CN109674745B - 一种兽用复方盐酸土霉素注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种兽用复方盐酸土霉素注射液及其制备方法，每100ml注射液包括如下重量份的物质：盐酸土霉素5～20g，地塞米松磷酸钠0.005～0.02g，甲醛合次硫酸氢钠0.05～0.2g，氯化镁2～6g，焦亚硫酸钠0.05～0.3g，柠檬酸钠0.05～0.2g，乙醇胺（AR级）10～25ml。本发明对畜禽细菌、支原体感染、败血症及痢疾的治疗效果明显，并且性状稳定性较好，适用于工业化生产。

Description

一种兽用复方盐酸土霉素注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种复方土霉素注射液，特别是兽用复方盐酸土霉素注射液，属兽医学配置品技术领域。
背景技术
土霉素是由龟裂链霉菌发酵提取的四环素类抗生素的衍生物，广谱抗生素，对葡萄球菌、溶血性链球菌、炭疽杆菌、破伤风梭菌和梭状芽孢杆菌等革兰氏阳性菌作用较强。对大肠杆菌、沙门氏菌、布鲁氏菌和巴氏杆菌等革兰氏阴性菌较敏感，对立克次体、衣原体、支原体、螺旋体、放线菌和某些原虫也有抑制作用。
土霉素作为抑菌抗生素，通过可逆的与核糖体30s亚甲基结合，阻止氨酰tRNA与核糖体结合，从而抑制蛋白质的合成。主要用于治疗某些革兰氏阳性菌和阴性菌、立克次氏体、支原体等引起的感染性疾病。例如，大肠杆菌或沙门氏菌引起的犊牛白痢、羔羊痢疾、猪霍乱、仔猪黄痢和白痢等；多杀性巴氏杆菌引起的牛出血性败血症、猪肺疫等；支原体引起的牛肺炎、猪气喘病等。对血孢子虫感染的泰勒焦虫病、放线菌病、钩端螺旋体病等也有一定疗效。
土霉素作为饲料添加剂使用，还具有促进生长和提高饲料转化率的作用。
地塞米松磷酸钠属于肾上腺皮质类激素药物，在兽医临床上应用广泛。有抗炎、抗过敏、抗毒素、抗休克等作用。主要用于治疗严重感染性疾病，如各种败血症、中毒性肺炎、中毒性菌痢、腹膜炎、产后急性子宫炎的辅助治疗；过敏性疾病，如过敏性鼻炎、荨麻疹、变态反应性呼吸道炎症、急性蹄叶炎、过敏性湿疹等的治疗；各种原因导致的休克治疗；牛酮血症和羊妊娠毒血症等；诱发牛和绵羊的同期分娩。
地塞米松磷酸钠的抗炎作用表现在其能够收缩血管，降低血管的通透性，阻止中性粒细胞穿过血管向炎症部位聚积。稳定溶酶体膜，阻止溶酶体酶及炎症化学中介物质的合成和释放。另外，通过对毛细血管的收缩，降低了毛细血管的通透性，减轻炎症早期的渗出、水肿、白细胞浸润及吞噬反应，从而改善了红肿、热、痛等症状。在炎症后期抑制结缔组织的纤维细胞合成、毛细血管增生及延缓肉芽组织生成等达到抗炎作用。
地塞米松的抗过敏作用是通过减少血液循环的淋巴细胞，抑制巨噬细胞对抗原的摄取和处理，促使蛋白质异化及抑制蛋白质合成，从而影响抗体形成达到抗过敏作用。抗毒素作用表现为能够干扰免疫系统，激活淋巴因子，产生活性酶物质，使之保持细胞膜的完整性和降低细胞膜的通透性，使细菌内毒素不易穿透细胞膜进入细胞内，保护了细胞的正常功能，从而起到保护机体的作用。
目前多种细菌对土霉素其产生了耐药性，土霉素对畜禽细菌、支原体感染、败血症及痢疾的治疗效果不明显，但其对治疗支原体、立克次体、螺旋体和衣原体感染依然有效。
发明内容
本发明针对现有技术之缺陷，提供一种兽用复方盐酸土霉素注射液及其制备方法，能够有效治愈细菌感染。
本发明所述技术问题是通过以下技术解决的：
一种兽用复方盐酸土霉素注射液，每100ml注射液包括如下重量份的物质：
Figure BDA0001955201430000031
