CN109661405A - 组织纤维化预防或者治疗用重组蛋白质以及包含该蛋白质的组织纤维化预防或者治疗用组合物 - Google Patents

组织纤维化预防或者治疗用重组蛋白质以及包含该蛋白质的组织纤维化预防或者治疗用组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及由序列编号1的氨基酸序列构成的组织纤维化预防或者治疗用重组蛋白质，作为基于乳脂球表皮生长因子8(Milk fat globule‑EGF factor 8)(MFG‑E8)蛋白质重组的蛋白质，以及包含该重组蛋白质的组织纤维化预防或者治疗用组合物。据此，相比于现有的基于乳脂球表皮生长因子8(MFG‑E8)蛋白质重组的蛋白质，本发明可显著改善组织纤维化预防或者治疗功能水平，通过预防以及治疗组织纤维化的恢复水平将非常接近正常组织。

Description

组织纤维化预防或者治疗用重组蛋白质以及包含该蛋白质的 组织纤维化预防或者治疗用组合物
技术领域
本发明涉及基于乳脂球表皮生长因子8(Milk fat globule-EGF factor 8)(MFG-E8)蛋白质重组的组织纤维化预防或者治疗用重组蛋白质以及包含该蛋白质的组织纤维化预防或者治疗用组合物。
背景技术
肝移植是治疗慢性肝病唯一的治疗方法，包括肝纤维化和肝硬化，但肝移植供体很难获得。出于这个原因，现在正在使用用于治疗肝移植以外的慢性肝脏疾病的药物，而该药物成分是含有熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid,UDCA)和水飞蓟素(Silymarin)的化合物。
但是，这些化合物仅仅是具有防止肝细胞损伤作用的治疗辅助剂，不能作为从根本上治疗肝病的治疗剂，因此需要开发有效的慢性肝病治疗剂。
最近，具有抗纤维化作用的化合物已进入临床试验阶段，如，S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine)、罗格列酮(Rosiglitazone)、吡格列酮(Piog litazone)和氯沙坦(Losartan)，但事实上这些化合物在临床试验中也没有体现出显着的疾病改善作用，因此现在实情是迫切需要能够治愈包括慢性肝病在内的组织纤维化的药物的开发。
据此，本发明的申请人通过现有技术文献(韩国公开专利公报第10-2017-0013621号“利用乳脂球表皮生长因子8(MFG-E8)的组织纤维化预防或者治疗用组合物”)提出了一种组合物，基于减少TGFβ/Smad信号传导途径诱导的胶原蛋白表达、抑制肝星状细胞活性来改善肝纤维化、降低肝纤维化疾病模型中的肝纤维化程度以及抑制体外培养的肝星状细胞活性等的特性预防或治疗肝、肺、肾、脑、心脏或横隔膜中的组织纤维化。
这种蛋白质治疗剂相比于现有的低分子化合物，生物相容性、副作用小、易于批量生产和管理质量、在临床试验中成功率比常规低分子量化合物高两倍。
然而，本申请人不止于由现有的利用乳脂球表皮生长因子8(Milk fat globule-EGF factor 8)(MFG-E8)的组织纤维化预防或者治疗用组合物所提供的组织纤维化的预防或治疗功能的水平，而是能够提供接近没有组织纤维化的正常水平的抗组织纤维化功能，以得到更高的功能改善。
发明内容
(要解决的问题)
本发明是为了解决上述问题而提出的，本发明的目的在于提供一种重组蛋白质以及包含该蛋白质的组合物，具有组织纤维化水平能够恢复到非常接近正常水平的抗组织纤维化功能，进而相比于现有的乳脂球表皮生长因子8(MFG-E8)蛋白质能够更加改善组织纤维化的预防或者治疗功能。
(解决问题的手段)
