CN109679822A - 设备和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及被用于使用一次性容器(DC)制造化学产品和/或生物产品(诸如生物制药)的设备和方法。

Description

设备和使用方法
本申请为国际申请号为PCT/US2014/069320，国际申请日为2014年12月9日，发明名称为“设备和使用方法”的PCT申请于2016年6月12日进入中国国家阶段后申请号为201480067641.7的中国国家阶段专利申请的分案申请。
相关申请
本申请要求2013年12月10日提交的美国序列号61/913,960和2014年9月24 日提交的美国序列号62/054,557的优先权，这两篇申请特此整个地并入到本申请中。
技术领域
本公开涉及被用于使用一次性容器(DC)制造化学试剂、特别是生物制药的器材。
背景技术
本公开涉及用于使用一次性容器(DC)制造化学产品和/或生物产品(诸如生物制药)的装置和方法。例如，发酵罐或生物反应器通常提供用于培养微生物或者哺乳动物、昆虫或植物细胞以生成这样的产品的反应器皿。本公开提供了用在这样的系统 (或其它系统)中的改进的系统和零部件。
附图说明
图1.示例性DC包装和完整性系统。
图2.示例性DC包装和完整性系统(正在进行组装)。
图3.示例性DC包装和完整性系统(组装后的)。
图4.示例性DC包装和完整性系统(检验)。
图5.使用中的包装和完整性检验系统。A.准备包装到PVC容器中的DC/叶轮组件。B.被压缩到PVC容器中的DC/叶轮组件。C.DC的附连到顶板的入口和出口管道 (例如，图1中的3)。D.封装附连到基于水的完整性检验系统的DC/叶轮组件的密封容器。
图6.DC的垂直部署。
图7.DC的水平部署。A.说明DC的水平部署的示意图。B.在水平部署之前布置的DC。C.在水平部署过程中的DC。
图8.示例性泡沫管理装置。
图9.示例性密封布置。
图10.示例性可拆卸耦合装置(DCD)。A.顶部等距视图。B.侧视图。C.第二等距视图。D.附连到DC的DCD。E.正使用DCD被操纵的DC。F.在容器中有DCD的DC。
图11.附连到叶轮组件(搅拌器轴和叶轮)的DCD。
图12.示例性试样端口。
图13.示例性的改进的叶轮。
图14A-1.示例性一次性反应容器的侧视图。
图14A-2.示例性一次性反应容器的开放视图。
图14A-3.示例性一次性反应容器的内部等距视图。
图14A-4.示例性一次性反应容器的外部等距视图。
图14B-1.示例性一次性反应容器的前面板(梯形)外部视图。
图14B-2.示例性一次性反应容器的前面板(梯形)侧视图。
图14B-3.示例性一次性反应容器的前面板(梯形)内部等距视图。
图14B-4.示例性一次性反应容器的右面板(风筝形状)外部视图。
图14B-5.示例性一次性反应容器的右面板(风筝形状)侧视图。
图14B-6.示例性一次性反应容器的右面板(风筝形状)外部等距视图。
图14C-1.示例性一次性反应容器的后面板外部第一视图。
图14C-2.示例性一次性反应容器的后面板外部第二视图。
图14C-3.示例性一次性反应容器的后面板外部第三视图。
图14C-4.示例性一次性反应容器的后面板内部等距视图。
图14C-5.示例性一次性反应容器的左面板外部视图。
图14C-6.示例性一次性反应容器的后面板侧视图。
图14C-7.示例性一次性反应容器的左外部等距视图。
图15A.示例性低轮廓密封壳体的侧视图。
图15B.示例性低轮廓密封壳体的顶视图。
图15C.示例性低轮廓密封壳体的等距视图。
发明内容
本公开提供了用在与使用一次性容器(DC)制造化学产品和/或生物产品(诸如生物制药)相关的这样的系统(或其它系统)中的系统和零部件。
具体实施方式
本公开提供了用在与使用一次性容器(DC)制造化学产品和/或生物产品(诸如生物制药)相关的这样的系统(或其它系统)中的系统和零部件。例如，在某些实施例中，描述了包装和完整性系统。还描述了垂直DC部署系统和水平DC部署系统。还公开了用于DC的泡沫管理装置。也描述了新颖的试样端口和密封布置。也描述了改进的叶轮。这些各种实施例可被组合为单个系统，或者在其它系统中被单个地(或者组合地)使用。下面描述这些各种实施例的细节。
包装和完整性检验系统
单次使用容器或一次性容器(DC)在制造工艺中的使用近年来已经迅速增加。在装运期间维持DC的无菌性并且确认无菌性在交付之后一直得以维持仍然是一个挑战。DC的壁和/或密封件中的甚至非常小的孔或漏洞都可能使得污染物(例如，细菌) 从环境进入容器。DC的管道和阀之间的接合处和密封件提出了特别困难的挑战，因为这样的区域中的完整性破坏的机会非常高。目前的在压力之下的检验通常是用DC 在它们的容积被充气(例如，基本上最大的容积)时进行的。
常见的漏洞检测方法是压力衰减法。在该方法中，首先用气体将DC填充到预定压力。然后使它稳定多达五至十分钟，然后重新测量压力。如果压力已经降低，则这表明气体中的一些已经从容器逸出，并且可以使精确的压降与缺陷(例如，一个或多个孔)的大小相关。然而，DC的尺寸越大，检验变得越不精确，因为难以维持DC 的形状。该检验的改进版本涉及约束DC，其中DC在两个板之间被增压。检验被致使更加精确，因为不受约束的袋更有可能下垂和变形，该下垂和变形呈现内部压力的假象。这样的方法通常仅对于最小尺寸为大约100um的缺陷的检测是有用的，该检测不足以确认DC的完整性，因为细菌可能渗透小如15um的缺陷。因此，对DC的缺陷检测限制必须扩展到至少10um以确保诸如细菌的污染物不能进入DC。类似的构思，即氦完整性检验，可以允许检测小至10um的缺陷。在该方法中，将DC放置在密封的刚性容器的内部，并且施加真空。然后将氦注入到DC中，并且如已经报告的，氦将通过小如10um的缺陷逸出。容器中的氦的检测(通过使用例如光谱仪)指示DC有缺陷。然而，这些系统中没有一个提供用于从交付到初始组装、从初始组装到在顾客地点接收时对DC进行包装、装运和完整性检验的综合系统。