上述兽用复方盐酸土霉素注射液，每100ml注射液包括如下重量份的物质：
Figure BDA0001955201430000032
上述兽用复方盐酸土霉素注射液的其制备方法，制备按如下步骤进行：
a、将甲醛合次硫酸氢钠、氯化镁、焦亚硫酸钠、柠檬酸钠用适量水溶解得到A液；
b、将乙醇胺用适量水稀释后得到B液；
c、将地塞米松磷酸钠用适量水溶解得到C液；
d、将A液和B液混合，搅拌均匀；然后逐渐加入盐酸土霉素，40℃水浴保温下不断搅拌，至全部溶解，得到D液；
e、逐渐加入C液逐渐加入到D液中，40℃水浴保温搅拌20min，加入余下注射用水搅拌均匀；
f、另取柠檬酸钠或乙醇胺，调节药液的PH值。使得PH值为8.2～8.7，过0.22μm滤芯；
g、充氮灌封即得。
本发明具有以下优点：
本发明通过将盐酸土霉素与地塞米松磷酸钠进行配伍，增加了药品抗炎效果，同时有效缓解单独使用盐酸土霉素时，细菌对盐酸土霉素的耐药性的问题。本注射液还具有抗过敏、抗毒素作用，并且增加了对畜禽细菌、支原体感染、败血症及痢疾的治疗效果。甲醛合次硫酸氢钠及焦亚硫酸钠的抗氧作用使得本发明有较好的稳定性。通过影响因素试验、加速试验及长期试验可以看出，该制剂性状无变化、检测指标没有出现明显不良趋势，稳定性较好。
具体实施方式
在本发明中，盐酸土霉素与地塞米松磷酸钠作为主药，甲醛合次硫酸氢钠与焦亚硫酸钠作为抗氧剂，氯化镁作为络合剂，柠檬酸钠为与乙醇胺作为pH调节剂。
实施例1
将配方按如下重量份称重：
Figure BDA0001955201430000051
制备按如下步骤进行：
a、将甲醛合次硫酸氢钠、氯化镁、焦亚硫酸钠、柠檬酸钠混合，用50～60ml注射用水溶解得到A液。
b、将乙醇胺用10～20ml注射用水稀释后得到B液。
c、将地塞米松磷酸钠用5～10ml注射用水溶解得到C液。
d、将A液和B液混合，搅拌均匀；然后逐渐加入盐酸土霉素，40℃水浴保温下不断搅拌，至全部溶解，得到D液。
e、逐渐加入C液逐渐加入到D液中，40℃水浴保温搅拌20min，加入注射用水，至溶液的总体积为100ml,搅拌均匀；
f、另取柠檬酸钠或乙醇胺，调节药液的PH值。使得PH值为8.2～8.7，过0.22μm滤芯。
g、充氮灌封即得注射液1。
实施例2
将配方按如下重量份称重：
Figure BDA0001955201430000061
制备步骤如同实施例1，得注射液2。
实施例3
将配方按如下重量份称重：
Figure BDA0001955201430000071
制备步骤如同实施例1，得注射液3。
实施例4
将配方按如下重量份称重：
Figure BDA0001955201430000072
制备步骤如同实施例1，得注射液4。
实施例5
将配方按如下重量份称重：
Figure BDA0001955201430000081
制备步骤如同实施例1，得注射液5。
稳定性试验：
按照《中华人民共和国兽药典》2010版一部附录“兽药稳定性试验指导原则”，将实施例1-5得到的注射液进行影响因素试验(高温60℃、光照4500±500LX下放置10天)；以实例3的配方，制作三批样品进行加速试验(温度40±2℃、相对湿度75+5％的条件下放置6个月)、长期试验(温度25±2℃，相对湿度RH60±10％条件下放置12个月)。实验结果(含量均以标示量计)见下表。
表1-1注射液1影响因素试验结果(按照标示量计算)
Figure BDA0001955201430000082
表1-2注射液2影响因素试验结果(按照标示量计算)
Figure BDA0001955201430000091
表1-3注射液3影响因素试验结果(按照标示量计算)
