CN109694369B - 阿利沙坦酯盐晶型及含有所述盐晶型的药物组合物 - Google Patents
阿利沙坦酯盐晶型及含有所述盐晶型的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109694369B CN109694369B CN201811242825.9A CN201811242825A CN109694369B CN 109694369 B CN109694369 B CN 109694369B CN 201811242825 A CN201811242825 A CN 201811242825A CN 109694369 B CN109694369 B CN 109694369B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- allisartan isoproxil
- crystal form
- allisartan
- potassium salt
- new
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
本发明涉及一系列阿利沙坦酯钾盐、钠盐、钙盐的新晶型及其制备方法。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，特别涉及阿利沙坦酯盐晶型、其制备方法及含有所述晶型的药物组合物。
背景技术
阿利沙坦酯(CAS：947331-05-7)，化学名：2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)-1,1’-联苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸,1-[(异丙氧基)-羰氧基]-甲酯，商品名：信立坦，是一种新型的血管紧张素II受体拮抗剂(AT1)，专利WO2007095789中首次公开了其结构式，并披露了其在制备高血压药物中的应用。与同为血管紧张素II受体拮抗剂的产品(如氯沙坦)相比，阿利沙坦酯的降压效果表现出明显的优势，且肾毒性低于同类产品。
为了发现药用最适合的有效成分形态，在药物开发过程中通常都会对有效成分一系列盐进行研究，具体的，对于阿利沙坦酯所属的羧酸酯类化合物，其对应在四氮唑位置所成盐在极性溶剂中通常具有更好的溶解性能，另外，有效成分的盐也可能在稳定性、吸湿性等理化性质存在未可预知的优势。
专利CN101195615A公开了一系列阿利沙坦酯盐，包括钾盐、钠盐、钙盐、镁盐、锌盐、锂盐、铵盐等，其在实施例2～9分别公开了阿利沙坦酯钾盐、钠盐、钙盐的制备方法；具体的，根据专利说明书的记载，依照专利方法所得阿利沙坦酯钾盐的熔点为189.5～189.7℃，依照专利方法所得阿利沙坦酯钠盐的熔点为93.0～96.8℃，依照专利方法所得阿利沙坦酯钙盐的熔点为156.2～156.7℃，在后续的溶解性实验以及药物吸收实验中，阿利沙坦酯钾盐、钠盐、钙盐均体现为较阿利沙坦酯更好的溶解性、更短的达峰时间以及更高的生物利用度。
专利CN101715448A公开了阿利沙坦酯化合物在治疗诸多高血压引起的靶器官损伤的用途，其在实施例1中公开了一种阿利沙坦酯钾盐的制备方法，依照该方法制备得到的阿利沙坦酯钾盐的熔点为189.5～189.7℃，并且在实施例6和实施例7中进一步公开了含有阿利沙坦酯钾盐的胶囊和片剂。
专利CN102088972A公开了一种含有阿利沙坦酯盐的药物组合物，其实施例1-3分别公开了阿利沙坦酯钾盐、钠盐、钙盐的制备方法(与专利CN101195615公开的制备方法一致)，并公开了含有阿利沙坦酯钾盐的药物组合物；具体的，专利公开的阿利沙坦酯盐在甲醇和水中均体现为较阿利沙坦酯更好的溶解性，且阿利沙坦酯钾盐体现了较高的在光照、高温及高湿条件下的稳定性。
现有技术尽管提供了多种阿利沙坦酯盐，但是未对其最适合药用的晶型进行筛选，因此寻找稳定性更好、更适合药用的阿利沙坦酯盐的晶型是现有技术没有解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术未完成的任务，提供一系列阿利沙坦酯盐晶型及其对应的可稳定制备得到的方法，所述阿利沙坦酯盐晶型区别于现有技术公开的阿利沙坦酯盐晶型，较现有技术所公开的阿利沙坦酯盐具有溶解性、稳定性(热稳定性、光照稳定性、吸湿性等)、流动性等至少一方面的优势，综合评价更适于制药使用。具体的，所述阿利沙坦酯盐新晶型为钾盐新晶型、钠盐新晶型和钙盐新晶型。
本发明的第一个目的在于提供一种阿利沙坦酯钾盐的新晶型，所述阿利沙坦酯钾盐新晶型的X-射线粉末衍射(XRD)谱图在2θ为5.4、5.7、12.5、16.9、19.6、19.9、21.2、21.8、23.9、24.3、24.5、25.2、28.7、30.0处有峰，误差范围±0.2°；为该组吸收峰为相对强度在20％以上的峰，本领域的技术人员可以理解的是，由于检测条件和检测仪器的不同，对于吸收强度大的峰，其重复出现的概率极高，在不同批次间及同批次内的重复检测中均有出现，可作为该新晶型的特征峰。
