CN109568411A - 一种桃仁配方颗粒的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种桃仁配方颗粒的制备方法，包括步骤：a、将桃仁破碎或切碎得桃仁饮片；b、将桃仁饮片连续输入连续逆流提取机的浸提管，在各级浸提管的末端持续逆向加入热水，连续动态逆流提取，收集提取液；c、提取液过滤，超高温瞬时灭菌，滤液减压浓缩成清膏；d、清膏加入辅料溶解，喷雾干燥得干浸膏粉；e、将干浸膏粉加入制剂辅料，干法制粒得桃仁配方颗粒。本发明采用连续逆流提取、超高温瞬时灭菌、减压浓缩、喷雾干燥、干法制粒生产工艺，并对各项工艺参数进行研究，从而使桃仁配方颗粒中有效成分含量能持续稳定地达到较高水平，确保了活性成分转移率与桃仁标准汤剂达到一致，提高了桃仁配方颗粒的产品质量。

Description

一种桃仁配方颗粒的制备方法
技术领域
本发明属于中药配方颗粒技术领域，具体涉及一种桃仁配方颗粒的制备方法。
背景技术
桃仁为蔷薇科植物桃Prunus persica（L.）Batsch或山桃Prunus davidiana （Carr.）Franch.的干燥成熟种子，收载于2015版《中国药典》，具有活血祛瘀，润肠通便，止咳平喘功效，用于经闭痛经，癥瘕痞块，肺痈肠痈，跌扑损伤，肠燥便秘，咳嗽气喘。现代研究表明，桃仁的主要有效成分之一为苦杏仁苷，是《中国药典》质量控制的指标化合物，具有止咳平喘、抗动脉粥样硬化、抗氧诱导性肺损伤、抗炎、抗肿瘤及免疫调节等药理作用。苦杏仁苷遇水易被种子中的苦杏仁酶分解，适宜温度为20~40℃，产生氢氰酸和苯甲醛，氢氰酸对呼吸中枢有一定的抑制作用，使呼吸运动趋于平缓而起到止咳平喘的作用。
苦杏仁苷具有L-苦杏仁苷和D-苦杏仁苷2种构型，一般情况下，以D-苦杏仁苷的形式存在于桃仁中，为镇咳、平喘的主要药效成分，通常所述的苦杏仁苷是指D-苦杏仁苷。据有关研究表明，苦杏仁苷的热稳定性较差，在高温遇水条件下易发生差向异构化，且随温度升高，D-型转化为L-型明显加快。炮制、温度、煎煮时间、贮藏时间、贮藏湿度等对桃仁药材中苦杏仁苷的含量均有显著影响。
中药配方颗粒是由单味中药饮片经水提、浓缩、干燥、制粒而成，在中医临床配方后，供患者冲服使用。中药配方颗粒的质量水平是以出膏率、指纹图谱或特征图谱、主要活性成分转移率(或含量)三大指标与标准汤剂（以传统中药汤剂的制备方法制备）的一致性进行评价的。
中药配方颗粒作为一种工业化产品，其生产设备、工艺、过程控制与标准汤剂制备过程存在极大差异，如标准汤剂为短时间的低温浓缩、干燥等过程，而中药配方颗粒必须经过一定温度条件下较长时间的浓缩、干燥才能形成可供医疗单位调剂使用的颗粒，不同的设备、工艺与过程控制使这两者的质量产生差异，同时不同的品种因其所含成分的物理、化学性质各异，在生产过程中呈现不同的变化趋向或规律。如何通过装备与技术手段，使工业化的产品取得与传统中药汤剂一致的临床效果，是中药配方颗粒研究最主要的目的。
桃仁中药配方颗粒现有生产技术主要采用静态煎煮两次的提取方法，静态煎煮存在煎煮温度高、煎煮时间长、生产效率低、耗能成本高、活性成分损失较多等缺陷。桃仁的有效成分苦杏仁苷为热不稳定成分，即在水提煎煮、清膏配料灭菌、湿法制粒烘干过程中受长时间高温的影响易发生差向异构化，因而导致成分转移率低，含量偏离标准汤剂技术要求范围，且批间差异大，不仅造成资源的巨大浪费，更严重影响产品质量，影响到临床用药的安全、有效。