Figure BDA0001955201430000092
表1-4注射液4影响因素试验结果(按照标示量计算)
Figure BDA0001955201430000093
Figure BDA0001955201430000101
表1-5注射液5影响因素试验结果(按照标示量计算)
Figure BDA0001955201430000102
表2加速试验结果(最优结果)
Figure BDA0001955201430000103
表3长期试验结果
Figure BDA0001955201430000111
从影响因素10天结果、加速试验6个月结果、长期试验12个月结果可以看出复方盐酸土霉素注射液物理、化学性质基本稳定，性状及pH值均符合规定，含量在加速试验和长期试验中有所降低，但是变化不显著(“兽药稳定性试验指导原则”指出含量测定中发生5％的变化为显著变化)。以本发明制备的复方盐酸土霉素注射液稳定性良好。
临床疗效试验：
采集临床自然发病的病例，经实验室确诊分别感染了猪痢疾、败血病及猪肺疫。对采集的病例进行分组，每种疾病为一组，每组30只，以本发明制备的复方盐酸土霉素注射液为受试组，盐酸土霉素注射液为对照组。
按照10mg/kg体重(以盐酸土霉素计)，肌内注射，一日一次，连用7日，停药后比较其治疗效果。结果见表4。
试验评判结果为治愈、有效及无效。治愈：停药后，猪的典型疾病症状消失，精神、食欲均恢复正常；有效：停药后，猪的典型疾病症状明显减轻，精神、食欲状态明显好转；无效：停药后，猪的临床症状未见明显的改善或者死亡。
表4治疗效果对比表
Figure BDA0001955201430000121
结论：由表4治疗效果结果对比可以看出，受试组使用复方盐酸土霉素注射液后，猪痢疾、败血病及猪肺疫三种疾病的治愈率与有效率均高于盐酸土霉素注射液对照组。说明本发明的复方盐酸土霉素注射液可以提高对猪痢疾、败血病及猪肺疫的治疗效果。

Claims (3)

1.一种兽用复方盐酸土霉素注射液，其特征在于，每100ml注射液包括如下重量份的物质：
盐酸土霉素 5～20g，
地塞米松磷酸钠 0.005～0.02g，
甲醛合次硫酸氢钠 0.05～0.2g，
氯化镁 2～6g，
焦亚硫酸钠 0.05～0.3g，
柠檬酸钠 0.05～0.2g，
乙醇胺 AR级试剂 10～25ml，
注射用水 余量。
2.根据权利要求1所述的兽用复方盐酸土霉素注射液，其特征在于，每100ml注射液包括如下重量份的物质：
盐酸土霉素 10g，
地塞米松磷酸钠 0.01g，
甲醛合次硫酸氢钠 0.15g，
氯化镁 4g，
焦亚硫酸钠 0.2g，
柠檬酸钠 0.1g，
乙醇胺 AR级试剂 20ml，
注射用水 余量。
3.根据权利要求1或2所述的兽用复方盐酸土霉素注射液的其制备方法，其特征在于，制备按如下步骤进行：
a、将甲醛合次硫酸氢钠、氯化镁、焦亚硫酸钠、柠檬酸钠混合，用50~60ml注射用水溶解得到A液；
b、将乙醇胺用10~20ml注射用水稀释后得到B液；
c、将地塞米松磷酸钠用5~10ml注射用水溶解得到C液；
d、将A液和B液混合，搅拌均匀；然后逐渐加入盐酸土霉素，40℃水浴保温下不断搅拌，至全部溶解，得到D液；
e、将C液逐渐加入到D液中，40℃水浴保温搅拌20min，加入注射用水，至溶液的总体积为100ml,搅拌均匀；
f、另取柠檬酸钠或乙醇胺，调节药液的pH值，使得pH值为8.2～8.7，过0.22μm滤芯；
g、充氮、灌封，得注射液。
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