTRL:SPIN:YGKIP:DMVVD, TPTKT:SPIN:YGKIP:MIVVD, TPTAL:SPIN:YGKIP:MIVVD, TPTDL:SPIN:YGKIP:MIVVD, TPTDL:SPIN:YGKIP:MVVVD, VPTEL:SPIN:YGKIP:DMVVE, VPEKM:SPIN:YGKIP:NMTVE, VPTEL:SPIN:YGKIP:EMVVE, APTKL:SPIN:YGKIP:NMVVR, APTQL:SPIN:YGKIP:NMVVR, APTKL:SPIN:YGKIP:NMVVK, VPTKL:SPIN:YGKIP:EGMSVAE, VPTKL:SPIN:YGKIP:GMAVS, VPARL:SPIN:YGKIP:DMVVE, VPTRL:SPIN:YGKIP:DMVVE, APVKT:SPIN:YGKIP:MIVEE, VPQAL:SPIN:YGKIP:MIVRS, VSQDL:SPIN:YGKIP:MIVKS, VPQDL:SPIN:YGKIP:MVVKS, VPTEE:SPIN:YGKIP:FLQHN, VPTGQ:SPIN:YGKIP:LEEHS, SRVHH:SPIN:YGKIP:RLEEH, TQVQL:SPIN:YGKIP:TLEDH, VPAEL:SPIS:YKQYE:DMVVE, VPAKM:SPIS:YKQYE:NMVVE, VPAEL:SPIS:YKQYE:EMVVE, VPAKL:SPIS:YKQYE:NMVVE, VPAQL:SPIS:YKQYE:NMVVE, VPAKL:SPIS:YKQYE:EGMSVVE, VPAKL:SPIS:YKQYE:GMVVE, VPAKM:SPIS:YKQYE:GMVVE, VPARL:SPIS:YKQYE:DMVVE, VPAKT:SPIS:YKQYE:MIVVE, VPAAL:SPIS:YKQYE:MIVVE, VPADL:SPIS:YKQYE:MIVVE, VPADL:SPIS:YKQYE:MVVVE, VPTEL:SPIS:YKQYE:DMVVE, VPEKM:SPIS:YKQYE:NMTVE, VPTEL:SPIS:YKQYE:EMVVE, APTKL:SPIS:YKQYE:NMVVR, APTQL:SPIS:YKQYE:NMVVR, APTKL:SPIS:YKQYE:NMVVK, VPTKL:SPIS:YKQYE:EGMSVAE, VPTKL:SPIS:YKQYE:GMAVS, TPTKM:SPIS:YKQYE:GMVVD, VPTRL:SPIS:YKQYE:DMVVE, APVKT:SPIS:YKQYE:MIVEE, VPQAL:SPIS:YKQYE:MIVRS, VSQDL:SPIS:YKQYE:MIVKS, VPQDL:SPIS:YKQYE:MVVKS, VPTEE:SPIS:YKQYE:FLQHN, VPTGQ:SPIS:YKQYE:LEEHS, SRVHH:SPIS:YKQYE:RLEEH, TQVQL:SPIS:YKQYE:TLEDH, VPTKM:SPIS:YKQYE:NMVVE, VPTKL:SPIS:YKQYE:NMVVE, VPTQL:SPIS:YKQYE:NMVVE, VPTKL:SPIS:YKQYE:EGMSVVE, VPTKL:SPIS:YKQYE:GMVVE, VPTKM:SPIS:YKQYE:GMVVE, VPTKT:SPIS:YKQYE:MIVVE, VPTAL:SPIS:YKQYE:MIVVE, VPTDL:SPIS:YKQYE:MIVVE, VPTDL:SPIS:YKQYE:MVVVE, APVEL:KPLS:DHHKD:DMVEE, APVKM:KPLS:DHHKD:NMVEE, APVEL:KPLS:DHHKD:EMVEE, APVKL:KPLS:DHHKD:NMVEE, APVQL:KPLS:DHHKD:NMVEE, APVKL:KPLS:DHHKD:EGMSVEE, APVKL:KPLS:DHHKD:GMVEE, APVKM:KPLS:DHHKD:GMVEE, APVRL:KPLS:DHHKD:DMVEE, APVAL:KPLS:DHHKD:MIVEE, APVDL:KPLS:DHHKD:MIVEE, APVDL:KPLS:DHHKD:MVVEE, VPTEL:KPLS:DHHKD:DMVVE, VPEKM:KPLS:DHHKD:NMTVE, VPTEL:KPLS:DHHKD:EMVVE, APTKL:KPLS:DHHKD:NMVVR, APTQL:KPLS:DHHKD:NMVVR, APTKL:KPLS:DHHKD:NMVVK, VPTKL:KPLS:DHHKD:EGMSVAE, VPTKL:KPLS:DHHKD:GMAVS, TPTKM:KPLS:DHHKD:GMVVD, VPARL:KPLS:DHHKD:DMVVE, VPTRL:KPLS:DHHKD:DMVVE, VPQAL:KPLS:DHHKD:MIVRS, VSQDL:KPLS:DHHKD:MIVKS, VPQDL:KPLS:DHHKD:MVVKS, VPTEE:KPLS:DHHKD:FLQHN, VPTGQ:KPLS:DHHKD:LEEHS, SRVHH:KPLS:DHHKD:RLEEH, TQVQL:KPLS:DHHKD:TLEDH, VPQEL:EPLP:EQLSN:DMVRS, VPQKM:EPLP:EQLSN:NMVRS, VPQEL:EPLP:EQLSN:EMVRS, VPQKL:EPLP:EQLSN:NMVRS, VPQQL:EPLP:EQLSN:NMVRS, VPQKL:EPLP:EQLSN:EGMSVRS, 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VPTEL:RPVQ:KKATV:DMVVE, VPEKM:RPVQ:KKATV:NMTVE, VPTEL:RPVQ:KKATV:EMVVE, APTKL:RPVQ:KKATV:NMVVR, APTQL:RPVQ:KKATV:NMVVR, APTKL:RPVQ:KKATV:NMVVK, VPTKL:RPVQ:KKATV:EGMSVAE, VPTKL:RPVQ:KKATV:GMAVS, TPTKM:RPVQ:KKATV:GMVVD, VPARL:RPVQ:KKATV:DMVVE, VPTRL:RPVQ:KKATV:DMVVE, APVKT:RPVQ:KKATV:MIVEE, VPQAL:RPVQ:KKATV:MIVRS, VSQDL:RPVQ:KKATV:MIVKS, VPQDL:RPVQ:KKATV:MVVKS, VPTEE:RPVQ:KKATV:FLQHN, VPTGQ:RPVQ:KKATV:LEEHS 및 SRVHH:RPVQ:KKATV:RLEEH로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 회합물.