所述阿利沙坦酯钾盐新晶型的XRD谱图进一步在7.3、9.7、10.8、16.5、17.9、20.1、20.4、22.7、23.4、25.9、29.4处有峰，误差范围±0.2°，由于该组吸收峰的相对强度相对于前一组特征峰低(10％～20％)，其会受到检测条件和检测仪器等客观因素的一定影响，而对应出现位移偏差或者吸收强度的一定波动，因此其可重现性较前述的特征峰更低。
所述阿利沙坦酯钾盐新晶型的XRD谱图更进一步在31.8、33.2、33.7、34.7处有峰，误差范围±0.2°，由于该组吸收峰的相对强度最低(不超过10％)，其会受到检测条件和检测仪器等客观因素的较大影响，而出现位移偏差或者吸收强度的波动，甚至在某些重复检测的谱图未见出现，因此该组峰的可重现性最低。
所述阿利沙坦酯钾盐新晶型的差示扫描量热(DSC)谱图在169.8±5℃处有吸热峰。
所述阿利沙坦酯钾盐新晶型的热分析(TG)谱图显示，从0～120℃该阿利沙坦酯钾盐新晶型的质量变化为1.58％，结合所述阿利沙坦酯钾盐新晶型的DSC谱图和TG谱图，可知阿利沙坦酯钾盐新晶型在169.8±5℃熔融分解，而现有技术公开的阿利沙坦酯钾盐的熔点则为189.5℃～189.7℃。
本发明的第二个目的在于提供一种稳定制备阿利沙坦酯钾盐新晶型的方法，该方法可以稳定制备纯度高、均一度高的前述阿利沙坦酯钾盐新晶型，并兼顾规模化生产的各项要求，如降低成本，回收利用等。具体的，所述阿利沙坦酯钾盐新晶型包含如下步骤：
1)称取起始样品阿利沙坦酯及氢氧化钾置于反应瓶中；
2)加入去水的有机溶剂；
3)后搅拌升温至30～40℃保持温度搅拌8～12小时；
4)补充加入步骤2)中的有机溶剂，将温度以0.5～1℃/min降低到0℃；
5)保持温度搅拌3-6小时，氮气保护下，真空抽滤分离固体，在30-50℃下真空干燥6-12小时。
上述制备步骤中，阿利沙坦酯与氢氧化钾的摩尔比为1:0.9～1.2，所述制备方法中有机溶剂的种类、用量、温度和时间是制备得到所述晶型的重要影响因素，具体的，溶剂种类、用量不同有可能影响所述阿利沙坦酯钾盐晶型的获得，所述有机溶剂为乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、正庚烷、甲基叔丁基醚一种或两种以上以任意比例混合所得的混合溶剂，或者丙酮：正庚烷＝1:1～4(v/v)的混合溶剂；优选乙酸异丙酯、丙酮：正庚烷＝1:2(v/v)，所述步骤(2)中有机溶剂的用量为：阿利沙坦酯与有机溶剂的质量体积比为0.1～0.3g/ml，所述步骤(4)补充的溶剂用量与步骤(2)一致，其与步骤(2)用量的比例为1～2:1(v/v)，所述制备方法中的所有有机溶剂均经过无水预处理；
本发明的第三个目的在于提供一种阿利沙坦酯钠盐的新晶型。对于阿利沙坦酯钠盐新晶型，该晶型的的X-射线粉末衍射(XRD)谱图在2θ为5.0、5.5、6.0、7.4、11.2、18.0、19.1、20.5、21.9、23.1处有峰，误差范围±0.2°；该组吸收峰为相对强度在20％以上的峰，本领域的技术人员可以理解的是，由于检测条件和检测仪器的不同，对于吸收强度大的峰，其重复出现的概率极高，在不同批次间及同批次内的重复检测中均有出现，可作为该新晶型的特征峰。
所述阿利沙坦酯钠盐新晶型的XRD谱图进一步在10.8、13.3、21.1、24.1、25.4处有峰，误差范围±0.2°；由于该组吸收峰的相对强度相对于前一组特征峰低(10％～20％)，其会受到检测条件和检测仪器等客观因素的一定影响，而对应出现位移偏差或者吸收强度的一定波动，因此其可重现性较前述的特征峰更低。
所述阿利沙坦酯钠盐新晶型的XRD谱图更进一步在9.6、12.6、13.9、14.7、16.2处有峰，误差范围±0.2°，由于该组吸收峰的相对强度相对于前一组特征峰低(不超过10％)，其会受到检测条件和检测仪器等客观因素的一定影响，而对应出现位移偏差或者吸收强度的一定波动，因此其可重现性较前述的特征峰更低，不能成为特征峰。
所述阿利沙坦酯钠盐新晶型的差示扫描量热(DSC)谱图在123.0±5℃处有吸热峰。
所述阿利沙坦酯钠盐新晶型的热分析(TG)谱图显示，从0～90℃该阿利沙坦酯钠盐新晶型的质量变化3.02％，从90～120℃该阿利沙坦酯钠盐新晶型的质量进一步变化4.08％，结合所述阿利沙坦酯钠盐新晶型的DSC谱图和TG谱图，可知阿利沙坦酯钠盐新晶型在123.0±5℃开始熔融分解，而现有技术公开的阿利沙坦酯钠盐的熔点则为93.0～96.8℃。
本发明的第四个目的在于提供稳定制备阿利沙坦酯钠盐新晶型的方法，该方法可以稳定制备纯度高、均一度高的前述阿利沙坦酯钠盐新晶型，并适合大规模工业化生产。
所述阿利沙坦酯钠盐新晶型的制备方法包含如下步骤：