本公开提供了用于在安装和/或使用之前当被接收者接收时检验原包装中的DC的完整性的系统。如本文中所述的，该系统允许用户检验容积小于全容积(例如，当 DC通常被装运时)的DC的完整性以提供关于DC的完整性的高保证水平。如本文中所述的，该系统为用户提供检验容积缩小的DC的完整性以及在DC被装入器皿中的情况下对完整性的恒压检验的能力。因此，检验可被应用来在泄气的腔室容积下在充气压力下检测DC中的漏洞。如本文中所使用的，DC柔性部件通常通过折叠/卷压(有或没有间隔材料)而被构造/布置，其中物理容积被缩小并且DC的表面积被维持以允许穿过缺陷的气流通过并且被收集在器皿中并且被测量。在该系统中，包装材料用作收集从DC泄漏的任何气体的储存器，并且将该气体引导到流量测量装置，由此缺陷可被量化以补偿包装和DC的初始平衡，并且随着DC被充气，来自包装的空气 /气体被移位。
在一些实施例中，该系统包括用于同时提供DC(例如，一次性生物反应器)的包装和完整性检验的装置。这些装置提供在制造和包装之后且在安装之前检验DC(诸如一次性生物反应器和相关系统)的无损方式。某些实施例提供封装DC的第一容器，其中第一容器包括顶表面、底表面以及可灭菌的(或无菌的)内部容积。第一容器还优选地包括出口以及包括过滤器的入口。第一容器的底表面还优选地包括基座，可充气容器可在该基座的上面受到支撑。DC通常是可灭菌的(或无菌的)，并且可被定位在基座的上面或者被基座支撑。第一容器被布置为约束DC的容积。过滤器可维持内部容积内的无菌性，和/或允许空气/气体进入内部容积。DC的完整性可通过以下方式来检验，即，通过入口用空气/气体填充DC，并且测量空气/气体通过出口从DC的释放。“完整性”是指DC的空气/气体严密状况的维持。通过未能检测到包围第一容器的气体和/或液体从DC到第一容器中的任何释放，可以确认DC的完整性。可以在(例如，DC的)部分和/或全部容积容量下检验完整性。第一容器对DC提供支撑，以使得它可被充气到小于其全容积的容积，并且针对缺陷(例如，机械缺陷)检验第二容器的整个表面。完整性也可以在提高的压力(例如，高于第二容器在实践(例如，发酵反应)中被使用时通常遇到的那些压力)下被检验。气体和/或液体的释放可以通过本领域的普通技术人员已知的任何方法来检测。
图1-5说明包装和完整性检验装置的特定实施例。如图1所示，该装置可包括容器1(例如，管子，诸如具有足以封装DC的直径的PVC管子)、顶板2(例如，是可移除的)、气体过滤器4、支撑板5以及底板6，顶板2包括凸緣，其中至少一个管子3突出穿过顶板2的表面的顶部和底部(例如，与容器1的外部和内部连通)(也参见图5C-D)，气体过滤器4附到(例如，可移除地附到)所述管子3中的至少一个的内部部分(例如，相对于容器来说)，底板6包括凸緣(也参见图5A)。底板6还可包括用于混合组件的底座7(例如，基座)或者与底座7接触。底座也可与支撑板 5接触，和/或定位在支撑板5和底板6之间。DC8通常安装在支撑板5之上(例如，可选地与混合组件(诸如叶轮和支撑部件)一起)。图2说明部分组装的装置；包括两个管子3的顶板2被示为已经准备好附连到容器1，在容器1中，DC8安装在支撑板5之上，支撑板5安装在底座7之上，底座7附连到底板6(也参见图5B)。图3 说明呈封闭构造的装置(例如，准备好装运和/或完整性检验)。图4说明在完整性检验期间进出容器的气流模式(也参见图5C-D)。如其中所示的，气体可经由例如管道3的外部部分(例如，其接头)、通过空气过滤器4被引入到容器1中，并且容器被增压到适当的psi(例如，1-5psi)。压力通常保持适当的时间量(例如，1-100分钟中的任何一个)，并且该时间期间的任何压降被注意。任何压降(例如，气流输出)可通过在水或其它液体中使用倒置汽缸来进行测量。在一些实施例中，可给容器增压，用气体填充DC，并且可将逸出的任何气体收集在容器中，并且以与膜滤器的完整性检验一致的方式将该气体引导到检测装置(气体转子流量计、倒置量筒)。如果没有显著压降(例如，当使用基于水的检测系统时，如果一个或多个气泡被观察到)被检测到，则可推断DC没有任何漏洞(例如，它是完整的)。这明显比当前的完整性检验灵敏得多，并且可在安装期间被执行。
包装和完整性检验系统(真空检验)
作为将正气压施加到DC中的替代检验方法，负压力或真空可一起被使用以形成到DC中的可能的泄漏，该泄漏可通过DC内部的手段来检测，诸如用合适的液体的残留量，该液体当被引导到袋内的接缝的上方时可用于排除由于DC中的缺陷的不完整密封而将导致的气泡。替代检测手段将是通过DC内的检测手段(例如，要么是仪器(例如氦检测器)，要么是视觉的)使用DC外部的气体或蒸汽激发(例如，丙二醇)源来进行。
垂直部署系统
