CN109563056A - 用于调控胞内钙稳态的三唑 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的1,2,3‑三唑：
Description
技术领域
本发明涉及用于提高或恢复人和动物细胞中的胞内钙稳态功能的新型取代1、2、3-三唑。本发明还涉及用于合成所述化合物的方法、包含其的药物组合物、和其用于预防或治疗骨骼肌、心脏和神经变性障碍的用途。
背景技术
肌营养不良是异种遗传性疾病，其特征为骨骼肌的进行性无力(弱化，weakness)和萎缩。伴X杜兴肌营养不良(DMD)是最常见的形式之一，每3500位男性中就有1位罹患。如在其较良性的等位形式(贝克尔肌营养不良，BMD)的情况中，DMD和BMD都是由编码肌营养不良蛋白(dystrophin)——427-kDa细胞骨架蛋白——的基因中的突变引起的。由于散发病例发病率高，遗传研究不足以根除疾病，因此进而急需对于新型有效疗法的研究。
肢带型肌营养不良(LGMD)是一大类遗传性肌营养不良，其特征为进行性近侧无力，主要涉及骨盆带和肩带。在隐性形式的LGMD中，钙蛋白酶病(calpainopathy)或LGMD2A是最常见的形式并且是由编码钙蛋白酶3(CAPN3)——正常肌肉运作和再生所需的非溶酶体半胱氨酸蛋白酶——的基因中的突变引起的。
1型肌强直性营养不良(DM1)是成年人肌营养不良的最常见形式，并且其特征为肌无力、肌强直和多系统参与。其是显性常染色体遗传性疾病，由处在位于19号染色体长臂上并主要在骨骼肌中表达的DMPK基因的3’非编码区中的CTG三联体重复的不稳定扩张(扩增，expansion)引起。
上述以及其它肌营养不良(如DM2、隐性和显性LGMD、先天性或代谢性肌病等)都有胞内钙稳态的改变。由于事实上肌纤维中的胞内Ca2+浓度的改变似乎代表了普遍中心发病机制，预防胞内Ca2+改变的治疗性干预的开发是非常有价值的治疗目标。(Vallejo-Illarramendi et al.Expert Rev.Molec.Med.2014,16,e16,doi：10.1017/erm.2014.17“Dysregulation of calcium homeostasis in muscular dystrophies”)。
高基线胞内Ca2+水平导致钙蛋白酶激活、蛋白质降解、线粒体穿透性转换孔(mPTP)开放、以及最终肌纤维由于坏死而死亡。胞内Ca2+水平增加是涉及通过肌纤维膜的Ca2+通量(fluxes)、来自肌质网(SR)的钙损失和SR中Ca2+水平异常的复杂过程。在mdx小鼠——杜兴肌营养不良的动物模型——中，斯里兰卡肉桂咸(利阿诺定，ryanodine)受体RyR1和RyR2的半胱氨酸残基的S-亚硝基化异常导致稳钙蛋白(calstabin)从蛋白质复合物解离，这产生了在静止态下(at rest)损失钙的不稳定通道。这种亚硝基化似乎由一氧化氮调节异常引起，一氧化氮调节异常引起营养不良mdx小鼠肌肉中的亚硝化和氧化应激(Dudley et al.,Am.J.Pathol.2006,168,1276-1284；Bellinger et al.,Nat Med.2009,15,325-330；Fauconier et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2010,107,1559-1564)。此外，在肌营养不良蛋白缺陷型微管中引起的微肌营养不良蛋白的表达使肌醇1,4,5-三磷酸受体(IP3R)依赖性钙释放的增加复原至对照水平，表明IP3R参与DMD中的Ca2+稳态改变。
通过免疫沉淀试验，已证明钙蛋白酶3(CAPN3)与隐钙素(CSQ)——参与钙稳态的蛋白质——相互作用。在CAPN3敲除型小鼠(C3KO，Capn3-/-)中，RyR1水平的降低伴随有Ca2+从SR的释放减少。进而，已发现在钙从Capn3-/-小鼠的SR释放后，Ca2+在SR中的再摄入较缓慢地发生，虽然此发现的基础需要更深入的研究。然而，已观察到Capn3cs/cs小鼠中的CAPN3蛋白水解活性丧失不影响钙稳态，表明CAPN3的结构功能是维持Ca2+稳态的关键。
肌强直性营养不良与编码二氢吡啶受体DHPR(兴奋-收缩(E-C)耦联中重要的电压传感器)的α1S亚单位的CACNA1S基因的可选性(alternative)连接的调节异常有关。在DM1和DM2中，存在较大的CACNA1S外显子29遗漏(缺失，omission)，这使通道传导和电压灵敏度增加。
数种障碍和疾病与先天性或获得性RyR1蛋白修饰有关(Kushmir et al.RecentPatBiotechnol.2012,6,157-166“Ryanodine receptor patents”)。所述障碍和疾病包括骨骼肌、心脏和神经系统状况。更具体地，其包括但不限于，先天性肌病、肌营养不良、少肌症、骨骼肌疲劳、获得性肌无力或萎缩、恶性体温过高、运动诱发性心律失常、充血性心衰竭、肥大性心肌病、阿尔茨海默病和与年龄相关的记忆丧失。已提出所有这些在静止态(inresting conditions)增加胞内Ca2+浓度([Ca2+]i)的状况都直接促进细胞(肌纤维、心肌细胞、神经元或神经胶质细胞)的毒性、其恶化和Ca2+依赖性蛋白酶的同时激活。
肌纤维中存在两种主要类型的钙通道相关性斯里兰卡肉桂咸受体：位于骨骼肌中的RyR1和位于心肌中的RyR2。各钙通道由RyR蛋白四聚体形成，各RyR单体能够与稳钙蛋白相互作用。RyR1结合FKBP12(稳钙蛋白1)，而RyR2结合FKBP12.6(稳钙蛋白2)。在心脏和骨骼肌中都已发现，由进行性RyR通道亚硝基化造成的稳钙蛋白与RyR通道的异常解离引起了从肌质网到胞内细胞质的Ca2+释放增加，使收缩期间的肌肉性能降低并使肌肉功能障碍长期激活(Bellinger et al.,Nat.Med.2009,15,325-330；Fauconier et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2010,107,1559-1564)。
现有技术已知在受损肌肉组织中显示治疗活性的一些低分子量化合物。例如，已证明4-[3-(4-苄基哌啶基)-丙酰基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂(JTV-519)用于预防心肌坏死和心肌梗塞的有用性。在10–6M的浓度下，化合物JTV-519在体外抑制大鼠心脏左心室中肾上腺素和咖啡因诱发的心肌坏死，而不影响左心室的心率或压力(Kaneko,N.etal.WO92/12148A1“Preparation of4-[(4-benzylpiperidinyl)-alkanoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepine derivatitves for inhibiting the kinetic celldeath of cardiac muscles without inhibiting cardiac functions”)。化合物JTV-519作用于稳钙蛋白2相关的RyR2斯里兰卡肉桂咸受体(FKBP12.6)，增加FKBP12.6对PKA激酶磷酸化以及对突变RyR2受体RyR2受体的亲和性，否则突变RyR2受体对FKBP12.6的亲和性减少或不与FKBP12.6结合。JTV-519的这个作用修复了RyR2中的Ca2+离子泄露(Marks,A.R.etal.US2004/229781A1“Compounds and methods for treating and preventingexercise-induced cardiac arrhythmias”)。
也已知包含化合物S-107或其它结构上相关的四氢苯并硫氮杂的药学活性组合物对于治疗或预防与调控心脏细胞中钙通道运作的RyR2受体有关的障碍或疾病是有效的(Marks,A.R.et al.US2006/194767A1“Benzothiazepines as novel agents forpreventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptorsand their preparation and pharmacrutical compositions”；还参见：Mei,Y.etal.PLoS One.2013,8:e54208“Stabilization of the skeletal muscle ryanodinereceptor ion channel-FKBP12complex by the1,4-benzothiazepine derivativeS107”)。也已知同族化合物作为RyR1-稳钙蛋白1相互作用稳定剂的活性，减少肌肉疲劳(Marks,A.R.et al.WO2008/060332A2“Methods using tetrahydrobenzothiazepinecompounds for treating or reducing muscle fatigue”)，和用于治疗少肌症(Marks,A.R.et al.WO2012/019071A1“Methods and compositions comprising benzazepinederivatives for preventing and treating sarcopenia”)。
一些卡维地洛(carvedilol)衍生物已被描述，通过对RyR2受体作用而协助胞内钙稳态的正常化，从而在心脏治疗中提供有益效果(Chen,S.et al.US2007/025489A1“Preparation of carbazoles as ryanodine receptor type 2(RyR2)antagonists fortreatment of cardiac conditions”)。
最后，已知斯里兰卡肉桂咸RyR3受体同种型调控脑或其它神经组织中的胞内钙稳态，并且已主张利用苯并硫氮杂对其调节用于治疗一些神经元障碍(Marks,A.R.etal.WO2012/037105A1“Methods and compositions comprising benzazepinederivatives for treating or preventing stress-induced neuronal disorders anddiseases”)。此外，RyR1和RyR2都在脑中被表达，并且有证据证明各种脑障碍和神经元死亡涉及钙调控和硝基氧化应激(Kakizawa et al.,EMBO J.2012,31,417-428；Liu X et al.,Cell.2012,150,1055-1067)。
这些现有技术文件全部清楚地显示，开发允许通过调控胞内钙水平来调控或调节RyR受体的化合物将为肌肉障碍以及心脏和神经变性疾病的治疗提供有用的选择。
发明内容
本发明的作者已开发出新的三唑衍生化合物，具体地，4-[(苯硫基)烷基]-1H-1,2,3-三唑，其适于调节调控动物或人细胞中的钙功能的RyR受体。所述化合物在本发明中被称为“AHK”。
如实验部分中清楚显示，根据本发明的化合物具有调节营养不良肌纤维中的胞内钙稳态，使观察到的胞内钙增加复原的能力。此外，所述化合物对RyR具有调节作用，其对于恢复经历过硝基氧化应激的健康人肌管上的RyR1-稳钙蛋白相互作用的能力已被证明。
进而，体内试验已清楚地显示，所述化合物另外允许提高营养不良小鼠的握力，以及使过表达的营养不良基因正常化和减少营养不良组织病理学标志。
因此，本发明的第一方面涉及式(I)的1,4-双取代1,2,3-三唑化合物：
其中：
