CN109528352B - 一种形状记忆聚合物载药肠道支架及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种形状记忆聚合物载药肠道支架及其制备方法，所述肠道支架包括管状支架和贴覆在所述管状支架外壁上的载药膜层，所述管状支架与所述载药膜层均为生物降解材料，所述管状支架的材料为形状记忆聚合物材料，所述载药膜层的材料包括药物、形状记忆聚合物材料以及可成像发光材料，所述可成像发光材料具有生物成像性能。本发明通过在载药膜层中添加可成像发光材料聚集诱导发光分子，并利用聚集诱导发光分子特异性荧光效应，通过生物成像显示的荧光标记效果检测肠道支架自身的降解情况，还可以通过荧光标记对肠道支架进行定位，便于及时发现异位问题。

Description

一种形状记忆聚合物载药肠道支架及其制备方法

技术领域

本发明涉及医疗材料制造技术领域，特别涉及一种形状记忆聚合物载药肠道支架及其制备方法。

背景技术

肠道支架是治疗因肠道癌症等原因引起的肠梗阻、肠瘘等疾病常用的支架；罹患肠道癌的患者一般需实施肠道及肠道组织切除术，普通肠道支架的植入后与患者术口、疤痕摩擦等会造成佩带不适甚至肠道黏膜破损或感染。现有的肠道支架通常通过加入显影剂，使用X射线成像检测，但此技术成像效果差，难以准确定位；且显影剂大多不能自降解，有一定的毒副作用。若肠道支架植入患处后，支架的位置、降解情况不能被直接观测到，这对伤口的愈合和患者的生命安全产生了潜在的危险。

鉴于上述缺陷，本发明创作者经过长时间的研究和实践终于获得了本发明。

发明内容

有鉴于此，本发明旨在提出一种形状记忆聚合物载药肠道支架及其制备方法，以解决现有的肠道支架不能直接被监控的情况，实现及时发现肠道支架在体内出现异位等情况，保障患者的生命安全。

为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

一种形状记忆聚合物载药肠道支架，包括管状支架和贴覆在所述管状支架外壁上的载药膜层，所述管状支架与所述载药膜层均为生物降解材料，所述管状支架的材料为形状记忆聚合物材料，所述载药膜层的材料包括药物、形状记忆聚合物材料以及可成像发光材料，所述可成像发光材料具有生物成像性能能。

进一步地，所述可成像发光材料包括聚集诱导发光分子；所述聚集诱导发光分子包括噻咯类化合物、多芳基取代乙烯类化合物、四苯基吡嗪类化合物、四苯基苯类化合物或腈取代二苯乙烯类化合物中的一种或多种。

进一步地，所述生物成像性能包括所述聚集诱导发光分子的远红外/近红外成像性能，和/或，双/三光子成像性能。

进一步地，所述形状记忆聚合物材料包括聚乳酸、聚乙烯醇、聚氨酯、聚己内酯、壳聚糖、环氧化丙烯酸酯、交联聚乙烯、聚降冰片烯、反式聚异戊二烯或苯乙烯-丁二烯共聚物中的一种或多种。

进一步地，所述肠道支架在材料转变温度下变形为临时形状，在驱动条件下恢复至初始形状；所述驱动条件包括磁驱动、温度驱动、pH驱动、特定离子驱动或酶驱动中的一种或多种。

进一步地，所述管状支架包括管本体和环绕在所述管本体外壁上的突起部，所述突起部与肠道内褶皱配合以将所述管本体在肠道内定位。

进一步地，所述突起部的数量为多个，多个所述突起部轴向排列在所述管本体外壁上；且所述突起部为中空结构，所述突起部的中空部与所述管本体内的管孔连通。

本发明还提供了上述所述的形状记忆聚合物载药肠道支架的制备方法，具体步骤为：

S1、设计管状支架三维结构模型；

S2、按步骤S1设计的模型采用熔融沉积或直写打印方法进行打印，成型后获得4D打印的管状支架，所述管状支架的材料为形状记忆聚合物材料；

S3、在步骤S2获得的4D打印的管状支架外壁贴覆载药膜层，获得所述形状记忆聚合物载药肠道支架的初始形状；所述管状支架与所述载药膜层均为生物降解材料，所述载药膜层的材料包括药物、形状记忆聚合物材料以及可成像发光材料；