1)称取起始样品阿利沙坦酯及氢氧化钠置于反应瓶中；
2)加入有机溶剂；
3)后搅拌升温至30～40℃保持温度搅拌48～72小时；
4)补充加入步骤2)中的有机溶剂，将温度以0.5～1℃/min降低到0℃；
5)保持温度搅拌10-12小时，氮气保护下，真空抽滤分离固体，在30-50℃下真空干燥6-12小时。
上述制备步骤中，阿利沙坦酯与氢氧化钠的摩尔比为1:0.95～1.05，所述制备方法中有机溶剂的种类、用量、温度和时间是制备得到所述晶型的重要影响因素，具体的，溶剂种类、用量不同有可能影响所述阿利沙坦酯钠盐新晶型A的获得，所述有机溶剂为乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、正庚烷、甲基叔丁基醚一种或两种以上以任意比例混合所得的混合溶剂，或者丙酮：正庚烷＝1:1～4(v/v)的混合溶剂；优选甲基叔丁基醚，所述步骤(2)中有机溶剂的用量为：阿利沙坦酯与有机溶剂的质量体积比为0.05～0.15g/ml，所述步骤(4)中补充的溶剂用量与步骤(2)一致，其与步骤(2)用量的比例为1～2:1(v/v)。
本发明的第五个目的在于提供一种阿利沙坦酯钙盐的新晶型。对于阿利沙坦酯钙盐新晶型，该晶型的X-射线粉末衍射(XRD)谱图在2θ为6.7、14.2、14.5、15.3、17.3、20.3、20.6、24.2、25.1、29.4处有峰，误差范围±0.2°；为该组吸收峰为相对强度在20％以上的峰，本领域的技术人员可以理解的是，由于检测条件和检测仪器的不同，对于吸收强度大的峰，其重复出现的概率极高，在不同批次间及同批次内的重复检测中均有出现，可作为该新晶型的特征峰。
所述阿利沙坦酯钙盐新晶型的XRD谱图进一步在16.4、18.6、19.3、19.8、22.2、23.6、27.3处有峰，误差范围±0.2°，由于该组吸收峰的相对强度相对于前一组特征峰低(10％～20％)，其会受到检测条件和检测仪器等客观因素的一定影响，而对应出现位移偏差或者吸收强度的一定波动，因此其可重现性较前述的特征峰更低。
所述阿利沙坦酯钙盐新晶型的XRD谱图更进一步在11.0、26.0、26.7、30.9、32.3、37.5处有峰，误差范围±0.2°，由于该组吸收峰的相对强度最低(不超过10％)，其会受到检测条件和检测仪器等客观因素的较大影响，而出现位移偏差或者吸收强度的波动，甚至在某些重复检测的谱图未见出现，因此该组峰的可重现性最低。
所述阿利沙坦酯钙盐新晶型的差示扫描量热(DSC)谱图在113.7±5℃、143.6±5℃处有放热峰/吸热峰。
所述阿利沙坦酯钙盐新晶型的热分析(TG)谱图显示，从0～90℃该阿利沙坦酯钙盐新晶型的质量变化为3.85％，从90～160℃该阿利沙坦酯钙盐新晶型的质量变化为7.28％，从160～220℃该阿利沙坦酯钙盐新晶型的质量变化为12.29％结合所述阿利沙坦酯钙盐新晶型的DSC谱图和TG谱图，可知阿利沙坦酯钙盐新晶型在143.6±5℃之间为熔融分解，而现有技术公开的阿利沙坦酯钙盐的熔点则为156.2℃～156.7℃。
本发明的第六个目的在于提供稳定制备阿利沙坦酯钙盐新晶型并适合于规模化生产的方法，该方法可以稳定制备纯度高、均一度高的前述阿利沙坦酯钙盐新晶型。
所述阿利沙坦酯钙盐新晶型的制备方法包含如下步骤：
1)称取起始样品阿利沙坦酯及氢氧化钙置于反应瓶中；
2)加入去水的有机溶剂；
3)后搅拌升温至30～40℃保持温度搅拌96～120小时；
4)补充加入步骤2)中的有机溶剂，将温度以0.5～1℃/min降低到0℃；
5)保持温度搅拌12-24小时，氮气保护下，真空抽滤分离固体，在30-50℃下真空干燥6-12小时。
上述制备步骤中，阿利沙坦酯与氢氧化钙的摩尔比为1:0.49～0.51，所述制备方法中有机溶剂的种类、用量、温度和时间是制备得到所述晶型的重要影响因素，具体的，溶剂种类、用量不同有可能影响所述阿利沙坦酯钾盐晶型的获得，所述有机溶剂为乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、正庚烷、甲基叔丁基醚一种或两种以上以任意比例混合所得的混合溶剂，或者丙酮：正庚烷＝1:1～4(v/v)的混合溶剂；优选乙酸异丙酯，所述步骤(2)中有机溶剂的用量为：阿利沙坦酯与有机溶剂的质量体积比为0.1～0.2g/ml，所述步骤(4)中补充的溶剂用量与步骤(2)一致，其与步骤(2)用量的比例为1～2:1(v/v)，所述制备方法中的所有有机溶剂均经过无水预处理。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及有益效果：
1、提供了阿利沙坦酯钾盐、钠盐、钙盐的新晶型，与现有技术相比，所得新晶型在溶解性、稳定性(热稳定性、光照稳定性、吸湿性等)、流动性等至少一方面优于现有技术公开的对应阿利沙坦酯盐晶型，综合评价也更适于制药使用；2、提供了对应阿利沙坦酯钾盐、钠盐、钙盐新晶型的方法，所述方法可以稳定制备纯度高、均一度好的的阿利沙坦酯钾盐、钠盐、钙盐新晶型，且所述方法适合工业大规模生产。