R1是任选地用独立地选自C1-4烷基、C6-10芳基、F、Cl、CN和NO2的一个或多个取代基取代的C1-C4亚烷基双游离基；
R2是C1-C6亚烷基双游离基，其中1、2或3个–CH2–基团可任选地用选自-O–和–S–的基团替换；并且其中C1-C6亚烷基双游离基可任选地用独立地选自C1-4烷基、烯丙基、炔丙基、羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、3-胍基丙基、3-吲哚基甲基、C6-10芳基、苄基、4-羟基苄基、C6-10杂芳基、F、Cl、OH、O(C1-4烷基)、CN、NO2、CO(C1-4烷基)、CO2(C1-4烷基)、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2的一个或多个基团取代；
R3是独立地选自H、C1-4烷基、C6-10芳基、F、Cl、Br、I的基团；
m选自0、1、2、3、4；
n选自0、1、2；
X独立地选自OH、O(C1-4烷基)、O(C6-10芳基)、OCF3、S(C1-4烷基)、S(C6-10芳基)、C1-6烷基、CF3、NHC(O)(C1-4烷基)和卤素；或两个X基团可表示亚甲二氧基、亚乙二氧基或亚丙二氧基双游离基；和
Y选自-OH、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO2(烯丙基)、-CO2(苄基)、-SO3H、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、N(C1-4烷基)3和-N(杂环基或杂芳基)，其中所述杂环基或杂芳基任选地用C1-4烷基取代，并且其中N原子是杂环基或杂芳基的部分；
或其药学上可接受的立体异构体、盐、溶剂化物或复合物、或其同位素标记衍生物或前体药物。
本发明的另一方面包括用于合成式(I)化合物的方法，其包括：
a)任选地在铜催化剂的存在下和任选地在碱的存在下，使式(II)的炔烃与式(III)的叠氮化物反应，
生成上文限定的式(I)化合物，
其中：
式(II)-(III)的化合物中的基团R1、R2、R3、m、n和X如上文限定，并且
Y是如上文限定的基团，任选地用羧基保护基团、羟基保护基团或氨基保护基团保护；
b)当在步骤a)中获得的式(I)化合物中n是0时，任选地用氧化剂处理所述式(I)化合物以生成如下式(I)化合物：其中n是1或2，R1、R2、R3、m和X如上文限定，并且Y是如上文限定的基团，任选地用羧基保护基团、羟基保护基团或氨基保护基团保护；和
c)当步骤a)或b)中获得的式(I)化合物具有用保护基团保护的Y基团时，去除所述保护基团以生成如下式(I)化合物：其中R1、R2、R3、m、n、X和Y如上文限定。
本发明的另一方面涉及包含如上所述限定的式(I)化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。
本发明的另一方面涉及上文限定的式(I)化合物用于制备药用产品的用途。
本发明的最后方面涉及上文限定的式(I)化合物在制备用于治疗和/或预防胞内钙浓度调节异常或RyR受体功能障碍相关的障碍或疾病(具体地，骨骼肌障碍或疾病、心脏障碍或疾病和神经系统障碍或疾病)的药用产品的用途。
附图说明
图1显示了毒性曲线，显示在利用CytoTox 96比色试验培育24小时后化合物AHK1、AHK2和S-107对人肌管的毒性。
图2显示了化合物AHK1和AHK2对静止态下小鼠肌纤维中的胞内钙水平的体外效果：
A)从趾短屈肌分离的纤维的图像，显示特征性条纹图案。B)在进行测量胞内钙水平所需的背景校正后加载有fura-2AM的纤维[对照纤维(CTRL)和营养不良纤维(MDX)]的代表性图像。C)显示不同组纤维中基线胞内钙水平的直方图。被分析纤维数(n)在直方图中显示(Kruskal-Wallis和U Mann-Whitney，*p<0.05)。
图3显示了化合物AHK1和AHK2对暴露于过氧亚硝酸应激的健康人肌管培养物中的RyR1–稳钙蛋白1相互作用的体外效果。
图4显示了对用化合物AHK1和AHK2治疗的营养不良mdx小鼠的握力的效果。*p<0.05；n＝10对照小鼠(CTRL)；n＝11未治疗mdx小鼠(MDX)；n＝10用AHK1(MDX+AHK1)治疗的mdx小鼠；和n＝6用AHK2(MDX+AHK2)治疗的mdx小鼠。
图5显示了化合物AHK1和AHK2对营养不良mdx小鼠中的肌肉退化/再生的体内效果：
A)对照和营养不良小鼠隔膜的代表性冷冻切片，其中观察到用荧光抗体标记的胶原IV和用4’,6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)标记的核。
B)对照小鼠(CTRL)、营养不良小鼠(MDX)和用AHK1(MDX+AHK1)和AHK2(MDX+AHK2)治疗的营养不良小鼠的切片中获得的中心核的数量。*p<0.05；n＝3CTRL；n＝7MDX ND；n＝7MDX+AHK1和n＝4MDX+AHK2)。
图6显示了AHK1治疗对mdx小鼠的胫骨前肌的基因表达模式的效果。
图7显示了化合物AHK2对营养不良mdx小鼠中的异常CNS作用(functioning)的体内效果：
A)在简短15秒固定后，对照小鼠(Ctl)、mdx小鼠(mdx)和用AHK2治疗的mdx小鼠(mdx AHK2)的1分钟轨迹；
B)急性应激后加重的防御响应，以1分钟持续时间中小鼠表现停动(不动，freezing)的时间百分数表示。(灰色柱)：紧张性不动时间为至少1秒，其中不动敏感度为90％；(黑色柱)：非固定化动物的停动时间百分数。
*P<0.05(不成对t检验)；#p<0.05(成对t检验)；ns，不显著；n≥5只小鼠/组，误差±SEM条。
图8显示了化合物AHK2对mdx小鼠中异丙肾上腺素诱发的心肌病的体内效果。
上图：对照小鼠BL10(Ctl)、mdx小鼠(mdx)和用AHK2治疗的mdx小鼠(mdx AHK2)的心脏切片的代表性图像。校准条，1mm。通过荧光显微术可以看出伊凡斯蓝摄取。
下图：对照小鼠(Ctl)、mdx小鼠(mdx)和用AHK2治疗的mdx小鼠(mdx AHK2)的心脏中受损区域的百分数。分析N＝2只小鼠/组；误差±SEM条。
具体实施方式
本发明提供了能够治疗或预防与胞内钙调节异常或RyR受体功能障碍有关的障碍或疾病的新型三唑化合物。
在此意义下，如上所述，本发明的第一方面涉及式(I)化合物：
其中：
R1是任选地用独立地选自C1-4烷基、C6-10芳基、F、Cl、CN和NO2的一个或多个取代基取代的C1-C4亚烷基双游离基；
R2是C1-C6亚烷基双游离基，其中1、2或3个–CH2–基团可任选地用选自-O–和–S–的基团替换；并且其中C1-C6亚烷基双游离基可任选地用独立地选自C1-4烷基、烯丙基、炔丙基、羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、3-胍基丙基、3-吲哚基甲基、C6-10芳基、苄基、4-羟基苄基、C6-10杂芳基、F、Cl、OH、O(C1-4烷基)、CN、NO2、CO(C1-4烷基)、CO2(C1-4烷基)、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2的一个或多个基团取代；
R3是独立地选自H、C1-4烷基、C6-10芳基、F、Cl、Br、I的基团；
m选自0、1、2、3、4；
n选自0、1、2；
X独立地选自OH、O(C1-4烷基)、O(C6-10芳基)、OCF3、S(C1-4烷基)、S(C6-10芳基)、C1-6烷基、CF3、NHC(O)(C1-4烷基)和卤素；或两个X基团可表示亚甲二氧基、亚乙二氧基或亚丙二氧基双游离基；和
Y选自-OH、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO2(烯丙基)、-CO2(苄基)、-SO3H、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和N(C1-4烷基)3和-N(杂环基或杂芳基)，其中所述杂环基或杂芳基任选地用C1-4烷基取代，并且其中N原子是杂环基或杂芳基的部分；
或其药学上可接受的立体异构体、盐、溶剂化物或复合物、或其同位素标记衍生物、或其前体药物。
在本发明的背景下，式(I)化合物中出现的下列术语具有下示含义：
术语“亚烷基双游离基”指代这样的双游离基：通过由碳原子和氢原子组成的线性或分支烃链形成，不具有不饱和，并且其末端通过单键如例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等结合至分子的其余部分。C1-C4亚烷基双游离基的提及指代所述双游离基具有1和4个之间的碳原子，而C1-C6亚烷基双游离基的提及指代所述双游离基具有1和6个之间的碳原子。亚烷基双游离基可以是取代型的，如式(I)化合物中R1和R2取代基的限定所述。
术语“烷基”指代这样的游离基(自由基，radical)：通过由碳原子和氢原子组成的线性或分支烃链形成，不含有任何饱和，并且通过单键(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等)结合至分子的其余部分。C1-C4烷基的提及指代所述游离基具有1和4个之间的碳原子。
术语“C6-C10芳基”指代通过由碳原子和氢原子组成的6至10元芳族环形成的游离基，优选地苯基游离基。
术语“C6-C10杂芳基”指代通过由碳原子和氢原子以及选自O、N和S的一个或多个杂原子组成的6-10元芳族环形成的游离基。
术语“-N(杂环基)”指代通过由碳原子和氢原子以及选自O、N和S的一个或多个杂原子组成的5至7元环形成的游离基，杂原子中至少一个是N并且后者直接结合至R2游离基。
术语“-N(杂芳基)”指代通过由碳原子和氢原子以及选自O、N和S的一个或多个杂原子组成的6至10元芳族环形成的游离基，杂原子中至少一个是N并且后者直接结合至R2游离基。
术语“烯丙基”指代式-CH2-CH＝CH2的游离基。
术语“卤素”指代F、Cl、Br或I。
表述“同位素标记衍生物”指代这样的式(I)化合物：其中其原子中的至少一个富集同位素。例如，其中氢用氘或氚替换、碳用富13C或14C原子替换、或氮用富15N原子替换的式(I)化合物属于本发明的范围。
术语“药学上可接受的盐或溶剂化物”指代在被给予接受者时能够提供(直接或间接)本文件所述的式(I)化合物的任何药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、或任何其它化合物。盐可通过现有技术中已知的方法来制备。
例如，本文件中提供的化合物的药学上可接受的盐由包含前述碱性或酸性单元的化合物、通过常规化学方法合成。这种盐总体上通过如下制备：例如，使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当碱或酸在水或在有机溶剂或在两者混合物中反应。总体上优选非水性介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。酸加成盐的实例包括矿物酸加成盐，如，例如，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐；和有机酸加成盐，如，例如，乙酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。碱加成盐的实例包括无机盐，如，例如，钠、钾、钙、铵、镁、铝和锂；和有机碱盐，如，例如，乙二胺、乙醇胺、N,N-二亚烷基乙醇胺、葡糖胺和碱性氨基酸盐。