S4、将步骤S3获得的所述形状记忆聚合物载药肠道支架赋形为临时形状，在植入人体后，通过体外驱动刺激使肠道支架的临时形状恢复为所述形状记忆聚合物载药肠道支架的初始形状。

进一步地，所述可成像发光材料包括聚集诱导发光分子，所述聚集诱导发光分子利用远红外/近红外成像性能，或，双/三光子成像性能，用以监测所述形状记忆聚合物载药肠道支架的降解程度。

进一步地，步骤S3所述的贴覆载药膜层的方法为静电纺丝方法，贴覆过程中使用的接收装置为高速旋转的所述管状支架，高速旋转转速为400～2000rpm；静电正高压为10～20Kv，纺丝距离10～20cm；所用的纺丝液为形状记忆聚合物、药物及聚集诱导发光材料的混合液，其中，药物、聚集诱导发光材料和聚合物质量比为1:5:20～3:3:20。

相对于现有技术，本发明所述的形状记忆聚合物载药肠道支架及其制备方法具有以下优势：

(1)本发明提供的形状记忆聚合物载药肠道支架，通过在载药膜层中添加聚集诱导发光分子，并利用聚集诱导发光分子特异性荧光效应，通过生物成像显示的荧光标记效果检测肠道支架自身的降解情况，还可以通过荧光标记对肠道支架进行定位，便于及时发现异位问题，保证了支架的安全性和实用性。

(2)本发明提供的形状记忆聚合物载药肠道支架，通过将管状支架的结构设置成包括管本体和位于管本体外壁上的突起部，突起部与肠道内褶皱配合以将管本体在肠道内定位，使得肠道支架与人体肠道的生理形状更贴合并可以顺应肠道蠕动，不易发生移位或物理刺伤，同时管状支架外壁上的载有的药物可以随肠道支架更好的到达患处，提升药效。

(3)本发明提供的形状记忆聚合物载药肠道支架制备方法，利用4D打印技术制备形状记忆聚合物载药肠道支架，可以不受复杂结构的限制，具有快速成型的特点，适于肠道支架的个性化定制，具有较广泛的应用前景。

附图说明

构成本发明的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：

图1为本发明单头型支架初始形状的结构示意图；

图2为本发明单头型支架临时形状的结构示意图；

图3为本发明双头型支架初始形状的结构示意图；

图4为本发明双头型支架临时形状的结构示意图；

图5为本发明形状记忆聚合物载药肠道支架赋形和恢复形状变化示意图；

图6为本发明所述的管状支架的结构示意图之一；

图7为本发明所述的管状支架的结构示意图之二；

图8为图7中的A-A线剖视图；

图9为本发明所述肠道支架的荧光成像技术检测的降解程度对比图。

附图标记说明：

1-管本体，2-凸起部。

具体实施方式

需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。

实施例1

本实施例提供了一种形状记忆聚合物载药肠道支架，该肠道支架包括管状支架和贴覆在管状支架外壁上的载药膜层，管状支架与载药膜层均为生物降解材料，管状支架的材料为形状记忆聚合物材料，载药膜层的材料包括药物、形状记忆聚合物材料以及可成像发光材料，通过可成像发光材料的生物成像性能能够显示所述肠道支架的降解程度。

当形状记忆聚合物载药肠道支架植入人体后，管状支架对肠道梗阻或对肠道瘘口或切口处起扩张支撑作用，以保持肠道通畅。固定在肠道支架上的肠道梗阻处或肠道瘘口或切口处可以不受肠道蠕动的影响，有助于患者肠道愈合，有效避免自身组织异位生长引起肠道功能丧失，维持术后肠道的正常功能。且贴附在肠道支架上的载药膜层载有相关药物，可以实现药物的缓慢释放，达到靶向性治疗目的，获得更好的治疗效果。

