CN109516942A - 一种4-亚甲基吡咯烷类衍生物及其合成方法 - Google Patents

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CN109516942A CN201710879130.0A CN201710879130A CN109516942A CN 109516942 A CN109516942 A CN 109516942A CN 201710879130 A CN201710879130 A CN 201710879130A CN 109516942 A CN109516942 A CN 109516942A
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Abstract

本发明属于有机化学领域，具体涉及一种如式3的4‑亚甲基吡咯烷类衍生物合成的及其合成方法。本方法以联烯酸酯和邻羟基芳香醛亚胺为原料，以廉价易得的三苯基膦为催化剂，在氩气保护下，二氯甲烷溶剂中反应2小时，得到4‑甲基吡咯烷类化合物3，该类化合物具有潜在的药学应用价值。本发明合成方法具有底物适用面广，操作简便、反应温和、后处理方便、原料和催化剂简单易得等优点。

Description

一种4-亚甲基吡咯烷类衍生物及其合成方法
(一)技术领域
本发明涉及一种4-亚甲基吡咯烷类衍生物合成的新方法，属于有机化学合成方法学领域。
(二)技术背景
四氢吡咯是一类重要的含氮杂环化合物，广泛存在于具有多种生物活性的天然产物和合成药物中。目前合成此类化合物的方法主要包括α-胺基联烯的异构化、烯烃分子内分子间的胺基化、甲烯环丙烷或者乙烯环丙烷的胺基化、四氢呋喃胺基化以及金催化环丙基醇的胺基化反应等。虽然这些方法都能够行之有效的合成四氢吡咯衍生物，但这些反应均基于金属催化，该类催化剂对空气敏感、价格昂贵，造成合成成本的上升，还可能在合成产物中残留，并污染环境，降低了上述反应在生产中的实用性。因此，寻找合适的方法用于该类物质的合成，成为研究的焦点之一。联烯酸酯作为一个独特的不饱和化合物，常用于环加成或串联反应，有机磷作为一种廉价易得的催化剂被广泛的用于成环反应之中，但并未有文献报道过基于膦催化有关联烯酸酯与芳基醛亚胺的反应。因此我们首创运用有机膦作为催化剂，选用联烯酸酯和邻羟基芳香醛亚胺作为原料，开发一种廉价易得的新方法用于吡咯烷类化合物的合成。
(三)发明内容
本发明提供一种4-甲基吡咯烷类化合物合成的新方法。以联烯酸酯和邻羟基芳香醛亚胺为原料，以廉价易得的三苯基膦为催化剂，在氩气保护下，二氯甲烷溶剂中反应2小时，得到4-甲基吡咯烷类化合物III，其反应式如下：
其中化合物I为邻羟基芳香醛亚胺，R1为甲基、叔丁基、硝基等取代集团(4位或5位单取代或者为3位、5位二取代)。化合物II为联烯酸酯类衍生物，R2为甲基、苄基、苯基等，R3为H或苄基，R4为H或甲基。
通式III化合物优选以下结构化合物：
(E)-4-(2-(苄氧基)-2-氧代亚乙基)-5-(2-羟基苯基)吡咯烷-2，2-二羧酸二乙酯(III-1)
(E)-5-(2-羟基苯基)-4-(2-甲氧基-2-氧代亚乙基)吡咯烷-2，2-二羧酸二乙酯(III-2)
(E)-4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-5-(2-羟基苯基)吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(III-3)
(E)-5-(2-羟基苯基)-4-(2-氧代-2-丙氧基亚乙基)吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(III-4)
(E)-4-(2-丁氧基-2-氧代亚乙基)-5-(2-羟基苯基)吡咯烷-2，2-二羧酸二乙酯(III-5)
(E)-5-(2-羟基苯基)-4-(2-氧代-2-苯乙氧基亚乙基)吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(III-6)
(E)-5-(2-羟基苯基)-4-(2-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代亚乙基)吡咯烷-2，2-二羧酸二乙酯(III-7)
(E)-5-(2-羟基苯基)-4-(2-氧代-3，3-二苯基亚丙基)吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(III-8)
(E)-5-(2-羟基苯基)-4-(2-氧代-2-苯氧基亚乙基)吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(III-9)
(E)-4-(2-(苄氧基)-2-氧代亚乙基)-5-(2-羟基苯基)-3-甲基吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(III-10)
(E)-4-(2-(苄氧基)-2-氧代亚乙基)-5-(3-乙氧基-2-羟基苯基)吡咯烷-2，2-二羧酸二乙酯(III-11)