溶剂化物指代其中晶格中掺入药学上适合的溶剂的分子的式(I)化合物的盐。溶剂化方法在现有技术中是公知的。药学上适合的溶剂的实例是乙醇、水等。在具体实施方式中，溶剂化物是水合物。
式(I)化合物或其盐或溶剂化物优选是药学上可接受的形式或基本纯的形式。药学上可接受的形式尤其被理解为具有药学上可接受的纯度水平，不包括一般药物添加剂如稀释剂和赋形剂，且不包括被认为在正常剂量水平下有毒的任何材料。药物的纯度水平优选在50％以上，更优选在70％以上，甚至更优选地在90％以上。在优选实施方式中，式(I)化合物或其盐或溶剂化物的纯度水平在95％以上。
上述由式(I)表示的本发明的化合物可包括任何立体异构体——取决于手性中心的存在，包括对映异构体和非对映异构体。个体异构体、对映异构体或非对映异构体和其混合物在本发明的范围内。
术语“前体药物”以其最广的含义使用，并且包括在体内转化成本发明化合物的那些衍生物。根据分子中存在的官能团，这种衍生物非限制地包括，酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐磺酸酯、氨基甲酸酯和酰胺。用于制备给定活性化合物的前体药物的方法的实例是本领域技术人员已知的，并且可在例如Krogsgaard-Larsen et al.“Textbook of DrugDesign and Discovery”Taylor&Francis(2002年4月)中找到。
在本发明的一个变型(A)中，R1游离基是–CH2-。
在所述变型(A)的优选实施方式中，R2是任选地用独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基、炔丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、3-胍基丙基、3-吲哚基甲基、苯基、1-萘基、2-萘基、苄基、4-羟基苄基、和C6-10杂芳基的一个或两个取代基取代的C1-4亚烷基双游离基。
更优选地，R2是-CH2-或-CH2-CH2-双游离基，其任选地用独立地选自甲基、异丙基、异丁基和苄基的一个或两个取代基取代。甚至更优选地，R2是任选地用两个甲基取代基或用选自异丙基、异丁基和苄基的一个取代基取代的-CH2-双游离基，或R2是-CH2-CH2-双游离基。还优选，R2是-CH2-或-CH2-CH2-双游离基。
在所述变型(A)的另一优选实施方式中，R3是H。
在所述变型(A)的另一优选实施方式中，m是1。
在所述变型(A)的另一优选实施方式中，n是0。
在所述变型(A)的另一优选实施方式中，X是-O(C1-4烷基)或卤素，更优选间位或对位甲氧基、或氯。
在所述变型(A)的另一优选实施方式中，Y选自CO2H，CO2Me，NH2，-NHMe，-NMe2，-NMe3，-NHEt，-NEt2，-NEt3，
或所述基团的药学上可接受的盐。
更优选地，Y选自CO2H、CO2Me、NH2、-NHMe、-NMe2、-NMe3、-NHEt、-NEt2、-NEt3、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吡啶-1-基，更优选CO2H和-NMe2，甚至更优选Y是–CO2H或其药学上可接受的盐。
在变型(A)中，式(I)化合物选自：
1-羧基甲基-4-[3-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-三唑、
1-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-4-[4-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-三唑、
1-羧基甲基-4-[4-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-三唑、
(S)-1-(1-羧基-2-苯基乙基)-4-[3-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-三唑、
(R)-1-(1-羧基-2-苯基乙基)-4-[3-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-三唑、
(S)-1-(1-羧基-3-甲基丁基)-4-[3-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-三唑、
(R)-1-(1-羧基-3-甲基丁基)-4-[3-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-三唑、
(S)-1-(1-羧基-2-甲基丙基)-4-[3-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-三唑、
(R)-1-(1-羧基-2-甲基丙基)-4-[3-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-三唑、
1-(1-羧基-1-甲基乙基)-4-[3-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-三唑、
1-(2-羟基乙基)-4-[4-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-三唑、
1-甲氧基羰基甲基-4-(苯基亚磺酰基甲基)-1H-1,2,3-三唑、和
1-羧基甲基-4-[3-(甲氧基)苯基磺酰基甲基]-1H-1,2,3-三唑、
1-羧基甲基-4-[3-(氯)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-三唑、
或其盐。
在本发明的变型(B)中，R1游离基是–CH2-。
在所述变型(B)的优选实施方式中，R2是C1-4亚烷基双游离基，其中一个或两个–CH2-基团用–O-替换，并且其中所述C1-C4亚烷基双游离基任选地用一个或两个C1-C4烷基(优选选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基)取代。
更优选地，R2是-CH2-或-CH2-CH2-双游离基，其任选地用独立地选自甲基、异丙基和异丁基的一个或两个取代基取代。甚至更优选地，R2是任选地用两个甲基取代基或用选自异丙基和异丁基的一个取代基取代的-CH2-双游离基，或R2是-CH2-CH2-双游离基。
在所述变型(B)的另一优选实施方式中，R3是H。
在所述变型(B)的另一优选实施方式中，m是1。
在所述变型(B)的另一优选实施方式中，n是0。
在所述变型(B)的另一优选实施方式中，X是-O(C1-4烷基)或卤素，更优选间位或对位甲氧基、或氯。
在所述变型(B)的另一优选实施方式中，Y选自NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，-N(C1-C4烷基)3，
更优选地，Y选自–NH2、-NHMe、-NMe2、-NMe3、-NHEt、-NEt2、-NEt3、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吡啶-1-基或所述基团的药学上可接受的盐。更优选地，Y是-NMe2或其药学上可接受的盐。
在本发明的变型(C)中，R1游离基是-CH2-。
在所述变型(C)的优选实施方式中，R2是任选地用独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基、炔丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、3-胍基丙基、3-吲哚基甲基、苯基、1-萘基、2-萘基、苄基、4-羟基苄基、和C6-10杂芳基的一个或两个取代基取代的C1-4亚烷基双游离基。
更优选地，R2是-CH2-或-CH2-CH2-双游离基，其任选地用独立地选自甲基、异丙基、异丁基和苄基的一个或两个取代基取代。甚至更优选地，R2是任选地用两个甲基取代基或用选自异丙基、异丁基和苄基的一个取代基取代的-CH2-双游离基，或R2是-CH2-CH2-双游离基。还优选，R2是-CH2-或-CH2-CH2-双游离基。
在所述变型(C)的另一优选实施方式中，R3是H。
在所述变型(C)的另一优选实施方式中，m是1。
在所述变型(C)的另一优选实施方式中，n是0。
在所述变型(C)的另一优选实施方式中，X是-O(C1-4烷基)或卤素，更优选间位或对位甲氧基、或氯。
在所述变型(C)的另一优选实施方式中，Y选自CO2H，CO2(C1-C4烷基)，NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，-N(C1-C4烷基)3，
或所述基团的药学上可接受的盐。
更优选地，Y选自–NH2、-NHMe、-NMe2、-NMe3、-NHEt、-NEt2、-NEt3、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吡啶-1-基或所述基团的药学上可接受的盐。
更优选地，Y选自CO2H和-NMe2或其药学上可接受的盐。
获得本发明化合物的方法
本发明的式(I)化合物可通过如下方法制备：包括使式(II)的炔烃与式(III)的叠氮化物反应：
其中式(II)-(III)的化合物中的R1、R2、R3、m、n和X如对式(I)化合物的限定，并且其中Y是如对式(I)化合物限定的基团，任选地用羧基保护基团、羟基保护基团或氨基保护基团保护——根据所述Y基团的性质。
此反应可在铜催化剂(如，例如，硫酸铜(II)/抗坏血酸钠、碘化亚铜(I)或乙酸亚铜(I))的存在下进行。
此外，在优选实施方式中，式(II)化合物和式(III)化合物之间的反应在碱(如，例如，乙酸钠、二异丙胺或三乙胺)的存在下进行。
在具体实施方式中，当n是0时，根据前述方法获得的式(I)化合物可用氧化剂处理，以生成其中n是1或2的式(I)化合物。
氧化剂的实例包括，例如，3-氯过苯甲酸或叔丁基氢过氧化物。
在另一具体实施方式中，当根据前述方法获得的式(I)化合物具有用保护基团保护的Y基团时，去除所述保护基团，以生成这样的式(I)化合物：其中R1、R2、R3、m、n、X和Y如对式(I)化合物限定。保护基团可按照有机合成技术人员公知的方法被去除。
药物组合物
本发明进一步提供了药物组合物，其包括式(I)化合物、或其药学上可接受的立体异构体、盐、溶剂化物或复合物、或其同位素标记衍生物、或其前体药物；和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
药学上可接受的载体必须是在可与组合物的其它成分相容并且对其接受者无害的意义上是可接受的。所述药学上可接受的载体可选自如下有机和无机材料：被用于药物制剂，并且被掺入作为镇痛剂、pH调节剂、连接体、崩解剂、稀释剂、乳化剂、填充剂、助流剂、增溶剂、稳定剂、悬浮剂、张力剂(tonicity agents)和增稠剂。可另外添加药物添加剂，如抗氧化剂、芳香剂、染料、香味增强剂、防腐剂和甜味剂。
药学上可接受的载体的实例包括羧甲基纤维素、结晶纤维素、甘油、阿拉伯树胶、乳糖、硬脂酸镁、甲基纤维素、盐水溶液、海藻酸钠、蔗糖、淀粉、滑石和水等。
本发明的药物制剂通过药学领域公知的方法制备。例如，将式(I)化合物与药学上可接受的赋形剂或载体混合，作为悬浮液或溶液。载体的选择通过化合物的溶解性和化学性质、选择的给予途径和标准药学实践决定。
本发明的化合物或组合物可通过任何已知方法给予人或动物对象，非限制地包括口服给予、舌下或口腔给予、肠胃外给予、经皮吸收、通过鼻滴注或吸入、阴道、直肠和肌内给予。