垂直定位在容器内的DC通常通过使用机械装置而被自下而上地填充，该机械装置用于随着DC被填充而升高DC。以这种方式，随着DC被填充，DC可在不被DC材料中的皱纹等阻碍的情况下实现其全容积。通常，随着DC被填充通过使用提升机或用于对DC提供提升/拉伸力的其它类型的器材而在容器中垂直提升 DC。尽管这些类型的系统被广泛用在工业中，但是随着DC被填充用于升高DC 的器材的使用提出了各种问题，诸如撕裂DC膜的风险。为了解决这样的问题，本公开提供了在不对DC施加任何垂直(例如，向上的)力的情况下进行操作的垂直 DC部署系统。作为替代，本公开提供了包括如下设备的垂直部署系统，该设备包括：壳体，其包括内部容积和至少部分开口的底部面板，该底部面板用于在填充之前定位DC并且在填充期间和之后支撑DC；以及入口和出口管道(例如，每个通常均包括通过所述至少部分开口的底部面板附连到DC的无菌过滤器和阀(一个或多个)，入口和出口管道每个均包括灭菌过滤器和阀(一个或多个))。DC可通过入口管道被填充流体(例如，已经无菌的或者随着它移动通过入口管道无菌过滤器被灭菌的)；并且，随着DC被填充，在不对无菌DC施加附加的向上的力的情况下，DC的容积垂直地扩张到壳体的内部容积中。图6中说明了垂直部署系统的实施例。
水平部署系统
如上所述，垂直定位在容器内的DC通常通过使用提升机构而被自下而上填充，该提升机构用于随着DC被填充而升高DC。以这种方式，随着DC被填充，DC 可在不被DC材料中的皱纹等阻碍的情况下实现其全容积。然而，在一些装置中，水平地填充DC将是有益的。这可通过例如将DC定位在水平容器的一端并且填充 DC以使得它横跨容器水平地扩张来实现。DC在填充之前可以成任何形态，但是一种特别有用的形态可以是作为卷状物。如果从卷起形态被填充，则DC可方便地横跨水平容器而水平地展开。在一些实施例中，水平容器可以是水平夹持罐，其包括：包括至少部分开口面板和封闭面板的壳体；卷起的无菌DC，其被定位为邻近壳体的至少部分开口面板；以及入口和出口管道，其哭出穿过壳体的至少部分开口面板。通常，入口管道包括无菌过滤器，以使得进入DC的任何流体将是(例如，或者将变为)无菌的。该装置因此可通过将卷起的无菌单次使用容器定位为在部分开口面板的近侧并且在封闭面板的远侧而被使用。DC然后通过入口管道被填充无菌流体 (例如，要么已经是无菌的，要么随着它通过无菌过滤器而被灭菌)，以使得随着它被填充，它从壳体的部分开口面板朝向封闭面板水平地展开。图7A-C中说明了该水平部署系统的实施例。
泡沫管理装置
使用DC时的另一个挑战是过滤由于在反应期间起泡沫而导致的污垢，该污垢可能干扰来自DC的气体的排放。在一些实施例中，本公开提供了包括腔室的防起泡沫装置，该腔室包括内部容积，其在内部具有由静态混合物和/或颗粒形成的曲折路径，其中静态混合物和/或颗粒由可灭菌的材料构成。腔室在一端附连到DC以及在另一端附连到通气孔，以在DC和包括一个或多个过滤器的无菌通气过滤布置之间形成通路。DC通常容纳用于如下的反应的流体，该反应生成需要被排出的气体，而且还不损失任何流体或者不允许流体或其衍生的泡沫干扰气体从DC的释放。通过使用本文中所述的装置，泡沫被阻止到达过滤器，从而确保通路被提供，通过该通路，气体可被排放，并且在过程中到达通气孔。在输送通过腔室期间，任何泡沫 (例如，包括一个或多个气泡的流体)被移除以使得只有气体排出防起泡沫装置并且被从腔室逐出(例如，进入到大气中)。在泡沫形式的流体存在于气流中的情况下，例如，其中的泡沫随着它移动通过防起泡沫装置而将被毁掉(例如，任何气泡将被“爆破”)，使得只有气体排出该装置并且到达通气孔。
图8说明防起泡沫装置的示例性实施例。如其中所示的，在该实施例中，腔室的内部容积包含瓦解进入该装置的(例如，气泡的形式的)泡沫的静态混合物和/或颗粒(例如，曲折路径)。该装置通常包括在腔室的两侧被定位为彼此相对的入口接收表面和通气表面。曲折路径被发现在腔室内，位于入口表面和通气表面之间。腔室可以为例如管道(例如，塑料管道)的形式。气体入口表面和通气表面均可由用于使颗粒保留在容器内的材料(例如，多孔的和/或网状的材料)构成。包括所述表面的材料因此可用于隔开颗粒，从而形成容器。在一些实施例中，防起泡沫装置可被包含在管道的一部分内，该部分连接到DC，在DC的顶部处的排气端口之间，排气口之前。在这样的实施例中，防起泡沫装置不一定需要形成可附连到例如通气管道的完全独立的一件器材。作为替代，防起泡沫装置可通过将所述材料定位在管道的包含曲折路径的分段的任一端处而被形成。一块所述材料可在管道内被定位为在DC的近侧并且在通气孔的远侧，并且充当气流接收表面。另一块材料可在管道内被定位为在通气孔的近侧并且在DC的远侧，并且充当通气表面。曲折路径被定位在气流接收表面和通气表面之间。在一些实施例中，曲折路径、管道、所述材料和/或DC由基本上相同的材料构成。可替代地，例如，所述装置可被制造，然后被插入到管道中。如本领域的普通技术人员将理解的，其它实施例也在本文中被构想。
密封布置和壳体
在一些实施例中，密封件和密封壳体(例如，一次性密封壳体(DSH))可被合并，与DC构成整体。图9说明示例性DSH，其包括静态密封面(2)、旋转密封面(3)、密封弹簧(4)、轴承(5)、密封壳体(6)、密封壳体盖子(7)以及附到(例如，可移除地附到)叶轮的轴(1)的固位螺钉(8)。已经对传统的机械密封做出了改动，以便将这样的密封部署在DC中。例如，在一个实施例中，机械密封布置被封装在DSH中，并且在壳体外壳内被激励。因此，密封在DSH和相关联的轴(其然后可附连到DC的其它部件)内得以维持，以创建适合于灭菌的封闭系统。本公开使得密封能够在DC的制造、灭菌、输送和使用期间始终在密封壳体内被激励。
低轮廓密封壳体
