CN109535213A - 索非布韦的制备 - Google Patents

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邱小龙
邹平
胡林
李小跃
黄鑫
曹雷
张程亮
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    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C07H1/02—Phosphorylation

Abstract

本发明涉及一种索非布韦的制备方法，具体是在氯化镁/TEA条件下通过式I和侧链反应实现索非布韦的制备。通过该方法可以完全避免索非布韦降解杂质的产生。

Description

索非布韦的制备
技术领域
本发明涉及治疗丙型肝炎药物索非布韦-((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2，4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基——D-丙氨酸异丙酯的制备。
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)每年有3-4百万新增的患者，世界卫生组织估计在全世界的感染者已超过两亿，在中国超过1000万病人，HCV属于黄病毒科肝病毒。长期丙型肝炎病毒感染轻至炎症，重至肝硬化，肝癌。且丙型肝硬化可出现各种炎症，如肝腹水，上消化道出血，肝性脑病，肝肾综合征，肝衰竭等表现。最初治疗HCV感染的方法是干扰素和巴韦林联合疗法，仅50％的治疗者对该方法有反应，且干扰素有明显的如感冒，发热的副作用。
近几年美国FDA批准了多个HCV药物，包括蛋白酶抑制剂、核苷类和废核苷类聚合酶抑制剂以及NS5A抑制剂等。FDA批准的蛋白酶抑制剂类药物有三个：VX-950，SCH-533034和TMC435，蛋白酶抑制剂的缺点是易产生突变、毒性大、生物利用度差，对个别的基因类型有效。
丙肝的聚合酶抑制剂通常分为核苷类和非核苷类两种。目前，临床上仅有索非布韦一个核苷类丙肝药物被FDA批准上市，需要用较大的给药剂量，丙肝患者需要接受长期治疗，随之带来的病毒耐药以及长期安全性问题不容忽视，因此开发新的生物利用度高及更长的半衰期，肝脏选择性好，药效高的HCN感染治疗药物仍是临床的迫切需求。
索非布韦化学名为((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2，4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基——D-丙氨酸异丙酯，英文名为N-[[P(S),2'R]-2'-Deoxy-2'-fluoro-2'-methyl-P-phenyl-5'-uridylyl]-L-alanine1-methylethylester；prop an-2-yl(2S)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyloxolan-2-yl]methoxy-phenoxyphosphoryl]amino]propanoate(CAS:1190307-88-0),分子式为C22H29FN3O9P，索非布韦于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市。商品名为：Sofosbuvir。索非布韦的化学结构式如下：
专利US20130315868描述了索非布韦的制备，该工艺以(R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛为原料，通过碳负离子和醛基加成反应、醋酸关环反应、苯甲酰基保护羟基反应、羰基还原反应、羟基溴化反应、嘧啶取代反应、脱苯甲酰基反应、和侧链取代反应。该工艺的合成路线如下：
专利CN201510552267描述了索非布韦的制备，该工艺以1-((3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-烯)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮为原料，TBS保护羟基反应、、乙酰丙酸酐保护羟基反应、用TEA脱TBS保护基反应、用叔丁基氯化镁上侧链反应、亚硫酸钠乙酰丙酸酐保护羟基反应。该工艺的合成路线如下：
专利CN201510083303描述了索非布韦的制备，该工艺以(3-苯甲酰基)-4-氟-4-甲基-5-氧络四氢呋喃)甲基苯甲酸酯为原料，硼氢化锂还原反应、三甲基氯硅烷保护羟基反应、用嘧啶取代反应、氨气脱保护基反应、和侧链取代反应。该工艺的合成路线如下：
