CN109529059A - 一种荧光-磁共振双模态量子点及其制备和应用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种荧光‑磁共振双模态量子点及其制备和应用方法。包括以下方法：将共轭聚合物和碳氟化合物溶解在四氢呋喃中，在超声水浴中将该溶液快速注入水中并保持在超声水浴中至少一分钟。所得溶液在搅拌或加热后除去四氢呋喃溶剂，即获得包裹了碳氟化合物的共轭聚合物量子点，记为Pdots‑19F。本发明制备的Pdots‑19F具有靶向成像的多样性，并能实现荧光成像和19F MRI磁共振成像的结合，且灵敏度和特异性好，有巨大的应用前景。

Description

一种荧光-磁共振双模态量子点及其制备和应用方法
技术领域
本发明属于造影剂及其制备技术领域，具体涉及一种荧光-磁共振双模态量子点及其制备和应用方法。
背景技术
核磁共振(MRI)作为一种重要的临床疾病诊断手段受到很多研究人员的关注。其中有很多患者需要通过注射核磁共振造影剂来增强成像效果，从而达到对疾病进行精确和快速评估的目的。
含氟化合物是一类新型的核磁共振造影剂，对比现在临床上常用的钆造影剂，它具有低毒性，高对比度以及可以定量评估疾病严重程度的特点。但是，目前所报道的氟化造影剂存在几个比较严重的缺陷：(1)氟含量低(<5wt％)；(2)氟单体选择性少；以及(3)基于含氟造影剂的动物体内研究非常少。
19F-MRI造影剂具有很好的灵敏度和抗干扰能力，其生物组织背景信号低，可以直接用于细胞和体内的高特异性和高灵敏度成像。含F原子较多的链状或者环状的碳氟化合物被越来越多的用于探针的制备。然而这类碳氟化合物的天然的高疏水特性大大的制约了其在生物成像中的应用。为增强亲水性，纳米乳液经常用于包裹该类碳氟化合物。
虽然这类碳氟化合物经常被包裹于各种纳米乳液中，比如可降解聚合物纳米颗粒，树枝状大分子，以及修饰于无机量子点表面。但是这些包裹或修饰后的颗粒大都具有较大的粒径，稳定性不好等缺点。
因此，发展具有生物相容性好，稳定性好，并具有较小尺寸的亲水性好的含氟纳米颗粒是生物医学领域重要的需求。
随着分子影像学方法的不断发展，结合多种成像方式的双模态或多模态分子探针受到人们的青睐，这类探针可同时用于不同影像设备的检测，实现多种显像模式的优势互补，对于复杂疾病可以提供更为全面的诊断学信息。其中由于非侵入性和没有放射物质的优势，磁共振成像(MRI)和荧光成像被广泛应用于临床医学成像诊断和医学基础研究中。这两种成像方式的结合能提供很好的成像灵敏度和特异性，并能对集体的形态和功能进行成像诊断，在医学诊断中具有非常重要的意义。
本申请发现通过将荧光成像的共轭聚合物与碳氟化合物结合，形成一种共轭聚合物包裹碳氟化合物的纳米结构，既满足了碳氟化合物作为造影剂的生物相容性好，稳定性好，尺寸小，亲水性好的要求，能够用于核磁共振的造影剂，还能用于荧光成像的显影剂，将两种检测方式很好的结合起来，并显著提升了成像的灵敏度和特异性。
发明内容
本发明的首要目的是提供一种既能够用于核磁共振的造影剂，也能用于荧光成像的显影剂的荧光-磁共振双模态量子点，该量子点生物相容性好，稳定性好，尺寸小，亲水性好，成像的灵敏度高，特异性好。
一种荧光-磁共振双模态量子点，是包裹了碳氟化合物的共轭聚合物。具体是共轭聚合物通过疏水作用将碳氟化合物包裹在其中，即共轭聚合物的疏水基团与碳氟化合物的疏水基团相连接。
由于纯碳氟化合物是不溶于水的，在水中会形成油一样的液滴，但是本发明发现碳氟化合物经过共轭聚合物包裹后能改善溶于水中的效果。
所述的碳氟化合物是能够用于19F磁共振检测的造影剂，所述的共轭聚合物是能够用于荧光成像检测的显影剂。