DC通常包含固定件，这些固定件用于旋转被机械地驱动的并且可通过使用各种类型的机械密封件被密封的器材。然而，在DC上安置这样的密封件的空间是有限的，并且对于定位有其它约束(诸如接缝位置)。为了解决这样的问题，本公开提供了如下实施例，在这些实施例中，密封件的壳体被定位在DC的空间(例如，内部空间) 内，从而最小化固定件的外部轮廓。这提供多个优点，诸如，例如，固定件的操纵更简单，定位更高效。图15中说明了这样的低轮廓密封壳体的实施例。如图15A所示，该示例性壳体包括内部密封壳体1、密封轴2、第一固位环3、轴承滚珠4、内部密封壳体固位件5、第二固位环6以及O形环7。示例性壳体进一步包括用于使用一个或多个唇形密封件和/或附加机械密封件来将壳体密封到DC的袋(一个或多个)。
可拆卸耦合装置
在构造DC和需要携带在DC内的各种装置时通常也遇到困难。例如，DC可与各种类型的搅拌机构一起使用。示例性搅拌机构可以例如是叶轮。通常，DC构造为围绕与DC构成整体的一个叶轮或多个叶轮。这对于DC的制造、包装、装运、灭菌和/或整体操纵造成了困难。本公开对这些问题提供了解决方案。示例性解决方案是可拆卸耦合装置，其包括在DC外部的附连点和在封闭DC内部的可拆卸点。该可拆卸耦合装置也可被用来促进待被插入到DC中的设备(例如，混合轴和组件、灌注设备)的提升。在组装期间，可拆卸耦合装置可被用来操纵大型设备以避免对 DC膜的损伤。可拆卸耦合装置从而允许例如用户在不使耦合装置与轴解耦的情况下在DC制造之前、期间和之后提升待被操纵的大型混合装置并且使它居中。在一些实施例中，本公开提供了包括至少一个附连机构的DC，所述附连机构可包括至少两个零部件，一个被定位在DC内，一个被定位在DC外部。当彼此附连时，内部零部件和外部零部件可形成单个的两部分附连机构。该机构的内部零部件通常将附连到叶轮及其任何支撑部件。DC、内部附连机构和其它部件(例如，叶轮)可在使用之前被一起灭菌。那么，在一些实施例中，本公开提供了包括内部容积的DC，包括附连机构的容器，该附连机构包括至少部分被定位在DC的内部容积内的第一附连机构以及被定位在容器的外部的第二附连机构。第一附连机构和第二附连机构可以可逆地彼此附连。第一附连机构可进一步包括用于可逆地将DC的内部容积内所包含的装置附连到其的附连机构。第二附连机构可进一步包括用于可逆地将容器外部的装置附连到其的附连机构。图10A-F和11中提供了可拆卸耦合装置的实施例。
试样端口
在一些实施例中，新颖的试样端口可被包含在DC中。图12A-C说明了示例性试样端口。图12A中示出了一次性试样体。如图12B所示，主体可附到试样端口。如图12C所示，该取样件然后可被邻接到密封帽。该端口通常邻接到DC，以使得取样件和帽在DC的内部，并且该端口的相对侧被定位在DC的外部。那么，在一个实施例中，本公开提供了试样端口装置，其包括同时与DC的内部容积和外部连通的主体(例如，壳体)。取样件邻接到主体和封顶件。试样端口可被用来在操作期间(在反应期间的不同时间点)从DC内所包含的反应物移除试样。
改进的叶轮
本公开还提供了改进的叶轮，其由较低强度的材料(例如，本文中所述的聚合物和/或非金属材料中的任何一种)制成，该材料在通常需要更高强度的材料(例如，金属)的状况下是有用的。目前，DC限于如下的混合系统，这些混合系统具有作为混合较低强度材料(例如，聚合物材料，诸如HDPE)的机械强度所需的能量的低功率输出。另外，灭菌过程(例如，伽马辐照)可能与这样的较低强度的材料的使用不兼容。本公开提供了将被用在DC内的、由遵循工艺的(例如，可灭菌的、一次性的和/或符合USP、ISO和/或其它生物反应性标准的)材料制成的叶轮。例如，如图11中所强调的，较低强度的材料的有用强度通过在叶轮的关键接合处提供加固而被提高。两个示例性改进在图11B(轮毂的扩张，被称为“YoYo”)和11C(添加了连接轮毂和叶轮的角板)中被示出。两个改进都用于将来自叶轮的力分布到轮毂并且避免在轮毂处安置应力。该改进通过使用示例中所述的有限元分析而被证明。
因此，在一些实施例中，本公开提供了封装可灭菌的第二容器(例如，一次性容器(DC))的第一容器，第一容器包括顶表面、底表面、无菌的内部容积、出口以及包括无菌过滤器的入口；底表面包括基座；第二容器被定位在基座上；其中：容器约束第二容器的容积；过滤器提供第一容器的内部容积内的无菌性，并且允许气体进入第一容器的内部容积；并且，第二容器的完整性可通过测量气体通过出口从第二容器的释放而被检验。还提供了用于通过以下方式检验这样的第二容器(例如，DC)的完整性的方法，即，将第一容器的内部容积增压到检验压力，并使检验压力维持一定时间段，并且测量任何压力下降以检测第二容器中的缺陷。
在一些实施例中，本公开提供了一种设备，其包括：壳体，其包括至少部分开口面板和封闭面板；卷起的无菌单次使用容器：其被定位为邻近壳体的至少部分开口面板；并且包括突出穿过壳体的开口端的入口和出口管道，入口管道包括无菌过滤器。还提供了包括以下步骤的方法：将卷起的无菌单次使用容器定位在壳体内，壳体包括部分开口面板和封闭面板，容器被布置为使得容器从部分开口面板朝向封闭面板水平地展开，容器包括与封闭端相对布置的并且突出穿过开口端的入口和出口管道，入口管道包括无菌过滤器；并且通过入口管道和无菌过滤器用无菌流体填充容器，以使得随着流体填充容器，容器从壳体的部分开口面板朝向封闭面板水平地展开。
