CN109627229B - 一种酚性化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种酚性化合物，涉及化学药物领域，该酚性化合物的化学结构如式I所示：

Description

一种酚性化合物
技术领域
本发明属于化学药物领域，涉及一种酚性化合物。
背景技术
炎症是伴随多种疾病状态的一种共有的病理现象，其本质是机体对各种损伤性刺激的一种防御反应。介导炎症反应的小分子炎性介质包括组胺、花生四烯酸、前列腺素(PG)以及白三烯等。其中花生四烯酸可由环氧化酶(COX)催化生成PG，导致血管舒张、支气管、胃肠和子宫平滑肌收缩，促进炎性介质渗出，致热而产生炎症反应。常用的抗炎药物除用于危重疾病的糖皮质激素抑制剂属于甾体类抗炎药物(SAIDs)外，阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛等则属于非甾体类抗炎药(NSAIDs)，即环氧化酶制抑制剂。常见的环氧化酶包括COX-1和COX-2。COX-1是结构酶，主要分布于消化道黏膜、血小板和肾脏等多组织器官中，促进生理性PG合成，维持胃组织正常血流量，增加胃黏膜黏液及十二指肠HCO3-的分泌，抑制H+的生成从而保护胃黏膜。COX-2是诱导酶，主要存在于炎症组织中并促进炎性前列腺素合成使产生肿痛发热反应。COX-2选择性抑制剂不仅能产生很强的抗炎作用，而且还可降低传统非选择性NSAIDs抑制COX-1导致的胃肠道不良反应，这使COX-2选择性抑制剂成为研发热点。在COX-2抑制剂的结构研究中，吡唑衍生物类表现出较好的COX-2抑制剂活性，第一个批准上市的赛来昔布就属于吡唑衍生物类。COX-2抑制剂不仅表现出很强的抗炎效果，且胃肠不良反应明显降低，其结构与活性的研究也将一直受到国内外研究工作者的瞩目。本发明受到深圳市科创委项目(JCYJ20170412110504956)等支持，化合物源自琵琶甲虫，该昆虫在彝族地区用于消炎、消包块。我们发明的化合物及其类似物未见有关抑制COX-2发挥抗炎作用的报道。
发明内容
本发明提供一种酚性化合物，其特征在于，所述酚性化合物的化学结构如式I所示：
Figure BDA0001887656020000021
进一步的，所述酚性化合物包括Blapfuran A(1)、Blapfuran B(2)，或其药学上可接受的衍生物及其盐类。
进一步的，所述酚性化合物的制备方法为：
日本琵琶甲50kg，粉碎，用70％乙醇冷浸提取3次，每次48h，不时搅拌，过滤，减压回收乙醇，得浸膏4kg,悬浮于酸水，调节pH 1–2，用乙酸乙酯等体积萃取4次，得到非生物碱部分1kg。剩余酸水层用碱调pH至中性，用乙酸乙酯等体积萃取4次，得到生物碱部分300g。非生物碱部分(1kg)用MCI gel CHP 20P柱层析，甲醇/水(10:90,20:80,30:70,40:60,50:50,60:40,70:30,80:20,90:10,100:0)梯度洗脱，TLC检测合并相同流份，得Fractions A-F共6个馏分段。Fr.E(75g)经Sephadex LH-20柱层析分离，甲醇洗脱，合并得到4个部分，E1-E4。Fr.E2(12g)再经MCI gel CHP 20P柱层析划段，甲醇/水梯度洗脱(3:7,4:6,5:5,6:4,7:3,8:2,1:0)得到5个馏分段，E2.1-E2.5。Fr.E2.1(3.5mg)经Sephadex LH-20柱层析分离得到3个部分，E2.1.1-E2.1.3。Fr.E2.1.2(160mg)经半制备HPLC(甲醇/水40:60)纯化得Blapfuran B(3mg，tR＝18.1min，流速：3mL/min)和Blapfuran A(1)(10mg，tR＝26.6min，流速：3mL/min)。Blapfuran A经手性IC柱(正己烷/乙醇85:15)拆分为(+)-Blapfuran A(1.0mg，tR＝15.3min，流速：1mL/min)和(–)-Blapfuran A(1.2mg，tR＝17.2min，流速：1mL/min)；Blapfuran B(2)经手性IC柱(正己烷/乙醇85:15)拆分为(+)-Blapfuran B(3.2mg，tR＝21.2min，流速：1mL/min)和(–)-Blapfuran B(3.5mg，tR＝25.6min，流速：1mL/min)。