为达成上述目的，本发明的组织纤维化预防或者治疗用重组蛋白质，作为基于乳脂球表皮生长因子8(MFG-E8)蛋白质重组的蛋白质，由以下序列编号1的氨基酸序列构成。
同时，为达成上述目的，本发明的组织纤维化预防或者治疗用组合物作为基于乳脂球表皮生长因子8(MFG-E8)蛋白质重组的蛋白质，包含由以下序列编号1的氨基酸序列构成的重组蛋白质作为有效成分。
另外，为达成上述目的，本发明提供一种基因，该基因编码基于乳脂球表皮生长因子8(MFG-E8)蛋白质(诸如，以下序列编号1的氨基酸序列)重组的蛋白质。
另外，为达成上述目的，本发明提供一种重组载体，该重组载体包含基因，所述基因编码基于乳脂球表皮生长因子8(MFG-E8)蛋白质(诸如，以下序列编号1的氨基酸序列)重组的蛋白质。
(发明的效果)
本发明的效果如下：
第一，相比于现有的乳脂球表皮生长因子8(MFG-E8)蛋白质，显著改善组织纤维化的预防或者治疗功能水平，通过预防和治疗组织纤维化恢复水平可以非常接近正常组织。
第二，相比于低分子化合物形态的常规组织纤维化预防或治疗剂，可以提供生物相容并且副作用小的组织纤维化预防或治疗用组合物。
第三，可以提供容易大量生产以及质量管理的组织纤维化预防或治疗用组合物。
第四，通过上述效果，能够提供从根本上治疗慢性肝病的用途，而不是单纯的用于预防或者治疗组织纤维化的辅助剂。
附图说明
图1示出在编码本发明的NP-011的基因可插入于A部位，并且用于HEK293细胞转染的骨架载体(pLGCF vector)的结构。
图2示出可插入于在图1标记的A部位，并且可编码本发明的NP-011的基因的DNA碱基序列。
图3示出用HEK293传染pLGCF载体后通过分离和纯化的NP-011的电泳进行考马斯亮蓝(CBB)染色(Coomassie brilliant blue,CBB)和蛋白质印迹法(Western Blotting)的结果图，其中pLGCF包含编码本发明NP-011的基因。
图4示出构成本发明的NP-011氨基酸序列。
图5示出正常组、疾病对照组(Sham)、MFG-E8适用组、NP-011适用组的肝组织形态染色结果的照片。
图6是正常组、疾病对照组(Sham)、MFG-E8适用组、NP-011适用组的肝组织内COL1A1表达分析结果图。
图7是正常组、疾病对照组(Sham)、MFG-E8适用组、NP-011适用组的肝组织内COL1A2表达分析结果图。
具体实施方法
参照附图将更加详细说明本发明的优选实施例，为了简化说明，已知的技术部分将被省略或概括。
1.基于乳脂球表皮生长因子8(Milk fat globule-EGF factor 8)(MFG-E8)蛋白 质的重组蛋白质NP-011的克隆(Cloning)和分离纯化方法的相关说明
参照图1至图4，详细说明本发明的基于乳脂球表皮生长因子8(MFG-E8)蛋白质的重组蛋白质NP-011的克隆(Cloning)和分离纯化的过程。
首先，购买来自Origene公司的MFG-E8(NM_005928)Human cDNA Clone(Cat.No.RG217163)用作模板(template)进行PCR生成DNA片段(DNAfragments)(图2)。
之后，是对哺乳动物表达载体(Mammalian expression vector)进行克隆，在具有图1所示的结构的pLGCF载体的HindIII以及SalI限制酶位点(图1的A部位)插入通过PCR扩增获得的图2的DNA片段。
然后，提取质粒(plasmid)DNA并用HEK293细胞转染(Transfection)，2天后收集培养基，用FLAG树脂进行免疫沉淀反应(Immunoprecipitation,IP)，之后通过蛋白质印迹法(Western Blotting)确认相应于NP-011的蛋白质。