以上公开描述的索非布韦的合成方法，最后一步所用试剂都是用叔丁基氯化镁，DBU完成索非布韦的制备。目前，公开报道的最后反应所使用的试剂有二异丙基乙胺、正丁基氯化镁等；这些方法都可以顺利地得到索非布韦，但是不可避免的都会产生降解杂质。索非布韦美国药典标准对该降解杂质有明确的限定，该降解杂质需要低于0.1％。因此，如何控制最后一步降解杂质的产生是众多索非布韦生产厂家需要解决的关键问题。
发明内容
本发明的关键在于新开发一个反应条件,可以选择性地将式I化合物取代为索非布韦,具体的反应方程式如下所示：
上述取代反应所使用的溶剂为四氢呋喃；
上述取代反应温度为室温至40℃；
上述取代反应使用侧链为底物式I化合物的1.0当量；
上述取代反应使用氯化镁为底物式I化合物的2.51当量；
上述取代反应反应时间为2-3小时。
本发明可以非常顺利地将式I化合物转化为索非布韦，而产生的降解杂质仅为0.1％。该工艺条件温和，所使用的试剂商业化非常容易获得，因此在索非布韦规模化制备时具有明显的优势。
具体实施方式
通过下面的实施例可以更具体的理解本发明，但其是举例说明而不是限制本发明的范围。
实施例
1.制备索非布韦
5L三口烧瓶,磁搅、N2保护,加入四氢呋喃(3110g)，式I(283g,1mol)，侧链(545.3g,1.2mol)，氯化镁(250g,2.6)。缓慢升温至40℃，开始缓慢滴加三乙胺(121.2g,1.2mol),约30mins滴加完毕，保温搅拌2h，HPLC监测原料反应完全，反应液降温至0～10℃，缓慢滴加36％HCl(124g,1.2mol)，纯水(1420g)，搅拌30min，回温至15～20℃，静置分层，测下层水层pH＝2～4，水层废弃，THF层加入二氯甲烷(56.6g)，纯水(14.2g)，控温32℃搅拌30min，再慢搅30min，静置30min，洗涤至水相pH：8～10，上层水层废弃，下层有机相加入纯水(1420g)，控温32℃搅拌30min，再慢搅30min，静置30min，分去上层水相，下层有机相加入纯水(1420g)，搅拌30min，静置分去水相，有机相先加入四氢呋喃(570g)，于40～45℃水浴下减压脱溶蒸干，得30克油状物，再加入乙酸异丙酯(400g)，升温至55℃搅拌1小时，52～55℃水浴下减压脱溶蒸干，粘稠油状物280克。乙酸异丙酯(1980g),55℃保温搅拌1小时，然后缓慢降温至10～15℃保温搅拌6～10小时，再升温至40～45℃保温搅拌30min搅拌均匀，然后控温40～45℃缓慢滴加庚烷(2550g)，滴加时间1小时，滴加时控温40～45℃，滴完后反应液通过一小时缓慢降温至20℃，保温搅拌一小时，然后再缓慢降温至5℃，保温搅拌一小时，然后反应液抽滤，固体40～45℃减压真空干燥，烘干后得到索非布韦(490g，89％，HPLC纯度96％)。
2.制备索非布韦
100ml三口烧瓶,磁搅、N2保护,加入四氢呋喃(31.1g)，式I(2.83g,0.01mol)，侧链(5.453g,0.012mol)，氯化镁(2.5g,0.026)。缓慢升温至40℃，开始缓慢滴加三乙胺(1.212g,0.012mol),约30mins滴加完毕，保温搅拌2h，HPLC监测原料反应完全，反应液降温至0～10℃，缓慢滴加36％HCl(1.24g,0.012mol)，纯水(14.2g)，搅拌30min，回温至15～20℃，静置分层，测下层水层pH＝2～4，水层废弃，THF层加入二氯甲烷(56.6g)，纯水(14.2g)，控温32℃搅拌30min，再慢搅30min，静置30min，洗涤至水相pH：8～10，上层水层废弃，下层有机相加入纯水(14.2g)，控温32℃搅拌30min，再慢搅30min，静置30min，分去上层水相，下层有机相加入纯水(14.2g)，搅拌30min，静置分去水相，有机相先加入四氢呋喃(5.7g)，于40～45℃水浴下减压脱溶蒸干，得30克油状物，再加入乙酸异丙酯(4.0g)，升温至55℃搅拌1小时，52～55℃水浴下减压脱溶蒸干，粘稠油状物2.8克。乙酸异丙酯(19.8g),55℃保温搅拌1小时，然后缓慢降温至10～15℃保温搅拌6～10小时，再升温至40～45℃保温搅拌30min搅拌均匀，然后控温40～45℃缓慢滴加庚烷(25.5g)，滴加时间1小时，滴加时控温40～45℃，滴完后反应液通过一小时缓慢降温至20℃，保温搅拌一小时，然后再缓慢降温至5℃，保温搅拌一小时，然后反应液抽滤，固体40～45℃减压真空干燥，烘干后得到索非布韦(4.9g，89％，HPLC纯度96％)。

Claims (6)

1.一种将式I化合物取代成索非布韦的方法，该方法可以避免降解杂质的产生，反应式如下：
2.上述取代反应所使用的溶剂为四氢呋喃。
3.上述取代反应温度为室温至40℃。
4.上述取代反应使用侧链为底物式I化合物的1.0当量。
5.上述取代反应使用氯化镁为底物式I化合物的2.51当量。
6.上述取代反应反应时间为2-3小时。
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