连续动态逆流提取是近些年来的新型提取工艺，它集萃取、重渗漉、动态和逆流技术为一体的具有工艺简单、节省溶剂、能耗低、提取时间短、提取效率高等优点。目前，尚未见采用连续动态逆流提取工艺制备桃仁配方颗粒的报道。
发明内容
为了克服上述现有技术的问题，本发明的目的在于提供一种桃仁配方颗粒的制备方法，该方法采用连续逆流提取、高温短时灭菌、减压浓缩、瞬时喷雾干燥和干法制粒生产工艺，使桃仁配方颗粒中有效成分含量能持续稳定地达到较高水平，确保了桃仁配方颗粒中活性成分的转移率达到桃仁标准汤剂技术要求范围。
本发明是通过以下技术方案实现；
一种桃仁配方颗粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a、将桃仁破碎或切碎得桃仁饮片；
b、将桃仁饮片由进料口连续输入连续逆流提取机的浸提管，在浸提管内通过一套螺旋结构将物料连续向前推送至浸提管排渣口出渣，在各级浸提管的末端持续逆向加入10～25倍量的热水，优选为14～20倍量，连续动态逆流提取0.5～2.5h，优选为1～2h，收集提取液，排出药渣；
c、提取液过滤，超高温瞬时灭菌，滤液在50～80℃条件下减压浓缩成相对密度为1.01～1.20的清膏；
d、取清膏加入辅料溶解，喷雾干燥得干浸膏粉；
e、将干浸膏粉加入制剂辅料，干法制粒得桃仁配方颗粒。
本发明利用连续动态逆流提取机进行桃仁的提取过程，所述的连续逆流提取机为双级式10节管结构的卧式螺旋连续逆流提取机，相比于罐组式逆流提取机组，卧式螺旋连续逆流提取机凝聚了动态逆流提取、连续渣料挤压、连续自动渣液分离和过滤等特点，实现了全程连续化、自动控制、快速低温提取。其提取原理为：将桃仁饮片由进料口（前端）连续加入连续逆流提取机的浸提管，在浸提管内通过一套螺旋结构将物料连续向前推送至浸提管排渣口（末端）出渣，而水溶媒则在各级浸提管的末端持续加入，与物料呈逆向流动至进料口端或各级浸提管的前端出液，物料与提取溶剂充分接触，使溶质的浓度梯度始终保持在较高水平，从而可以极大的提高有效成分的提取转移率，同时通过控制各级浸提管的提取温度，减少热敏性成分在高温下的降解破坏。
桃仁原料破碎或切碎的粒径的大小会影响有效成分是否能够充分溶出，同时影响提取过程物料向前推送运动是否顺畅，如果粒径过大则不利于溶质快速向溶媒中传递，同时对物料在连续逆流提取中的顺畅运动受阻，如果粒径过小则容易从螺旋板孔中漏失而无法顺利传动到排渣口，优选的，步骤a中，所述破碎或切碎的粒径为0.1～0.8cm。
桃仁传统用法多为后下，现代研究表明，桃仁中苦杏仁苷遇水易被自身的苦杏仁酶分解，故需在一定温度的热水条件下进行投料，起到“杀酶保苷”的作用。本发明以热水为提取溶媒，采用热水投料，水温高低直接影响提取效果。为进一步说明水温高低对提取效果的影响，本发明对水温进行了优化，具体结果如下：
水温 70 80 85 95 100
苦杏仁苷转移率（%） 25.5 34.6 41.0 44.1 40.2
由上述结果可以看出，如果水的温度较低，可能导致苦杏仁酶灭活不充分，导致部分苦杏仁苷被分解，导致转移率偏低；如果水的温度过高达到100℃，提取过程处于沸腾状态，不利于物料和溶媒有序地逆向推进，不能形成较好的浓度梯度差，且温度过高，苦杏仁苷易发生差向异构化，优选的，步骤b中，所述热水的温度为80～100℃，优选为85～95℃。
溶媒量也直接影响到活性成分的提取，本发明进一步对溶媒量进行了优化，具体结果如下：
溶媒量 8倍量 10倍量 14倍量 20倍量 25倍量