在具体实施方式中，进行肠胃外给予，如，例如，通过皮下注射、肌内注射、腹膜内注射、静脉内注射。对于肠胃外给予，将本发明的化合物和与对象的血液等渗的无菌水溶液组合。此类型的制剂通过以下制备：将固体活性成分溶解在包含生理上相容的物质如氯化钠、甘氨酸等并且具有与生理条件相容的缓冲pH的水中。所述制剂被提供于单剂量或多剂量容器中，如封闭的小瓶或安瓿瓶。
在另一具体实施方式中，进行口服给予。在这种情况下，本发明的化合物的制剂可以胶囊、片剂、粉剂、颗粒形式、或作为悬浮液或溶液提供。所述制剂可包括常规添加剂，如乳糖、甘露醇、淀粉等；粘合剂，如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；崩解剂，如玉米淀粉和马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；润滑剂，如滑石或硬脂酸镁。
应用
本发明的化合物适于调节调控动物或人细胞中的钙功能的RyR受体，因此其能够治疗或预防与基本上由RyR受体功能障碍引起的胞内钙调节异常有关的障碍或疾病。
“胞内钙调节异常”肯定被理解为细胞中钙水平和钙通量的调节异常。
因此，在静止情况下胞内钙(Ca2+)浓度增加导致毒性肌肉细胞(肌纤维)损伤，同时Ca2+依赖性蛋白酶如钙蛋白酶激活。如果mdx小鼠的坏死肌纤维中钙蛋白酶活性增加并且钙蛋白酶功能障碍导致肢带肌营养不良，通过抑制胞内Ca2+增量来阻碍钙依赖性蛋白酶的活性会实现预防肌内萎缩并因此治疗诸如杜兴肌营养不良或贝克尔肌营养不良的疾病。
利用本发明的化合物进行的体外试验已证明这些化合物使肌纤维中的胞内钙增加复原的能力，表明这些化合物通过涉及RyR通道调节的机制实施这种复原。此外，所述化合物还已被证明使营养不良mdx肌肉中的过表达基因数减少一半的能力，所述基因中的一种与骨骼肌损失或萎缩相关。
调控胞内钙功能的RyR受体包括RyR1、RyR2和RyR3、以及RyR蛋白或RyR类似物。RyR类似物指代与RyR蛋白的氨基酸序列具有60％或更高的同源性的、具有生物活性的RyR蛋白的功能性变体。
在本发明的背景下，“RyR生物活性”肯定被理解为在本文描述的试验条件下显示在RyR1和RyR3的情况下自身与FKBP 12(稳钙蛋白-1)物理缔合(associate)或结合、和在RyR2的情况下自身与FKBP 12.6(稳钙蛋白-2)物理缔合或结合的能力的蛋白质或肽活性。
本发明的化合物可用于限制或防止对象的细胞中的RyR结合FKBP(稳钙蛋白)水平下降。基于前段所述，RyR结合FKBP指代结合RyR1的FKBP12(稳钙蛋白-1)、结合RyR2的FKBP12.6(稳钙蛋白-2)和结合RyR3的FKBP12(稳钙蛋白-1)。
当所述下降通过给予本发明的化合物而以任何方式被阻止、阻断、阻碍、妨碍或减少时，对象的细胞中的RyR结合FKBP水平的降低被限制或防止，使得对象的细胞中的RyR结合FKBP水平高于被给予化合物不存在的情况时。
对象中的RyR结合FKBP水平利用下列来检测：本领域技术人员已知的标准试验或技术，如免疫学技术、杂交分析、免疫沉淀、西式印迹分析、荧光成像和/或辐射检测技术，以及任何其它试验或技术，如本文件的实验部分中公开的那些。
在具体实施方式中，RyR结合FKBP(稳钙蛋白)水平的下降因来自对象的细胞经历硝基氧化应激而发生。事实上，用本发明的化合物进行的实验性试验已清楚地显示，所述化合物允许通过RyR1-稳钙蛋白1相互作用亲和性增加而最小化硝基氧化应激对健康人肌管的退化性(变性，degenerative)作用。
因此，已证明，本发明的化合物预防涉及RyR受体调节或胞内钙增加的障碍或状况，这从而允许调节其水平。所述障碍或状况的实例包括骨骼肌障碍和疾病(有关RyR1调节)、心脏障碍和疾病(有关RyR2调节)和神经系统障碍和疾病(有关RyR1、RyR2或RyR3调节)。
因此，本发明的另外方面涉及式(I)化合物、或其药学上可接受的立体异构体、盐、溶剂化物或复合物、或其同位素标记衍生物、或其前体药物在制备旨在治疗和/或预防骨骼肌障碍和疾病、心脏障碍和疾病和神经系统障碍和疾病的药用产品中的用途。
在具体实施方式中，骨骼肌障碍和疾病选自肌营养不良、先天性肌病、代谢性肌病和肌内萎缩。优选地，所述骨骼肌障碍或疾病是杜兴肌营养不良或贝克尔肌营养不良。
在另一具体实施方式中，心脏障碍和疾病选自心衰竭、心脏缺血、心律失常和心肌病。
在另一具体实施方式中，神经系统障碍和疾病选自中风、阿尔茨海默病、额颞痴呆和认知缺损。
在优选实施方式中，根据本发明的变型(A)的化合物是用于制备旨在治疗骨骼肌障碍和疾病、以及用于治疗心脏障碍和疾病(如上述那些)的药用产品的那些化合物。
在另一优选实施方式中，根据本发明的变型(B)的化合物是用于制备旨在治疗神经系统障碍和疾病(如上述那些)的药用产品的那些化合物。
本发明的另外方面涉及式(I)化合物、或其药学上可接受的立体异构体、盐、溶剂化物或复合物、或其同位素标记衍生物、或其前体药物，用于治疗和/或预防骨骼肌障碍和疾病、心脏障碍和疾病和神经系统障碍和疾病。
本发明的另一方面涉及用于治疗和/或预防骨骼肌障碍和疾病、心脏障碍和疾病和神经系统障碍和疾病的方法，该方法包括给予对其有需要的患者治疗有效量的式(I)化合物、或其药学上可接受的立体异构体、盐、溶剂化物或复合物、或其同位素标记衍生物、或其前体药物。
“治疗有效”量肯定被理解为足以获得有益或期望结果(预防性和/或治疗性响应、预防或基本上减轻不期望的副作用)的量。
在具体实施方式中，本发明的化合物以有效调节异常胞内钙浓度的量被给予对象。该量容易被本领域技术人员利用已知方法确定。例如，胞内钙通过RyR通道的释放可利用钙敏性荧光染料如Fluo-3或Fura-2并用光电倍增管和适合的软件监测钙相关荧光信号来定量(Brillantes,et al.Cell,1994,77,513-523,“Stabilization of calcium(ryanodine receptor)function by FK506-binding protein”；Gillo,et al.Blood,1993,81,783-792)。
本发明的化合物在人或动物对象的血清中的浓度可按照本领域已知的方法确定(Thebis,M.et al.Drug Test.Analysis 2009,1,32-42“Screening for the calstabin-ryanodine receptor complex stabilizers JTV-519and S-107in doping controlanalysis”)。有效限制或预防异常胞内钙水平的式(I)化合物的给予量将取决于所选化合物的相对效力、所治疗障碍的严重性和患病对象的体重。然而，化合物将一般被给予一天一次或更多，例如每日1、2、3或4次，其中总一般日剂量在以下范围内：约1mg/kg/天和100mg/kg/天之间，更优选地10mg/kg/天和40mg/kg/天之间，或足以获得约1ng/ml和500ng/ml之间的血清水平的量。
式(I)化合物可被单独、相互组合、或与具有治疗活性的其它药物组合使用，具有治疗活性的其它药物包括，但不限于，mRNA外显子剪接增强剂、基因转录调节剂、利尿剂、抗凝剂、血小板剂、抗心律不齐药、正性肌力药、变时剂、α-和β-阻滞剂、血管紧张素抑制剂和血管舒张剂。
所述药物可以是同一组合物的部分，或可作为单独组合物被提供——用于在同时或不同时间给予。
本发明还包括用于确定化合物调节胞内钙水平和防止稳钙蛋白从RyR蛋白复合物解离的能力的体外方法，其中所述方法包括：(a)获得或产生包含RyR受体的细胞培养物；(b)使细胞与待试验的化合物接触；(c)将细胞暴露于改变胞内钙调控或在RyR受体中产生翻译后修饰的一种或多种已知条件；(d)确定所述化合物是否调节胞内钙水平；和(e)确定所述化合物是否限制或防止稳钙蛋白从RyR蛋白复合物解离。
在具体实施方式中，改变胞内钙调控或在RyR受体中产生翻译后修饰的条件是氧化应激或亚硝化应激。
本发明还考虑用于诊断障碍或疾病的方法，其中所述方法包括：
-获得包含来自对象的RyR受体的组织或细胞样本；
-用式(I)化合物培育步骤a)中获得的组织或细胞样本，和
-确定：
(a)RyR-稳钙蛋白相互作用是否相对于对照细胞或组织中的RyR-稳钙蛋白相互作用增加；
或
(b)胞内钙水平是否下降——与对照细胞或组织中这种下降不存在相比；
其中(a)中RyR-稳钙蛋白相互作用的增加或(b)中胞内钙水平的下降表明对象中存在障碍或疾病。
在具体实施方式中，诊断方法中使用的式(I)化合物是根据本发明的变型(C)的化合物。
在另一具体实施方式中，组织样本是肌肉组织样本。
在具体实施方式中，当RyR是RyR1时，待诊断的障碍或疾病是骨骼肌障碍或疾病。
在具体实施方式中，当RyR是RyR2时，待诊断的障碍或疾病是心脏障碍或疾病。
在具体实施方式中，当RyR是RyR1、RyR2或RyR3时，待诊断的障碍或疾病是神经系统障碍或疾病。
RyR-稳钙蛋白相互作用的增加和胞内钙水平的下降可通过技术人员已知的技术来测量，如免疫沉淀、原位邻近连接试验(proximity ligation assays，PLA)和利用荧光探针的实时钙成像。
实施例
使用的化合物、试剂、溶剂或技术的首字母缩写词定义如下：
-AHK1：根据式(I)的化合物，包含基团：R1＝R2＝–CH2–；R3＝H；m＝1；n＝0；X＝3-MeO；Y＝CO2H，
-AHK2：根据式(I)的化合物，包含基团：R1＝–CH2–；R2＝–CH2CH2–；R3＝H；m＝1；n＝0；X＝4-MeO；Y＝NMe2，
-S-107：在已进行的生物学试验中出于对比目的使用的化合物，其结构见于本文件的背景技术部分。
-tBuOH：叔丁醇，
-DAPI：4’,6-二氨基-2-苯基吲哚，
-ESI：电喷射离子化，
-EtOAc：乙酸乙酯，
-HRMS：高分辨率质谱，
-IR：红外光谱法，
-mdx：伴X杜兴肌营养不良动物模型，
-MP：熔点，
-NMR：核磁共振，
-SIN1：3-吗啉基-斯德酮亚胺(sydnonimine)，过氧亚硝酸(基)和一氧化氮产生剂。
-THF：四氢呋喃，
-TBTA：三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺。
以下实施例出于示例目的提供，并且不意图限制本发明。
实施例1：1-甲氧基羰基甲基-4-[4-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-三唑
在氮气气氛下制备1-(4-甲氧基苯硫基)-2-丙炔(2mmol，356mg)、叠氮乙酸甲酯(2.00mmol，230mg)和TBTA(催化剂)的THF/tBuOH(1：1，4mL)溶液。然后加入两种脱气水溶液：CuSO4(0.4mmol，63mg)在H2O(1mL)中，和抗坏血酸钠(0.8mmol，158mg)在H2O(1mL)中；并在室温下将混合物搅拌过夜。反应完成后，蒸发溶剂，加入28％氨水溶液(10mL)，并用CH2Cl2(3×20mL)萃取产物。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，并在减压下蒸发溶剂。通过柱层析法纯化产物(硅胶；1：3EtOAc/己烷)。收率：477mg(78％)。淡黄色的油。IR(cm-1):2953,2837(C-H),1750(C＝O),1219,1174(三唑)。1H NMR(500MHz，CDCl3):δ7.38(s,1H),7.30(d,J＝8.7Hz,2H),6.81(d,J＝8.7Hz,2H),5.09(s,3H),4.12(s,2H),3.78(s,3H),3.77(s,3H)。13CNMR(125MHz，CDCl3):δ166.7,159.4,145.8,134.0,125.4,123.5,114.7,55.4,53.1,50.8,30.9。C13H16N3O3S的HRMS(ESI+，m/z)，计算值：294.0912；检测值：294.0916。