在一些实施例中，本公开提供了一种设备，其包括：壳体，其包括内部容积和至少部分开口的底部面板；无菌单次使用容器，其在至少部分开口的底部面板上；入口和出口管道，其通过至少部分开口的底部面板附连到无菌单次使用容器，入口和出口管道每个均包括无菌过滤器，其中无菌单次使用容器通过入口管道被填充无菌流体；并且随着无菌单次使用容器被填充，在不对无菌单次使用容器施加额外的向上的力的情况下，无菌单次使用容器的容积扩张到壳体的内部容积中。在一些实施例中，本公开提供了用于通过以下方式使用这样的设备填充无菌单次使用容器的方法，即，将无菌单次使用容器定位在壳体内；并且通过入口管道和无菌过滤器用无菌流体填充容器，以使得随着流体填充容器，容器从壳体的部分开口面板朝向基本上封闭的面板垂直地扩张。
在一些实施例中，本公开提供了泡沫管理装置，其包括：容器，其包括内部容积；在内部容积内的曲折路径，曲折路径由可灭菌的材料构成；容器可附连到无菌单次使用容器和通气孔以在无菌单次使用容器和通气孔之间形成通路；其中无菌单次使用容器能够容纳用于反应的流体，该反应生成通过通路被排出以到达通气孔的气体，气体可选地包括泡沫形式的液体；并且，存在于气体中的任何泡沫在通路中被毁掉，以使得只有气体到达通气孔。在一些实施例中，曲折路径和无菌单次使用容器由基本上相同的材料构成。在一些实施例中，提供了用于通过在附到这样的装置的无菌单次使用容器中进行反应并且使由反应得到的气流通过该装置来排放来自反应器的气体的方法，其中存在于气流中的任何泡沫在到达通气孔之前被毁掉。
在一些实施例中，本公开提供了一种包括内部容积的无菌单次使用容器，该容器包括可拆卸附连装置，其包括基本上被定位在容器的内部容积内的第一附连机构以及基本上被定位在容器的外部的第二附连机构；其中第一附连机构和第二附连机构可以可逆地彼此附连；第一附连机构进一步包括用于将容器的内部容积内的装置可逆地附连到其的附连机构；并且第二附连机构进一步包括用于将容器外部的装置可逆地附连到其的附连机构。在一些实施例中，其中容器外部的装置是提升机构。在一些实施例中，该装置包括：装置本体，其包括内部凹进部分和与第二表面相对的第一表面；耦合凹槽；以及附连机构；其中附连机构附到第一表面，并且耦合凹槽从装置本体的形成在装置本体内的第二表面延伸，并且与内部凹进部分连通。
在一些实施例中，一种装置包括：壳体，其与单次使用容器的内部容积和外部连通；包括在单次使用容器的内部容积和外部中的每个内的一个或多个附连点；并且包括外壳，该外壳包括密封机构；其中第一部件可通过单次使用容器的内部容积内的和/或密封机构内的附连点附连到壳体；第二部件可通过单次使用容器外部的和/ 或密封机构内的附连点附连到壳体；以使得第一部件和第二部件可逆地彼此附连。
本公开还提供了包括如图13B中的圆形双轮毂或者如图13C中的轮毂和角板的改进的叶轮设计。
具有不对称定位的器具端口的DC
DC是通过使用被供应在有限宽度处的膜而被制造的，通常需要将膜的面板焊接在一起来生成具有足够尺寸的DC。通常，这样的面板被相互焊接以使得焊缝或作为结果得到的接缝沿着DC的中心轴线。通常通过将器具(例如，机械固定件和诸如叶轮的其它固定件)沿着同一中心轴线焊接固定到膜来将这些器具附连到DC。当焊接点和固定件被沿着同一轴线定位(这可能损害焊接点的强度和/或该点处的DC 完整性)时，这可能造成了困难。为了解决这些问题，本公开提供了不对称袋，在该不对称袋中，器具端口被移动得远离中心轴线(例如，沿着第二轴线)。固定件然后可以在不跨越接缝的情况下(例如，偏离中心轴线或者包括一个或多个接缝的轴线)附连到DC，从而保持DC焊接点和器具附连点的完整性。
在一个实施例中，DC由两块或更多块材料(例如，DC分段)构成以提供不对称定位的器具端口(或固定件接入点)，该器具端口提供孔口，固定件(诸如居中安置的固定件)可通过该孔口被定位在DC的内部。示例性器具可包括例如磁性地或机械地被耦合的器具，诸如叶轮。在某些实施例中，DC壁分段中的一个或多个被构造为单块材料(例如，柔性材料)。两个或更多个这样的DC壁分段然后可被彼此邻接以形成DC的壁。例如，两个壁分段可沿着中心轴线被彼此邻接，在该中心轴线处，接缝形成在分段之间以形成DC。在三个、四个或更多个壁分段被提供的情况下，这些壁分段中的每个均可沿着至少两个不同的轴线(例如，接缝)被邻接到至少一个或两个其它的分段，以使得这些分段共同形成DC。器具端口可被定位为在分段中的一个分段的一端的近侧、但是在中心轴线(和/或包括接缝的任何其它轴线)的远侧，在中心轴线(和/或包括接缝的任何其它轴线)处，DC壁分段被彼此邻接(例如，接缝(一个或多个))。以这种方式定位的端口在本文中被称为“不对称定位的器具端口”。因此，该不对称定位的器具端口通常被发现在壁分段中的一个(例如，壁子分段)内，但是偏离或远离任何两个DC壁分段在其处彼此邻接的接缝。如以上所提及的，不对称定位的器具端口提供孔口，通过该孔口，固定件(诸如居中安置的固定件)可被定位在DC的内部内。孔口包括内表面和外表面。一旦DC壁分段彼此邻接，孔口的内表面就被发现在DC的内部腔室内。一旦DC壁分段彼此邻接，孔口的外表面就被发现在DC的外部。器具可被从孔口的外表面插入，并且经过孔口的内表面进入到DC的内部腔室中(例如，诸如在叶轮附连到轴的情况下，叶轮被最终定位在DC内部腔室内)。器具可替代地可被从孔口的内表面、经过孔口的外部被引入到DC内部腔室中(例如，轴或者其一部分可被定位在DC的最终的外部)。一旦DC壁分段彼此邻接以形成DC(例如，包围DC的内部隔室)，器具就被封装在DC的内部隔室内。在一些实施例中，DC壁分段中的一个或多个可包括提升耳片(图14A-4，部分U)，其可在邻接处理期间被用来将每个分段提升到位以使得一个分段可邻接另一个分段或者被用于另一个用途。DC壁分段中的一个或多个可包括一个或多个端口，通过这些端口，附加器具可被附连到DC和/或被引入到DC中。