附图说明
图1实施例2所得阿利沙坦酯钾盐新晶型XRD谱图
图2实施例2所得阿利沙坦酯钾盐新晶型DSC-TG谱图
图3重复检测实施例2所得阿利沙坦酯钾盐新晶型XRD谱图
图4实施例3所得阿利沙坦酯钾盐新晶型XRD谱图
图5实施例4所得阿利沙坦酯钠盐新晶型XRD谱图
图6实施例4所得阿利沙坦酯钠盐新晶型DSC-TG谱图
图7实施例5所得阿利沙坦酯钙盐新晶型XRD谱图
图8实施例5所得阿利沙坦酯钙盐新晶型DSC-TG谱图
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
实施例1
阿利沙坦酯的制备方法
采用专利CN101195615A实施例1公开的方法制备阿利沙坦酯原料。
实施例2
阿利沙坦酯钾盐新晶型的制备方法
1)称取5.1g阿利沙坦酯和0.6g氢氧化钾置于反应瓶中；
2)加入30ml经无水处理的乙酸异丙酯后搅拌升温至35℃；
3)保持温度搅拌10小时；
4)缓慢加入50mL经无水处理的乙酸异丙酯后，将体系温度以0.5～1℃/min降低到0℃；
5)保持温度搅拌4小时，氮气保护下，真空抽滤分离固体，在30-50℃下真空干燥8小时，得4.4g白色固体；
所得阿利沙坦酯钾盐新晶型的XRD谱图如图1所示，DSC-TG谱图如图2所示，重复XRD检测所得谱图如图3所示。
实施例3
阿利沙坦酯钾盐新晶型的制备方法
1)称取5.2g阿利沙坦酯和0.51g氢氧化钾置于反应瓶中；
2)加入30ml经无水处理的丙酮-正庚烷1:2(v/v)的混合溶剂后搅拌升温至35℃；
3)保持温度搅拌10小时；
4)缓慢加入50mL经无水处理的丙酮-正庚烷后，将体系温度以0.5～1℃/min降低到0℃；
5)保持温度搅拌4小时，氮气保护下，真空抽滤分离固体，在30-50℃下真空干燥8小时，得4.2g白色固体，检测为如实施例2一致的阿利沙坦酯钾盐晶型；
所得阿利沙坦酯钾盐新晶型的XRD谱图如图4所示，与实施例2所得产品基本一致，所得DSC-TG谱图亦与实施例2所得产品基本一致。
综合以图1、图3、图4为代表的同批、批间样品重复检测所得XRD谱图，可知所述阿利沙坦酯钾盐新晶型的XRD谱图在2θ为5.4、5.7、12.5、16.9、19.6、19.9、21.2、21.8、23.9、24.3、24.5、25.2、28.7、30.0处有峰，误差范围±0.2°，该组吸收峰为相对强度在20％以上的峰，该组峰重复出现的概率高，在不同批次间及同批次内的重复检测中均有出现，可作为该新晶型的特征峰；
所述阿利沙坦酯钾盐新晶型的XRD谱图进一步在7.3、9.7、10.8、16.5、17.9、20.1、20.4、22.7、23.4、25.9、29.4处有峰，误差范围±0.2°，该组吸收峰的相对强度在10％～20％，该组峰的可重现性较前述的特征峰更低；
所述阿利沙坦酯钾盐新晶型的XRD谱图更进一步在31.8、33.2、33.7、34.7处有峰，误差范围±0.2°，该组吸收峰的相对强度不超过10％，该组峰的可重现性最低。
实施例4
阿利沙坦酯钠盐新晶型的制备方法
1)称取3g阿利沙坦酯和0.21氢氧化钠置于反应瓶中；
2)加入30ml甲基叔丁基醚后搅拌升温至35℃；
3)保持温度搅拌60小时；
4)缓慢加入60mL甲基叔丁基醚，将体系温度以0.5～1℃/min降低到0℃；
5)保持温度搅拌10小时，氮气保护下，真空抽滤分离固体，在30-50℃下真空干燥10小时，得2.3g白色固体；
所得阿利沙坦酯钠盐新晶型的XRD谱图如图5所示，DSC-TG谱图如图6所示。
综合以图5为代表的同批、批间样品重复检测所得XRD谱图，可知阿利沙坦酯钠盐新晶型的XRD谱图在2θ为5.0、5.5、6.0、7.4、11.2、18.0、19.1、20.5、21.9、23.1处有峰，误差范围±0.2°；该组吸收峰的相对强度在20％以上，重复出现的概率极高，在不同批次间及同批次内的重复检测中均有出现，为该新晶型的特征峰；
所述阿利沙坦酯钠盐新晶型的XRD谱图进一步在10.8、13.3、21.1、24.1、25.4处有峰，误差范围±0.2°，该组吸收峰的相对强度在10％～20％，该组峰的可重现性较前述的特征峰更低；
所述阿利沙坦酯钠盐新晶型的XRD谱图更进一步在9.6、12.6、13.9、14.7、16.2处有峰，误差范围±0.2°，该组吸收峰的相对强度不超过10％，该组峰的可重现性最低。
实施例5
阿利沙坦酯钙盐新晶型的制备方法
1)称取5g阿利沙坦酯和0.34氢氧化钙置于反应瓶中；
2)加入30ml经无水处理的乙酸异丙酯后搅拌升温至35℃；
3)保持温度搅拌100小时；
4)缓慢加入50mL经无水处理的乙酸异丙酯后，将体系温度以0.5～1℃/min降低到0℃；
5)保持温度搅拌15小时，氮气保护下，真空抽滤分离固体，在30-50℃下真空干燥10小时，得3.8g白色固体；