实施例2：1-甲氧基羰基甲基-4-[3-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-三唑
从1-(3-甲氧基苯硫基)-2-丙炔(2.00mmol，356mg)和叠氮乙酸甲酯(2.00mmol，230mg)起始，按照实施例1的方法进行。收率：537mg(88％)。淡黄色的油。IR(cm–1)：2953,2837(C-H),1749(C＝O),1220,1180(三唑)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.51(s,1H),7.18(t,J＝8.0Hz,1H),6.92(d,J＝7.7Hz,1H),6.90-6.87(m,1H),6.73(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H)5.11(s,2H),4.26(s,2H),3.78(s,3H),3.77(s,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3):δ166.7,159.9,145.7,136.8,129.9,123.6,121.5,114.6,112.5,55.4,53.1,50.8,28.7。C13H16N3O3S的HRMS(ESI+,m/z)，计算值：294.0912；检测值：294.0917。
实施例3：(S)-1-(1-甲氧基羰基-2-苯基乙基)-4-[3-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-
1,2,3-三唑
从1-(3-甲氧基苯硫基)-2-丙炔(2.00mmol，384mg)和(S)-2-叠氮基-3-苯基丙酸甲基酯(2.00mmol，358mg)起始，按照实施例1的方法进行。收率：668mg(87％)。淡黄色的油。[α]D 25＝-56.1°(c.1.01g/100mL,CH2Cl2)。IR(cm-1):2952,2836(C-H),1744(C＝O),1228,1172(三唑)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.47(s,1H),7.27-6.62(m,9H),5.50(dd,J＝8.5,6.2Hz,1H),4.12(q,J＝14.9Hz,2H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),3.46(dd,J＝14.0,5.8Hz,1H),3.36(dd,J＝13.9,9.2Hz,1H)。13C NMR(101MHz,CDCl3):δ168.6,159.9,145.1,136.8,134.7,129.9,128.9,127.6,122.4,121.5,114.5,112.5,64.3,55.4,53.2,38.9,28.7。C20H22N3O3S的HRMS(ESI+，m/z)，计算值：384.1382；检测值：384.1392。
实施例4：(R)-1-(1-甲氧基羰基-2-苯基乙基)-4-[3-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-
1,2,3-三唑
从1-(3-甲氧基苯硫基)-2-丙炔(2.00mmol，384mg)和(R)-2-叠氮基-3-苯基丙酸甲基酯(2.00mmol，358mg)起始，按照实施例1的方法进行。收率：653mg(85％)。淡黄色的油。[α]D 25＝+39.4°(c.2.71g/100mL,CH2Cl2)。C20H22N3O3S的HRMS(ESI+，m/z)，计算值：384.1382；检测值：384.1382。NMR数据与实施例3的相同。
实施例5：(S)-1-(1-甲氧基羰基-3-甲基-丁基)-4-[3-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-
1,2,3-三唑
从1-(3-甲氧基苯硫基)-2-丙炔(2.00mmol，384mg)和(S)-2-叠氮基-4-甲基戊酸甲基酯(2.00mmol，342mg)起始，按照实施例1的方法进行。收率：677.9mg(97％)。淡黄色的油。[α]D 25＝+10.7°(c.1.00g/100mL,CH2Cl2)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.51(s,1H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),6.90(d,J＝7.7Hz,1H),6.87(s,1H),6.72(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),5.38(t,J＝8.0Hz,1H),4.24(q,J＝14.8Hz,2H),3.76(s,3H),3.73(s,3H),1.94(t,J＝7.5Hz,2H),1.19(dt,J＝13.4,6.7Hz,1H),0.90(d,J＝6.5Hz,3H),0.84(d,J＝6.6Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3):δ169.8,159.9,145.3,136.6,129.8,122.1,115.1,112.7,61.1,55.3,53.1,41.4,29.1,24.7,22.7,21.3。
实施例6：(R)-1-(1-甲氧基羰基-3-甲基-丁基)-4-[3-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-
1,2,3-三唑
从1-(3-甲氧基苯硫基)-2-丙炔(2.00mmol，384mg)和(R)-2-叠氮基-4-甲基戊酸甲基酯(2.00mmol，342mg)起始，按照实施例1的方法进行。收率：653mg(93％)。淡黄色的油。[α]D 25＝-12.1°(c.1.03g/100mL,CH2Cl2)。NMR数据与实施例5的相同。
实施例7：(S)-1-(1-甲氧基羰基-2-甲基-丙基)-4-[3-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-
1,2,3-三唑
从1-(3-甲氧基苯硫基)-2-丙炔(2.00mmol，384mg)和(S)-2-叠氮基-3-甲基丁酸甲基酯(2.00mmol，314mg)起始，按照实施例1的方法进行。收率：616mg(92％)。淡黄色的油。[α]D 25＝+21.5°(c.1.03g/100mL,CH2Cl2)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.63(s,1H),7.16(t,J＝7.9Hz,1H),6.92(d,J＝7.5Hz,1H),6.88(s,1H),6.72(d,J＝6.8,1H),5.06(d,J＝8.7Hz,1H),4.24(q,J＝14.7Hz,2H),3.76(s,6H),2.44-2.30(m,1H),0.96(d,J＝6.6Hz,3H),0.73(d,J＝6.6Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3):δ168.8,159.6,144.7,136.3,129.5,121.9,115.0,112.3,68.5,55.0,52.5,32.0,28.8,18.8,18.1。
实施例8：(R)-1-(1-甲氧基羰基-2-甲基-丙基)-4-[3-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-
1,2,3-三唑
从1-(3-甲氧基苯硫基)-2-丙炔(2.00mmol，384mg)和(R)-2-叠氮基-3-甲基丁酸甲基酯(2.00mmol，314mg)起始，按照实施例1的方法进行。收率：626mg(93％)。淡黄色的油。[α]D 25＝-19.5°(c.1.06g/100mL,CH2Cl2)。NMR数据与实施例7的相同。
实施例9：4-[3-(甲氧基)苯硫基甲基]-1-(1-甲基-1-甲氧基羰基乙基)-1H-1,2,
3-三唑
从1-(3-甲氧基苯硫基)-2-丙炔(2.00mmol，384mg)和2-叠氮基异丁酸甲酯(2.00mmol，386mg)起始，按照实施例1的方法进行。收率：258mg(40％)。淡黄色的油。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.44(s,1H),7.11(t,J＝7.7Hz,1H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),6.82(s,1H),6.67(d,J＝7.6Hz,1H),4.17(s,2H),3.69(s,3H),3.62(s,3H),1.82(s,6H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.6,159.7,144.3,136.7,129.6,121.6,121.0,114.8,112.3,64.3,55.1,53.1,28.8,25.5。
实施例10：1-(2-羟基乙基)-4-[4-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-三唑
从1-(4-甲氧基苯硫基)-2-丙炔(2.00mmol，384mg)和2-叠氮基乙醇(2.00mmol，174mg)起始，按照实施例1的方法进行。收率：520mg(98％)。淡黄色的油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(s,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,2H),6.80(d,J＝8.2Hz,2H),4.40(s,2H),4.09(s,2H),3.99(s,2H),3.77(s,3H),3.18(s,1H)。13C NMR(101MHz,CDCl3):δ159.5,144.9,133.9,125.4,123.5,114.8,61.1,55.5,52.9,30.9。C12H15N3O2S的HRMS(ESI+，m/z)，计算值：266.0963；检测值：266.0965。
实施例11：1-羧基甲基-4-[4-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-三唑
将氢氧化锂一水合物(2.00mmol，84mg)加入1-甲氧基羰基甲基-4-[4-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-三唑(1.00mmol，305mg，实施例1)的THF/H2O(1：1，8mL)溶液中，并在室温下搅拌所得混合物1小时。蒸发有机溶剂，用1M HCl酸化所得水混合物，并用EtOAc(2x10mL)萃取该溶液。干燥(MgSO4)合并的有机相，并在减压下蒸发溶剂。收率：158mg(54％)。白色固体。MP:163-170℃。IR(cm-1):2923,2848(C-H),1730(C＝O),1223,1188(三唑)。1HNMR(500MHz,CD3OD):7.66(s,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,2H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H),5.19(s,2H),4.07(s,2H),3.76(s,3H)。13C NMR(125MHz,CD3OD):δ169.7,161.1,146.3,135.6,126.3,115.7,55.8,51.6,31.5。C12H14N3O3S的HRMS(ESI+，m/z)，计算值：280.0756；检测值：280.0760。