图14A-C中说明了具有不对称定位的固定件接入点或器具端口的DC的实施例。如其中所示的，DC可由四个DC壁分段(例如，面板)构成，这四个DC壁分段彼此邻接以形成公共附连点。如图14A-4所示，每个壁分段(面板)可包括用于将每个分段邻接到其他分段的接缝。分段可通过本领域的普通技术人员可用的任何方法(例如，加热)被邻接。如图14实施例中所示，两个基本上梯形形状的分段(图14A-2(“Tr”)、14B-1、-3)可被邻接到两个基本上风筝形状的分段(图 14A-3(“K”)、14B-4、06)以使得每个基本上风筝形状的分段的一端与每个基本上梯形形状的分段的中心端交叉(图14A-4)。分段通常通过接缝邻接(例如，图14A-2，用沿着边緣的实线和虚线之间的空间表示)。两个基本上梯形形状的壁分段在每个分段的中心端处彼此邻接(例如，这些中心端彼此平行)，并且在中心轴线处与基本上风筝形状的壁分段交叉(图14A-4，虚线20)。不对称定位的固定件接入点或器具端口(在该实施例中，其包括密封壳体A，图14A-4、图14-C、部分 13)被发现偏离中心轴线，但是在分段中的一个分段(通常是梯形形状的分段中的一个)的中心端附近。“在中心端附近”是指器具端口的这样的定位，即，它不被定位在中心轴线上，或者被定位为远离或偏离中心轴线，并且不在接缝上或者不沿着接缝。该定位解决了当器具端口沿着包括接缝的中心轴线(例如，在图14中，梯形形状的分段被邻接在该接缝上)定位时遇到的问题，诸如，例如，完整性损失或者DC的沿着接缝(例如，中心轴线)的区域的削弱。图14A-1、14A-2、14A-3、 14A-4、14C-1、14C-3和14C-4(部分12)中示出了通过不对称定位的固定件接入点或器具端口插入的器具(例如，叶轮)。图14中还示出了，每个壁分段均可包括可被用来将供给软管和排放软管连接到DC的一个或多个软管倒钩(例如，图 14A-3和A-4，部分B-H和T)。一个或多个壁分段(诸如与包括不对称定位的器具端口的壁分段相对的分段)可包括被钻孔的管(喷射管，图14A-3、14C-3和 14C-4，部分14)。分段中的一个或多个还可包括一组或多组管端口(例如，2-10 端口的系列，通过这些端口，管(图14A-3，部分7))可连接到DC；图14A-2 和A-3，部分11；图14B-1，部分3、6、11；图14B-3，部分11；图14B-6，部分5；图14C-7，部分4(接种物)、5(引流管)和8-10(分别地为覆盖物、介质、添加物)。耦合轴(部分18)和环首螺栓(部分19)也可被包括(图14C-3)。因此，在一些实施例中，本公开提供了一次性反应容器，其包括沿着第一轴线彼此固定地附连的至少两片材料以及在所述片中的至少一个中沿着第二轴线的至少一个固定件接入点或器具端口。在一些实施例中，一次性反应容器包括彼此邻接的多个 (例如，两个、三个、四个、五个、六个或更多个，优选地四个)分段。在优选实施例中，分段沿着至少两个其它分段的接缝彼此邻接以形成容器。在某些优选实施例中，分段沿着中心轴线汇合，并且固定件接入点或器具端口在分段中的一个内被定位为偏离中心轴线。如本领域的普通技术人员将理解的，具有不对称定位的器具端口的DC的其它特征也被图14示出。
在某些实施例中，DC可由柔性的(例如，或半柔性的)不透水材料构成，诸如低密度聚乙烯或其它聚合物片材(例如，在大约0.1-5mm厚之间)。该材料可由单层、双层或更多层形成。该材料通常适合于维持无菌环境和/或与活细胞直接接触。该材料还应与标准灭菌过程(诸如电离福射)兼容。DC可被形成为提供大约一(1) 至大约10，000公升容积的隔室大小(例如，大约一(1)、100、250、500、750、 1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000、 6500、7000、7500、8000、8500、9000、9500或10，000公升中的任何一个)。DC的所有部件(例如，容器本身、叶轮、其它混合部件、泡沫管理装置、管等)都可由相同的材料(例如，低密度聚乙烯或其它聚合物片材)构成。
包装和完整性检验系统可包括被包含在器皿中的DC。DC和器皿可由相同的或不同的材料构成。例如，DC可由柔性的(例如，或半柔性的)不透水材料(诸如低密度聚乙烯或其它聚合物片材)构成，并且器皿可由相同的或不同的材料(例如，不锈钢)构成。
这些实施例中的任何一个都可被独自使用或者与任何一个或多个其它的实施例一起使用。例如，包装和完整性检验系统可包括适合于垂直或水平部署的DC、一个或多个泡沫管理装置、一个或多个可拆卸耦合装置、试样端口和/或改进的叶轮。这样的系统还可仅包括泡沫管理装置、可拆卸耦合装置、试样端口和/或改进的叶轮中的任何一个。本领域的普通技术人员将理解，这些实施例的各种组合可被用在任何其它类型的系统中和/或被组合为系统，包括本文中没有明确地描述的那些。