本实施例提供的肠道支架由生物降解材料制备而成，具有生物相容性的肠道支架在植入人体后可以减少排异反应的发生，有效减轻患者病痛；同时，在肠道愈合时间内，肠道支架会逐渐被生物降解成无毒且无免疫源性的产物，产物被人体吸收或排出体外，这样使得安全性更高。且由于肠道支架的材料中包括有可成像发光材料，在术后可以通过近红外成像技术、荧光成像技术、等离子共振效应的暗场成像技术(DFM)、计算机断层扫描成像技术(CT)等成像技术对植入的肠道支架进行追踪，在不直接接触肠道支架的条件下实现成像，观察肠道支架在患者体内的降解情况，加强了肠道支架的在体内的监控，配合药物治疗，有利于伤口愈合，降低了支架在体内发生异位等风险，保障了患者的生命安全。

具体的，可成像发光材料包括聚集诱导发光分子；聚集诱导发光分子为噻咯类化合物、多芳基取代乙烯类化合物、四苯基吡嗪类化合物、四苯基苯类化合物或腈取代二苯乙烯类化合物中的一种或多种。

生物成像性能包括所述聚集诱导发光分子的远红外/近红外成像性能，和/或，双/三光子成像性能。

聚集诱导发光分子在稀溶液中几乎没有荧光，然而在高浓度或者是聚集态时荧光却很强，这样有效避免了传统有机荧光材料在高浓度溶液状态下时，发光效率低甚至不发光的缺陷，利用聚集诱导发光分子的特性，将其与其他高分子材料结合，可以获得具有特异性荧光效应的新材料。本实施例中，在利用静电纺丝贴覆载药膜层过程中，将聚集诱导发光分子加入形状记忆聚合物材料溶液中并与药物溶液共混，形成掺杂有聚集诱导发光分子的纺丝溶液。这样制备得到的载药膜层具有特异荧光效应，可以进行荧光标记以及生物成像。由于载药膜层贴覆在管状支架外壁上，在肠道支架植入人体后可通过生物成像显示的荧光标记效果检测肠道支架自身的降解情况，还可以通过荧光标记对肠道支架进行定位，便于及时发现异位等问题。

远红外/近红外和双/三光子的生物成像技术，由于具有较低的吸收和自发荧光，可以减少背景干扰，提高成像的信噪比和灵敏度；且因为能量较低，对生物体的伤害也比较低；其波长较长，具有较强的组织穿透能力。这些优异性能使远红外/近红外和双/三光子技术在生物成像中有着高度需求，传统的聚集导致荧光猝灭限制了远红外/近红外和双/三光子生物成像技术的应用。而聚集诱导发光分子的加入，使得肠道支架植入人体后该支架可实现自身的降解情况的“表达”，通过远红外/近红外成像、双/三光子成像等、实时观测肠道支架的降解情况。如图9所示，(a)为荧光成像技术检测的完整的肠道支架，(b)为荧光成像技术检测的植入体内后一个月后的肠道支架，从两图的对比中，可以清楚的观察到植入体内的形状记忆聚合物载药肠道支架得降解情况。

能够生物降解且生物相容的形状记忆聚合物选自聚乳酸、聚乙烯醇、聚氨酯、聚己内酯、壳聚糖、环氧化丙烯酸酯、交联聚乙烯、聚降冰片烯、反式聚异戊二烯或苯乙烯-丁二烯共聚物中的一种或几种。

其中，载药膜层包括有与管状支架相同的形状记忆聚合物，这样可以使覆膜随管状支架发生形变时不易造成覆膜的脱落。载药膜层上载有的药物可以减轻因肠道支架的植入而引起的炎症反应，同时药物可以随肠道支架更好的到达患处，提升药效。

药物选用抗肿瘤药物、抗感染药物、抗病毒药物、抗真菌药物，抗炎镇痛药物，免疫增强剂中的一种或几种。普通肠道支架植入后与患者术口、疤痕摩擦等会造成佩带不适甚至皮肤破损或感染，加入抗癌药物、抗感染药物、抗炎镇痛药物、免疫增强剂等药物的肠道支架在患者的患病肠道释放药物，达到抑制癌细胞生长扩散、预防或治疗伤口感染、抗炎镇痛或提高免疫力等疗效。