所述的碳氟化合物包括：环状全氟-15-冠-5-乙醚(PFCE)，线性全氟聚醚(PFPE)，全氟辛烷，2-三氟甲基-1,1,1,2,3,3,4,4,5,5,5-十一氟代戊烷，全氟萘烷中任一种或几种，所述的共轭聚合物包括：PFBT,CNPPV,MEHPPV,PFPV,PFO,PVK,PCPDTBT,PSiFDBT中的任一种或几种。
上述选择的几种碳氟化合物性能相似，选择的几种共轭聚合物之间也均具有类似性能，任选其中的碳氟化合物与共轭聚合物搭配，在合适的条件下都能制备出效果较好的荧光-磁共振双模态量子点。碳氟化合物与共轭聚合物的种类选择对于它们制备的荧光-磁共振双模态量子点成像的效果不会有大的影响，只是荧光成像的波长和19FMRI成像的化学位移选取的不一样。
所述的荧光-磁共振双模态量子点的粒径范围10-150nm。优选20-40nm。
所述的荧光-磁共振双模态量子点，共轭聚合物与碳氟化合物的质量比例为：1：0.05-1：30，优选1：5-1：15。
所述的荧光-磁共振双模态量子点进行表面修饰，用于靶向识别。通过在制备时添加包括PS-PEG-COOH在内的试剂，为后续生物亲和素的修饰提供功能基团。而且PS-PEG-COOH不仅仅起到为后续生物亲和素的修饰提供功能基团的作用，由于PEG-COOH是亲水部分，PS是疏水部分，所以PS与碳氟化合物，以及共轭聚合物通过疏水-疏水作用交联于一起，形成球状纳米颗粒，而PEG-COOH部分就会露在颗粒外部，使得颗粒具有很好的分散性和水溶性。
本发明的第二个目的是提供一种简单的上述荧光-磁共振双模态量子点的制备方法。包括以下步骤：
(1)将共轭聚合物和碳氟化合物溶解在能与水互溶的溶剂中，溶剂优选：THF(四氢呋喃)或DMSO(二甲基亚砜)或者DMF(二甲基甲酰胺)，进一步优选四氢呋喃；他们均能溶解共轭聚合物和碳氟化合物，但是四氢呋喃更易于后期的去除；
(2)在超声水浴中将该溶液快速注入水中，并保持超声水浴中至少1min；
(3)所得溶液在搅拌或加热后除去溶剂，即获得包裹了碳氟化合物的共轭聚合物量子点(Pdots-19F)。
步骤(1)将质量比为1：0.05-1：30的共轭聚合物和碳氟化合物溶解在溶剂中，优选质量比：1：5-1：15，共轭聚合物在溶剂中的浓度控制在10-100ppm之间。
步骤(2)在超声水浴中将该溶液快速注入水中并保持在超声水浴中至少1min，溶剂与水的体积比例控制在1：1-1：20之间。
步骤(3)所得溶液在搅拌或加热后除去溶剂，即获得包裹了碳氟化合物的共轭聚合物量子点。
通过改变溶剂与水的比例，以及共轭聚合物和碳氟化合物的比例可以控制粒径。比如，增加共轭聚合物浓度可以使合成出来的纳米颗粒粒径较大，而增加THF：水的比例也能增大纳米颗粒的粒径。
进一步的，四氢呋喃溶液体系中还可以添加包括PS-PEG-COOH(购于ADS DyesSource,Inc.(Quebec,Canada))在内的试剂，为后续生物亲和素的修饰提供功能基团。
PS-PEG-COOH在四氢呋喃溶液中的浓度一般不超过共轭聚合物的50％。
进一步的，将上述获得的Pdots-19F溶液用200nm或者450nm(对于平均粒径小于100nm的颗粒，用200nm的过滤头；而对于平均粒径大于100nm的颗粒，用450nm的过滤头)的过滤头过滤，从而除去较大的颗粒团聚物。
本发明优选采用EDC交联的方法获得具有靶向性的Pdots-19F-生物亲和素纳米颗粒(Pdots-19F-SA)，优选包括以下步骤：
1、4mL,50ppm Pdots-19F纳米颗粒置于20mL玻璃瓶中；
2、加入80μL 1M HEPES(羟乙基哌嗪乙硫磺酸)和80μL 5％PEG溶液(聚乙二醇)，并持续搅拌时间5min；
3、加入新鲜配置的40μL，10mg/mL EDC溶液(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)，并持续搅拌时间10min左右；