所得阿利沙坦酯钙盐新晶型的XRD谱图如图7所示，DSC-TG谱图如图8所示。
综合以图7为代表的同批、批间样品重复检测所得XRD谱图，可知对于阿利沙坦酯钙盐新晶型的XRD谱图在2θ为6.7、14.2、14.5、15.3、17.3、20.3、20.6、24.2、25.1、29.4处有峰，误差范围±0.2°；该组吸收峰为相对强度在20％以上的峰，其重复出现的概率极高，在不同批次间及同批次内的重复检测中均有出现，可作为该新晶型的特征峰；
所述阿利沙坦酯钙盐新晶型的XRD谱图进一步在16.4、18.6、19.3、19.8、22.2、23.6、27.3处有峰，误差范围±0.2°，该组吸收峰的相对强度在10％～20％，其会受到检测条件和检测仪器等客观因素的一定影响，而对应出现位移偏差或者吸收强度的一定波动，因此其可重现性较前述的特征峰更低；
所述阿利沙坦酯钙盐新晶型的XRD谱图更进一步在11.0、26.0、26.7、30.9、32.3、37.5处有峰，误差范围±0.2°，该组吸收峰的相对强度不超过10％，其会受到检测条件和检测仪器等客观因素的较大影响，而出现位移偏差或者吸收强度的波动，甚至在某些重复检测的谱图未见出现，因此该组峰的可重现性最低。
对比实施例1
采用与实施例2相同的制备条件和投料比，仅将溶剂换为如CN101195615A实施例2中的异丙醚:乙醇＝3:1(v/v)，所得阿利沙坦酯钾盐的熔点为189.5℃，与专利CN101195615A中所报道的一致。
对比实施例2
采用与实施例4相同的制备条件和投料比，仅将溶剂换为如CN101195615A实施例5中相似的异丙醚:乙醇溶剂体系(3:1，v/v)，所得阿利沙坦酯钠盐的熔点为94.7℃，与专利CN101195615A中所报道的一致。
对比实施例3
采用与实施例5相同的制备条件和投料比，仅将溶剂换为如CN101195615A实施例7中相似的异丙醚:丙酮溶剂体系(3:1，v/v)，所得阿利沙坦酯钙盐的熔点为156.5℃，与专利CN101195615A中所报道的一致。
稳定性对比试验
(一)高温实验
分别称取实施例2-5及对比实施例1-3的相应固体样品8-12mg于1.5ml的HPLC小瓶中，将25℃/60％RH和40℃/60％RH条件下的样品小瓶，用
封口膜封盖后，扎大约20个左右的小针孔后放置保存，一周后取样进行HPLC测试，将80℃条件下的样品，用瓶盖密封后放置保存，一天后取样进行HPLC测试，结果见表1。
表1高温实验结果
通过上述结果可以看出：阿利沙坦酯钾盐新晶型、钠盐新晶型、钙盐新晶型在高温条件下比较稳定。
同等条件下进行对比高温试验，阿利沙坦酯钾盐新晶型、钠盐新晶型、钙盐新晶型相对于阿利沙坦酯钾盐、钠盐及钙盐均具有更好的稳定性。
(二)高湿实验：分别称取实施例2与实施例3的阿利沙坦酯钾盐新晶型、实施例4的阿利沙坦酯钠盐新晶型、实施例5的阿利沙坦酯钙盐新晶型及对比实施例1-3的样品各5份，每份各1g，裸露放入培养皿中，置于RH92.5％的恒温恒湿箱中(温度25±1℃)，并于0天、1天、7天、14天后取样测定，结果见表2。
表2高湿实验结果(RH92.5％，25±2℃)
| 检测指标 | 0天 | 1天 | 7天 | 14天 |
| 实施例2的阿利沙坦酯钾盐新晶型相对含量(％) | 100.00 | 99.05 | 98.69 | 98.62 |
| 实施例3的阿利沙坦酯钾盐新晶型相对含量(％) | 99.99 | 99.21 | 99.02 | 98.54 |
| 实施例4的阿利沙坦酯钠盐新晶型相对含量(％) | 100.00 | 99.97 | 99.43 | 98.94 |
| 实施例5的阿利沙坦酯钙盐新晶型相对含量(％) | 99.95 | 99.26 | 98.94 | 98.65 |
| 对比文件1的阿利沙坦酯钾盐相对含量(％) | 99.99 | 98.73 | 96.26 | 95.13 |
| 对比文件2阿利沙坦酯钠盐相对含量(％) | 99.98 | 97.15 | 96.42 | 94.89 |
| 对比文件3阿利沙坦酯钙盐相对含量(％) | 100.00 | 96.78 | 96.71 | 95.80 |
通过上述结果可以看出：阿利沙坦酯钾盐新晶型、钠盐新晶型、钙盐新晶型在25℃±2℃，RH92.5％条件下放置7天后其含量与0天基本一致，说明本品在高湿条件下非常稳定。
同等条件下进行对比高湿试验，阿利沙坦酯钾盐新晶型、钠盐新晶型、钙盐新晶型相对于对比文件阿利沙坦酯的钾盐、钠盐及钙盐均具有明显更好的稳定性。
流动性对比试验
分别取实施例2、4、5及对比实施例1-3的相应固体样品适量，分别用固定漏斗法测定粉体休止角；用量筒敲击法测定粉体堆密度，结果如表3所示：
表3流动性实验结果
通过上述结果可以看出：阿利沙坦酯钾盐新晶型、钠盐新晶型、钙盐新晶型相对于阿利沙坦酯钾盐、钠盐及钙盐均具有更好的流动性，体现为阿利沙坦酯钾钠钙盐新晶型样品的休止角小于对比文件阿利沙坦酯钾钠钙盐，而堆密度大于对比文件阿利沙坦酯钾钠钙盐。