(E)-4-(2-(苄氧基)-2-氧代亚乙基)-5-(2-羟基-5-甲基苯基)吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(III-12)
((E)-4-(2-(苄氧基)-2-氧代亚乙基)-5-(3，5-二叔丁基-2-羟基苯基)吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(III-13)
(E)-4-(2-(苄氧基)-2-氧代亚乙基)-5-(4-(二乙基氨基)-2-羟基苯基)吡咯烷-2，2-二羧酸二乙酯(III-14)
(E)-4-(2-(苄氧基)-2-氧代亚乙基)-5-(5-氯-2-羟基苯基)吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(III-15)
(E)-4-(2-(苄氧基)-2-氧代亚乙基)-5-(5-溴-2-羟基苯基)吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(III-16)
(E)-4-(2-(苄氧基)-2-氧代亚乙基)-5-(3，5-二氯-2-羟基苯基)吡咯烷-2，2-二羧酸二乙酯(III-17)
(E)-4-(2-(苄氧基)-2-氧代亚乙基)-5-(3，5-二溴-2-羟基苯基)吡咯烷-2，2-二羧酸二乙酯(III-18)
(E)-4-(2-(苄氧基)-2-氧代亚乙基)-5-(3-溴-5-氯-2-羟基苯基)吡咯烷-2，2-二羧酸二乙酯(III-19)
(E)-4-(2-(苄氧基)-2-氧代亚乙基)-5-(2-羟基-5-硝基苯基)吡咯烷-2，2-二羧酸二乙酯(III-20)
4-(2-(苄氧基)-2-氧代乙基)-5-(2-羟基萘-1-基)-1，3-二氢-2H-吡咯-2，2-二甲酸二乙酯(III-21)
(E)-4-(2-(苄氧基)-2-氧代亚乙基)-5-(2-羟基苯基)-5-甲基吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(III-22)
4-苄基2-乙基-5-(2-羟基苯基)-3-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-2，4-二羧酸酯(III-23)
具体操作步骤为：
在氩气保护下，将邻羟基芳香醛亚胺类化合物和联烯酸酯溶于二氯甲烷中，最后加入三苯基膦，于室温下反应至反应基本完全，将反应液浓缩，经以石油醚∶乙酸乙酯体积比为5∶1混合溶剂作为洗脱剂柱层析梯度洗脱，收集检测到的所有产物的洗脱液部分，旋蒸除溶剂后得到如式3所示的4-甲基吡咯烷类化合物III。
该反应起始原料易得，条件温和，合成路线简短、操作方便，成本较低。该反应具有较好的区域选择性和立体选性，产率高，并且可将该反应进行克级放大生产，因此在有机合成中具有较高的实用性。通过此法合成的4-甲基吡咯烷类化合物III具有潜在的生物活性，羟基可以进行多种衍生化，在新药研发领域有较好的应用前景。
本发明的较佳反应条件为：
(1)催化剂为三苯基膦；
(2)邻羟基芳香醛亚胺类化合物、联烯酸酯、三苯基膦用量的摩尔比为1∶1.2∶0.2；
(3)溶剂为二氯甲烷；
(4)反应温度为室温(氩气保护)；
(5)反应时间为2小时；
(6)本发明中的化合物III可以用上述或类似上述的制备方法制备得到，根据取代基的不同和取代基位置的不同选用相应的原料即可。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1：(E)-4-(2-(苄氧基)-2-氧代亚乙基)-5-(2-羟基苯基)吡咯烷-2，2-二羧酸二乙酯(III-1)
在氩气保护下，在25mL圆底烧瓶瓶中加入二氯甲烷(2.0mL)、(E)-2-((2-羟基亚苄基)氨基)丙二酸二乙酯(0.1mmol，45.4mg)、联烯酸酯(0.12mmol，20.9mg)和三苯基膦(0.02mmol，5.25mg)。搅拌反应2h。将反应液浓缩，经以石油醚∶乙酸乙酯体积比为5∶1的混合溶剂作为洗脱剂柱层析洗脱，分离得到白色固体III-1 43.5mg，收率96％。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ9.85(s，1H)，7.41-7.33(m，5H)，7.28-7.22(m，1H)，7.01(dd，J＝7.4，1.6Hz，1H)，6.88(qd，J＝7.8，1.2Hz，2H)，5.49(q，J＝2.6Hz，1H)，5.18(d，J＝12.3Hz，1H)，5.12(d，J＝12.3Hz，1H)，4.98(d，J＝2.5Hz，1H)，4.34(dtdd，J＝14.2，11.7，8.6，5.4Hz，4H)，3.90(ddd，J＝20.3，2.6，1.2Hz，1H)，3.82(dt，J＝20.4，2.7Hz，1H)，1.36(td，J＝7.1，3.6Hz，6H).HRMS(ESI+)m/z 468.2021[M+H]+。
实施例2：(E)-5-(2-羟基苯基)-4-(2-甲氧基-2-氧代亚乙基)吡咯烷-2，2-二羧酸二乙酯(III-2)
以甲基丁-2，3-二烯酸甲酯(11.77mg，0.12mmol)为原料，操作方法同III-2，得白色固体III-2 29.8mg，收率79％。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ9.03(s，1H)，7.37(d，J＝6.1Hz，4H)，6.87(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，6.82(t，J＝7.8Hz，1H)，6.73(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，5.54(q，J＝2.6Hz，1H)，5.17(d，J＝12.4Hz，1H)，5.13(s，1H)，5.11(d，J＝2.6Hz，1H)，4.38-4.26(m，4H)，4.11(qd，J＝7.0，4.6Hz，2H)，3.85(dd，J＝2.6，1.3Hz，1H)，3.83-3.77(m，1H)，1.49(t，J＝7.0Hz，3H)，1.34(td，J＝7.1，4.4Hz，6H)；HRMS(ESI+)m/z 498.2133[M+H]+。
实施例3：(E)-4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-5-(2-羟基苯基)吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(III-3)
以乙基丁-2，3-二烯酸酯(13.45mg，0.12mmol)为原料，操作方法同III-1，得白色固体III-3 36.0mg，收率92％。
1H NMR(300MHz，Chloroform-d)δ9.75(s，1H)，7.21-7.12(m，1H)，6.91(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，6.77(t，J＝7.3Hz，2H)，5.31(q，J＝2.6Hz，1H)，4.86(q，J＝2.1Hz，1H)，4.34-4.14(m，4H)，4.04(t，J＝7.1Hz，2H)，3.85-3.64(m，2H)，1.24(td，J＝7.1，2.8Hz，6H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)；HRMS(ESI+)m/z 392.1710[M+H]+。
实施例4：(E)-5-(2-羟基苯基)-4-(2-氧代-2-丙氧基亚乙基)吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(III-4)
以丙基丁-2，3-二烯酸酯(15.14mg，0.12mmol)为原料，操作方法同III-1，得白色固体III-4 35.7mg，收率88％。
1H NMR(300MHz，Chloroform-d)δ9.83(s，1H)，7.15(td，J＝7.7，1.7Hz，1H)，6.97-6.89(m，1H)，6.78(t，J＝7.0Hz，2H)，5.32(q，J＝2.6Hz，1H)，4.87(q，J＝2.0Hz，1H)，4.35-4.14(m，4H)，3.95(td，J＝6.8，2.2Hz，2H)，3.78-3.58(m，2H)，1.55(q，J＝7.1Hz，2H)，1.24(td，J＝7.1，2.6Hz，6H)，0.84(t，J＝7.4Hz，3H)；HRMS(ESI+)m/z 406.1866[M+H]+。
实施例5：(E)-4-(2-丁氧基-2-氧代亚乙基)-5-(2-羟基苯基)吡咯烷-2，2-二羧酸二乙酯(III-5)
以丁基丁-2，3-二烯酸丁酯(16.82mg，0.12mmol)为原料，操作方法同III-1，得白色固体III-532.3mg，收率71％。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ7.27(ddd，J＝8.9，7.5，1.7Hz，1H)，7.03(dd，J＝7.4，1.7Hz，1H)，6.92-6.87(m，2H)，5.42(q，J＝2.6Hz，1H)，4.98(q，J＝2.1Hz，1H)，4.39-4.30(m，4H)，4.14-4.07(m，2H)，3.87(ddd，J＝20.3，2.6，1.2Hz，1H)，3.78(dt，J＝20.2，2.7Hz，1H)，1.66-1.60(m，2H)，1.44-1.37(m，2H)，1.35(td，J＝7.1，4.8Hz，6H)，0.95(t，J＝7.4Hz，3H)；HRMS(ESI+)m/z 420.2022[M+H]+。
实施例6：(E)-5-(2-羟基苯基)-4-(2-氧代-2-苯乙氧基亚乙基)吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(III-6)
以苯乙基丁-2，3-二烯酸酯(22.59mg，0.12mmol)为原料，操作方法同III-1，得白色固体III-638.3mg，收率82％。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ9.88(s，1H)，7.33(dd，J＝8.1，6.7Hz，2H)，7.28-7.21(m，4H)，7.03(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，6.93-6.87(m，2H)，5.43(q，J＝2.6Hz，1H)，4.98(q，J＝2.0Hz，1H)，4.39-4.30(m，6H)，3.82(ddd，J＝20.3，2.6，1.3Hz，1H)，3.75(dt，J＝20.3，2.7Hz，1H)，2.96(t，J＝7.2Hz，2H)，1.36(td，J＝7.1，3.0Hz，6H)；HRMS(ESI+)m/z468.2023[M+H]+。
实施例7：(E)-5-(2-羟基苯基)-4-(2-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代亚乙基)吡咯烷-2，2-二羧酸二乙酯(III-7)
以3-甲氧基丙基丁-2，3-二烯酸酯(18.74mg，0.12mmol)为原料，操作方法同III-1，得白色固体III-7 35.7mg，收率82％。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ9.95(s，1H)，7.26(d，J＝1.6Hz，1H)，7.02(dd，J＝7.4，1.6Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，2H)，5.42(d，J＝2.6Hz，1H)，4.97(d，J＝2.7Hz，1H)，4.40-4.27(m，4H)，4.19(td，J＝6.4，3.7Hz，2H)，3.84(dd，J＝2.6，1.2Hz，1H)，3.80(t，J＝2.8Hz，1H)，3.44(t，J＝6.3Hz，2H)，3.34(s，3H)，1.90(p，J＝6.4Hz，2H)，1.35(td，J＝7.1，4.7Hz，6H)；HRMS(ESI+)m/z 436.1972[M+H]+。
实施例8：(E)-5-(2-羟基苯基)-4-(2-氧代-3，3-二苯基亚丙基)吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(III-8)
以二苯甲基丁-2，3-二烯酸酯(30.04mg，0.12mmol)为原料，操作方法同III-1，得白色固体III-830.7mg，收率58％。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ9.89(s，-1H)，7.37-7.28(m，11H)，7.05(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，6.96-6.85(m，3H)，5.58(q，J＝2.6Hz，1H)，4.99(d，J＝2.7Hz，1H)，4.33(dddd，J＝13.1，10.7，9.0，6.6Hz，4H)，3.89(ddd，J＝20.4，2.6，1.2Hz，1H)，3.80(dt，J＝20.4，2.8Hz，1H)，1.34(t，J＝7.1Hz，6H)；HRMS(ESI+)m/z 530.2183[M+H]+。
实施例9：(E)-4-(2-(苄氧基)-2-氧代亚乙基)-5-(2-羟基苯基)-3-甲基吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(III-9)
以苯基丁-2，3-二烯酸酯(19.22mg，0.12mmol)为原料，操作方法同III-1，得白色固体III-9 24.6mg，收率56％。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ9.93(s，1H)，7.43-7.38(m，2H)，7.31(d，J＝2.3Hz，1H)，7.25(td，J＝7.3，1.2Hz，1H)，7.10(ddd，J＝7.3，4.6，1.5Hz，3H)，6.98-6.92(m，2H)，5.67(q，J＝2.6Hz，1H)，5.07(s，1H)，4.39-4.30(m，4H)，3.93(ddd，J＝20.5，2.6，1.2Hz，1H)，3.88-3.82(m，1H)，1.38-1.33(m，6H)；HRMS(ESI+)m/z 440.1706[M+H]+。
实施例10：(E)-4-(2-(苄氧基)-2-氧代亚乙基)-5-(2-羟基苯基)-3-甲基吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(III-10)
以苄基丁-2，3-二烯酸酯(20.90mg，0.12mmol)为原料，操作方法同III-1，得白色固体I-10 21.0mg，收率45％。
1H NMR(300MHz，Chloroform-d)δ7.20(dh，J＝3.8，2.1Hz，3H)，7.13-7.06(m，1H)，7.05-6.96(m，2H)，6.93(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，6.79-6.67(m，2H)，6.22(qd，J＝7.1，1.7Hz，1H)，4.85-4.68(m，3H)，4.21(q，J＝7.1Hz，2H)，4.06(qd，J＝7.1，1.3Hz，2H)，3.89(ddd，J＝7.3，1.8，1.0Hz，1H)，1.66(dd，J＝7.0，0.9Hz，3H)，1.26-1.15(m，6H)；HRMS(ESI+)m/z 468.2021[M+H]+。
实施例11：(E)-4-(2-(苄氧基)-2-氧代亚乙基)-5-(3-乙氧基-2-羟基苯基)吡咯烷-2，2-二羧酸二乙酯(III-11)
以II-2(E)-2-((3-乙氧基-2-羟基亚苄基)氨基)丙二酸二乙酯(32.31mg，0.1mmol)为原料，操作方法同III-1，得无色油状物III-11 44.8mg，收率90％。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ9.03(s，1H)，7.37(d，J＝6.1Hz，4H)，6.87(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，6.82(t，J＝7.8Hz，1H)，6.73(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，5.54(q，J＝2.6Hz，1H)，5.17(d，J＝12.4Hz，1H)，5.13(s，1H)，5.11(d，J＝2.6Hz，1H)，4.38-4.26(m，4H)，4.11(qd，J＝7.0，4.6Hz，2H)，3.85(dd，J＝2.6，1.3Hz，1H)，3.83-3.77(m，1H)，1.49(t，J＝7.0Hz，3H)，1.34(td，J＝7.1，4.4Hz，6H)；HRMS(ESI+)m/z 498.2133[M+H]+。
实施例12：(E)-4-(2-(苄氧基)-2-氧代亚乙基)-5-(2-羟基-5-甲基苯基)吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(III-12)
以II-3(E)-2-((2-羟基-5-甲基亚苄基)氨基)丙二酸二乙酯(29.31mg，0.1mmol)为原料，操作方法同III-1，得白色固体III-12 43.0mg，收率92％。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ9.60(s，1H)，7.40-7.35(m，5H)，7.05(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，6.83-6.75(m，2H)，5.51(d，J＝2.6Hz，1H)，5.18(d，J＝12.4Hz，1H)，5.12(d，J＝12.3Hz，1H)，4.92(d，J＝2.5Hz，1H)，4.39-4.30(m，4H)，3.96-3.86(m，1H)，3.83(s，1H)，2.30(s，3H)，1.36(td，J＝7.2，3.9Hz，6H)；HRMS(ESI+)m/z 468.2026[M+H]+。
实施例13：((E)-4-(2-(苄氧基)-2-氧代亚乙基)-5-(3，5-二叔丁基-2-羟基苯基)吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(III-13)
以II-4(E)-2-((3，5-二-叔丁基-2-羟基亚苄基)氨基)丙二酸二乙酯(39.15mg，0.1mmol)为原料，操作方法同III-1，得白色固体III-13 38.4mg，收率68％。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ9.77(s，1H)，7.38(d，J＝3.9Hz，6H)，7.32(d，J＝2.4Hz，1H)，6.87(d，J＝2.4Hz，1H)，5.47(d，J＝2.6Hz，1H)，5.20(d，J＝12.3Hz，1H)，5.14(d，J＝12.3Hz，1H)，4.96(s，1H)，4.39-4.30(m，4H)，3.88(dd，J＝2.6，1.3Hz，1H)，3.85(t，J＝2.7Hz，1H)，1.43(s，9H)，1.38-1.35(m，6H)，1.34(d，J＝1.3Hz，9H)；HRMS(ESI+)m/z566.3120[M+H]+。
实施例14：(E)-4-(2-(苄氧基)-2-氧代亚乙基)-5-(4-(二乙基氨基)-2-羟基苯基)吡咯烷-2，2-二羧酸二乙酯(III-14)
以II-5(E)-2-((4-(二乙基氨基)-2-羟基亚苄基)氨基)丙二酸二乙酯(35.04mg，0.1mmol)为原料，操作方法同III-1，得白色固体III-14 46.2mg，收率88％。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ9.67(s，1H)，7.38(d，J＝3.8Hz，5H)，6.83(d，J＝8.3Hz，1H)，6.24-6.17(m，2H)，5.56(q，J＝2.6Hz，1H)，5.18(d，J＝12.3Hz，1H)，5.12(d，J＝12.3Hz，1H)，4.88(s，1H)，4.37-4.28(m，4H)，3.90-3.84(m，1H)，3.80(dt，J＝20.3，2.7Hz，1H)，3.35(t，J＝7.1Hz，4H)，1.34(dt，J＝7.1，3.6Hz，6H)，1.19(t，J＝7.0Hz，6H)；HRMS(ESI+)m/z 525.2602[M+H]+。
实施例15：(E)-4-(2-(苄氧基)-2-氧代亚乙基)-5-(5-氯-2-羟基苯基)吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(III-15)
以II-6(E)-2-((5-氯-2-羟基亚苄基)氨基)丙二酸二乙酯(31.31mg，0.1mmol)为原料，操作方法同III-1，得白色固体III-15 46.2mg，收率88％。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ9.91(s，1H)，7.37(d，J＝5.5Hz，5H)，7.21(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，7.00(d，J＝2.6Hz，1H)，6.83(d，J＝8.6Hz，1H)，5.51(q，J＝2.6Hz，1H)，4.92(d，J＝2.5Hz，1H)，4.39-4.30(m，4H)，3.90(ddd，J＝20.3，2.6，1.2Hz，1H)，3.79(dt，J＝20.4，2.8Hz，1H)，1.35(td，J＝7.1，4.7Hz，6H)；HRMS(ESI+)m/z 488.1475[M+H]+。
实施例16：(E)-4-(2-(苄氧基)-2-氧代亚乙基)-5-(5-溴-2-羟基苯基)吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(III-16)
以II-7(E)-2-((5-溴-2-羟基亚苄基)氨基)丙二酸二乙酯(35.82mg，0.1mmol)为原料，操作方法同III-1，得白色固体III-15 43.1mg，收率81％。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ9.96(s，1H)，7.39-7.32(m，6H)，7.14(d，J＝2.4Hz，1H)，6.78(d，J＝8.6Hz，1H)，5.51(q，J＝2.6Hz，1H)，5.19(d，J＝12.3Hz，1H)，5.13(d，J＝12.4Hz，1H)，4.95-4.89(m，1H)，4.38-4.28(m，4H)，3.87(dd，J＝2.6，1.2Hz，1H)，3.81(d，J＝2.8Hz，1H)，1.35(td，J＝7.1，4.4Hz，6H)；HRMS(ESI+)m/z 532.0968[M+H]+。
实施例17：(E)-4-(2-(苄氧基)-2-氧代亚乙基)-5-(3，5-二氯-2-羟基苯基)吡咯烷-2，2-二羧酸二乙酯(III-17)
以II-8(E)-2-((3，5-二氯-2-羟基亚苄基)氨基)丙二酸二乙酯(34.82mg，0.1mmol)为原料，操作方法同III-1，得白色固体III-15 32.4mg，收率62％。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ9.96(s，1H)，7.38(d，J＝5.3Hz，6H)，6.95(d，J＝2.5Hz，1H)，5.50(t，J＝2.6Hz，1H)，5.19(d，J＝12.3Hz，1H)，5.15(d，J＝2.3Hz，1H)，4.98(d，J＝2.6Hz，1H)，4.38-4.31(m，4H)，3.87(dd，J＝2.6，1.2Hz，1H)，3.84-3.75(m，1H)，1.37-1.34(m，6H)；HRMS(ESI+)m/z 522.1087[M+H]+。
实施例18：(E)-4-(2-(苄氧基)-2-氧代亚乙基)-5-(3，5-二溴-2-羟基苯基)吡咯烷-2，2-二羧酸二乙酯(III-18)
以II-9(E)-2-((3，5-二溴-2-羟基亚苄基)氨基)丙二酸二乙酯(43.71mg，0.1mmol)为原料，操作方法同III-1，得白色固体III-15 42.8mg，收率70％。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ9.98(s，1H)，7.66(d，J＝2.3Hz，1H)，7.40-7.37(m，5H)，7.12(d，J＝2.4Hz，1H)，5.50(q，J＝2.7Hz，1H)，5.19(d，J＝12.2Hz，1H)，5.15(s，1H)，4.96(d，J＝2.5Hz，1H)，4.37-4.31(m，4H)，3.86(dd，J＝2.6，1.2Hz，1H)，3.82(d，J＝2.8Hz，1H)，1.35(d，J＝7.2Hz，6H)；HRMS(ESI+)m/z 612.0064[M+H]+。
实施例19：(E)-4-(2-(苄氧基)-2-氧代亚乙基)-5-(3-溴-5-氯-2-羟基苯基)吡咯烷-2，2-二羧酸二乙酯(III-19)
以II-10(E)-2-((3-溴-5-氯-2-羟基亚苄基)氨基)丙二酸二乙酯(39.26mg，0.1mmol)为原料，操作方法同III-1，得白色固体III-15 43.1mg，收率76％。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ9.98(s，1H)，7.52(d，J＝2.5Hz，1H)，7.39(d，J＝5.6Hz，5H)，6.99(d，J＝2.5Hz，1H)，5.50(q，J＝2.6Hz，1H)，5.19(d，J＝12.3Hz，1H)，5.14(d，J＝9.9Hz，1H)，4.97(d，J＝2.7Hz，1H)，4.35-4.30(m，4H)，3.88(ddd，J＝20.4，2.7，1.2Hz，1H)，3.80(dt，J＝20.4，2.8Hz，1H)，1.35(s，4H)；HRMS(ESI+)m/z 566.0581[M+H]+。
实施例20：(E)-4-(2-(苄氧基)-2-氧代亚乙基)-5-(2-羟基-5-硝基苯基)吡咯烷-2，2-二羧酸二乙酯(III-20)
以II-11((E)-2-((2-羟基-5-硝基亚苄基)氨基)丙二酸二乙酯(32.43mg，0.1mmol)为原料，操作方法同III-1，得白色固体III-15 39.4mg，收率79％。
1H NMR(300MHz，Chloroform-d)δ11.03(s，1H)，8.09-8.02(m，1H)，7.88(d，J＝2.8Hz，1H)，7.25(d，J＝2.9Hz，5H)，6.83(d，J＝9.0Hz，1H)，5.36(d，J＝2.6Hz，1H)，5.04(d，J＝4.6Hz，2H)，4.99(d，J＝3.0Hz，1H)，4.24(dt，J＝8.7，7.1Hz，4H)，3.80(s，1H)，3.70(s，1H)，1.28-1.22(m，6H)；HRMS(ESI+)m/z 499.1720[M+H]+。
实施例21：4-(2-(苄氧基)-2-氧代乙基)-5-(2-羟基萘-1-基)-1，3-二氢-2H-吡咯-2，2-二甲酸二乙酯(III-21)
以II-12(E)-2-(((2-羟基萘-1-基)亚甲基)氨基)丙二酸二乙酯(32.94mg，0.1mmol)为原料，操作方法同III-1，得白色固体III-15 26.2mg，收率52％。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ7.83(t，J＝8.0Hz，2H)，7.75(d，J＝8.9Hz，1H)，7.54(ddd，J＝8.1，6.8，1.3Hz，1H)，7.38(ddd，J＝8.2，6.8，1.3Hz，2H)，7.32(d，J＝2.8Hz，2H)，7.26(dd，J＝6.8，2.9Hz，2H)，7.04(d，J＝8.8Hz，1H)，5.37(s，1H)，5.12(d，J＝12.3Hz，1H)，5.08(d，J＝12.2Hz，1H)，4.26(qd，J＝7.1，1.3Hz，2H)，3.86(dq，J＝10.8，7.1Hz，1H)，3.67(dq，J＝10.7，7.1Hz，1H)，3.33(d，J＝14.6Hz，1H)，2.91(d，J＝14.6Hz，1H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，0.83(t，J＝7.1Hz，3H)；HRMS(ESI+)m/z 504.2028[M+H]+。
实施例22：(E)-4-(2-(苄氧基)-2-氧代亚乙基)-5-(2-羟基苯基)-5-甲基吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯III-22)
以II-13(E)-2-((1-(2-羟基苯基)亚乙基)氨基)丙二酸二乙酯(29.32mg，0.1mmol)为原料，操作方法同III-1，得白色固体III-15 29.0mg，收率62％。
1H NMR(300MHz，Chloroform-d)δ14.80(s，1H)，12.19(s，1H)，7.47(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，7.31-7.24(m，5H)，6.95-6.81(m，2H)，6.76(ddd，J＝8.3，7.1，1.3Hz，1H)，5.89(dd，J＝15.6，1.4Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.22(qd，J＝7.1，1.8Hz，4H)，3.09(dd，J＝7.5，1.5Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.23-1.18(m，6H)；HRMS(ESI+)m/z 468.2021[M+H]+。
实施例23：4-苄基2-乙基-5-(2-羟基苯基)-3-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-2，4-二羧酸酯(III-23)
以II-14(E)-2-((2-羟基亚苄基)氨基)乙酸乙酯(20.72mg，0.1mmol)为原料，操作方法同III-1，得白色固体III-15 14.5mg，收率38％。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ7.40(d，J＝3.8Hz，5H)，7.26(s，1H)，7.00(d，J＝1.7Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，6.86(d，J＝1.3Hz，1H)，5.31(d，J＝12.3Hz，1H)，5.20-5.13(m，2H)，4.98-4.89(m，1H)，4.12(qd，J＝7.2，3.0Hz，2H)，1.96(t，J＝1.5Hz，3H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H)；HRMS(ESI+)m/z 382.1656[M+H]+。