4、加入240μL，1mg/mL生物亲和素溶液，并持续搅拌3小时；
5、加入80μL 10％BSA溶液(牛血清蛋白)搅拌30分钟终止反应；
6、将以上溶液置于4mL超滤管(100kDa分子量),并在3500rpm下离心4分钟；
7、将步骤6中的离心后的浓缩溶液(约0.5mL)加入尺寸色谱柱中进行分离，从而除去游离的小分子以及多余的蛋白。
本发明的第三个目的是提供上述荧光-磁共振双模态量子点的应用方法，用于荧光成像的显影剂和/或核磁共振的造影剂。
本发明的有益效果：
本发明克服了作为核磁共振造影剂的碳氟化合物粒径过大、亲水性差、生物相容性不好、稳定性差的缺陷，通过将荧光成像的共轭聚合物与碳氟化合物结合，形成一种共轭聚合物包裹碳氟化合物的纳米结构，既满足了核磁共振造影剂的生物相容性好，稳定性好，尺寸小，亲水性好的要求，还能用于荧光成像的显影剂，将两种检测方式很好的结合起来，并显著提升了核磁共振成像的灵敏度和特异性。
附图说明
图1：本发明制备的Pdots-19F-SA纳米探针的电镜图(A)，DLS尺寸分布图(B)，以及吸收与荧光光谱图(C)。
图2：本发明制备的Pdots-19F-SA纳米探针的核磁波谱；
制备的Pdots-19F-SA具有在-92.3914ppm的强核磁共振信号。
图3：本发明制备的Pdots-19F-SA用于MCF-7细胞的荧光成像与流式分析(染色指数stain index达到29)；
荧光成像图表明制备的Pdots-19F-SA能够在405nm和488nm激光激发下用于细胞的荧光成像，而流式分析表明该纳米颗粒用够很好的识别EpCAM丰富表达的肿瘤细胞。
图4：本发明制备的Pdots-19F-SA用于MCF-7细胞的19F核磁波谱分析；
在经过对MCF-7的特异性标记后，洗去非特异性吸附的纳米颗粒，并在细胞悬浊液中能灵敏地检测到19F的核磁共振信号，表明制备的纳米颗粒具有很好的用于19F特异性的肿瘤细胞标记与成像。
具体实施方式
以下结合实施例旨在进一步说明本发明，而非限制本发明。
实施例1：Pdots-19F颗粒制备:
本实施例以CNPPV，PFCE，PS-PEG-COOH，THF为例进行制备，但本发明的保护范围不限于选取的这几种原料。
本发明的碳氟化合物和共轭聚合物均购于Sigma Aldrich，https://www.sigmaaldrich.com/united-states.html。
具体包括以下步骤：
(1)将共轭聚合物和碳氟化合物溶解在四氢呋喃中；
(2)在超声水浴中将该溶液快速注入水中，并保持超声水浴中至少1min；
(3)所得溶液在低于100℃加热后除去四氢呋喃，即获得包裹了碳氟化合物的共轭聚合物量子点。
各原料及其添加比例和浓度如下表：
将以上表格中CNPPV，PFCE，PS-PEG-COOH，THF混合，搅拌3分钟，并将溶液在超声水浴中快速注射入10mL水。在超声水浴中维持至少1分钟，形成Pdots-19F。
将上述溶液置于加热板上在100℃以下加热1-6小时除去THF，获得纯水溶液，从而获得溶于水中的Pdots-19F纳米探针。接着，将该Pdots-19F溶液用200nm的过滤头过滤，从而除去较大的颗粒团聚物。至此，具有荧光，19FMRI信号的，高稳定性的，水溶性的Pdots-19F制备完成。
实施例2：Pdots-19F颗粒表面修饰:
将实施例1制备的Pdots-19F采用EDC交联的方法获得具有靶向性的Pdots-19F-生物亲和素纳米颗粒(Pdots-19F-SA)。
1.4mL,50ppm Pdots-19F纳米颗粒置于20mL玻璃瓶中；
2.加入80μL 1M HEPES和80μL 5％PEG溶液，并持续搅拌5min；