综上，与对比文件所得钾盐、钠盐、钙盐相比较，本发明所得钾盐、钠盐、钙盐新晶型具有稳定性、流动性等方面的技术优势，为制备阿利沙坦酯钾盐、钠盐、钙盐制剂提供了更优的选择。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种阿利沙坦酯钾盐的新晶型，其特征在于所述阿利沙坦酯钾盐新晶型的XRD谱图在2θ为5.4、5.7、12.5、16.9、19.6、19.9、21.2、21.8、23.9、24.3、24.5、25.2、28.7、30.0处有峰，误差范围±0.2°。
2.根据权利要求1所述的阿利沙坦酯钾盐新晶型，其特征在于所述阿利沙坦酯钾盐新晶型的XRD谱图进一步在2θ为7.3、9.7、10.8、16.5、17.9、20.1、20.4、22.7、23.4、25.9、29.4处有峰，误差范围±0.2°。
3.根据权利要求1或2任意一项所述的阿利沙坦酯钾盐新晶型，其特征在于所述阿利沙坦酯钾盐新晶型的XRD谱图进一步在2θ为31.8、33.2、33.7、34.7处有峰，误差范围±0.2°。
4.根据权利要求1-2任意一项所述的阿利沙坦酯钾盐新晶型，其特征在于所述阿利沙坦酯钾盐新晶型的XRD谱图如图1、图3或图4任一所示。
5.根据权利要求3所述的阿利沙坦酯钾盐新晶型，其特征在于所述阿利沙坦酯钾盐新晶型的XRD谱图如图1、图3或图4任一所示。
6.一种制备如权利要求1-5任意一项所述的阿利沙坦酯钾盐新晶型的方法，包含如下步骤：
1)称取起始样品阿利沙坦酯及氢氧化钾置于反应瓶中；
2)加入去水的有机溶剂；
3)后搅拌升温至30～40℃保持温度搅拌8～12小时；
4)补充加入步骤2)中的有机溶剂，将温度以0.5～1℃/min降低到0℃；
5)保持温度搅拌3-6小时，氮气保护下，真空抽滤分离固体，在30-50℃下真空干燥6-12小时；
上述制备步骤中，阿利沙坦酯与氢氧化钾的摩尔比为1:0.9～1.2，所述有机溶剂为乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、正庚烷、甲基叔丁基醚一种或两种以上以任意比例混合所得的混合溶剂，或者丙酮：正庚烷＝1:1～4(v/v)的混合溶剂；所述步骤(2)中有机溶剂的用量为：阿利沙坦酯与有机溶剂的质量体积比为0.1～0.3g/ml；所述步骤(4)补充的溶剂选择与步骤(2)一致，其用量与步骤(2)的比例为1～2:1(v/v)；所述制备方法中的所有有机溶剂均经过无水预处理。
7.根据权利要求6所述的阿利沙坦酯钾盐新晶型的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为丙酮：正庚烷＝1:2(v/v)。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310017134.3A CN115974848B (zh) | 2017-10-24 | 2018-10-24 | 阿利沙坦酯钙盐晶型及含有所述钙盐晶型的药物组合物 |
| CN202310017139.6A CN115947722B (zh) | 2017-10-24 | 2018-10-24 | 阿利沙坦酯钠盐晶型及含有所述钠盐晶型的药物组合物 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2017109997103 | 2017-10-24 | ||
| CN201710999710 | 2017-10-24 |
Related Child Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310017134.3A Division CN115974848B (zh) | 2017-10-24 | 2018-10-24 | 阿利沙坦酯钙盐晶型及含有所述钙盐晶型的药物组合物 |
| CN202310017139.6A Division CN115947722B (zh) | 2017-10-24 | 2018-10-24 | 阿利沙坦酯钠盐晶型及含有所述钠盐晶型的药物组合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109694369A CN109694369A (zh) | 2019-04-30 |
| CN109694369B true CN109694369B (zh) | 2023-02-14 |
Family
ID=66229768
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310017139.6A Active CN115947722B (zh) | 2017-10-24 | 2018-10-24 | 阿利沙坦酯钠盐晶型及含有所述钠盐晶型的药物组合物 |