人体体液对载有药物的肠道支架的侵蚀和降解使药物缓慢释放溶解。肠道支架降解速率通常由其组成决定，可以使用标准PK动物测试来选择一种或多种聚合物，以确认聚合物在植入后45至90天降解。

较佳的，所述抗感染药物为奥沙利铂、异常春花碱、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、卡培他滨、利妥昔单抗、羟基喜树碱、吡柔比星或表柔比星中的一种或几种。

较佳的，抗感染药物为β内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素、大环内酯类抗生素或喹诺酮类中的一种或几种。

较佳的，抗病毒药物为利巴韦林、阿昔洛韦或更昔洛韦中的一种或几种。

较佳的，抗炎镇痛药物为阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布或塞来昔布等中的一种或几种。

较佳的，抗真菌药物为克霉唑或酮康唑等。

较佳的，免疫增强剂为化学合成药物(如左旋咪唑、异丙肌苷)、人或动物免疫产物(如胸腺素、转移因子、干扰素、白介素)、微生物来源的药物(如卡介苗)、真菌多糖类(如香菇多糖等)或中药有效成分中的一种或几种。

形状记忆聚合物载药肠道支架在材料转变温度下变形为临时形状，压缩变小后降至室温，植入人体后或放置在模拟人体体液的环境中，在驱动条件下可以恢复至初始形状。所述临时形状可以制备成体积小易微创植入的形状，在植入人体后发生变形，从临时形状回复为初始形状最终达到预设的三维空间形状，为实现微创手术植入肠道支架提供了可能。

如图5所示，(a)为外层覆有载药膜层的管状支架(也即形状记忆聚合物载药肠道支架)的初始形状，在术前赋形为图(b)所示的外层覆有载药膜层的管状支架的临时形状，临时形状的体积比初始形状的体积小，这样便于植入人体，减小植入伤口面积；植入人体后，在驱动条件的刺激下，临时形状回复为图(c)所示的外层覆有载药膜层的管状支架的初始形状。形状记忆聚合物载药肠道支架的初始形状是在术前应用人体三维扫描仪、磁共振成像技术(MRI)、CT扫描技术等采集患者的肿瘤、肠道瘘口或切口及周围组织的医学影像数据，通过医学仿真软件、计算机辅助设计等软件对所得的数据进行处理，设计并建立的，回复至初始形状的肠道支架可以对患者肠道起到更好的支撑给药功能。

驱动条件包括磁驱动、温度驱动、pH驱动、特定离子驱动和酶驱动。磁驱动是在形状聚合物载药肠道支架制备材料中加入具有磁性功能性壳体，利用磁场性质，通过控制外磁场的直径大小和频率变化，精准的控制肠道支架的恢复速度和程度，为患者肠道细胞的增值提供时间和空间。温度驱动条件是以不小于形状记忆聚合物形变的温度热敷患处，使其恢复到初始形状，例如当形状记忆聚合物为聚乳酸时，热敷温度不小于45℃；当形状记忆聚合物载药肠道支架的转变温度为体温时则无需热敷，可以自行恢复。其中，形状记忆聚合物载药肠道支架的驱动条件还包括人体pH、体液内特定的酶和体液内特定的离子，当处于临时形状的形状记忆聚合物载药肠道支架接触这些驱动条件，即可恢复到初始形态。在本实施例中，采用温度驱动形状记忆聚合物载药肠道支架从临时形状恢复为初始形状，这样可以在不另加入材料情况下，保证肠道支架恢复到初始形状，安全性高，便于操作，减轻患者痛苦。

具体的，形状记忆聚合物载药肠道支架的初始形状和临时形状均为三维网状的管状结构，肠道支架由内部的管状支架与外部包裹的载药膜层构成，其中管状支架以网状为基本结构，管状支架可以为圆柱形，也可以为一端孔径较大的单头型支架，或者是两端的孔径均较大的双头型支架。如图1-4所示，管状支架的初始形状的体积大于其临时形状的体积。形状记忆聚合物载药肠道支架的临时形状包括如图2所示的单头型支架和如图4所示的双头型支架，在驱动条件刺激下可恢复至初始形状，单头型支架对应恢复后的形状如图1所示，双头型支架对应恢复后的形状如图3所示。

较佳的，如图6-8所示，管状支架还可以设置为包括管本体1和环绕在管本1体外壁上的突起部2，突起部2与肠道内褶皱配合以将管本体1在肠道内定位。形状聚合物载药肠道支架是用于植入人体肠道中，对肠道梗阻或肠道瘘口或切口处起扩张支撑作用，以保持肠道通畅。而人体肠道内壁有很多褶皱，因此肠道支架在植入人体期间，易出现支架滑移、肠道穿孔、出血等情况。本实施例通过在圆形的管本体1外壁上设置突起部2，突起部2可以嵌入肠道褶皱中，这样可以更好的对肠道给药，且突起部2与肠道褶皱的配合可以起到定位作用，有效降低肠道支架由于肠道的蠕动而发生异位等情况。

较佳的，管本体1内部包括有贯穿两端的管孔，突起部2为中空结构，突起部2的中空部与管本体1的管孔连通。突起部2的数量为多个，多个突起部2沿管本体1轴向排列，且管本体1与突起部2一体成型设置，也即肠道支架整体上看为外壁呈波纹状的三维管状结构。这样设置的肠道支架与人体肠道的生理形状更贴合，增加了肠道支架的径向支撑力，同时使得肠道支架可以顺应肠道蠕动，不易发生移位或物理刺伤。

本实施例提供的形状记忆聚合物载药肠道支架，通过在载药膜层中添加聚集诱导发光分子，并利用聚集诱导发光分子特异性荧光效应，通过生物成像显示的荧光标记效果检测肠道支架自身的降解情况，还可以通过荧光标记对肠道支架进行定位，便于及时发现异位问题。将管状支架的结构设置成包括管本体和位于管本体外壁上的突起部，突起部与肠道内褶皱配合以将管本体在肠道内定位，使得肠道支架与人体肠道的生理形状更贴合并可以顺应肠道蠕动，不易发生移位或物理刺伤，同时管状支架外壁上的载有的药物可以随肠道支架更好的到达患处，提升药效。

实施例2

本实施例提供了一种形状记忆聚合物载药肠道支架的制备方法，通过该制备方法，可以制备出如实施例1所述的形状记忆聚合物载药肠道支架，其具体步骤为：

S1、诊断肠道梗阻或瘘口部位的大小和形状，设计管状支架三维结构模型；

S2、按步骤S1设计的模型采用熔融沉积或直写打印方法进行打印，成型后获得4D打印的管状支架，管状支架支撑肠道以使肠道畅通，管状支架的材料为形状记忆聚合物材料；

S3、在步骤S2获得的4D打印的管状支架外壁贴覆载药膜层，获得肠道支架的初始形状，其中，管状支架与载药膜层均为生物降解材料，载药膜层的材料包括药物、形状记忆聚合物材料以及可成像发光材料；

S4、将步骤S3获得的所述形状记忆聚合物载药肠道支架赋形为临时形状，在植入人体后，通过体外驱动刺激使肠道支架的临时形状恢复为所述形状记忆聚合物载药肠道支架的初始形状。

在步骤S1中，形状记忆聚合物载药肠道支架的初始形状由计算机软件根据医学影像数据设计，在术前应用人体三维扫描仪、磁共振成像技术(MRI)、CT扫描技术等采集患者的肿瘤、肠道瘘口或切口及周围组织的医学影像数据，通过医学仿真软件、计算机辅助设计等软件对所得的数据进行处理，设计并建立肠道支架的初始形状，包括但不限于三维模型和尺寸，满足患者的个性化要求，并可充分考虑患者对肠道支架的要求，实现个性化订制。

在步骤S2中，形状记忆聚合物为能够生物降解且生物相容的形状记忆聚合物。首先，能够生物降解且生物相容的形状记忆聚合物在植入人体后不会发生排异反应，有效减轻患者病痛；其次，在患者的肠道愈合过程中，制备的肠道支架会逐渐被生物降解，不会长期留有肠道支架，减少或消除了潜在的并发症形成的风险，对患者更安全。

能够生物降解且生物相容的形状记忆聚合物选自聚乳酸、聚乙烯醇、聚氨酯、聚己内酯、壳聚糖、环氧化丙烯酸酯、交联聚乙烯、聚降冰片烯、反式聚异戊二烯或苯乙烯-丁二烯共聚物中的一种或几种。

所述4D打印技术选自熔融沉积成型制造技术、直写式成型制造技术、立体光固化快速成型制造技术或聚合物喷射技术。4D打印技术不受复杂结构的限制，适于肠道支架的个性化定制，具有较广泛的应用前景；4D打印技术具有快速成型的特点，大大缩短了肠道支架模具的制备时间，制备成本较低、制备方法简单、实用性强，容易被消费者接受，具有显著的社会和经济效益。

在步骤S3中，获得的4D打印的管状支架的外壁上贴覆载药膜层，使得制备的肠道支架在植入病变位置后不仅可以起到支撑肠道的作用，同时肠道支架表面载有的药物可以达到靶向治疗的效果。其中，在管状支架外壁上贴敷载药膜层的方法为静电纺丝方法，贴覆过程中使用的接收装置为高速旋转的所述管状支架，高速旋转转速为400～2000rpm；静电正高压为10～20Kv，纺丝距离10～20cm；所用的纺丝液为形状记忆聚合物、药物及聚集诱导发光材料的混合液，其中，药物、聚集诱导发光材料和聚合物质量比为(1:5:20)～(3:3:20)。

药物选用抗肿瘤药物、抗感染药物、抗病毒药物、抗真菌药物，抗炎镇痛药物，免疫增强剂中的一种或几种。普通肠道支架植入后与患者术口、疤痕摩擦等会造成佩带不适甚至皮肤破损或感染，加入抗癌药物、抗感染药物、抗炎镇痛药物、免疫增强剂等药物的肠道支架在患者的患病肠道释放药物，达到抑制癌细胞生长扩散、预防或治疗伤口感染、抗炎镇痛或提高免疫力等疗效。

人体体液对载有药物的肠道支架的侵蚀和降解使药物缓慢释放溶解。肠道支架降解速率通常由其组成决定，可以使用标准PK动物测试来选择一种或多种聚合物，以确认聚合物在植入后45至90天降解。

较佳的，所述抗感染药物为奥沙利铂、异常春花碱、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、卡培他滨、利妥昔单抗、羟基喜树碱、吡柔比星或表柔比星中的一种或几种。

较佳的，抗感染药物为β内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素、大环内酯类抗生素或喹诺酮类中的一种或几种。

较佳的，抗病毒药物为利巴韦林、阿昔洛韦或更昔洛韦中的一种或几种。

较佳的，抗炎镇痛药物为阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布或塞来昔布等中的一种或几种。

较佳的，抗真菌药物为克霉唑或酮康唑等。

较佳的，免疫增强剂为化学合成药物(如左旋咪唑、异丙肌苷)、人或动物免疫产物(如胸腺素、转移因子、干扰素、白介素)、微生物来源的药物(如卡介苗)、真菌多糖类(如香菇多糖等)或中药有效成分中的一种或几种。

在步骤S4中，在获得肠道支架的初始形状后，将肠道支架升温至玻璃化转变温度，即升温至40-70℃以上对气管支架进行赋形，施加外力保持5-10s至肠道支架降至室温，肠道支架被赋予临时形状。形状记忆聚合物载药肠道支架在材料转变温度下变形为临时形状，压缩变小后降至室温，植入人体后或放置在模拟人体体液的环境中，在驱动条件下可以恢复至初始形状。临时形状可以制备成体积小易微创植入的形状，在植入人体后发生变形，从临时形状回复为初始形状最终达到预设的三维空间形状，为实现微创手术植入肠道支架提供了可能。

较佳的，在步骤S4所述的恢复为肠道支架的初始形状后还可以包括步骤：利用远红外/近红外成像技术或双/三光子成像技术，监测所述形状记忆聚合物载药肠道支架的降解程度。

本实施例提供的形状记忆聚合物载药肠道支架的制备方法，通过在制备肠道支架的载药膜层中增加具有特异性荧光效应的聚集诱导发光分子，使得制备的肠道支架可以利用远红外/近红外和双/三光子的生物成像技术，能够在不直接接触肠道支架的条件下实现成像，观察肠道支架在患者体内的降解情况，加强了肠道支架的在体内的监控，配合药物的是治疗，有利于伤口愈合，还可以通过荧光标记对肠道支架进行定位，便于及时发现异位问题。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种形状记忆聚合物载药肠道支架，其特征在于，

包括管状支架和贴覆在所述管状支架外壁上的载药膜层，所述管状支架为三维网状结构，所述三维网状结构以菱形为基本结构单元，所述管状支架包括管本体(1)和环绕在所述管本体(1)外壁上的突起部(2)，所述突起部(2)的数量为多个，多个所述突起部(2)轴向排列在所述管本体(1)外壁上，且所述突起部(2)为中空结构，所述突起部(2)的中空部位与所述管本体内的管孔连通；

所述管状支架与所述载药膜层均为生物降解材料，所述管状支架的材料为形状记忆聚合物材料，所述载药膜层的材料包括药物、形状记忆聚合物材料以及聚集诱导发光分子，所述聚集诱导发光分子具有生物成像性能，所述形状记忆聚合物材料包括聚乳酸、聚乙烯醇、聚氨酯、聚己内酯、壳聚糖、环氧化丙烯酸酯、交联聚乙烯、聚降冰片烯、反式聚异戊二烯或苯乙烯-丁二烯共聚物中的一种或多种；

所述管状支架包括初始形状和临时形状，所述初始形状的体积大于所述临时形状的体积；当所述管状支架在驱动条件的刺激后，由所述临时形状形变为初始形状，所述初始形状下的所述突起部(2)用于与肠道内褶皱配合以将所述管本体(1)在肠道内定位；

所述生物成像性能包括所述聚集诱导发光分子的远红外/近红外成像性能，和/或，双/三光子成像性能。

2.根据权利要求1所述的肠道支架，其特征在于，所述聚集诱导发光分子包括噻咯类化合物、多芳基取代乙烯类化合物、四苯基吡嗪类化合物、四苯基苯类化合物或腈取代二苯乙烯类化合物中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的肠道支架，其特征在于，所述肠道支架在材料转变温度下变形为临时形状，在驱动条件下恢复至初始形状；所述驱动条件包括磁驱动、温度驱动、pH驱动、特定离子驱动或酶驱动中的一种或多种。

4.权利要求1-3任意一项所述的形状记忆聚合物载药肠道支架的制备方法，其特征在于，具体步骤为：

S1、设计管状支架三维结构模型；

S2、按步骤S1设计的模型采用熔融沉积或直写打印方法进行打印，成型后获得4D打印的管状支架，所述管状支架的材料为形状记忆聚合物材料；

S3、在步骤S2获得的4D打印的管状支架外壁贴覆载药膜层，获得所述形状记忆聚合物载药肠道支架的初始形状；所述管状支架与所述载药膜层均为生物降解材料，所述载药膜层的材料包括药物、形状记忆聚合物材料以及可成像发光材料；

S4、将步骤S3获得的所述形状记忆聚合物载药肠道支架赋形为临时形状，通过驱动刺激使肠道支架的临时形状恢复为所述形状记忆聚合物载药肠道支架的初始形状。

5.根据权利要求4所述的形状记忆聚合物载药肠道支架的制备方法，其特征在于，所述可成像发光材料包括聚集诱导发光分子，所述聚集诱导发光分子利用远红外/近红外成像性能或双/三光子成像性能，以监测所述形状记忆聚合物载药肠道支架的降解程度。

6.根据权利要求4所述的形状记忆聚合物载药肠道支架的制备方法，其特征在于，步骤S3所述的贴覆载药膜层的方法为静电纺丝方法，贴覆过程中使用的接收装置为高速旋转的所述管状支架，高速旋转转速为400～2000rpm；静电正高压为10～20Kv，纺丝距离10～20cm；所用的纺丝液为形状记忆聚合物、药物及聚集诱导发光材料的混合液，其中，药物、聚集诱导发光材料和聚合物质量比为1:5:20～3:3:20。

Images