术语“大约”、“大致”等在数值或范围列表前面时独立地指代该列表或范围中的每个单个的值，就如同该列表或范围中的每个单个的值在该项正前面一样。这些术语意指这些术语指代的值与其完全相同、接近或类似。”可选的”或”可选地”意味着，随后描述的事件或情况可能或者不可能发生，并且描述包括该事件或情况发生的实例以及该事件或情况不发生的实例。例如，短语“可选地，组成”可包括组成可包括不同分子的组合或者不包括组合的组合手段，使得描述既包括组合、又不包括组合(即，包括组合的单个的成员)。范围在本文中可被表达为从大约一个具体的值和/或到大约另一个具体的值。当这样的范围被表达时，另一个方面包括从所述一个具体的值和/或到所述另一个具体的值。类似地，当值通过使用先行词”大约”或”大致”而被表达为逼近时，将理解，所述具体值形成另一个方面。将进一步理解的是，每个范围的端点既与另一个端点显著相关，又独立于另一个端点。范围(例如， 90-100％)意在包括该范围本身以及该范围内的每个独立的值，就如同每个值被单个地列出一样。本公开内引用的所有参考文献都特此整个地通过引用并入本公开中。某些实施例在下面的示例中被进一步描述。这些实施例仅被作为示例提供，而非意图以任何方式限制权利要求的范围。
示例
示例1.包装和完整性检验系统
包装和完整性检验系统被展示为对每一个图1-5中所示的设备进行增压。一百公升的袋(例如，图1的8)在包装/IT系统(PAC-ITTM)(例如，图1的1)的顶部的连接部分处连接到入口端口(例如，图1的3)，一百五十(150)公升的袋通过折叠并且插入到七十五(50)公升的PAC-ITTM系统(图5C-D)中而被包装。压缩气体被以2psig的压力被施加于PAC-ITTM，并且没有气体被观察到从PAC-ITTM泄漏。该系统被拆解，并且使到DC的阀破裂以模拟袋中的漏洞。气体压力被施加，并且膜中的漏洞随着从袋逸出的气体在倒置量筒中被以10-100mls/min的速率捕获而被测量。这证明了以提供将被以很小的包装大小被操纵的功能的方式包装DC并且使得能够验证包装内的容器完整性的能力。
具有真空的完整性检验系统:2000公升的DC被充气，直到它扩张到容器的极限(2000公升)。所有连接部分然后被密封，并且DC被搁置16个小时。该单元然后被观察，并且DC已经部分地塌陷大致50公升(例如，大致50mls/min的泄漏速率)。一公升的水被添加到罐底，真空在DC上被抽出。大致50-100mls/min 的气泡流在DC内、在焊接到密封壳体凸緣的接缝处被观察到。这证明在缺陷上方用水的V-TestTM对于通过视觉观察找出缺陷是有效的。
示例2.垂直部署系统
垂直部署被以3,000公升的刻度展示(图6)。DC首先被构造为包装成所有端口都被紧压在一起并且管道组件被折叠、使顶部组件保持在DC的顶部。DC然后被装载到容器中。DC然后被连接到压缩气体源。压缩的空气/气体然后通过阀被引入到DC、到达在封闭位置上的通气过滤器。DC被填充，直到观察到袋中的所有折痕都被移除并且DC的顶部。DC在器皿中被成功地充气，与此同时管组件按照最初包装和装载的那样维持它们的位置。顶部组件然后被断开，并且被放回到DC的顶部，并且到通气过滤器的阀然后被打开以使DC泄气并且从容器移除。DC成功地坍塌到容器的基底以便移除，这证明了与传统的部署手段相比的益处，传统的部署手段包括DC到容器中的机械外部扩张。
示例3.水平部署系统
水平部署系统(图7)被以3,000公升的刻度展示，其中DC首先被如它在包装中的那样被构造(例如，DC的顶部被朝向DC的底部回滚)。DC然后被从包装移除，并且被铺设为水平地部署。DC被从DC的基底填充流体，并且DC被展开并且被部署(如图7A和7C中所示那样水平地展开)。这证明了袋可被预包装以维持紧凑的打包容积并且在没有附加操纵的情况下扩张的容易性。
示例4.可拆卸耦合装置
可拆卸耦合装置(DCD)被展示为处理70英镑的重量和50”、18”x18”的尺寸的刻度。它被设计、被构造并且被成功地与DC构成整体。图10D示出了与 DC被焊接并集成在一起的DCD。图11B示出了被用来提升DC并且将DC运输到其容器的DCD。图10F示出了被装载在容器中的DCD。DCD因此满足使得能够在DC内操纵大型设备(例如，搅拌器轴和叶轮、或如图11所示的可被作为DC 的一部分集成的其它组件)的要求。
示例5.改进的叶轮
改进的叶轮设计(图13B和13C)所提供的改进的性能既通过有限元分析(FEA) 来证明，又通过比较传统的低剪切叶轮(图13A)和公开的新颖的设计(图13B和 13C)的物理检验来证明。表1和2呈现了与包含两个高密度聚乙烯(HDPE)18”低剪切叶轮的设计相关的数据。最大主应力(psi)也被(通过FEA)示为对于YoYo 设计(图13B)改进了大约2倍，对于Gusset设计(图13C)改进了大约三倍。该数据证明了YoYo设计和Gusset设计(有可能是通过局部化应力的重新分布和减小) 所提供的强度的增大。物理检验是通过使用时间研究来执行的，所述时间研究是用叶轮在3,000公升的水器皿中以100RPM的速率进行的，直到叶轮到达可接受的寿命为止，所述可接受的寿命被确定为60天。表2中所呈现的结果表明，传统的叶轮在 47天之后断裂，低于接受标准，而改进的叶轮超过了接受标准。
表1
表2
虽然已经就优选实施例描述了某些实施例，但是理解的是，变化和修改将被本领域技术人员想到。因此，意图是，所附权利要求涵盖落在权利要求的范围内的所有的这样的等同变化。

Claims (24)

1.一种封闭可灭菌的第二容器的第一容器，
所述第一容器包括顶表面、底表面、无菌的内部容积、出口以及包括无菌过滤器的入口；
所述底表面包括基座；
所述第二容器被定位在所述基座上；
其中：
所述容器约束所述第二容器的容积；
所述过滤器提供所述第一容器的内部容积内的无菌性，并且允许空气/气体进入所述第一容器的内部容积中；以及
所述第二容器的完整性可通过测量空气/气体通过所述出口从所述第二容器的释放而被检验。
2.一种用于检验权利要求1的第二容器的完整性的方法，所述方法包括：将所述第一容器的内部容积增压到检验压力，并维持所述检验压力一定时间段，并且测量任何压降以检测所述第二容器中的缺陷。