实施例12：1-羧基甲基-4-[3-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-三唑
从1-甲氧基羰基甲基-4-[3-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-三唑(1.00mmol，305mg，实施例2)起始，按照实施例11的方法进行。收率：274mg(94％)。白色固体。MP:115-119℃。IR(cm-1):2999,2971(C-H),1707(C＝O),1229(三唑)。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.80(s,1H),7.18(t,J＝8.0Hz,1H),6.96-6.86(m,2H),6.76(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),5.19(s,2H),4.23(s,2H),3.75(s,3H)。13C NMR(125MHz,CD3OD):δ169.7,161.4,146.1,138.0,130.9,125.9,123.1,116.1,113.6,55.7,51.7,29.3。C12H14N3O3S的HRMS(ESI+，m/z)，计算值：280.0756；检测值：280.0753。
实施例13：(S)-1-(1-羧基-2-苯基乙基)-4-[3-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-
三唑
从(S)-1-(1-甲氧基羰基-2-苯基乙基)-4-[3-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-三唑(1.00mmol，383mg，实施例3)起始，按照实施例11的方法进行。收率：318mg(86％)。白色固体。MP:79-83℃。[α]D 24＝-23.3°(c.1.12g/100mL,CH2Cl2)。IR(cm-1):2931(C-H),1727(C＝O),1246,1229(三唑)。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.77(s,1H),7.20-6.71(m,9H),5.56(dd,J＝10.8,4.6Hz,1H),4.15(s,2H),3.73(s,3H),3.56(dd,J＝14.3,4.5Hz,1H),3.40(dd,J＝14.3,10.9Hz,1H)。13C NMR(125MHz,CD3OD):δ171.1,161,4,145.9,137.9,137.2,130.8,129.9,128.1,124.8,122.9,115.9,113.5,65.8,55.7,38.9,29.0。C20H22N3O3S的HRMS(ESI+，m/z)，计算值：384.1382；检测值：384.1392。
实施例14：(R)-1-(1-羧基-2-苯基乙基)-4-[3-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-
三唑
从(R)-1-(1-甲氧基羰基-2-苯基乙基)-4-[3-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-三唑(1.00mmol，383mg，实施例4)起始，按照实施例11的方法进行。收率：280mg(76％)。白色固体。MP:78-86℃。C20H22N3O3S的HRMS(ESI+，m/z)，计算值：384.1382；检测值：384.1382。[α]D 24＝+16.5°(c.0.98g/100mL,CH2Cl2)。NMR数据与实施例13的相同。
实施例15：(S)-1-(1-羧基-3-甲基丁基)-4-[3-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-
三唑
从(S)-1-(1-甲氧基羰基-3-甲基-丁基)-4-[3-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-三唑(1.00mmol，349mg，实施例5)起始，按照实施例11的方法进行。收率：265mg(76％)。白色固体。MP:96-105℃。[α]D 25.6＝+9.3°(c.1.11g/100mL,CH2Cl2)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ11.88(s,1H),7.54(s,1H),7.12(t,J＝7.9Hz,1H),6.92-6.77(m,2H),6.70(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),5.38(dd,J＝10.7,5.0Hz,1H),4.23(dd,J＝40.8,14.9Hz,2H),3.70(s,3H),2.03-1.86(m,2H),1.17(dt,J＝19.8,6.5Hz,1H),0.88(d,J＝6.5Hz,3H),0.82(d,J＝6.5Hz,3H)。13CNMR(125MHz,CDCl3):δ171.2,159.8,144.7,135.9,129.8,122.6,122.4,115.6,112.9,61.8,55.3,41,2,28.5,24.7,22.6,21.1。
实施例16：(R)-1-(1-羧基-3-甲基丁基)-4-[3-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-
三唑
从(R)-1-(1-甲氧基羰基-3-甲基-丁基)-4-[3-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-三唑(1.00mmol，349mg，实施例6)起始，按照实施例11的方法进行。收率：301mg(86％)。白色固体。MP:97-104℃。[α]D 25.4＝-12.1°(c.0.95g/100mL,CH2Cl2)。NMR数据与实施例15的相同。
实施例17：(S)-1-(1-羧基-2-甲基丙基)-4-[3-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-
三唑
从(S)-1-(1-甲氧基羰基-2-甲基-丙基)-4-[3-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-三唑(1.00mmol，335mg，实施例7)起始，按照实施例11的方法进行。收率：279mg(87％)。白色固体。MP:115-121℃。[α]D 25.6＝+4.5°(c.1.06g/100mL,CH2Cl2)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ11.53(s,1H),7.68(s,1H),7.12(t,J＝7.8Hz,1H),6.87(d,J＝7.4Hz,1H),6.84(s,1H),6.70(d,J＝6.8Hz,1H),5.13(d,J＝7.6Hz,1H),4.23(dd,J＝43.5,14.5Hz,2H),3.71(s,3H),2.44(d,J＝6.4Hz,1H),0.96(d,J＝6.4Hz,3H),0.75(d,J＝6.4Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3):δ170.7,159.9,144.6,136.1,129.9,122.9,122.8,115.8,113.0,69.3,55.4,32.2,28.7,19.2,18.3。
实施例18：(R)-1-(1-羧基-2-甲基丙基)-4-[3-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-
三唑
从(R)-1-(1-甲氧基羰基-2-甲基-丙基)-4-[3-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-三唑(1.00mmol，335mg，实施例8)起始，按照实施例11的方法进行。收率：290mg(90％)。白色固体。MP:114-123℃。[α]D 25.6＝-6.7°(c.1.01g/100mL,CH2Cl2)。NMR数据与实施例17的相同。
实施例19：1-(1-羧基-1-甲基乙基)-4-[3-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-三唑
从4-[3-(甲氧基)苯硫基甲基]-1-(1-甲基-1-甲氧基羰基乙基)-1H-1,2,3-三唑(0.8mmol，258mg，实施例9)起始，按照实施例11的方法进行。收率：246mg(100％)。淡黄色固体。MP:109-121℃。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.77(s,1H),7.09(t,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(s,1H),6.67(d,J＝8.3Hz,1H),4.12(s,2H),3.65(s,3H),1.78(s,6H)。13C NMR(101MHz,CD3OD)δ174.2,161.3,145.3,137.9,130.8,123.4,116.5,113.7,65.9,55.7,29.5,25.9。
实施例20：1-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-4-[4-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,
3-三唑
在氮气气氛下将三乙胺(8.80mmol，1.22mL)和甲磺酰氯(4.39mmol，0.34mL)相继加入0℃下冷却的1-(2-羟基乙基)-4-[4-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-三唑(2.92mmol，776mg，实施例10)的无水THF(16mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后加入盐酸二甲胺(8.00mmol，652mg)、三乙胺(8.80mmol，1.22mL)、NaI(0.13mmol，20mg)和另外量的无水THF(8mL)，并在50℃下将混合物搅拌过夜。反应完成后，在减压下蒸发溶剂，将所得残留物溶解在EtOAc(20mL)中，并用饱和NaHCO3水溶液(30mL)和盐水(10mL)相继洗涤。干燥(MgSO4)有机层并真空蒸发至干燥。收率：572mg(84％)。白色固体。MP:35-40℃。IR(cm-1):2943(N-H),2860,2771(C-H),1242(三唑)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.41(s,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,2H),6.81(d,J＝7.8Hz,2H),4.37(s,2H),4.11(s,2H),3.77(s,3H),2.71(s,2H),2.25(s,6H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)：159.2,144.8,133.7,125.5,122.6,114.5,58.6,55.3,48.0,45.3,30.9。C14H21N4OS的HRMS(ESI+，m/z)，计算值：293.1436；检测值：293.1440。