苦杏仁苷转移率（%） 32.3 36.0 43.6 39.4 35.8
由上述结果可以看出，如果溶媒量过少，活性成分在各个浸提管段均不能达到较高的浓度差，物理转移不完全，当溶媒量达到14倍量时，苦杏仁苷转移率达到最高峰值，如果溶媒量过多，不仅耗能提高，而且提取液在浓缩时间也相应延长，使成分在浓缩段发生差向异构化，从而会降低苦杏仁苷的转移率。因此，所述热水的加入量为10～25倍量，优选为14～20倍量。
物料在浸提管中的提取时间也与活性成分的物理转移率和化学降解相关，本发明进一步对提取时间进行了优化，具体结果如下：
提取时间 0.5h 1h 1.5h 2h 2.5h
苦杏仁苷转移率（%） 34.2 42.8 40.5 37.0 32.5
由上述结果可以看出，如果提取时间短，活性成分物理转移不完全，如果提取时间过长，苦杏仁苷发生差向异构化越明显，同时降低生产效率。优选的，步骤b中，桃仁饮片在连续动态逆流提取中提取时间为0.5～2.5h，优选为1~2h。
为进一步提高有效成分的转移率，优选的，步骤b中，将桃仁药渣经挤压回收部分药液后再排出，回收的部分药液与提取液合并，其实现了在生产过程中的零污水排放，更是充分利用了药材资源，同时可以进一步提高桃仁提取液的回收率，增加有效成分的转移率。
优选的，步骤b中，所述桃仁饮片的输入速度为100～250kg/h，逆向加入热水的流速为1400～5000kg/h。本发明通过连续定量加料，使物料与提取溶剂充分接触，设备的提取容易以一定的流速加入，不断更新，从而使物料在整个提取过程中一直处于较大的浓度梯度差，有利于有效成分的充分溶出，进而可以大大提高桃仁中有效成分的转移率。
桃仁中的有效成分苦杏仁苷在高温遇水条件下易发生差向异构化，为进一步提高转移率，本发明先将步骤c中的提取液降温后再过滤，本发明进一步对降温温度进行了优化，具体结果如下：
降温温度 25℃ 40℃ 55℃ 70℃ 80℃
苦杏仁苷转移率（%） 43.5 43.2 42.4 39.8 37.0
由上述结果可以看出，提取液降温后可有效避免苦杏仁苷发生差向异构化，有利于其含量保留并提高转移率。当降温至25～55℃温度范围时，苦杏仁苷趋于稳定，同时结合降温后提取液进行浓缩的温度在50～80℃温度范围，为减少提取液浓缩时的升温能耗，优选的，步骤c中，先将提取液降温至40～55℃后再过滤。
本发明采用连续逆流提取，提取温度较低，产品微生物超标风险大，需要进一步对提取液进行超高温瞬时灭菌，为防止苦杏仁苷在灭菌过程中发生降解和差向异构化，优选的，步骤c中，所述超高温瞬时灭菌是将滤液在超高温瞬时灭菌器中100～200℃下灭菌2～60秒。
桃仁中的苦杏仁苷在湿法制粒烘干过程中成分易发生差向异构化，宜适用于干法制粒，为改善物料粘性、流动性以适应干法制粒，同时满足颗粒剂溶化性要求，在清膏喷干配料时即加入相关辅料，并在干法制粒前进一步加入适宜辅料调整其流动性、可压性。优选的，步骤d中，所述辅料为麦芽糊精、糊精、淀粉、乳糖或β-环糊精中的一种或几种；所述喷雾干燥的工艺参数为：控制进风温度170℃～180℃，出风温度80℃～95℃。
优选的，步骤e中，所述制剂辅料为麦芽糊精、糊精、淀粉、乳糖、β-环糊精、二氧化硅或硬脂酸镁中的一种或几种。
本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：
（1）本发明利用连续逆流能长时间保持溶质与溶媒之间高浓度差，并能以在较低温度下提取的特点，提高苦杏仁苷在提取过程中的物理溶出转移率，同时可以以较低温度进行温浸连续提取，降低其发生化学变化。
（2）本发明利用超高温瞬时杀菌技术（UHT）使微生物在短时超高温下被灭活而产品成分不发生改变的特点，防止苦杏仁苷在喷雾干燥配料过程中的降解，并优选各种制粒辅料进行干法制粒，防止活性成分在制剂过种中发生变化。
（3）本发明结合连续逆流提取、超高温瞬时灭菌、减压浓缩、喷雾干燥、干法制粒生产工艺，并对各项工艺参数进行研究，从而使桃仁中药配方颗粒苦杏仁苷含量能持续稳定地达到较高水平，确保了桃仁配方颗粒中活性成分转移率与桃仁标准汤剂达到一致，提高了桃仁配方颗粒的产品质量。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明，以下实施例为本发明具体的实施方式，但本发明的实施方式并不受下述实施例的限制。
实施例1：
一种桃仁配方颗粒的制备方法，包括如下步骤：
a、将桃仁药材挑选、振筛去除杂质，破碎成0.5cm颗粒，得桃仁饮片；
b、将破碎后的桃仁饮片由进料口连续输入螺旋式连续逆流提取机（双级式10节管结构）的浸提管，在浸提管内通过一套螺旋结构将物料连续向前推送至浸提管排渣口出渣，在各级浸提管的末端持续逆向加入14倍量的95℃热水连续逆流提取1h，收集提取液，将桃仁药渣经挤压回收部分药液后再排出，回收的部分药液与提取液合并；所述桃仁饮片的输入速度为100kg/h，逆向加入热水的流速为1400L/h；
c、合并后的提取液降温至80℃后过滤，过滤液在超高温瞬时灭菌器（UHT）中150℃下灭菌10秒，后在60℃下减压浓缩成相对密度为1.06的清膏；
d、取清膏加入麦芽糊精溶解并搅拌均匀，进行喷雾干燥，得干浸膏粉，所述喷雾干燥的工艺参数为：控制进风温度170℃~180℃，出风温度80℃~95℃；
e、干浸膏粉加入麦芽糊精和二氧化硅，混合均匀，干法制粒得桃仁配方颗粒。
实施例2：
一种桃仁配方颗粒的制备方法，包括如下步骤：
a、将桃仁药材挑选、振筛去除杂质，破碎成0.5cm颗粒，得桃仁饮片；
b、将破碎后的桃仁饮片由进料口连续输入螺旋式连续逆流提取机（双级式10节管结构）的浸提管，在浸提管内通过一套螺旋结构将物料连续向前推送至浸提管排渣口出渣，在各级浸提管的末端持续逆向加入14倍量的95℃热水连续逆流提取1h，收集提取液，将桃仁药渣经挤压回收部分药液后再排出，回收的部分药液与提取液合并；所述桃仁饮片的输入速度为100kg/h，逆向加入热水的流速为1400L/h；
c、合并后的提取液降温至50℃后过滤，过滤液在超高温瞬时灭菌器（UHT）中150℃下灭菌10秒，后在60℃下减压浓缩成相对密度为1.06的清膏；
d、取清膏加入麦芽糊精溶解并搅拌均匀，进行喷雾干燥，得干浸膏粉，所述喷雾干燥的工艺参数为：控制进风温度170℃~180℃，出风温度80℃~95℃；
e、干浸膏粉加入麦芽糊精和二氧化硅，混合均匀，干法制粒得桃仁配方颗粒。
实施例3：
一种桃仁配方颗粒的制备方法，包括如下步骤：
a、将桃仁药材挑选、振筛去除杂质，破碎成0.5cm颗粒，得桃仁饮片；
b、将破碎后的桃仁饮片由进料口连续输入螺旋式连续逆流提取机（双级式10节管结构）的浸提管，在浸提管内通过一套螺旋结构将物料连续向前推送至浸提管排渣口出渣，在各级浸提管的末端持续逆向加入14倍量的95℃热水连续逆流提取1h，收集提取液，将桃仁药渣排出；所述桃仁饮片的输入速度为100kg/h，逆向加入热水的流速为1400L/h；