3.加入新鲜配置的40μL，10mg/mL EDC溶液，并持续搅拌10min左右；
4.加入240μL，1mg/mL生物亲和素溶液，并持续搅拌3小时；
5.加入80μL 10％BSA溶液搅拌30分钟终止反应；
6.将以上溶液置于4mL超滤管(100kDa分子量),并在3500rpm下离心4分钟；
7.将步骤6中的浓缩溶液(约0.5mL)加入尺寸色谱柱中进行分离。从而除去游离的小分子以及多余的蛋白。
实施例3：Pdots-19F-SA的荧光成像与19FMRI成像
1.在37℃下培养MCF-7乳腺癌细胞。
2.将生物素化的抗EPCAM抗体(抗上皮细胞粘附分子抗体)与MCF-7细胞在室温下孵育45分钟。
3.通过离心(1000rpm，5分钟)在1XPBS溶液中洗去多余的生物素化的抗EPCAM抗体。
4.加入1-10ppm的Pdots-19F-SA的1X PBS溶液，并在室温下孵育45分钟。
5.通过离心(1000RPM，5分钟)在1XPBS溶液中洗去多余的Pdots-19F-SA。
6.将细胞在福尔马林中固定并开始荧光成像，流式检测与19F NMR检测，结果见图3和图4。

Claims (10)

1.一种荧光-磁共振双模态量子点,其特征在于，是包裹了碳氟化合物的共轭聚合物。
2.根据权利要求1所述的荧光-磁共振双模态量子点,其特征在于，所述的碳氟化合物是能够用于19F磁共振检测的造影剂，所述的共轭聚合物是能够用于荧光成像检测的显影剂。
3.根据权利要求2所述的荧光-磁共振双模态量子点,其特征在于，所述的碳氟化合物包括：环状全氟-15-冠-5-乙醚，线性全氟聚醚，全氟辛烷，2-三氟甲基-1,1,1,2,3,3,4,4,5,5,5-十一氟代戊烷，全氟萘烷中任一种或几种，所述的共轭聚合物包括：PFBT,CNPPV,MEHPPV,PFPV,PFO,PVK,PCPDTBT,PSiFDBT中的任一种或几种。
4.根据权利要求1所述的荧光-磁共振双模态量子点,其特征在于，共轭聚合物通过疏水作用将碳氟化合物包裹在其中。
5.根据权利要求1所述的荧光-磁共振双模态量子点,其特征在于，所述的荧光-磁共振双模态量子点的粒径范围10-150nm，优选20-40nm。
6.根据权利要求1所述的荧光-磁共振双模态量子点,其特征在于，共轭聚合物与碳氟化合物的质量比例为：1：0.05-1：30，优选1：5-1：15。
7.根据权利要求1所述的荧光-磁共振双模态量子点,其特征在于，所述的荧光-磁共振双模态量子点进行表面修饰，用于靶向识别。
8.一种荧光-磁共振双模态量子点的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将共轭聚合物和碳氟化合物溶解在能与水互溶的溶剂中，溶剂优选：四氢呋喃或DMSO或者DMF，进一步优选四氢呋喃；
(2)在超声水浴中将该溶液快速注入水中，并保持超声水浴中至少1min；
(3)所得溶液在搅拌或加热后除去溶剂，即获得包裹了碳氟化合物的共轭聚合物量子点。
9.根据权利要求8所述的荧光-磁共振双模态量子点的制备方法，其特征在于，步骤(1)将质量比为1：0.05-1：30的共轭聚合物和碳氟化合物溶解在溶剂中，共轭聚合物在溶剂中的浓度控制在10-100ppm之间；
步骤(2)在超声水浴中将该溶液快速注入水中并保持在超声水浴中至少1min，溶剂与水的体积比例控制在1：1-1：20之间；
步骤(3)所得溶液在搅拌或加热后除去溶剂，即获得包裹了碳氟化合物的共轭聚合物量子点。
10.权利要求1-7任一项所述的荧光-磁共振双模态量子点的应用方法，其特征在于，作为荧光成像的显影剂和/或核磁共振的造影剂。
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