实施例21：1-甲氧基羰基甲基-4-(苯基亚磺酰基甲基)-1H-1,2,3-三唑
从苯硫基-2-丙炔(2.00mmol，268mg)和叠氮乙酸甲酯(2.00mmol，230mg)起始，按照实施例1的方法进行。收率：342mg(65％)。白色固体。MP:70-74℃。IR(cm–1):2953,2837(C-H),1749(C＝O),1220,1180(三唑)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49(s,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,2H),7.31–7.22(m,2H),7.20(m,1H),5.11(s,2H),4.27(s,2H),3.78(s,3H)。13CNMR(101MHz,CDCl3):δ166.5,144.6,135.1,129.1,128.6,126.1,123.5,52.6,50.3,28.3。将间氯过苯甲酸(1.00mmol，172mg)在0℃下加入所得的1-(甲氧基羰基甲基)-4-(苯硫基甲基)-1H-1,2,3-三唑(1.00mmol，263mg)的无水氯仿(30mL)溶液，并在相同温度下将混合物搅拌30分钟。蒸发混合物，并通过柱层析法纯化残留物(硅胶；5：95MeOH/CH2Cl2)。无色的油。收率：161mg(58％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.72(s,1H),7.49(s,5H),5.24-5.10(dd,J＝5.13Hz,2H),4.29-4.15(dd,J＝4.28Hz,2H),3.82(s,3H)。
实施例22：1-羧基甲基-4-[3-(甲氧基)苯基磺酰基甲基]-1H-1,2,3-三唑
将间氯过苯甲酸(2.50mmol，437mg)在0℃下加入1-(羧基甲基)-4-[3-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-三唑(1.00mmol，279mg,实施例12)的氯仿/乙腈1：1无水混合物(3mL)溶液中，并在室温下将混合物搅拌过夜。蒸发混合物，并通过柱层析法纯化残留物(硅胶；5：95MeOH/CH2Cl2)。收率：203mg(65％)。白色固体。MP:106-115℃。1H NMR(500MHz,CDCl3):7.91(s,1H),7.50-7.29(Ar,4H),4.99(s,2H),4.71(s,2H),3.84(s,3H)。C12H14N3O5S的HRMS(ESI+，m/z)，计算值：312.0654；检测值：312.0662。
实施例23：1-羧基甲基-4-[3-(氯)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-三唑
将溴乙酸(10mmol，1.38g)和叠氮化钠(40mmol，2.60g)的水(4mL)溶液在室温下搅拌过夜。然后用3M NaOH中和溶液，并相继加入乙腈(15mL)、1-(3-氯苯硫基)-2-丙炔(8mmol，1.45g)、乙酸钠(30mmol，2.46g)和乙酸亚铜(I)(2mmol，242mg)。将所得混合物在45℃下搅拌6小时，蒸发溶剂，用1M HCl酸化，并用EtOAc(3×20mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机相，并在减压下蒸发溶剂。收率：1.49g(66％)。白色固体。MP:146-148℃。IR(cm-1):2928,2850(C-H),1731(C＝O),1224,1184(三唑)。1H NMR(500MHz,CD3OD):7.86(s,1H),7.39(s,1H),7.28-7.21(m,3H),5.22(s,2H),4.29(s,2H)。13CNMR(125MHz,CD3OD):δ168.5,144.1,137.9,134.4,130.0,128.8,127.6,126.3,124.6,50.4,27.7。C11H10ClN3O2S的HRMS(ESI+，m/z)，计算值：283.0182；检测值：283.0190。
实施例24：人细胞中的体外毒性生物学试验
这些试验在分化培养基中14天后的人体控制肌管LHCN-M2中进行。为了确定不同被分析化合物(具体地，根据本发明的AHK1和AHK2)的毒性，将这些化合物在37℃下以不同浓度(0-2mM)加入培养基中24小时。出于对比目的，通过加入参照化合物S-107进行相同的试验。细胞活力按照手册中的说明、通过Cytotox 96(Promega)比色试验来确定。
图1中显示了结果，其中可见根据本发明的化合物在10nM和2mM之间的浓度下不显示对人肌管的体外急性毒性。化合物AHK1和AHK2在培育24小时后的表现与1mM浓度的参照化合物S-107在相同条件下中表现的100％细胞毒性形成对比。此结果证明，根据本发明的化合物的毒性低于S-107，表明AHK化合物可以是人的涉及异常钙稳态的障碍的治疗处理的更好选择。
实施例25.用于确定小鼠肌纤维中的胞内钙水平的体外试验
将从小鼠趾短屈肌分离的纤维在存在或不存在150nM浓度的化合物AHK1和AHK2的情况下培养过夜。通过在37℃下在培养基中用Fura 2-AM比率荧光染料(ratiometricfluorochrome)(4μM)和pluronic酸(0.02％)培育纤维30分钟，评价基线胞内钙水平。用高分辨率数码摄像机观察纤维，并通过340nm/380nm的激发比来估测胞内[Ca2+]。
图2显示了化合物AHK1和AHK2对所述小鼠肌纤维中的静止态胞内钙水平的体外影响。可以看出未处理的营养不良纤维(MDX)怎样与对照纤维(CTRL)相比显示出钙水平的显著增加。用AHK1和AHK2过夜处理MDX纤维使胞内钙水平回到对照水平，证明了使肌纤维中观察到的胞内钙增加复原的能力。鉴于这些结果，假定根据本发明的化合物通过涉及RyR通道调节的机制实施这种复原。
实施例26.对RyR1-稳钙蛋白1相互作用的体外试验
此试验在分化培养基中9天后的人体控制肌管LHCN-M2中进行。将所述肌管用150nM浓度的化合物AHK1和AHK2预处理12小时。在处理后，通过30分钟加入SIN1(5mM)，使肌管经历过氧亚硝酸诱发的硝基氧化应激。
通过原位邻近连接技术(原位PLA)，分析RyR1-稳钙蛋白共定位(colocalization)，其中使用Sigma Duolink II网络荧光试剂盒以及RyR1-和稳钙蛋白1-特异性抗体。此技术允许检测彼此距离小于40nm定位的两种抗原的精确定位。为了确定RyR1–稳钙蛋白-1共定位，利用Image J计算机软件(http://rsb.info.nih.gov/ij/download.html)，每种情况3张照片进行定量，9个肌管/视野(field)。将各图像中的共定位区域相对于肌球蛋白表达区域标准化，肌球蛋白表达区域通过利用荧光素缀合特异性抗体的免疫荧光来确定。
如图3中所示，根据本发明的化合物AHK1和AHK2具有使经历过硝基氧化应激后的健康人肌管培养物中的RyR1-稳钙蛋白1相互作用的减少部分地恢复的能力。通过PLA技术分析RyR1-Calst1相互作用，证明：在SIN1的存在下，发生RyR1-Calst1复合物的解离，并且可通过化合物AHK1和AHK2预处理来部分地防止所述解离。图3的上图显示了通过Image J的PLA图像的定量，而下图显示了每种情况的PLA的代表性图像，其中点表示RyR1-Calst1相互作用(50μm校准条)。因此，所试验的根据本发明的化合物不仅改善杜兴型或贝克尔型营养不良肌管的功能性，而且通过增加RyR1-稳钙蛋白1相互作用亲和性而最小化硝基氧化应激对健康人肌管的退化性作用。
根据这些结果，本发明的化合物可用作针对在硝基氧化应激情况下由RyR1-稳钙蛋白1亲和性降低所引起的疾病的治疗剂。
实施例27.小鼠中的体内生物学试验
使用由Jackson实验室(https://www.jax.org/strain/001801)提供的一个月龄雄性营养不良mdx小鼠。用一个月龄小鼠测量Ahulken(AHK)化合物对肌肉功能的影响的生物学试验，而用四个月龄的小鼠进行确定对心脏和CNS的影响的体内试验。将一个月龄的小鼠用化合物AHK1或化合物AHK2治疗5周，其中所述化合物在饮用水中以0.25mg/mL的浓度被给予。利用握力计每周测量前爪的肌肉强度，并将所得值通过动物体重标准化。为此，遵照TREAT-NMD Neuromuscular Network protocol(http://www.treat-nmd.eu/downloads/file/sops/dmd/MDX/DMD_M.2.2.001.pdf)中所述的指示。营养不良小鼠显示握力显著减少。然而，在治疗2周后，与未经治疗的同窝出生仔畜(littermate)相比，在用AHK1或AHK2治疗的mdx小鼠中强度(力度，strength)显著增加。在治疗5周后，肌肉强度显著增加20％(图4)。
此数据表明，根据本发明的化合物可通过改善肌功能或防止肌无力而有效治疗肌营养不良患者。
在完成5周治疗后，获得并加工胫骨前肌，用于后续生化和免疫组织学分析，以确定肌肉损伤程度。通过利用检测胶原IV和细胞核的标准免疫荧光技术来定量中心核的百分数，确定肌肉冷冻切片中细胞死亡带来的再生。图5显示了带标记的对照和营养不良小鼠隔膜的代表性冷冻切片，以观察胶原IV和DAPI，以观察核。对mdx小鼠的5周AHK1和AHK2治疗显著降低了中心核的百分数，清楚证明了所述化合物在治疗5周后减少肌营养不良的组织病理学标志的能力。这些结果表明，根据本发明的化合物在体内是有效的，并且到达了骨骼肌。
进而，通过对对照小鼠、mdx小鼠和经历不同治疗的小鼠的RNA提取和表达模式分析，进行胫骨前肌的生化分析。为此，利用至少3只小鼠/组的cDNA混合物，采用人骨骼肌、肌形成和肌病RT Profiler PCR阵列(PAHS-099Z，QIAGEN)。因此分析涉及骨骼肌的生理病理机制的84个基因的表达图谱。实验在7300实时PCR设备(Applied Biosystems)中进行，并且所得结果用QIAGEN在线软件(http://www.sabiosciences.com/dataanalysis.php)分析。
用化合物AHK1治疗mdx小鼠5周导致mdx小鼠的基因表达模式部分恢复——如通过比较图5中WT和mdx小鼠的基因表达显示。有40个基因的表达在mdx小鼠中相对于对照增加，而这个数字在用AHK1(MDX+AHK1)治疗的小鼠中下降至20。基因在其表达相对于对照增加至少1.75倍时被认为过表达。表1显示了其表达在mdx小鼠中增加并通过AHK1治疗下降至对照值、通过AHK1治疗部分地减少或不随AHK1治疗变化的基因的列表。
表1
具体地，结果明确显示，根据本发明的化合物显示了使营养不良mdx肌肉中过表达的基因数减少一半的能力。可通过AHK化合物调节的基因包括，但不限于，Akt1、Bcl2、Casp3、Cast、Cav3、Cryab、Ctnnb1、Dag1、Des、Dysf、Foxo3、Igfbp3、Igfbp5、Ikbkb、Mapk3、Myod1、Nfkb1、Ppargc1b、Prkaa1、Rps6kb1、Utr、Casp3、Igf2、Il1b、Il6、Lmna、Mmp9、Myog、Tgfb1、Tnnc1和Tnnt1。在此列表中，Akt1、Il1b、Mapk3、Mmp9和UtR是与骨骼肌损失或萎缩相关的基因。