| CN201811242825.9A Active CN109694369B (zh) | 2017-10-24 | 2018-10-24 | 阿利沙坦酯盐晶型及含有所述盐晶型的药物组合物 |
| CN202310017134.3A Active CN115974848B (zh) | 2017-10-24 | 2018-10-24 | 阿利沙坦酯钙盐晶型及含有所述钙盐晶型的药物组合物 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310017139.6A Active CN115947722B (zh) | 2017-10-24 | 2018-10-24 | 阿利沙坦酯钠盐晶型及含有所述钠盐晶型的药物组合物 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310017134.3A Active CN115974848B (zh) | 2017-10-24 | 2018-10-24 | 阿利沙坦酯钙盐晶型及含有所述钙盐晶型的药物组合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (3) | CN115947722B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101195615A (zh) * | 2006-12-06 | 2008-06-11 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 咪唑-5-羧酸衍生物的盐、制备方法及其药物组合物 |
| CN106188012A (zh) * | 2014-06-20 | 2016-12-07 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种阿利沙坦酯结晶及其制备方法及含有该结晶的药物组合物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101407511B (zh) * | 2007-10-11 | 2013-01-09 | 上海艾力斯生物医药有限公司 | 一种结晶型的咪唑-5-羧酸衍生物 |
| CN104610232B (zh) * | 2013-11-01 | 2019-09-20 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 阿利沙坦酯无定形及其制备方法及含所述无定形的药物组合物 |
-
2018
- 2018-10-24 CN CN202310017139.6A patent/CN115947722B/zh active Active
- 2018-10-24 CN CN201811242825.9A patent/CN109694369B/zh active Active
- 2018-10-24 CN CN202310017134.3A patent/CN115974848B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101195615A (zh) * | 2006-12-06 | 2008-06-11 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 咪唑-5-羧酸衍生物的盐、制备方法及其药物组合物 |
| CN106188012A (zh) * | 2014-06-20 | 2016-12-07 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种阿利沙坦酯结晶及其制备方法及含有该结晶的药物组合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115974848A (zh) | 2023-04-18 |
| CN109694369A (zh) | 2019-04-30 |
| CN115974848B (zh) | 2024-04-02 |
| CN115947722B (zh) | 2024-04-02 |
| CN115947722A (zh) | 2023-04-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101891738B (zh) | 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物 | |