另外，通过大量抽提(maxi prep)获得大量的确认表达的质粒DNA(plasmid)，之后准备HEK293细胞，并将大量质粒DNA转染到HEK293细胞中，大量生产相应于NP-011的蛋白质。
具体地说，如下纯化蛋白质：制备康宁(corning)公司的10个CellSTACK细胞培养室(CellSTACK cell culture chamber)并应用HEK293细胞，之后将1600μg质粒DNA和3200ul转染试剂(Transfection reagents)混合并在常温下混合15分钟，然后进行转染，转染4小时后，更换培养基并进一步培养6天，每2天收集培养基，共收集3次，并从收集的培养基中利用亲和(affinity)方法纯化蛋白质。
对于如上所述的蛋白质提纯，由于FLAG基因在各蛋白质的C-末端(C-teminal)表达，因此使用FLAG亲和树脂(FLAG affinity resin)仅结合靶标蛋白质，之后通过用洗涤缓冲液(Washing buffer)洗涤除去靶标蛋白质以外的蛋白质。
随后，使用洗脱缓冲液(Elution buffer)仅提取纯靶标蛋白质，然后进行SDS-PAGE以确认最终获得的蛋白质，随后进行考马斯亮蓝(Coomassie blue)染色和蛋白质印迹法(Western Blotting)确认标靶蛋白质的生产和纯度。
在此，蛋白质印迹法(Western Blotting)是使用anti-FLAG抗体进行分析，并且使用Thermo公司的超敏型BCA试剂盒(micro BCA kit)测定最终的蛋白质浓度，并将该结果示于图3。
如上所述，在以下序列表序列编号1或者图4示出基于通过克隆和分离纯化过程获得的乳脂球表皮生长因子8(MFG-E8)蛋白质的重组蛋白质NP-011。
2.基于乳脂球表皮生长因子8(MFG-E8)蛋白质的重组蛋白质NP-011的组织的抗纤 维化效果测试试验结果的相关说明
然后，对于作为本发明的基于乳脂球表皮生长因子8(MFG-E8)蛋白质重组的蛋白质，包含以下序列编号1的氨基酸序列的重组蛋白质NP-011相关的重组蛋白质，通过试验确认组织纤维化预防或者治疗功能表达与否以及与MFG-E比较后改善的水准，为了通过对本发明所属技术领域的技术人员显而易见的手段定义性质等，并以此为目的，该试验是利用了以下的试验方法。
(1)制备肝纤维化的动物模型和注射蛋白质
首先，使用5周龄的C57/BL6雄性小鼠建立肝纤维化小鼠模型。具体而言，通过在5周龄的雄性C57/BL6小鼠中注射200mg/kg的硫代乙酰胺(Thioacetamide,TAA)制备肝纤维化模型，更具体而言，每周注射三次硫代乙酰胺(Thioacetamide,TAA)到小鼠的腹腔，并注射8周来制作肝纤维化模型
注射8周的硫代乙酰胺(Thioacetamide,TAA)来制作肝纤维化模型，之后第二天将160μg/kg浓度的NP-011注射于腹腔。
正常对照组是未给小鼠注射硫代乙酰胺(Thioacetamide,TAA)；疾病对照组是给小鼠(Sham)注射8周的硫代乙酰胺(Thioacetamide,TAA)之后未注射蛋白质。
阳性对照组是给小鼠注射8周的硫代乙酰胺(Thioacetamide,TAA)来制作肝纤维化模型，之后以160μg/kg浓度注射从R&D system系统购买的MFG-E8。
(2)肝纤维化动物模型的纤维化程度分析试验
执行三天的如上所述在蛋白质注射，之后从所有对照组和实验组收集小鼠肝组织，分析小鼠肝脏的纤维化程度。
对于从各动物模型提取的一部分肝脏组织提取RNA用于进行纤维化相关指标基因(COL1A1、COL1A2)的分析，而剩余的肝组织用4％PFA固定以用于组织检查，之后制备石蜡块，将石蜡块切成4μm厚度，通过H&E染色和天狼星红(Sirius red)染色分析纤维化程度。