  87. 청구항 4 내지 86 중 어느 한 항에 있어서, 상기 4개 한쌍 PEP9:PEP1:PEP2:PEP10은 GIPEPXXVPTKM:SAIS:LKNYQ:NMVVESXAXR, HVTKPTXVPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVESXGXH, YVPKPXXVPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVESXGXH, TVPKPXXVPTQL:SAIS:LKNYQ:NMVVEAXGXH, AVPKAXXVPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVEAXGXH, KVGKAXXVPTKL:SAIS:LKNYQ:EGMSVVEXGXR, KASKAXXVPTKL:SAIS:LKNYQ:GMVVEEXGXR, GSAGPXXVPTKM:SAIS:LKNYQ:GMVVERXGXS, AAPASXXVPTRL:SAIS:LKNYQ:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:SAIS:LKNYQ:DMVVESXGXR, HVPKPXXVPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVESXGXH, RVPSTXXVPTKT:SAIS:LKNYQ:MIVVEXGXL, ASAAPXXVPTAL:SAIS:LKNYQ:MIVVEXKXS, ASASPXXVPTDL:SAIS:LKNYQ:MIVVEXKXS, ASASPXXVPTDL:SAIS:LKNYQ:MVVVEXKXS, GIPEPXXVPEKM:SAIS:LKNYQ:NMTVESXAXR, HVTKPTXAPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:SAIS:LKNYQ:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:SAIS:LKNYQ:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:SAIS:LKNYQ:GMAVSEXGXR, GSAGPXXTPTKM:SAIS:LKNYQ:GMVVDRXGXS, AAPASXXVPARL:SAIS:LKNYQ:DMVVEAXGXR, HVPKPXXAPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVRSXGXH, RVPSTXXAPVKT:SAIS:LKNYQ:MIVEEXGXL, 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  88. 청구항 4 내지 87 중 어느 한 항에 있어서, 상기 6개 한쌍 PEP7:PEP3:PEP1:PEP2:PEP4:PEP8은 GIPEPXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:SXAXR, HVTKPTX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:SXGXH, YVPKPXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:SXGXH, TVPKPXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:AXGXH, AVPKAXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:XGXR, KASKAXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:EXGXR, GSAGPXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:RXGXS, AAPASXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:AXGXR, STPPTXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:SXGXR, HVPKPXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:SXGXH, RVPSTXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:XGXL, ASAAPXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:XKXS, ASASPXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:XKXS, GIPEPXX:VPE:SAIS:LKNYQ:TVE:SXAXR, HVTKPTX:APT:SAIS:LKNYQ:VVR:SXGXH, YVPKPXX:APT:SAIS:LKNYQ:VVR:SXGXH, TVPKPXX:APT:SAIS:LKNYQ:VVR:AXGXH, AVPKAXX:APT:SAIS:LKNYQ:VVK:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VAE:XGXR, KASKAXX:VPT:SAIS:LKNYQ:AVS:EXGXR, GSAGPXX:TPT:SAIS:LKNYQ:VVD:RXGXS, AAPASXX:VPA:SAIS:LKNYQ:VVE:AXGXR, HVPKPXX:APT:SAIS:LKNYQ:VVR:SXGXH, RVPSTXX:APV:SAIS:LKNYQ:VEE:XGXL, ASAAPXX:VPQ:SAIS:LKNYQ:VRS:XKXS, ASASPXX:VSQ:SAIS:LKNYQ:VKS:XKXS, ASASPXX:VPQ:SAIS:LKNYQ:VKS:XKXS, NDEGLEX:VPT:SAIS:LKNYQ:QHN:KXEXR, NDEGLEX:VPT:SAIS:LKNYQ:EHS:QXEXR, SSVKXQP:SRV:SAIS:LKNYQ:EEH:LEXAXA, RNVQXRP:TQV:SAIS:LKNYQ:EDH:LAXKXE, KIPKAXX:VPE:SSLS:LKVYP:TVE:GXGXR, SIPKAXX:VPE:SSLS:LKVYP:TVE:GXGXR, HVTKPTX:VPE:SSLS:LKVYP:TVE:SXGXH, YVPKPXX:VPE:SSLS:LKVYP:TVE:SXGXH, TVPKPXX:VPE:SSLS:LKVYP:TVE:AXGXH, AVPKAXX:VPE:SSLS:LKVYP:TVE:AXGXH, KVGKAXX:VPE:SSLS:LKVYP:TVE:XGXR, KASKAXX:VPE:SSLS:LKVYP:TVE:EXGXR, GSAGPXX:VPE:SSLS:LKVYP:TVE:RXGXS, AAPASXX:VPE:SSLS:LKVYP:TVE:AXGXR, STPPTXX:VPE:SSLS:LKVYP:TVE:SXGXR, HVPKPXX:VPE:SSLS:LKVYP:TVE:SXGXH, RVPSTXX:VPE:SSLS:LKVYP:TVE:XGXL, ASAAPXX:VPE:SSLS:LKVYP:TVE:XKXS, ASASPXX:VPE:SSLS:LKVYP:TVE:XKXS, KIPKAXX:VPT:SSLS:LKVYP:VVE:GXGXR, SIPKAXX:VPT:SSLS:LKVYP:VVE:GXGXR, HVTKPTX:APT:SSLS:LKVYP:VVR:SXGXH, YVPKPXX:APT:SSLS:LKVYP:VVR:SXGXH, TVPKPXX:APT:SSLS:LKVYP:VVR:AXGXH, AVPKAXX:APT:SSLS:LKVYP:VVK:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SSLS:LKVYP:VAE:XGXR, KASKAXX:VPT:SSLS:LKVYP:AVS:EXGXR, GSAGPXX:TPT:SSLS:LKVYP:VVD:RXGXS, AAPASXX:VPA:SSLS:LKVYP:VVE:AXGXR, STPPTXX:VPT:SSLS:LKVYP:VVE:SXGXR, HVPKPXX:APT:SSLS:LKVYP:VVR:SXGXH, RVPSTXX:APV:SSLS:LKVYP:VEE:XGXL, ASAAPXX:VPQ:SSLS:LKVYP:VRS:XKXS, ASASPXX:VSQ:SSLS:LKVYP:VKS:XKXS, ASASPXX:VPQ:SSLS:LKVYP:VKS:XKXS, NDEGLEX:VPT:SSLS:LKVYP:QHN:KXEXR, NDEGLEX:VPT:SSLS:LKVYP:EHS:QXEXR, SSVKXQP:SRV:SSLS:LKVYP:EEH:LEXAXA, RNVQXRP:TQV:SSLS:LKVYP:EDH:LAXKXE, KIPKAXX:APT:NAIS:LKKYR:VVR:GXGXR, GIPEPXX:APT:NAIS:LKKYR:VVR:SXAXR, SIPKAXX:APT:NAIS:LKKYR:VVR:GXGXR, AVPKAXX:APT:NAIS:LKKYR:VVR:AXGXH, KVGKAXX:APT:NAIS:LKKYR:VVR:XGXR, KASKAXX:APT:NAIS:LKKYR:VVR:EXGXR, GSAGPXX:APT:NAIS:LKKYR:VVR:RXGXS, AAPASXX:APT:NAIS:LKKYR:VVR:AXGXR, STPPTXX:APT:NAIS:LKKYR:VVR:SXGXR, RVPSTXX:APT:NAIS:LKKYR:VVR:XGXL, ASAAPXX:APT:NAIS:LKKYR:VVR:XKXS, ASASPXX:APT:NAIS:LKKYR:VVR:XKXS, KIPKAXX:VPT:NAIS:LKKYR:VVE:GXGXR, GIPEPXX:VPE:NAIS:LKKYR:TVE:SXAXR, SIPKAXX:VPT:NAIS:LKKYR:VVE:GXGXR, AVPKAXX:APT:NAIS:LKKYR:VVK:AXGXH, KVGKAXX:VPT:NAIS:LKKYR:VAE:XGXR, KASKAXX:VPT:NAIS:LKKYR:AVS:EXGXR, GSAGPXX:TPT:NAIS:LKKYR:VVD:RXGXS, AAPASXX:VPA:NAIS:LKKYR:VVE:AXGXR, STPPTXX:VPT:NAIS:LKKYR:VVE:SXGXR, RVPSTXX:APV:NAIS:LKKYR:VEE:XGXL, ASAAPXX:VPQ:NAIS:LKKYR:VRS:XKXS, ASASPXX:VSQ:NAIS:LKKYR:VKS:XKXS, ASASPXX:VPQ:NAIS:LKKYR:VKS:XKXS, NDEGLEX:VPT:NAIS:LKKYR:QHN:KXEXR, NDEGLEX:VPT:NAIS:LKKYR:EHS:QXEXR, SSVKXQP:SRV:NAIS:LKKYR:EEH:LEXAXA, RNVQXRP:TQV:NAIS:LKKYR:EDH:LAXKXE, KIPKAXX:APT:SATS:LRKHR:VVK:GXGXR, GIPEPXX:APT:SATS:LRKHR:VVK:SXAXR, SIPKAXX:APT:SATS:LRKHR:VVK:GXGXR, HVTKPTX:APT:SATS:LRKHR:VVK:SXGXH, YVPKPXX:APT:SATS:LRKHR:VVK:SXGXH, TVPKPXX:APT:SATS:LRKHR:VVK:AXGXH, KVGKAXX:APT:SATS:LRKHR:VVK:XGXR, KASKAXX:APT:SATS:LRKHR:VVK:EXGXR, GSAGPXX:APT:SATS:LRKHR:VVK:RXGXS, AAPASXX:APT:SATS:LRKHR:VVK:AXGXR, STPPTXX:APT:SATS:LRKHR:VVK:SXGXR, HVPKPXX:APT:SATS:LRKHR:VVK:SXGXH, RVPSTXX:APT:SATS:LRKHR:VVK:XGXL, ASAAPXX:APT:SATS:LRKHR:VVK:XKXS, ASASPXX:APT:SATS:LRKHR:VVK:XKXS, KIPKAXX:VPT:SATS:LRKHR:VVE:GXGXR, GIPEPXX:VPE:SATS:LRKHR:TVE:SXAXR, SIPKAXX:VPT:SATS:LRKHR:VVE:GXGXR, HVTKPTX:APT:SATS:LRKHR:VVR:SXGXH, YVPKPXX:APT:SATS:LRKHR:VVR:SXGXH, TVPKPXX:APT:SATS:LRKHR:VVR:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SATS:LRKHR:VAE:XGXR, KASKAXX:VPT:SATS:LRKHR:AVS:EXGXR, GSAGPXX:TPT:SATS:LRKHR:VVD:RXGXS, AAPASXX:VPA:SATS:LRKHR:VVE:AXGXR, STPPTXX:VPT:SATS:LRKHR:VVE:SXGXR, HVPKPXX:APT:SATS:LRKHR:VVR:SXGXH, RVPSTXX:APV:SATS:LRKHR:VEE:XGXL, ASAAPXX:VPQ:SATS:LRKHR:VRS:XKXS, ASASPXX:VSQ:SATS:LRKHR:VKS:XKXS, ASASPXX:VPQ:SATS:LRKHR:VKS:XKXS, NDEGLEX:VPT:SATS:LRKHR:QHN:KXEXR, NDEGLEX:VPT:SATS:LRKHR:EHS:QXEXR, SSVKXQP:SRV:SATS:LRKHR:EEH:LEXAXA, RNVQXRP:TQV:SATS:LRKHR:EDH:LAXKXE, KIPKAXX:VPT:SPIS:LKYHY:VAE:GXGXR, GIPEPXX:VPT:SPIS:LKYHY:VAE:SXAXR, SIPKAXX:VPT:SPIS:LKYHY:VAE:GXGXR, HVTKPTX:VPT:SPIS:LKYHY:VAE:SXGXH, YVPKPXX:VPT:SPIS:LKYHY:VAE:SXGXH, TVPKPXX:VPT:SPIS:LKYHY:VAE:AXGXH, AVPKAXX:VPT:SPIS:LKYHY:VAE:AXGXH, KASKAXX:VPT:SPIS:LKYHY:VAE:EXGXR, GSAGPXX:VPT:SPIS:LKYHY:VAE:RXGXS, AAPASXX:VPT:SPIS:LKYHY:VAE:AXGXR, STPPTXX:VPT:SPIS:LKYHY:VAE:SXGXR, HVPKPXX:VPT:SPIS:LKYHY:VAE:SXGXH, RVPSTXX:VPT:SPIS:LKYHY:VAE:XGXL, ASAAPXX:VPT:SPIS:LKYHY:VAE:XKXS, ASASPXX:VPT:SPIS:LKYHY:VAE:XKXS, KIPKAXX:VPT:SPIS:LKYHY:VVE:GXGXR, GIPEPXX:VPE:SPIS:LKYHY:TVE:SXAXR, SIPKAXX:VPT:SPIS:LKYHY:VVE:GXGXR, HVTKPTX:APT:SPIS:LKYHY:VVR:SXGXH, YVPKPXX:APT:SPIS:LKYHY:VVR:SXGXH, TVPKPXX:APT:SPIS:LKYHY:VVR:AXGXH, AVPKAXX:APT:SPIS:LKYHY:VVK:AXGXH, KASKAXX:VPT:SPIS:LKYHY:AVS:EXGXR, GSAGPXX:TPT:SPIS:LKYHY:VVD:RXGXS, AAPASXX:VPA:SPIS:LKYHY:VVE:AXGXR, STPPTXX:VPT:SPIS:LKYHY:VVE:SXGXR, HVPKPXX:APT:SPIS:LKYHY:VVR:SXGXH, RVPSTXX:APV:SPIS:LKYHY:VEE:XGXL, ASAAPXX:VPQ:SPIS:LKYHY:VRS:XKXS, ASASPXX:VSQ:SPIS:LKYHY:VKS:XKXS, ASASPXX:VPQ:SPIS:LKYHY:VKS:XKXS, NDEGLEX:VPT:SPIS:LKYHY:QHN:KXEXR, NDEGLEX:VPT:SPIS:LKYHY:EHS:QXEXR, SSVKXQP:SRV:SPIS:LKYHY:EEH:LEXAXA, RNVQXRP:TQV:SPIS:LKYHY:EDH:LAXKXE, KIPKAXX:VPT:EPIS:KFKYE:AVS:GXGXR, GIPEPXX:VPT:EPIS:KFKYE:AVS:SXAXR, SIPKAXX:VPT:EPIS:KFKYE:AVS:GXGXR, HVTKPTX:VPT:EPIS:KFKYE:AVS:SXGXH, YVPKPXX:VPT:EPIS:KFKYE:AVS:SXGXH, TVPKPXX:VPT:EPIS:KFKYE:AVS:AXGXH, AVPKAXX:VPT:EPIS:KFKYE:AVS:AXGXH, KVGKAXX:VPT:EPIS:KFKYE:AVS:XGXR, GSAGPXX:VPT:EPIS:KFKYE:AVS:RXGXS, AAPASXX:VPT:EPIS:KFKYE:AVS:AXGXR, STPPTXX:VPT:EPIS:KFKYE:AVS:SXGXR, HVPKPXX:VPT:EPIS:KFKYE:AVS:SXGXH, RVPSTXX:VPT:EPIS:KFKYE:AVS:XGXL, ASAAPXX:VPT:EPIS:KFKYE:AVS:XKXS, ASASPXX:VPT:EPIS:KFKYE:AVS:XKXS, KIPKAXX:VPT:EPIS:KFKYE:VVE:GXGXR, GIPEPXX:VPE:EPIS:KFKYE:TVE:SXAXR, SIPKAXX:VPT:EPIS:KFKYE:VVE:GXGXR, HVTKPTX:APT:EPIS:KFKYE:VVR:SXGXH, YVPKPXX:APT:EPIS:KFKYE:VVR:SXGXH, TVPKPXX:APT:EPIS:KFKYE:VVR:AXGXH, AVPKAXX:APT:EPIS:KFKYE:VVK:AXGXH, KVGKAXX:VPT:EPIS:KFKYE:VAE:XGXR, GSAGPXX:TPT:EPIS:KFKYE:VVD:RXGXS, AAPASXX:VPA:EPIS:KFKYE:VVE:AXGXR, STPPTXX:VPT:EPIS:KFKYE:VVE:SXGXR, HVPKPXX:APT:EPIS:KFKYE:VVR:SXGXH, RVPSTXX:APV:EPIS:KFKYE:VEE:XGXL, ASAAPXX:VPQ:EPIS:KFKYE:VRS:XKXS, ASASPXX:VSQ:EPIS:KFKYE:VKS:XKXS, ASASPXX:VPQ:EPIS:KFKYE:VKS:XKXS, NDEGLEX:VPT:EPIS:KFKYE:QHN:KXEXR, NDEGLEX:VPT:EPIS:KFKYE:EHS:QXEXR, SSVKXQP:SRV:EPIS:KFKYE:EEH:LEXAXA, RNVQXRP:TQV:EPIS:KFKYE:EDH:LAXKXE, KIPKAXX:TPT:SPIN:YGKIP:VVD:GXGXR, GIPEPXX:TPT:SPIN:YGKIP:VVD:SXAXR, SIPKAXX:TPT:SPIN:YGKIP:VVD:GXGXR, HVTKPTX:TPT:SPIN:YGKIP:VVD:SXGXH, YVPKPXX:TPT:SPIN:YGKIP:VVD:SXGXH, TVPKPXX:TPT:SPIN:YGKIP:VVD:AXGXH, AVPKAXX:TPT:SPIN:YGKIP:VVD:AXGXH, KVGKAXX:TPT:SPIN:YGKIP:VVD:XGXR, KASKAXX:TPT:SPIN:YGKIP:VVD:EXGXR, AAPASXX:TPT:SPIN:YGKIP:VVD:AXGXR, STPPTXX:TPT:SPIN:YGKIP:VVD:SXGXR, HVPKPXX:TPT:SPIN:YGKIP:VVD:SXGXH, RVPSTXX:TPT:SPIN:YGKIP:VVD:XGXL, ASAAPXX:TPT:SPIN:YGKIP:VVD:XKXS, ASASPXX:TPT:SPIN:YGKIP:VVD:XKXS, KIPKAXX:VPT:SPIN:YGKIP:VVE:GXGXR, GIPEPXX:VPE:SPIN:YGKIP:TVE:SXAXR, SIPKAXX:VPT:SPIN:YGKIP:VVE:GXGXR, HVTKPTX:APT:SPIN:YGKIP:VVR:SXGXH, YVPKPXX:APT:SPIN:YGKIP:VVR:SXGXH, TVPKPXX:APT:SPIN:YGKIP:VVR:AXGXH, AVPKAXX:APT:SPIN:YGKIP:VVK:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SPIN:YGKIP:VAE:XGXR, KASKAXX:VPT:SPIN:YGKIP:AVS:EXGXR, AAPASXX:VPA:SPIN:YGKIP:VVE:AXGXR, STPPTXX:VPT:SPIN:YGKIP:VVE:SXGXR, HVPKPXX:APT:SPIN:YGKIP:VVR:SXGXH, RVPSTXX:APV:SPIN:YGKIP:VEE:XGXL, ASAAPXX:VPQ:SPIN:YGKIP:VRS:XKXS, ASASPXX:VSQ:SPIN:YGKIP:VKS:XKXS, ASASPXX:VPQ:SPIN:YGKIP:VKS:XKXS, NDEGLEX:VPT:SPIN:YGKIP:QHN:KXEXR, NDEGLEX:VPT:SPIN:YGKIP:EHS:QXEXR, SSVKXQP:SRV:SPIN:YGKIP:EEH:LEXAXA, RNVQXRP:TQV:SPIN:YGKIP:EDH:LAXKXE, KIPKAXX:VPA:SPIS:YKQYE:VVE:GXGXR, GIPEPXX:VPA:SPIS:YKQYE:VVE:SXAXR, SIPKAXX:VPA:SPIS:YKQYE:VVE:GXGXR, HVTKPTX:VPA:SPIS:YKQYE:VVE:SXGXH, YVPKPXX:VPA:SPIS:YKQYE:VVE:SXGXH, TVPKPXX:VPA:SPIS:YKQYE:VVE:AXGXH, AVPKAXX:VPA:SPIS:YKQYE:VVE:AXGXH, KVGKAXX:VPA:SPIS:YKQYE:VVE:XGXR, KASKAXX:VPA:SPIS:YKQYE:VVE:EXGXR, GSAGPXX:VPA:SPIS:YKQYE:VVE:RXGXS, STPPTXX:VPA:SPIS:YKQYE:VVE:SXGXR, HVPKPXX:VPA:SPIS:YKQYE:VVE:SXGXH, RVPSTXX:VPA:SPIS:YKQYE:VVE:XGXL, ASAAPXX:VPA:SPIS:YKQYE:VVE:XKXS, ASASPXX:VPA:SPIS:YKQYE:VVE:XKXS, KIPKAXX:VPT:SPIS:YKQYE:VVE:GXGXR, GIPEPXX:VPE:SPIS:YKQYE:TVE:SXAXR, SIPKAXX:VPT:SPIS:YKQYE:VVE:GXGXR, HVTKPTX:APT:SPIS:YKQYE:VVR:SXGXH, YVPKPXX:APT:SPIS:YKQYE:VVR:SXGXH, TVPKPXX:APT:SPIS:YKQYE:VVR:AXGXH, AVPKAXX:APT:SPIS:YKQYE:VVK:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SPIS:YKQYE:VAE:XGXR, 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STPPTXX:VPT:EPLP:EQLSN:VVE:SXGXR, HVPKPXX:APT:EPLP:EQLSN:VVR:SXGXH, RVPSTXX:APV:EPLP:EQLSN:VEE:XGXL, ASASPXX:VSQ:EPLP:EQLSN:VKS:XKXS, ASASPXX:VPQ:EPLP:EQLSN:VKS:XKXS, NDEGLEX:VPT:EPLP:EQLSN:QHN:KXEXR, NDEGLEX:VPT:EPLP:EQLSN:EHS:QXEXR, SSVKXQP:SRV:EPLP:EQLSN:EEH:LEXAXA, RNVQXRP:TQV:EPLP:EQLSN:EDH:LAXKXE, KIPKAXX:VSQ:EPLT:EQLSN:VKS:GXGXR, GIPEPXX:VSQ:EPLT:EQLSN:VKS:SXAXR, SIPKAXX:VSQ:EPLT:EQLSN:VKS:GXGXR, HVTKPTX:VSQ:EPLT:EQLSN:VKS:SXGXH, YVPKPXX:VSQ:EPLT:EQLSN:VKS:SXGXH, TVPKPXX:VSQ:EPLT:EQLSN:VKS:AXGXH, AVPKAXX:VSQ:EPLT:EQLSN:VKS:AXGXH, KVGKAXX:VSQ:EPLT:EQLSN:VKS:XGXR, KASKAXX:VSQ:EPLT:EQLSN:VKS:EXGXR, GSAGPXX:VSQ:EPLT:EQLSN:VKS:RXGXS, AAPASXX:VSQ:EPLT:EQLSN:VKS:AXGXR, STPPTXX:VSQ:EPLT:EQLSN:VKS:SXGXR, HVPKPXX:VSQ:EPLT:EQLSN:VKS:SXGXH, RVPSTXX:VSQ:EPLT:EQLSN:VKS:XGXL, ASAAPXX:VSQ:EPLT:EQLSN:VKS:XKXS, ASASPXX:VSQ:EPLT:EQLSN:VKS:XKXS, KIPKAXX:VPT:EPLT:EQLSN:VVE:GXGXR, GIPEPXX:VPE:EPLT:EQLSN:TVE:SXAXR, SIPKAXX:VPT:EPLT:EQLSN:VVE:GXGXR, HVTKPTX:APT:EPLT:EQLSN:VVR:SXGXH, 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ASAAPXX:VPQ:EPLT:EQLSN:VKS:XKXS, ASASPXX:VPQ:EPLT:EQLSN:VKS:XKXS, NDEGLEX:VPT:SNIT:IGEMS:QHN:QXEXR, KIPKAXX:VPT:SNIT:IGEMS:VVE:GXGXR, GIPEPXX:VPE:SNIT:IGEMS:TVE:SXAXR, SIPKAXX:VPT:SNIT:IGEMS:VVE:GXGXR, HVTKPTX:APT:SNIT:IGEMS:VVR:SXGXH, YVPKPXX:APT:SNIT:IGEMS:VVR:SXGXH, TVPKPXX:APT:SNIT:IGEMS:VVR:AXGXH, AVPKAXX:APT:SNIT:IGEMS:VVK:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SNIT:IGEMS:VAE:XGXR, KASKAXX:VPT:SNIT:IGEMS:AVS:EXGXR, GSAGPXX:TPT:SNIT:IGEMS:VVD:RXGXS, AAPASXX:VPA:SNIT:IGEMS:VVE:AXGXR, STPPTXX:VPT:SNIT:IGEMS:VVE:SXGXR, HVPKPXX:APT:SNIT:IGEMS:VVR:SXGXH, RVPSTXX:APV:SNIT:IGEMS:VEE:XGXL, ASAAPXX:VPQ:SNIT:IGEMS:VRS:XKXS, ASASPXX:VSQ:SNIT:IGEMS:VKS:XKXS, ASASPXX:VPQ:SNIT:IGEMS:VKS:XKXS, NDEGLEX:VPT:SNIT:IGEMS:EHS:QXEXR, SSVKXQP:SRV:SNIT:IGEMS:EEH:LEXAXA, RNVQXRP:TQV:SNIT:IGEMS:EDH:LAXKXE, NDEGLEX:VPT:SNIT:LGEMS:EHS:KXEXR, KIPKAXX:VPT:SNIT:LGEMS:VVE:GXGXR, GIPEPXX:VPE:SNIT:LGEMS:TVE:SXAXR, SIPKAXX:VPT:SNIT:LGEMS:VVE:GXGXR, HVTKPTX:APT:SNIT:LGEMS:VVR:SXGXH, YVPKPXX:APT:SNIT:LGEMS:VVR:SXGXH, TVPKPXX:APT:SNIT:LGEMS:VVR:AXGXH, AVPKAXX:APT:SNIT:LGEMS:VVK:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SNIT:LGEMS:VAE:XGXR, KASKAXX:VPT:SNIT:LGEMS:AVS:EXGXR, GSAGPXX:TPT:SNIT:LGEMS:VVD:RXGXS, AAPASXX:VPA:SNIT:LGEMS:VVE:AXGXR, STPPTXX:VPT:SNIT:LGEMS:VVE:SXGXR, HVPKPXX:APT:SNIT:LGEMS:VVR:SXGXH, RVPSTXX:APV:SNIT:LGEMS:VEE:XGXL, ASAAPXX:VPQ:SNIT:LGEMS:VRS:XKXS, ASASPXX:VSQ:SNIT:LGEMS:VKS:XKXS, ASASPXX:VPQ:SNIT:LGEMS:VKS:XKXS, NDEGLEX:VPT:SNIT:LGEMS:QHN:KXEXR, SSVKXQP:SRV:SNIT:LGEMS:EEH:LEXAXA, RNVQXRP:TQV:SNIT:LGEMS:EDH:LAXKXE, RNVQXRP:SRV:RSVK:KEVQV:EEH:LAXKXE, KIPKAXX:VPT:RSVK:KEVQV:VVE:GXGXR, GIPEPXX:VPE:RSVK:KEVQV:TVE:SXAXR, SIPKAXX:VPT:RSVK:KEVQV:VVE:GXGXR, HVTKPTX:APT:RSVK:KEVQV:VVR:SXGXH, YVPKPXX:APT:RSVK:KEVQV:VVR:SXGXH, TVPKPXX:APT:RSVK:KEVQV:VVR:AXGXH, AVPKAXX:APT:RSVK:KEVQV:VVK:AXGXH, KVGKAXX:VPT:RSVK:KEVQV:VAE:XGXR, KASKAXX:VPT:RSVK:KEVQV:AVS:EXGXR, GSAGPXX:TPT:RSVK:KEVQV:VVD:RXGXS, AAPASXX:VPA:RSVK:KEVQV:VVE:AXGXR, STPPTXX:VPT:RSVK:KEVQV:VVE:SXGXR, HVPKPXX:APT:RSVK:KEVQV:VVR:SXGXH, RVPSTXX:APV:RSVK:KEVQV:VEE:XGXL, ASAAPXX:VPQ:RSVK:KEVQV:VRS:XKXS, ASASPXX:VSQ:RSVK:KEVQV:VKS:XKXS, ASASPXX:VPQ:RSVK:KEVQV:VKS:XKXS, NDEGLEX:VPT:RSVK:KEVQV:QHN:KXEXR, NDEGLEX:VPT:RSVK:KEVQV:EHS:QXEXR, RNVQXRP:TQV:RSVK:KEVQV:EDH:LAXKXE, SSVKXQP:TQV:RPVQ:KKATV:EDH:LEXAXA, KIPKAXX:VPT:RPVQ:KKATV:VVE:GXGXR, GIPEPXX:VPE:RPVQ:KKATV:TVE:SXAXR, SIPKAXX:VPT:RPVQ:KKATV:VVE:GXGXR, HVTKPTX:APT:RPVQ:KKATV:VVR:SXGXH, YVPKPXX:APT:RPVQ:KKATV:VVR:SXGXH, TVPKPXX:APT:RPVQ:KKATV:VVR:AXGXH, AVPKAXX:APT:RPVQ:KKATV:VVK:AXGXH, KVGKAXX:VPT:RPVQ:KKATV:VAE:XGXR, KASKAXX:VPT:RPVQ:KKATV:AVS:EXGXR, GSAGPXX:TPT:RPVQ:KKATV:VVD:RXGXS, AAPASXX:VPA:RPVQ:KKATV:VVE:AXGXR, STPPTXX:VPT:RPVQ:KKATV:VVE:SXGXR, HVPKPXX:APT:RPVQ:KKATV:VVR:SXGXH, RVPSTXX:APV:RPVQ:KKATV:VEE:XGXL, ASAAPXX:VPQ:RPVQ:KKATV:VRS:XKXS, ASASPXX:VSQ:RPVQ:KKATV:VKS:XKXS, ASASPXX:VPQ:RPVQ:KKATV:VKS:XKXS, NDEGLEX:VPT:RPVQ:KKATV:QHN:KXEXR, NDEGLEX:VPT:RPVQ:KKATV:EHS:QXEXR 및 SSVKXQP:SRV:RPVQ:KKATV:EEH:LEXAXA로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 회합물.
  89. 청구항 4 내지 88 중 어느 한 항에 있어서, 상기 6개 한쌍 PEP7:PEP5:PEP1:PEP2:PEP6:PEP8은 GIPEPXX:VPTKM:SAIS:LKNYQ:NMVVE:SXAXR, HVTKPTX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVE:SXGXH, YVPKPXX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVE:SXGXH, TVPKPXX:VPTQL:SAIS:LKNYQ:NMVVE:AXGXH, AVPKAXX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVE:AXGXH, KVGKAXX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:EGMSVVE:XGXR, KASKAXX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:GMVVE:EXGXR, GSAGPXX:VPTKM:SAIS:LKNYQ:GMVVE:RXGXS, AAPASXX:VPTRL:SAIS:LKNYQ:DMVVE:AXGXR, STPPTXX:VPTRL:SAIS:LKNYQ:DMVVE:SXGXR, HVPKPXX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVE:SXGXH, RVPSTXX:VPTKT:SAIS:LKNYQ:MIVVE:XGXL, ASAAPXX:VPTAL:SAIS:LKNYQ:MIVVE:XKXS, ASASPXX:VPTDL:SAIS:LKNYQ:MIVVE:XKXS, ASASPXX:VPTDL:SAIS:LKNYQ:MVVVE:XKXS, GIPEPXX:VPEKM:SAIS:LKNYQ:NMTVE:SXAXR, HVTKPTX:APTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVR:SXGXH, YVPKPXX:APTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVR:SXGXH, TVPKPXX:APTQL:SAIS:LKNYQ:NMVVR:AXGXH, AVPKAXX:APTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVK:AXGXH, KVGKAXX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:EGMSVAE:XGXR, KASKAXX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:GMAVS:EXGXR, GSAGPXX:TPTKM:SAIS:LKNYQ:GMVVD:RXGXS, AAPASXX:VPARL:SAIS:LKNYQ:DMVVE:AXGXR, HVPKPXX:APTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVR:SXGXH, RVPSTXX:APVKT:SAIS:LKNYQ:MIVEE:XGXL, ASAAPXX:VPQAL:SAIS:LKNYQ:MIVRS:XKXS, ASASPXX:VSQDL:SAIS:LKNYQ:MIVKS:XKXS, ASASPXX:VPQDL:SAIS:LKNYQ:MVVKS:XKXS, NDEGLEX:VPTEE:SAIS:LKNYQ:FLQHN:KXEXR, NDEGLEX:VPTGQ:SAIS:LKNYQ:LEEHS:QXEXR, SSVKXQP:SRVHH:SAIS:LKNYQ:RLEEH:LEXAXA, RNVQXRP:TQVQL:SAIS:LKNYQ:TLEDH:LAXKXE, KIPKAXX:VPEEL:SSLS:LKVYP:DMTVE:GXGXR, SIPKAXX:VPEEL:SSLS:LKVYP:EMTVE:GXGXR, HVTKPTX:VPEKL:SSLS:LKVYP:NMTVE:SXGXH, YVPKPXX:VPEKL:SSLS:LKVYP:NMTVE:SXGXH, TVPKPXX:VPEQL:SSLS:LKVYP:NMTVE:AXGXH, AVPKAXX:VPEKL:SSLS:LKVYP:NMTVE:AXGXH, KVGKAXX:VPEKL:SSLS:LKVYP:EGMSTVE:XGXR, KASKAXX:VPEKL:SSLS:LKVYP:GMTVE:EXGXR, GSAGPXX:VPEKM:SSLS:LKVYP:GMTVE:RXGXS, AAPASXX:VPERL:SSLS:LKVYP:DMTVE:AXGXR, STPPTXX:VPERL:SSLS:LKVYP:DMTVE:SXGXR, HVPKPXX:VPEKL:SSLS:LKVYP:NMTVE:SXGXH, RVPSTXX:VPEKT:SSLS:LKVYP:MITVE:XGXL, ASAAPXX:VPEAL:SSLS:LKVYP:MITVE:XKXS, ASASPXX:VPEDL:SSLS:LKVYP:MITVE:XKXS, ASASPXX:VPEDL:SSLS:LKVYP:MVTVE:XKXS, KIPKAXX:VPTEL:SSLS:LKVYP:DMVVE:GXGXR, 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GIPEPXX:VPEKM:SNIT:LGEMS:NMTVE:SXAXR, SIPKAXX:VPTEL:SNIT:LGEMS:EMVVE:GXGXR, HVTKPTX:APTKL:SNIT:LGEMS:NMVVR:SXGXH, YVPKPXX:APTKL:SNIT:LGEMS:NMVVR:SXGXH, TVPKPXX:APTQL:SNIT:LGEMS:NMVVR:AXGXH, AVPKAXX:APTKL:SNIT:LGEMS:NMVVK:AXGXH, KVGKAXX:VPTKL:SNIT:LGEMS:EGMSVAE:XGXR, KASKAXX:VPTKL:SNIT:LGEMS:GMAVS:EXGXR, GSAGPXX:TPTKM:SNIT:LGEMS:GMVVD:RXGXS, AAPASXX:VPARL:SNIT:LGEMS:DMVVE:AXGXR, STPPTXX:VPTRL:SNIT:LGEMS:DMVVE:SXGXR, HVPKPXX:APTKL:SNIT:LGEMS:NMVVR:SXGXH, RVPSTXX:APVKT:SNIT:LGEMS:MIVEE:XGXL, ASAAPXX:VPQAL:SNIT:LGEMS:MIVRS:XKXS, ASASPXX:VSQDL:SNIT:LGEMS:MIVKS:XKXS, ASASPXX:VPQDL:SNIT:LGEMS:MVVKS:XKXS, NDEGLEX:VPTEE:SNIT:LGEMS:FLQHN:KXEXR, SSVKXQP:SRVHH:SNIT:LGEMS:RLEEH:LEXAXA, RNVQXRP:TQVQL:SNIT:LGEMS:TLEDH:LAXKXE, RNVQXRP:SRVQL:RSVK:KEVQV:TLEEH:LAXKXE, KIPKAXX:VPTEL:RSVK:KEVQV:DMVVE:GXGXR, GIPEPXX:VPEKM:RSVK:KEVQV:NMTVE:SXAXR, SIPKAXX:VPTEL:RSVK:KEVQV:EMVVE:GXGXR, HVTKPTX:APTKL:RSVK:KEVQV:NMVVR:SXGXH, YVPKPXX:APTKL:RSVK:KEVQV:NMVVR:SXGXH, TVPKPXX:APTQL:RSVK:KEVQV:NMVVR:AXGXH, AVPKAXX:APTKL:RSVK:KEVQV:NMVVK:AXGXH, KVGKAXX:VPTKL:RSVK:KEVQV:EGMSVAE:XGXR, KASKAXX:VPTKL:RSVK:KEVQV:GMAVS:EXGXR, GSAGPXX:TPTKM:RSVK:KEVQV:GMVVD:RXGXS, AAPASXX:VPARL:RSVK:KEVQV:DMVVE:AXGXR, STPPTXX:VPTRL:RSVK:KEVQV:DMVVE:SXGXR, HVPKPXX:APTKL:RSVK:KEVQV:NMVVR:SXGXH, RVPSTXX:APVKT:RSVK:KEVQV:MIVEE:XGXL, ASAAPXX:VPQAL:RSVK:KEVQV:MIVRS:XKXS, ASASPXX:VSQDL:RSVK:KEVQV:MIVKS:XKXS, ASASPXX:VPQDL:RSVK:KEVQV:MVVKS:XKXS, NDEGLEX:VPTEE:RSVK:KEVQV:FLQHN:KXEXR, NDEGLEX:VPTGQ:RSVK:KEVQV:LEEHS:QXEXR, RNVQXRP:TQVQL:RSVK:KEVQV:TLEDH:LAXKXE, SSVKXQP:TQVHH:RPVQ:KKATV:RLEDH:LEXAXA, KIPKAXX:VPTEL:RPVQ:KKATV:DMVVE:GXGXR, GIPEPXX:VPEKM:RPVQ:KKATV:NMTVE:SXAXR, SIPKAXX:VPTEL:RPVQ:KKATV:EMVVE:GXGXR, HVTKPTX:APTKL:RPVQ:KKATV:NMVVR:SXGXH, YVPKPXX:APTKL:RPVQ:KKATV:NMVVR:SXGXH, TVPKPXX:APTQL:RPVQ:KKATV:NMVVR:AXGXH, AVPKAXX:APTKL:RPVQ:KKATV:NMVVK:AXGXH, KVGKAXX:VPTKL:RPVQ:KKATV:EGMSVAE:XGXR, KASKAXX:VPTKL:RPVQ:KKATV:GMAVS:EXGXR, GSAGPXX:TPTKM:RPVQ:KKATV:GMVVD:RXGXS, AAPASXX:VPARL:RPVQ:KKATV:DMVVE:AXGXR, STPPTXX:VPTRL:RPVQ:KKATV:DMVVE:SXGXR, HVPKPXX:APTKL:RPVQ:KKATV:NMVVR:SXGXH, RVPSTXX:APVKT:RPVQ:KKATV:MIVEE:XGXL, ASAAPXX:VPQAL:RPVQ:KKATV:MIVRS:XKXS, ASASPXX:VSQDL:RPVQ:KKATV:MIVKS:XKXS, ASASPXX:VPQDL:RPVQ:KKATV:MVVKS:XKXS, NDEGLEX:VPTEE:RPVQ:KKATV:FLQHN:KXEXR, NDEGLEX:VPTGQ:RPVQ:KKATV:LEEHS:QXEXR 및 SSVKXQP:SRVHH:RPVQ:KKATV:RLEEH:LEXAXA로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 회합물.
  90. 청구항 1 내지 89 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 적어도 1종의 생물활성 담체-친화성-함유 기를 포함하고, 상기 적어도 1종의 생물활성 담체-친화성-함유 기는 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물에 생물활성 담체와 공유적으로 또는 비-공유적으로 상호작용하는 능력을 제공하는, 약제학적 회합물.
  91. 청구항 90에 있어서, 상기 생물활성 담체-친화성-함유 기는 생체적합물질 친화성-함유 기인, 약제학적 회합물.
  92. 청구항 91에 있어서,상기 생체적합물질 친화성-함유 기는 생체적합물질과의 적어도 1개의 공유결합을 형성하는데 적용되는, 약제학적 회합물.
  93. 청구항 91에 있어서,상기 생체적합물질 친화성-함유 기는 생체적합물질과의 적어도 1개의 비-공유결합을 형성하는데 적용되는, 약제학적 회합물.
  94. 청구항 92에 있어서,상기 생체적합물질 친화성-함유 기는 티올-함유 기인, 약제학적 회합물.
  95. 청구항 94에 있어서,상기 티올-함유 기는 시스테인-함유 기인, 약제학적 회합물.
  96. 청구항 93에 있어서,상기 생체적합물질 친화성-함유 기는 Phe, Trp 또는 Tyr 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 25개의 아미노산을 갖는 펩타이드인, 약제학적 회합물.
  97. 청구항 1 및 3 내지 96 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 하기 환형 도식적 일반식 중 임의의 하나를 갖는, 약제학적 회합물:
    Figure pct00044

    Figure pct00045
  98. 청구항 1, 2 및 4 내지 97 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 성장 인자 수용체-결합 능력을 갖는, 25 내지 60개의 아미노산을 갖는 펩타이드, 또는 이의 변이체 또는 유사체인, 약제학적 회합물.
  99. 청구항 1, 2 및 4 내지 97 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 25 내지 50개의 아미노산을 갖는 펩타이드, 또는 이의 변이체 또는 유사체인, 약제학적 회합물.
  100. 청구항 1, 2 및 4 내지 97 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 25 내지 45개의 아미노산을 갖는 펩타이드, 또는 이의 변이체 또는 유사체인, 약제학적 회합물.
  101. 청구항 98 내지 100 중 어느 한 항에 있어서, PEPREF에 대한 상기 펩타이드, 이의 변이체 또는 유사체의 구조 좌표의 RMSD 값은 2.45Å (옹스트롬) 이하이고, 그리고 여기서 PEPREF은 하기인, 약제학적 회합물:
    Figure pct00046

    Figure pct00047

    Figure pct00048

    Figure pct00049

    Figure pct00050

    Figure pct00051

    Figure pct00052
  102. 청구항 1, 2 및 4 내지 97 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 성장 인자 수용체-결합 능력을 갖는 펩타이드모사체이되, 여기서 상기 펩타이드모사체는 2,000 내지 8,000 달톤을 포함하는 분자량을 갖는, 약제학적 회합물.
  103. 청구항 1, 2 및 4 내지 97 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 성장 인자 수용체-결합 능력을 갖는 펩타이드모사체이되, 여기서 상기 펩타이드모사체는 2,000 내지 6,000 Da을 포함하는 분자량을 갖는, 약제학적 회합물.
  104. 청구항 102 또는 103에 있어서, PEPREF에 대한 상기 펩타이드모사체의 원자 구조 좌표의 RMSD 값은 2.45Å (옹스트롬) 이하인, 약제학적 회합물.
  105. 청구항 102 내지 104 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 성장 인자 수용체-결합 능력을 갖는 펩타이드모사체이고, 이는 20 내지 50개의 아미노산을 포함하는, 약제학적 회합물.
  106. 청구항 102 내지 104 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 성장 인자 수용체-결합 능력을 갖는 펩타이드모사체이고, 이는 20 내지 45개의 아미노산을 포함하는, 약제학적 회합물.
  107. 청구항 102 내지 104 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 성장 인자 수용체-결합 능력을 갖는 펩타이드모사체이고, 이는 23 내지 60개의 아미노산을 포함하는, 약제학적 회합물.