| EP2332934B1 (en) | Processes for the preparation of crystals including a malic acid salt of n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3h-indole-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide. | |
| CN112142679B (zh) | 一种吉非替尼与香草酸共晶甲醇溶剂合物及其制备方法 | |
| CN109694369B (zh) | 阿利沙坦酯盐晶型及含有所述盐晶型的药物组合物 | |
| CA2673510C (en) | Maleic acid monosalt of antiviral agent and pharmaceutical composition containing the same | |
| CA3228408A1 (en) | Crystal form of lanifibranor, preparation method therefor, and use thereof | |
| JP2021507927A (ja) | バルベナジントシル酸塩の結晶形及びその製造方法並びに用途 | |
| CN102250084A (zh) | 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物 | |
| CN105820157B (zh) | 一种盐酸维拉佐酮晶型及其制备方法 | |
| CA2961819C (en) | L-proline compound of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, and monohydrate and crystal of l-proline compound | |
| CN111065630B (zh) | 一种内磺酰胺化合物结晶 | |
| CN113149946A (zh) | 一种二甲胺含笑内酯-间羟基苯甲酸盐及其制备方法和应用 | |
| CN114945564A (zh) | Arb代谢产物与nep抑制剂的复合物新晶型及其制备方法 | |
| CN108264465B (zh) | 盐酸达泊西汀一水合物及其制备方法和用途 | |
| CN108727417B (zh) | 多环化合物钠盐及其多晶型、制备方法及应用 | |
| WO2018086473A1 (zh) | 阿普斯特共晶及其制备方法 | |
| CN111018841B (zh) | 阿利沙坦酯无定形及其制备方法及含所述无定形的药物组合物 | |
| EP2767544A1 (en) | Amorphous substance of 17 -acetoxy-11 -(4-n,n-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione and preparation method thereof | |
| CN113121640B (zh) | 一种一甲基澳瑞他汀e的晶体及其制备方法 | |
| CN115417812B (zh) | 一种阿西替尼-烟酰胺共晶及其制备方法和应用 | |
| CN111320601B (zh) | 一种千层纸素晶型及其制备方法 | |
| CN114315821A (zh) | 一种盐酸帕洛诺司琼无定形晶型的制备方法 | |
| WO2024088311A1 (zh) | 咪唑并吡嗪衍生物的晶型及其制备方法和应用 | |
| CN114276350A (zh) | 一种酮咯酸与吩嗪共晶及其制备方法 | |
| EP2042498A1 (en) | Crystal of benzoxadiazole derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: Area A, 4th Floor, Digital Peninsula, No. 2, Hongliu Road, Fubao Community, Fubao Street, Futian District, Shenzhen, Guangdong, 518017 Applicant after: SHENZHEN SALUBRIS PHARMACEUTICALS Co.,Ltd. Address before: 518040 37th floor, chegongmiao Lvjing Plaza, 6009 Shennan Avenue, Futian District, Shenzhen City, Guangdong Province Applicant before: SHENZHEN SALUBRIS PHARMACEUTICALS Co.,Ltd. |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |