CN109529057B - 一种钙离子响应的双模式磁共振成像探针及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种钙离子响应的双模式磁共振成像探针及其制备方法。双模式磁共振成像探针以2,2'‑(乙烯二氧)双(乙胺)为骨架，在骨架上修饰羧酸衍生物和含有酰胺结构的含氟基团。将2,2'‑(乙烯二氧)双(乙胺)溶于甲醇中，再加入苯甲醛回流反应后加入硼氢化钠，得苄基保护的溶液，再溶于二氯甲烷中，加入溴乙酸叔丁酯和N，N‑二异丙基乙胺后反应，得具有羧酸衍生物修饰的产物，再溶于甲醇中，加入钯碳和甲酸铵后回流反应，得脱去N苄基保护的具有仲氨结构的产物，再溶于二氯甲烷中，加入2‑溴‑氮‑(2,2,2‑三氟乙基)乙酰胺和N，N‑二异丙基乙胺后反应，再通过三氟乙酸脱去两个叔丁酯保护后，溶于水，加入MnCl2反应后即得。

Description

一种钙离子响应的双模式磁共振成像探针及其制备方法
技术领域
本发明涉及磁共振造影剂，尤其是涉及一种钙离子响应的双模式磁共振成像探针及其制备方法。
背景技术
磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)与电子计算机断层扫描(CT)等其他影像诊断方法相比，具有无辐射和无电离危害，任意方位和多参数成像，以及高组织分辨率等优点，在临床医学中具有广泛的应用。但是在临床诊断中，一些病变组织和正常组织之间弛豫时间相差不大，往往需要借助造影剂改变体内局部组织水质子的弛豫时间，提高正常组织和病变组织成像对比度，便于医师进行诊断。目前临床中40％以上的诊断需要使用造影剂，中国专利CN105492449.A公开了一种锰基磁共振造影剂，可以通过氧化还原改变Mn(Ⅱ)的弛豫性能。中国专利CN104189924.B公开了一种钆基造影剂分子，通过偶联顺磁性小分子实现了T1弛豫协同增强的效果。然而随着分子影像技术的发展,对于生物体分子级别的过程进行检测和跟踪的需求也随之增加，智能响应的磁共振造影剂成为了研究热点，以前单一功能的造影剂已经无法满足目前需要智能响应的磁共振造影剂通常是利用刺激-响应的过程使得人们可以根据特定部位磁共振信号的改变来确定该部位的相关环境参数,使得分子影像学检测和跟踪更加直观简便和准确。导致刺激-响应这个过程按照响应对象的不同分为pH响应，温度响应，氧化还原响应，离子响应，酶响应等，而金属离子响应则是其中颇受关注的一种，钙离子在生命体内多种活动尤其是神经细胞信号传导中扮演者重要角色，目前利用MRI技术探究钙离子等在生命活动中作用机制的研究还有着很大的进步空间。除了H的MRI之外，19F作为磁性原子核，它具有零背景干扰的优点，磁旋比为1H的94％，敏感性为1H的83％，有着作为定量MRI造影剂的潜力得到了人们的广泛关注(Yuan Y,Sun H,GeS,et al.ACS nano,2014,9(1):761-768)利用H和F双响应MRI信号变化来监测钙离子是一个精巧的设计。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种钙离子响应的双模式磁共振成像探针及其制备方法。
所述钙离子响应的双模式磁共振成像探针是以2,2'-(乙烯二氧)双(乙胺)为骨架，在骨架上修饰羧酸衍生物和含有酰胺结构的含氟基团，其结构式如下：
Figure BDA0001949841970000021
所述含有酰胺结构的含氟基团可采用含有酰胺结构的三氟甲酸等。
所述钙离子响应的双模式磁共振成像探针的制备方法，包括以下步骤：
1)将2,2'-(乙烯二氧)双(乙胺)溶于甲醇中，再加入苯甲醛回流反应后，加入硼氢化钠，得苄基保护的溶液；
2)将步骤1)得到的苄基保护的溶液溶于二氯甲烷中，再加入溴乙酸叔丁酯和N，N-二异丙基乙胺后反应，得具有羧酸衍生物修饰的产物；
3)将步骤2)得到的具有羧酸衍生物修饰的产物溶于甲醇中，再加入钯碳和甲酸铵后回流反应，得脱去N苄基保护的具有仲氨结构的产物；
4)将步骤3)得到的脱去N苄基保护的具有仲氨结构的产物溶于二氯甲烷中，再加入2-溴-氮-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺和N，N-二异丙基乙胺后反应，得具有氟修饰的产物；
5)将步骤4)得到的具有氟修饰的产物通过三氟乙酸脱去两个叔丁酯保护后，再溶于水，然后加入MnCl2反应后，得钙离子响应的双模式磁共振成像探针。
在步骤1)中，所述2,2'-(乙烯二氧)双(乙胺)、苯甲醛、硼氢化钠的摩尔比可为1︰(2～3)︰(5～10)，所述回流反应的温度可为(50～70)℃，回流反应的时间可为4h。
在步骤2)中，所述步骤1)得到的苄基保护的溶液︰溴乙酸叔丁酯︰N，N-二异丙基乙胺的摩尔比可为1︰(2～2.5)︰(2～5)，所述反应的温度可为(-20～0)℃，反应的时间可为10h。
在步骤3)中，所述钯碳的钯质量百分比含量可为10％，所述回流反应的温度可为(50～70)℃，回流反应的时间可为12h。
在步骤4)中，所述步骤3)得到的脱去N苄基保护的具有仲氨结构的产物︰2-溴-氮-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺︰N，N-二异丙基乙胺的摩尔比可为1︰(2～3)︰(2～5)；所述反应的温度可为(-40～-20)℃，反应的时间可为12h。
在步骤5)中，所述步骤4)得到的具有氟修饰的产物与MnCl2的摩尔比可为1︰(1～1.5)；所述反应的温度可为室温，反应时可调节溶液pH至(6～8)，反应的时间可为1h。
与现有MRI造影剂相比，本发明具有如下突出优点：
本发明制备了一种钙离子响应的钙离子响应的双模式磁共振成像探针，它可以通过钙离子的特异性结合配体释放出锰离子，达到H和FMRI双模式成像的效果。相比于临床MRI造影剂，其能特异性的检测钙离子的浓度，并可以通过H和F双模式MRI成像监测结果。
附图说明
图1为制备的钙离子响应的双模式磁共振成像探针分子路线图。
图2为制备的钙离子响应的双模式磁共振成像探针分子ESI-MS图。
图3为制备的钙离子响应的双模式磁共振成像探针分子(1mM)响应前F谱。在图3中，核磁共振仪的频率为600MHz，分子浓度为1mM。
图4为制备的钙离子响应的双模式磁共振成像探针分子(1mM)加入1mM钙离子响应后F谱。在图4中，核磁共振仪的频率为600MHz，分子浓度为1mM。
图5为制备的钙离子响应的双模式磁共振成像探针分子0.5TMRI分子成像图。在图5中，锰螯合物的浓度为1mM，加入钙离子浓度如图所示。
具体实施方式
以下实施例将结合附图对本发明作进一步的说明。
本发明实施例所述钙离子响应的双模式磁共振成像探针，是以2,2'-(乙烯二氧)双(乙胺)为骨架，在骨架上修饰羧酸衍生物和含有酰胺结构的含氟基团。
下面制备钙离子响应的双模式磁共振成像探针，步骤如下(图1)：
(1)取1.5g(10mmol)2,2'-(乙烯二氧)双(乙胺)溶于60mL甲醇中，加入2.7g(25.5mmol)苯甲醛在65℃下搅拌回流4h，静置至室温后，加入2.66g(70mmol)硼氢化钠搅拌反应2h，二氯甲烷萃取得到产物2.9g，产率为87％。
(2)取步骤(1)中产物0.66g(2mmol)溶于40mL二氯甲烷中，加入0.86g(4.4mmol)溴乙酸叔丁酯和0.78g(6mmol)N，N-二异丙基乙胺，在-20℃下反应10h，二氯甲烷萃取得到产物0.94g，产率为84％。
(3)将步骤(2)中产物0.56g(1mmol)溶于40mL甲醇中，加入0.5g10％的钯碳和0.56g(5mmol)甲酸铵，65℃搅拌回流12h，硅藻土过滤，二氯甲烷萃取得到产物0.28g，产率为74％。
(4)将步骤(3)中产物0.38g(1mmol)溶于40mL二氯甲烷中，加入0.48g(2.2mmol)2-溴-氮-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺和0.56g(5mmol)甲酸铵，65℃搅拌回流12h，硅藻土过滤，二氯甲烷萃取得到产物0.28g，产率为74％。
(5)将步骤(4)中产物0.51g(0.78mmol)溶于2mL二氯甲烷中，再加入4mL三氟乙酸，脱去叔丁酯保护后，旋干的产物溶于4mL水中，加入0.15g(0.94mmol)氯化锰，用0.1mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH6～7，反应2h。将样品旋干，利用高效液相色谱分离，得到产物0.2g，产物利用ESI-MS进行表征，如图2所示(ESI质谱计算C18H26F6MnN4O8[M+H+]:596.1,found:596.0)。
(6)将步骤(5)中产物用氘水配成锰离子浓度为1mM的水溶液，并分成两份，其中一份加入钙离子浓度为1mM的氯化钙溶液反应30min，利用600M核磁共振波谱仪检测F信号的变化，如图3和4所示。
(7)将步骤(6)中产物用25mM的Tris缓冲液配成锰离子浓度为1mM的缓冲溶液，pH为7.5，并按加入钙离子浓度不同分成6份，在0.5T磁场下所测的磁共振成像图，如图5所示。
本发明利用2,2'-(乙烯二氧)双(乙胺)为骨架，分别修饰上羧酸基团与含有酰胺结构的含氟基团，形成一个双顶环结构，该配体对金属离子有着一定的螯合能力，尤其是钙离子。本发明的钙离子响应的双模式磁共振成像探针(即造影剂)是与锰离子进行螯合的配合物，一方面该分子由于锰的存在会有T1造影的效果，另一方面由于锰的顺磁性会屏蔽氟的MRI信号，在检测钙离子时，由于该配体对钙的螯合能力更强，锰离子被钙离子替换，引起氢的MRI信号的变化，同时，由于锰离子的脱落使得锰与氟的距离拉大，会减弱对氟信号的屏蔽使得信号恢复。本发明以精巧的设计达到检测钙离子时1H和19F MRI双模式成像的效果，是一种高灵敏高准确性的用来检测钙离子的响应性双模式磁共振探针。

Claims (9)

1.一种钙离子响应的双模式磁共振成像探针，其特征在于是以2,2'-(乙烯二氧)双(乙胺)为骨架，在骨架上修饰羧酸衍生物和含氟的酰胺，其结构式如下：
Figure FDA0002946477200000011
2.一种钙离子响应的双模式磁共振成像探针的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)将2,2'-(乙烯二氧)双(乙胺)溶于甲醇中，再加入苯甲醛回流反应后，加入硼氢化钠，得苄基保护的溶液；
2)将步骤1)得到的苄基保护的溶液溶于二氯甲烷中，再加入溴乙酸叔丁酯和N，N-二异丙基乙胺后反应，得具有羧酸衍生物修饰的产物；
3)将步骤2)得到的具有羧酸衍生物修饰的产物溶于甲醇中，再加入钯碳和甲酸铵后回流反应，得脱去N苄基保护的具有仲氨结构的产物；
4)将步骤3)得到的脱去N苄基保护的具有仲氨结构的产物溶于二氯甲烷中，再加入2-溴-氮-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺和N，N-二异丙基乙胺后反应，得具有氟修饰的产物；
5)将步骤4)得到的具有氟修饰的产物通过三氟乙酸脱去两个叔丁酯保护后，再溶于水，然后加入MnCl2反应后，得钙离子响应的双模式磁共振成像探针。
3.如权利要求2所述一种钙离子响应的双模式磁共振成像探针的制备方法，其特征在于在步骤1)中，所述2,2'-(乙烯二氧)双(乙胺)、苯甲醛、硼氢化钠的摩尔比为1︰(2～3)︰(5～10)。
4.如权利要求2所述一种钙离子响应的双模式磁共振成像探针的制备方法，其特征在于在步骤1)中，所述回流反应的温度为(50～70)℃，回流反应的时间为4h。
5.如权利要求2所述一种钙离子响应的双模式磁共振成像探针的制备方法，其特征在于在步骤2)中，所述步骤1)得到的苄基保护的溶液︰溴乙酸叔丁酯︰N，N-二异丙基乙胺的摩尔比为1︰(2～2.5)︰(2～5)，所述反应的温度为(-20～0)℃，反应的时间为10h。
6.如权利要求2所述一种钙离子响应的双模式磁共振成像探针的制备方法，其特征在于在步骤3)中，所述钯碳的钯质量百分比含量为10％，所述回流反应的温度为(50～70)℃，回流反应的时间为12h。
7.如权利要求2所述一种钙离子响应的双模式磁共振成像探针的制备方法，其特征在于在步骤4)中，所述步骤3)得到的脱去N苄基保护的具有仲氨结构的产物︰2-溴-氮-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺︰N，N-二异丙基乙胺的摩尔比为1︰(2～3)︰(2～5)；所述反应的温度为(-40～-20)℃，反应的时间为12h。
8.如权利要求2所述一种钙离子响应的双模式磁共振成像探针的制备方法，其特征在于在步骤5)中，所述步骤4)得到的具有氟修饰的产物与MnCl2的摩尔比为1︰(1～1.5)。
9.如权利要求2所述一种钙离子响应的双模式磁共振成像探针的制备方法，其特征在于在步骤5)中，所述反应的温度为室温，反应时调节溶液pH至(6～8)，反应的时间为1h。
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