  108. 청구항 102 내지 104 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 성장 인자 수용체-결합 능력을 갖는 펩타이드모사체이고, 이는 23 내지 50개의 아미노산을 포함하는, 약제학적 회합물.
  109. 청구항 102 내지 104 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 성장 인자 수용체-결합 능력을 갖는 펩타이드모사체이고, 이는 23 내지 45개의 아미노산을 포함하는, 약제학적 회합물.
  110. 청구항 102 내지 109 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 5 내지 20개의 아미노산을 갖는 적어도 1개의 펩타이드 단편을 포함하는 펩타이드모사체인, 약제학적 회합물.
  111. 청구항 102 내지 109 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 각각이 5 내지 20개의 아미노산을 갖는 적어도 2개의 펩타이드 단편을 포함하는 펩타이드모사체인, 약제학적 회합물.
  112. 청구항 1 및 3 내지 97 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 성장 인자 수용체-결합 능력을 갖는, 15 내지 60개의 아미노산을 갖는 환형 펩타이드, 또는 이의 변이체 또는 유사체인, 약제학적 회합물.
  113. 청구항 1 및 3 내지 97 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 15 내지 55개의 아미노산을 갖는 환형 펩타이드, 또는 이의 변이체 또는 유사체인, 약제학적 회합물.
  114. 청구항 1 및 3 내지 97 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 19 내지 60개의 아미노산을 갖는 환형 펩타이드, 또는 이의 변이체 또는 유사체인, 약제학적 회합물.
  115. 청구항 1 및 3 내지 97 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 19 내지 55개의 아미노산을 갖는 환형 펩타이드, 또는 이의 변이체 또는 유사체인, 약제학적 회합물.
  116. 청구항 1 및 3 내지 97 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 성장 인자 수용체-결합 능력을 갖는, 15 내지 60개의 아미노산을 포함하는 환형 펩타이드모사체인, 약제학적 회합물.
  117. 청구항 1 및 3 내지 97 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 15 내지 55개의 아미노산을 포함하는 환형 펩타이드모사체인, 약제학적 회합물.
  118. 청구항 1 및 3 내지 97 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 19 내지 60개의 아미노산을 포함하는 환형 펩타이드모사체인, 약제학적 회합물.
  119. 청구항 1 및 3 내지 97 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 19 내지 55개의 아미노산을 포함하는 환형 펩타이드모사체인, 약제학적 회합물.
  120. 청구항 116 내지 119 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 5 내지 20개의 아미노산을 갖는 적어도 1개의 펩타이드 단편을 포함하는 환형 펩타이드모사체인, 약제학적 회합물.
  121. 청구항 116 내지 119 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은, 각각이 5 내지 20개의 아미노산을 갖는 적어도 2개의 펩타이드 단편을 포함하는 환형 펩타이드모사체인, 약제학적 회합물.
  122. 청구항 1, 3 내지 97 및 112 내지 121 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 환형 펩타이드, 또는 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 6,000 Da 미만의 분자량을 갖는, 약제학적 회합물.
  123. 청구항 1, 3 내지 97 및 112 내지 103 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 환형 펩타이드, 또는 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 1,500 내지 7,000 Da을 포함하는 분자량을 갖는, 약제학적 회합물.
  124. 청구항 1, 3 내지 97 및 112 내지 103 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 환형 펩타이드, 또는 이의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 1,500 내지 6,000 Da을 포함하는 분자량을 갖는, 약제학적 회합물.
  125. 청구항 1 내지 124 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물은 서열식별번호: 1 내지 100330의 펩타이드 중 임의의 하나인, 약제학적 회합물.
  126. 청구항 1 내지 125 중 어느 한 항에 있어서, 상기 회합물은 국소적으로 투여되는, 약제학적 회합물.
  127. 신생물성 질환의 치료, 예방 및/또는 진단에서 사용하기 위한, 청구항 1 내지 126 중 어느 한 항 항의 적어도 1종의 약제학적 회합물 및 적어도 1종의 의료적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 비히클을 포함하는 의료 조성물.
  128. 청구항 127에 있어서, 적어도 1종의 다른 항암제를 추가로 포함하는 의료 조성물.
  129. 생물활성 담체와 관련된 후, 신생물성 세포를 비-신생물성 세포로 전환시키기 위한 능력을 갖는 성장 인자 수용체-결합 화합물을 선택하는 선별 방법.
  130. 청구항 129에 있어서, 상기 방법은 PEPREF의 3D 구조 좌표의 분자 모델을 제공하는 단계 및 2.45Å 이하의 RMSD 값을 갖는 후보 유사체를 확인하는 단계를 포함하는 선별 방법.
  131. 생물활성 담체와 관련된 후, 신생물성 세포를 비-신생물성 세포로 전환시키기 위한 능력을 갖는 성장 인자 수용체-결합 화합물의 생성 방법으로서, (a) PEPREF의 3D 구조 좌표의 분자 모델을 제공하는 단계; (b) 2.45Å 이하의 RMSD를 갖는 후보 유사체를 확인하는 단계; 및 (c) 단계 (b)에서 확인된 상기 후보 유사체를 생성하는 단계를 포함하는 방법.
  132. 청구항 131에 있어서, 상기 방법은, 단계 (c)에서 생성된 화합물이 신생물성 세포 기록 활성을 갖는 지를 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 성장 인자 수용체-결합 화합물의 생성 방법.
  133. 청구항 131 또는 132에 있어서, 단계 (a) 및 (b)는 전자 프로세서에 의해 수행되는, 성장 인자 수용체-결합 화합물의 생성 방법.
  134. 청구항 131 내지 133 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)는 컴퓨터 메모리에서 PEPREF의 원자 좌표의 표시(representation)를 저장하는 단계를 포함하는, 성장 인자 수용체-결합 화합물의 생성 방법.
  135. 신생물성 질환 약제의 제조 방법으로서, 청구항 1 내지 125 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 생물활성 담체 및 성장 인자 수용체-결합 화합물 둘 모두를 제공하는 단계를 포함하되, 상기 생물활성 담체 및 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물의 제공으로 상기 신생물성 질환 약제를 제조하는, 신생물성 질환 약제의 제조 방법.
  136. 신생물성 질환 약제 전구체의 제조 방법으로서, 청구항 1 내지 125 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 성장 인자 수용체-결합 화합물 또는 생물활성 담체 둘 모두를 제공하는 단계를 포함하되, 상기 생물활성 담체 또는 상기 성장 인자 수용체-결합 화합물의 제공으로, 상기 신생물성 질환 약제 전구체를 제조하는, 신생물성 질환 약제 전구체의 제조 방법.
  137. 시험관내 또는 생체외에서 신생물성 세포를 비-신생물성 세포로 전환하는 방법으로서, 상기 신생물성 세포에 청구항 1 내지 128 중 어느 한 항에서 정의된 유효량의 약제학적 회합물 또는 조성물을 투여함을 포함하는 방법.
  138. 신생물성 질환의 치료, 예방 및/또는 진단에서 사용하기 위한, 적어도 1종의 생물활성 담체 및 청구항 1 내지 125 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 적어도 1종의 성장 인자 수용체-결합 화합물 둘 모두를 포함하는, 유용한 키트.
  139. 신생물성 질환, 특히, 암의 치료 또는 예방용 의료 조성물의 제조를 위한, 청구항 1 내지 126 중 어느 한 항에서 정의된 약제학적 회합물의 용도.
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