进一步的，所述酚性化合物从日本琵琶甲虫中提取，或者所述酚性化合物通过人工合成。
进一步的，所述酚性化合物用于抑制炎症。
1.本发明首次公开了从日本琵琶甲虫中提取分离所述酚性化合物Blapfuran A和Blapfuran B的方法。
2.本发明所述酚性化合物Blapfuran A和Blapfuran B是首次从日本琵琶甲虫分离鉴定得到的新化合物。
3.本发明所述酚性化合物Blapfuran A和Blapfuran B具有抑制COX-2(环氧合酶2)活性的作用，具有抗炎症作用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述，但不以此限定本发明。
实施例1本发明所述化合物的提取分离及结构鉴定
日本琵琶甲50kg，粉碎，用70％乙醇冷浸提取3次，每次48h，不时搅拌，过滤，减压回收乙醇，得浸膏4kg,悬浮于酸水，调节pH 1–2，用乙酸乙酯等体积萃取4次，得到非生物碱部分1kg。剩余酸水层用碱调pH至中性，用乙酸乙酯等体积萃取4次，得到生物碱部分300g。非生物碱部分(1kg)用MCI gel CHP 20P柱层析，甲醇/水(10:90,20:80,30:70,40:60,50:50,60:40,70:30,80:20,90:10,100:0)梯度洗脱，TLC检测合并相同流份，得Fractions A-F共6个馏分段。Fr.E(75g)经Sephadex LH-20柱层析分离，甲醇洗脱，合并得到4个部分，E1-E4。Fr.E2(12g)再经MCI gel CHP 20P柱层析划段，甲醇/水梯度洗脱(3:7,4:6,5:5,6:4,7:3,8:2,1:0)得到5个馏分段，E2.1-E2.5。Fr.E2.1(3.5mg)经Sephadex LH-20柱层析分离得到3个部分，E2.1.1-E2.1.3。Fr.E2.1.2(160mg)经半制备HPLC(甲醇/水40:60)纯化得Blapfuran B(3mg，tR＝18.1min，流速：3mL/min)和Blapfuran A(1)(10mg，tR＝26.6min，流速：3mL/min)。Blapfuran A经手性IC柱(正己烷/乙醇85:15)拆分为(+)-Blapfuran A(1.0mg，tR＝15.3min，流速：1mL/min)和(–)-Blapfuran A(1.2mg，tR＝17.2min，流速：1mL/min)；Blapfuran B(2)经手性IC柱(正己烷/乙醇85:15)拆分为(+)-Blapfuran B(3.2mg，tR＝21.2min，流速：1mL/min)和(–)-Blapfuran B(3.5mg，tR＝25.6min，流速：1mL/min)。
化合物结构鉴定如下：
Figure BDA0001887656020000041
化合物Blapfuran A，淡黄色固体，{[α]D 23+200.3(c 0.47,MeOH)；(+)-1}；{[α]D 23–180.7(c 0.47,MeOH)；(–)-1}；UV(MeOH)max(logε)203(4.65),241(4.21),294(3.78)nm；ESIMS m/z 405[M–H]–；HRESIMS m/z 405.1347[M–H]–(calcd for C24H21O6,405.1344),1H(600MHz)and 13C NMR(150MHz)data,见表1。
化合物Blapfuran B，淡黄色固体，{[α]D 23+11.4(c 0.04,MeOH)；(+)-2}；{[α]D 23–84.8(c 0.04,MeOH)；(–)-2}；UV(MeOH)max(logε)203(4.74),235(4.27),295(3.89)nm；ESIMS m/z 377[M–H]–,1H(600MHz)and 13C NMR(150MHz)data,见表1。
表1.化合物的1H和13C NMR数据
Figure BDA0001887656020000051
实施例2化合物抑制COX-2测试方法