c、合并后的提取液降温至50℃后过滤，过滤液在超高温瞬时灭菌器（UHT）中150℃下灭菌10秒，后在60℃下减压浓缩成相对密度为1.06的清膏；
d、取清膏加入麦芽糊精溶解并搅拌均匀，进行喷雾干燥，得干浸膏粉，所述喷雾干燥的工艺参数为：控制进风温度170℃~180℃，出风温度80℃~95℃；
e、干浸膏粉加入麦芽糊精和二氧化硅，混合均匀，干法制粒得桃仁配方颗粒。
实施例4：
一种桃仁配方颗粒的制备方法，包括如下步骤：
a、将桃仁药材挑选、振筛去除杂质，破碎成0.4cm颗粒，得桃仁饮片；
b、将破碎后的桃仁饮片由进料口连续输入螺旋式连续逆流提取机（双级式10节管结构）的浸提管，在浸提管内通过一套螺旋结构将物料连续向前推送至浸提管排渣口出渣，在各级浸提管的末端持续逆向加入12倍量的85℃热水连续逆流提取1.5h，收集提取液，将桃仁药渣经挤压回收部分药液后再排出，回收的部分药液与提取液合并；所述破碎后的桃仁的输入速度为50kg/h，逆向加入热水的流速为600L/h；
c、合并后的提取液降温至45℃后过滤，过滤液在超高温瞬时灭菌器（UHT）中105℃下灭菌30秒，后在75℃下减压浓缩成相对密度为1.04的清膏；
d、取清膏加入乳糖溶解并搅拌均匀，进行喷雾干燥，得干浸膏粉，所述喷雾干燥的工艺参数为：控制进风温度170℃~180℃，出风温度80℃~95℃；
e、干浸膏粉加入乳糖、二氧化硅和硬脂酸镁，混合均匀，干法制粒得桃仁配方颗粒。
对比例1：采用中药提取罐
一种桃仁配方颗粒的制备方法，包括如下步骤：
a、将桃仁药材挑选、振筛去除杂质，破碎成0.5cm颗粒，得桃仁饮片；
b、将桃仁饮片加入中药提取罐中，用水煎煮提取2次，第一次加8倍量的沸水加热煎煮0.5h，第二次加6倍量的水加热煎煮0.5h，提取液滤过；
c、滤液减压浓缩成60℃时相对密度为1.06的清膏；
d、取清膏加入麦芽糊精溶解并搅拌均匀，进行喷雾干燥，得干浸膏粉，所述喷雾干燥的工艺参数为：控制进风温度170℃~180℃，出风温度80℃~95℃；
e、干浸膏粉加麦芽糊精和二氧化硅，混合均匀，干法制粒得桃仁配方颗粒。
对比例2：采用罐组式逆流提取机
一种桃仁配方颗粒的制备方法，包括如下步骤：
a、将桃仁药材挑选、振筛去除杂质，破碎成0.5cm颗粒，得桃仁饮片；
b、将饮片按下列投料排列方式投入以5个首尾相连的提取罐组成的串联提取罐组中，在最末罐以料水比1:14比例加入新鲜溶媒沸水，以各罐提取温度95℃、提取时间1h进行提取：5个罐中的物料依次是新饮片、经1次提取后的药渣，经2次提取的药渣、经3次提取的药渣、经4次提取的药渣，将新鲜的溶媒加入到最末的（装有第4次提取后药渣的）罐中，其它各罐依次装有从下一级罐中转移过来的提取液进行提取，最终提取液从最前面的罐中排出，最后的提取罐排出药渣并装入新饮片，变成最前的提取罐，如此循环逆向提取，收集提取液滤过合并；
c、合并后的提取液降温至50℃后过滤，过滤液在超高温瞬时灭菌器（UHT）中150℃下灭菌10秒，后在60℃下减压浓缩成相对密度为1.06的清膏；
d、取清膏加入麦芽糊精溶解并搅拌均匀，进行喷雾干燥，得干浸膏粉，所述喷雾干燥的工艺参数为：控制进风温度170℃~180℃，出风温度80℃~95℃；
e、干浸膏粉加入麦芽糊精和二氧化硅，混合均匀，干法制粒得桃仁配方颗粒。
将实施例和对比例制备得到的桃仁配方颗粒，测定苦杏仁苷含量，计算出膏率、转移率情况，结果见表1：
表1 桃仁配方颗粒实施例与对比例结果比较