为了确定根据本发明的化合物对心脏和CNS的效果，用饮用水中0.25mg/mL浓度的化合物AHK2治疗四个月龄的小鼠5周。该四个月龄的mdx小鼠显示加重的急性应激后防御响应，其与运动、心脏和呼吸不足无关，并且由中枢机制控制(图7)。通过以常用于执行腹膜内注射的姿势手动固定15秒，引起急性应激。在急性应激后，监视小鼠1分钟，并计算至少1秒的停动时间或紧张性不动时间的百分比——其中不动敏感度为90％。未经历应激的小鼠的停动未观察到差异，表明mdx小鼠显示出的加重防御响应无关于运动不足。五周AHK2治疗显著改善了mdx小鼠的加重防御响应相关的CNS表型。这些结果表明，根据本发明的化合物在体内有效治疗脑功能的改变并且其到达了CNS。
四个月龄营养不良mdx小鼠的心肌对机械应激高度敏感，并且化合物异丙肾上腺素在这些小鼠中诱发心肌病(图8)。通过测量膜损伤心肌细胞中积累的伊凡斯蓝染料的摄取，确定心肌细胞肌纤维膜完整性。在提取心脏前24小时，以10mg/ml的浓度通过腹膜内注射(10μl/g体重)给予伊凡斯蓝。在给予伊凡斯蓝后18、20和22小时，通过3次相继腹膜内注射β-异丙肾上腺素(350ng/g体重)来实施异丙肾上腺素损伤，以确定肌肉损伤程度。通过利用检测胶原IV和细胞核的标准免疫荧光技术来定量中心核的百分数，确定肌肉冷冻切片中细胞死亡带来的再生。图8显示了注射有伊凡斯蓝的对照小鼠和营养不良小鼠的心脏代表性冷冻切片，以观察异丙肾上腺素引起的心脏损伤。对mdx小鼠的5周AHK2治疗使mdx小鼠的心肌细胞肌纤维膜完整性增加并保护心肌免遭异丙肾上腺素引起的损伤，表明所述化合物到达了心肌，能够调节2型斯里兰卡肉桂咸受体(RyR2)并且在体内有效预防心肌病。
Claims (24)
1.式(I)化合物：
其中
R1是任选地用独立地选自C1-4烷基、C6-10芳基、F、Cl、CN和NO2的一个或多个取代基取代的C1-4亚烷基双游离基；
R2是C1-6亚烷基双游离基，其中1、2或3个–CH2–基团可任选地用选自–O–和-S–的基团替换；并且其中所述C1-C6亚烷基双游离基可任选地用独立地选自C1-4烷基、烯丙基、炔丙基、羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、3-胍基丙基、3-吲哚基甲基、C6-10芳基、苄基、4-羟基苄基、C6-10杂芳基、F、Cl、OH、O(C1-4烷基)、CN、NO2、CO(C1-4烷基)、CO2(C1-4烷基)、-CONH(C1-4烷基)和-CON(C1-4烷基)2的一个或多个基团取代；
R3选自H、C1-4烷基、C6-10芳基、F、Cl、Br和I；
m选自0、1、2、3、4；
n选自0、1和2；
X独立地选自OH、O(C1-4烷基)、O(C6-10芳基)、OCF3、S(C1-4烷基)、S(C6-10芳基)、C1-6烷基、CF3、NHC(O)(C1-4烷基)和卤素；或两个X基团可表示亚甲二氧基、亚乙二氧基或亚丙二氧基双游离基；和
Y选自-OH、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO2(烯丙基)、-CO2(苄基)、-SO3H、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、N(C1-4烷基)3和-N(杂环基或杂芳基)，其中所述杂环基或杂芳基任选地用C1-4烷基取代，并且其中N原子是所述杂环基或杂芳基的部分，
或其药学上可接受的立体异构体、盐、溶剂化物或复合物、或其同位素标记衍生物或前体药物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是-CH2-。
3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是任选地用独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基、炔丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、3-胍基丙基、3-吲哚基甲基、苯基、1-萘基、2-萘基、苄基、4-羟基苄基、C6-10杂芳基的一个或两个取代基取代的C1-4亚烷基双游离基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R2是-CH2-或-CH2-CH2-双游离基，所述-CH2-或-CH2-CH2-双游离基任选地用独立地选自甲基、异丙基、异丁基和苄基的一个或两个取代基取代。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R2是任选地用两个甲基取代基或用选自异丙基、异丁基和苄基的一个取代基取代的-CH2-双游离基，或其中R2是-CH2-CH2-双游离基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R2是-CH2-或-CH2-CH2-双游离基。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3是H。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中m是1。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中n是0。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X是O(C1-4烷基)或卤素。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中X是间位或对位甲氧基或是氯。
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y选自CO2H，CO2Me，NH2，-NHMe，-NMe2，-NMe3，-NHEt，-NEt2，-NEt3，
或所述基团的药学上可接受的盐。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中Y选自CO2H、CO2Me、NH2、-NHMe、-NMe2、-NMe3、-NHEt、-NEt2、-NEt3、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基和吡啶-1-基或所述基团的药学上可接受的盐。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中Y选自CO2H和-NMe2。
15.根据权利要求1所述的式(I)化合物，选自：
1-羧基甲基-4-[3-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-三唑、
1-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-4-[4-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-三唑、
1-羧基甲基-4-[4-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-三唑、
(S)-1-(1-羧基-2-苯基乙基)-4-[3-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-三唑、
(R)-1-(1-羧基-2-苯基乙基)-4-[3-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-三唑、
(S)-1-(1-羧基-3-甲基丁基)-4-[3-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-三唑、
(R)-1-(1-羧基-3-甲基丁基)-4-[3-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-三唑、
(S)-1-(1-羧基-2-甲基丙基)-4-[3-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-三唑、
(R)-1-(1-羧基-2-甲基丙基)-4-[3-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-三唑、
1-(1-羧基-1-甲基乙基)-4-[3-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-三唑、
1-(2-羟基乙基)-4-[4-(甲氧基)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-三唑、
1-甲氧基羰基甲基-4-(苯基亚磺酰基甲基)-1H-1,2,3-三唑、和
1-羧基甲基-4-[3-(甲氧基)苯基磺酰基甲基]-1H-1,2,3-三唑、
1-羧基甲基-4-[3-(氯)苯硫基甲基]-1H-1,2,3-三唑、
或其盐。
16.药物组合物，其包括权利要求1-15中任一项限定的式(I)化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，用于口服或肠胃外给予。
18.权利要求1至15中任一项限定的式(I)化合物用于制备药用产品的用途。
19.权利要求1至15中任一项限定的式(I)化合物用于制备旨在治疗和/或预防骨骼肌障碍和疾病、心脏障碍和疾病和神经系统障碍和疾病的药用产品的用途。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述骨骼肌障碍和疾病选自肌营养不良、先天性肌病、代谢性肌病、肌内萎缩和少肌症。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述骨骼肌障碍或疾病是杜兴肌营养不良或贝克尔肌营养不良。
22.根据权利要求19所述的用途，其中所述心脏障碍和疾病选自心衰竭、心脏缺血、心律失常和心肌病。
23.根据权利要求19所述的用途，其中所述神经系统障碍和疾病选自中风、阿尔茨海默病、额颞痴呆和认知缺损。
24.用于合成权利要求1-15中任一项限定的式(I)化合物的方法，包括：
a)任选地在铜催化剂的存在下，和任选地在碱的存在下，使式(II)的炔烃与式(III)的叠氮化物反应，
以生成式(I)化合物，
其中：
式(II)-(III)的化合物中的基团R1、R2、R3、m、n和X同权利要求1-15中任一项限定，并且
Y是同权利要求1-15中任一项限定的基团，任选地用羧基保护基团、羟基保护基团或氨基保护基团保护；
b)当步骤a)中获得的式(I)化合物中的n是0时，任选地用氧化剂处理所述式(I)化合物，以生成以下式(I)化合物：其中n是1或2，R1、R2、R3、m和X同权利要求1-15中任一项限定；并且Y是同权利要求1-15中任一项限定的基团，任选地用羧基保护基团、羟基保护基团或氨基保护基团保护；和
c)当步骤a)或b)中获得的式(I)化合物具有用保护基团保护的Y基团时，去除所述保护基团，以生成以下式(I)化合物：其中R1、R2、R3、m、n、X和Y同权利要求1-15中任一项限定。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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