3.根据权利要求1所述的方法，其中使用真空来检验所述第二容器的完整性。
4.一种设备，包括：
壳体，其包括至少部分开口面板和封闭面板；
卷起的无菌单次使用容器：
其被定位为邻近壳体的所述至少部分开口面板；并且
包括突出穿过所述壳体的开口端的入口和出口管道，所述入口管道包括无菌过滤器。
5.一种方法，包括：
a)将卷起的无菌单次使用容器定位在壳体内，所述壳体包括部分开口面板和封闭面板，
所述容器被布置为使得所述容器从所述部分开口面板朝向所述封闭面板水平地展开，
所述容器包括与所述封闭端相对布置并且突出穿过所述开口端的入口和出口管道，所述入口管道包括无菌过滤器；以及
b)通过所述入口管道和无菌过滤器用无菌流体填充所述容器，以使得随着所述流体填充所述容器，所述容器从所述壳体的所述部分开口面板朝向封闭面板水平地展开。
6.一种设备，包括：
壳体，其包括内部容积和至少部分开口的底部面板；
无菌单次使用容器，其在所述至少部分开口的底部面板之上；
入口和出口管道，其通过所述至少部分开口的底部面板附连到所述无菌单次使用容器，所述入口和出口管道每个均包括无菌过滤器，
其中：
所述无菌单次使用容器通过所述入口管道被填充无菌流体；并且
随着所述无菌单次使用容器被填充，在不在所述无菌单次使用容器上施加额外的向上的力的情况下，所述无菌单次使用容器的容积扩张到所述壳体的内部容积中。
7.一种用于使用权利要求6的设备填充无菌单次使用容器的方法，所述方法包括：
a)将所述无菌单次使用容器定位在所述壳体内；以及
b)通过所述入口管道和无菌过滤器用无菌流体填充所述容器，以使得随着所述流体填充所述容器，所述容器从所述壳体的所述部分开口面板朝向基本封闭面板垂直地扩张。
8.一种装置，包括：
容器，其包括内部容积；
在所述内部容积内的曲折路径；
所述曲折路径由可灭菌的材料构成；
所述容器可附连到无菌单次使用容器和通气孔以在所述无菌单次使用容器和所述通气孔之间形成通路；
其中：
所述无菌单次使用容器能够容纳用于反应的流体，所述反应生成通过通路被排出以到达所述通气孔的气体，所述气体可选地包括泡沫形式的液体；并且
存在于所述气体中的任何泡沫在所述通路内被毁掉，以使得只有气体到达所述通气孔。
9.根据权利要求8所述的装置，其中所述曲折路径和所述无菌单次使用容器由基本上相同的材料构成。
10.一种用于通过在附到权利要求8的装置的无菌单次使用容器中进行反应并且使由所述反应得到的气流通过所述装置来排放来自反应器的气体的方法，其中存在于所述气流中的任何泡沫在到达所述通气孔之前被毁掉。
11.一种包括内部容积的无菌单次使用容器，所述容器包括可拆卸附连装置，所述可拆卸附连装置包括：
第一附连机构，其基本上被定位在所述容器的内部容积内；以及
第二附连机构，其基本上被定位在所述容器的外部；
其中：
所述第一附连机构和所述第二附连机构可以可逆地彼此附连；
所述第一附连机构进一步包括用于将所述容器的内部容积内的装置可逆地附连到其的附连机构；并且
所述第二附连机构进一步包括用于将所述容器外部的装置可逆地附连到其的附连机构。
12.根据权利要求11所述的可拆卸附连装置，其中所述容器外部的装置是提升机构。
13.一种可拆卸附连装置，包括：
装置本体，其包括内部凹进部分和与第二表面相对的第一表面；
耦合凹槽；以及
附连机构；
其中：
所述附连机构附到所述第一表面；
所述耦合凹槽从所述装置本体的形成在所述装置本体内的第二表面延伸，并且与所述内部凹进部分连通。
14.一种装置，包括：
壳体，所述壳体：
与单次使用容器的内部容积和外部连通；
包括在所述单次使用容器的内部容积和外部中的每个内的一个或多个附连点；并且
包括外壳，所述外壳包括密封机构；
其中：
第一部件可通过所述单次使用容器的内部容积内的和/或所述密封机构内的附连点附连到所述壳体；
第二部件可通过所述单次使用容器外部的和/或所述密封机构内的附连点附连到所述壳体；
以使得所述第一部件和所述第二部件可逆地彼此附连。
15.一种叶轮，其包括如图13B中的圆形双轮毂或者如图13C中的轮毂和角板。
16.一种一次性反应容器，其包括沿着第一轴线彼此固定地附连的至少两片材料以及在所述片中的至少一个中沿着第二轴线的至少一个固定件接入点或器具端口。
17.根据权利要求16所述的一次性反应容器，包括彼此邻接的四个分段。
18.根据权利要求17所述的一次性反应容器，其中所述分段沿着至少两个其它分段的接缝彼此邻接。
19.根据权利要求16-18中的任何一个所述的一次性反应容器，其中所述分段沿着中心轴线汇合，并且所述固定件接入点或器具端口在所述分段中的一个内被定位为偏离所述中心轴线。
20.一种反应器系统，包括：
a.移动托架组件；
b.权利要求16的一次性反应容器，其可移除地附连到所述托架组件；以及
c.移动托架组件保持器，所述移动托架组件可以可移除地插入到所述移动托架组件保持器中。
21.一种用于将机械固定件附连到一次性反应容器的壳体，所述壳体被定位在所述容器内。
22.根据权利要求21所述的壳体，基本上如图15中所示的那样。
23.根据权利要求21或22所述的壳体，包括内部密封壳体、密封轴、至少一个第一固位环、至少一个轴承滚珠、内部密封壳体固位件、至少一个第二固位环以及O形环。
24.根据权利要求21-23中的任何一个所述的壳体，还包括用于使用一个或多个唇形密封件和/或附加的机械密封件来密封所述壳体的至少一个袋。
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