由实施例1与对比例1结果比较可知，本发明采用连续逆流提取技术，与常规提取罐提取技术相比，可连续渣料挤压、连续自动渣液分离，实现了全程连续化、自动控制、快速低温提取，保留了苦杏仁苷含量，明显提高了转移率，表明本发明采用连续逆流提取技术明显优于目前市场上常用的提取罐提取技术。
由实施例1与对比例2结果比较可知，与罐组式逆流提取机相比，采用的连续逆流提取技术无论是出膏率，还是苦杏仁苷含量及转移率均有所提高，即本发明采用连续逆流提取技术优于罐组式逆流提取机。
由实施例1与实施例2结果比较可知，本发明采用将提取液迅速降温处理，可以避免苦杏仁苷高温遇水条件下发生差向异构化，明显提高该成分的转移率。
由实施例2~4 结果可知，本发明采用连续逆流提取技术进行低温动态逆流提取能明显提高苦杏仁苷含量及转移率，进而提高产品的质量。同时，连续动态逆流技术在保证出膏率、成分含量及转移率的情况下，可进一步减少溶媒的消耗，为经济节能的一种新型提取方式。
由实施例1~4与对比例1比较可知，本发明采用超高温瞬时灭菌技术对提取液进行灭菌能较好地从源头控制微生物，保证终产品的微生物合格。

Claims (9)

1.一种桃仁配方颗粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a、将桃仁破碎或切碎得桃仁饮片；
b、将桃仁饮片由进料口连续输入连续逆流提取机的浸提管，在浸提管内通过一套螺旋结构将物料连续向前推送至浸提管排渣口出渣，在各级浸提管的末端持续逆向加入10~25倍量的热水，优选为14～20倍量，连续动态逆流提取0.5～2.5h，优选为1～2h，收集提取液，排出药渣；
c、提取液过滤，超高温瞬时灭菌，滤液在50～80℃条件下减压浓缩成相对密度为1.01～1.20的清膏；
d、取清膏加入辅料溶解，喷雾干燥得干浸膏粉；
e、将干浸膏粉加入制剂辅料，干法制粒得桃仁配方颗粒。
2.根据权利要求1所述的桃仁配方颗粒的制备方法，其特征在于，步骤a中，所述破碎或切碎后的粒径为0.1～0.8cm。
3.根据权利要求1所述的桃仁配方颗粒的制备方法，其特征在于，步骤b中，所述连续逆流提取机为螺旋式连续逆流提取机，为双级式10节管结构。
4.根据权利要求1所述的桃仁配方颗粒的制备方法，其特征在于，步骤b中，所述热水的温度为80～100℃，优选为85～95℃。
5.根据权利要求1所述的桃仁配方颗粒的制备方法，其特征在于，步骤b中，将药渣经挤压回收部分药液后再排出，回收的部分药液与提取液合并。
6.根据权利要求1所述的桃仁配方颗粒的制备方法，其特征在于，步骤b中，所述桃仁饮片的输入速度为100～250kg/h，逆向加入热水的流速为1400～5000kg/h。
7.根据权利要求1所述的桃仁配方颗粒的制备方法，其特征在于，步骤c中，先将提取液降温至40～55℃后再过滤；所述超高温瞬时灭菌是在超高温瞬时灭菌器中100～200℃下灭菌2～60秒。
8.根据权利要求1所述的桃仁配方颗粒的制备方法，其特征在于，步骤d中，所述辅料为麦芽糊精、糊精、淀粉、乳糖或β-环糊精中的一种或几种；所述喷雾干燥的工艺参数为：控制进风温度170℃～180℃，出风温度80℃～95℃。
9.根据权利要求1所述的桃仁配方颗粒的制备方法，其特征在于，步骤e中，所述制剂辅料为麦芽糊精、糊精、淀粉、乳糖、β-环糊精、二氧化硅或硬脂酸镁中的一种或几种。
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