本实验用Cayman’s COX Fluorescent Inhibitor Screening Assay Kit来检测COX2的酶活性。具体步骤如下：
化合物梯度稀释：先将化合物用DMSO溶解成10mM储存液，并用DMSO 1:3梯度稀释成10个浓度梯度的1000×化合物系列浓度储存液，再转移至化合物转移仪器适配的384PP板中备用。
每孔加入酶稀释液10μl，空白对照孔不加酶加入10μl 1 x assay buffer。
将化合物将转移到20nl 1000×梯度浓度稀释好的化合物加入到反应液中，空白对照及DMSO对照孔中加入DMSO。室温孵育10-15min。
用1 x assay buffer稀释荧光底物ADHP及辅酶Heme，Heme稀释倍数为100倍，ADHP稀释倍数为40倍。每孔加入4μl ADHP稀释液及4μl Heme稀释液。
用水配制底物花生四烯酸与氢氧化钾工作液，稀释倍数均为40倍。每孔加入2μl底物，马上用酶标仪动态检测531/595nm处荧光信号。
表2.化合物COX-2抑制活性
Figure BDA0001887656020000061
结果显示，化合物具有显著抑制COX-2活性效果，其IC50如表2所示。鉴于COX-2和炎症的密切关系，提示化合物具有抗炎用途。
实施例3
实施例1中化合物，按常规法加注射用溶媒，精滤，灌封灭菌后可制成注射液。
实施例4
实施例1中化合物，将其溶于无菌注射用水中，用无菌漏斗过滤，分装，低温冷冻干燥后无菌熔封即得粉针剂。
实施例5
实施例1中化合物，按常规法配以各种药用辅料可制成片剂或胶囊剂。使用实施例1中化合物作为药物活性成分，使用几种常规赋形剂作为制备组合药物片剂或胶囊剂的辅料成分，按照常规方法制成每片或每粒胶囊含有药物成分10-300mg的样品。

Claims (3)

1.一种酚性化合物，其特征在于，所述酚性化合物的化学结构如式I所示：
Figure FDA0002723462890000011
2.一种制备如权利要求1所述的化合物的方法：
日本琵琶甲50kg，粉碎，用70％乙醇冷浸提取3次，每次48h，不时搅拌，过滤，减压回收乙醇，得浸膏4kg,悬浮于酸水，调节pH 1–2，用乙酸乙酯等体积萃取4次，得到非生物碱部分1kg，剩余酸水层用碱调pH至中性，用乙酸乙酯等体积萃取4次，得到生物碱部分300g，非生物碱部分1kg，用MCIgel CHP 20P柱层析，甲醇/水洗脱，其梯度为10:90,20:80,30:70,40:60,50:50,60:40,70:30,80:20,90:10,100:0，TLC检测合并相同流份，得Fractions A-F共6个馏分段，Fr.E 75g经Sephadex LH-20柱层析分离，甲醇洗脱，合并得到4个部分，E1-E4，Fr.E2 12g再经MCIgel CHP 20P柱层析划段，甲醇/水洗脱，其梯度为3:7,4:6,5:5,6:4,7:3,8:2,1:0，得到5个馏分段，E2.1-E2.5，Fr.E2.1 3.5mg经Sephadex LH-20柱层析分离得到3个部分，E2.1.1-E2.1.3，Fr.E2.1.2 160mg经半制备HPLC纯化，溶剂系统为甲醇/水，40:60，得Blapfuran B(2)3mg，其保留时间tR＝18.1min，流速为3mL/min，和Blapfuran A(1)，重量为10mg，保留时间tR＝26.6min，流速为3mL/min，Blapfuran A(1)经手性IC柱拆分，洗脱系统为正己烷/乙醇85:15，得(+)-Blapfuran A，1.0mg，保留时间tR＝15.3min，流速为1mL/min和(–)-Blapfuran A，1.2mg，保留时间tR＝17.2min，流速为1mL/min，Blapfuran B(2)经手性IC柱拆分，洗脱系统为正己烷/乙醇85:15，得(+)-Blapfuran B，3.2mg，保留时间tR＝21.2min，流速为1mL/min和(–)-Blapfuran B，3.5mg，保留时间tR＝25.6min，流速为1mL/min。
3.一种权利要求1所述的酚性化合物在制备抑制炎症药物中的应用。
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