在此，使用从Sigma购买的苏木精(Hematoxylin)和伊红(Eosin)来进行H&E染色，使用从Sigma购买的天狼星红染色试剂盒(Picro Siris Red st ain Kit)来进行天狼星红(Sirius Red)染色。
结果，如图5所示，与疾病对照组(Sham)相比，注射NP-011的实验动物的肝组织的损伤程度以及胶原蛋白(Collagen)的积累程度得到明显改善，具体地说，该改善程度恢复到与正常组(Normal)非常相似的水平。
另一方面，为了分析从各动物模型提取的肝脏组织的纤维化相关指标基因，使用TRIzol试剂获得RNA，并使用逆转录系统(Promega Corp.，USA)进行逆转录。PCR扩增条件设定成94℃、5分钟，35个循环(94℃、30秒；50-57℃、30秒；和72℃、30秒)和72℃、10分钟。
具体而言，使用SYBR Green PCR Master Mix(Applied Biosystems，USA)进行RT-PCR分析。PCR反应产物由12.5μl的SY SYBR Green PCR Master Mix、25μl的各含0.8μl的10mM引物、10.4μl的蒸馏水和0.5μl模板cDNA构成，在适合于每种引物的条件下确认扩增。使用GAPDH将每个基因的相对表达水平归一化。所用引物的序列显示在下表1中：
结果，如图6和图7所示，从提取的肝脏组织中提取RNA，比较作为纤维化指标的COL1A1和COL1A2的表达，与疾病对照(Sham)相比，对应于NP-011的重组蛋白均具有减少胶原积累的作用。
特别是，如图6所示，对于COL1A1，与适用MFG-E8蛋白质的组相比，通过应用NP-011累积的胶原蛋白降解到与正常组非常相似水平，从此可以看出相比于适用MFG-E8蛋白质的组改善了4倍左右。
同时，如图7所示，关于COL1A2，与适用MFG-E8蛋白质的组相比积，通过将NP-011应用于COL1A2时，累的胶原蛋白显着降解到与正常组基本相似的水平，从此可以看出相比于适用MFG-E8蛋白质的组改善了2.4倍左右。
如上所述，作为基于乳脂球表皮生长因子8(MFG-E8)蛋白质的重组蛋白质，具有氨基酸序列的重组蛋白质(图4或者以下序列表的序列编号1)的重组蛋白质在组织纤维化的预防以及治疗(抗组织纤维化功能)方面相比于现有了乳脂球表皮生长因子8(MFG-E8)体现出更加显著的改善水平。
在此，通过如上所述的重组蛋白质NP-011提供预防以及治疗组织纤维化的效果(抗组织纤维化功能)的组织是指，以肝组织为代表，但不限于此，可以是肺、唾液腺等可能发生体内组织纤维化的各种组织。
更具体地说，通过预防和治疗组织纤维化(抗组织纤维化)，NP-011改善程度可以恢复到正常组织水平，据此最适合用作从根本上治疗慢性肝脏疾病治疗用途，而不是简单地预防或者治疗组织纤维化的辅助剂。
本发明公开的实施例并不是为了限定本发明的技术思想而是为了说明本发明的技术思想，并且不得通过该实施例限定本发明的技术思想。应该由权利要求解释保护范围，并且同等范围内的所有技术思想应包括在本发明的权利范围内。

Claims (4)

1.一种组织纤维化预防或者治疗用重组蛋白质，作为基于乳脂球表皮生长因子8(Milkfat globule-EGF factor 8)(MFG-E8)蛋白质重组的蛋白质，其特征在于，由序列编号1的氨基酸序列构成。
2.一种组织纤维化预防或者治疗用组合物，其特征在于，包含权利要求1的重组蛋白质。
3.一种基因，其特征在于，编码权利要求1的重组蛋白质。
4.一种重组载体，其特征在于，包含权利要求3的基因，所述基因编码重组蛋白质。
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