Claims (8)

1.下述通式3化合物和其药学上可接受的盐：
R1为甲基、叔丁基、硝基、萘环等取代集团(4位或5位单取代或者为3位、5位二取代)。
R2为甲基、苄基、苯基等，R3为H或苄基，R4为H或甲基。
2.权利要求1中的化合物，其结构为：
(E)-4-(2-(苄氧基)-2-氧代亚乙基)-5-(2-羟基苯基)吡咯烷-2，2-二羧酸二乙酯(III-1)
(E)-5-(2-羟基苯基)-4-(2-甲氧基-2-氧代亚乙基)吡咯烷-2，2-二羧酸二乙酯(III-2)
(E)-4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-5-(2-羟基苯基)吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(III-3)
(E)-5-(2-羟基苯基)-4-(2-氧代-2-丙氧基亚乙基)吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(III-4)
(E)-4-(2-丁氧基-2-氧代亚乙基)-5-(2-羟基苯基)吡咯烷-2，2-二羧酸二乙酯(III-5)
(E)-5-(2-羟基苯基)-4-(2-氧代-2-苯乙氧基亚乙基)吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(III-6)
(E)-5-(2-羟基苯基)-4-(2-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代亚乙基)吡咯烷-2，2-二羧酸二乙酯(III-7)
(E)-5-(2-羟基苯基)-4-(2-氧代-3，3-二苯基亚丙基)吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(III-8)
(E)-5-(2-羟基苯基)-4-(2-氧代-2-苯氧基亚乙基)吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(III-9)
(E)-4-(2-(苄氧基)-2-氧代亚乙基)-5-(2-羟基苯基)-3-甲基吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(III-10)
(E)-4-(2-(苄氧基)-2-氧代亚乙基)-5-(3-乙氧基-2-羟基苯基)吡咯烷-2，2-二羧酸二乙酯(III-11)
(E)-4-(2-(苄氧基)-2-氧代亚乙基)-5-(2-羟基-5-甲基苯基)吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(III-12)
((E)-4-(2-(苄氧基)-2-氧代亚乙基)-5-(3，5-二叔丁基-2-羟基苯基)吡咯烷-2，2-二甲酸二乙(III-13)
(E)-4-(2-(苄氧基)-2-氧代亚乙基)-5-(4-(二乙基氨基)-2-羟基苯基)吡咯烷-2，2-二羧酸二乙酯(III-14)
(E)-4-(2-(苄氧基)-2-氧代亚乙基)-5-(5-氯-2-羟基苯基)吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(III-15)
(E)-4-(2-(苄氧基)-2-氧代亚乙基)-5-(5-溴-2-羟基苯基)吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(III-16)
(E)-4-(2-(苄氧基)-2-氧代亚乙基)-5-(3，5-二氯-2-羟基苯基)吡咯烷-2，2-二羧酸二乙酯(III-17)
(E)-4-(2-(苄氧基)-2-氧代亚乙基)-5-(3，5-二溴-2-羟基苯基)吡咯烷-2，2-二羧酸二乙酯(III-18)
(E)-4-(2-(苄氧基)-2-氧代亚乙基)-5-(3-溴-5-氯-2-羟基苯基)吡咯烷-2，2-二羧酸二乙酯(III-19)
(E)-4-(2-(苄氧基)-2-氧代亚乙基)-5-(2-羟基-5-硝基苯基)吡咯烷-2，2-二羧酸二乙酯(III-20)
4-(2-(苄氧基)-2-氧代乙基)-5-(2-羟基萘-1-基)-1，3-二氢-2H-吡咯-2，2-二甲酸二乙酯(III-21)
(E)-4-(2-(苄氧基)-2-氧代亚乙基)-5-(2-羟基苯基)-5-甲基吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(III-22)
4-苄基2-乙基-5-(2-羟基苯基)-3-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-2，4-二羧酸酯(III-23)。
3.权利要求1中化合物的合成方法。本方法以联烯酸酯和邻羟基芳香醛亚胺为原料，以廉价易得的三苯基膦为催化剂，在氩气保护下，二氯甲烷溶剂中反应2小时，得到4-甲基吡咯烷类化合物III，其反应式如下：
具体操作步骤为：
在氩气保护下，将邻羟基芳香醛亚胺类化合物和联烯酸酯溶于二氯甲烷中，最后加入三苯基膦，于室温下反应至反应基本完全，将反应液浓缩，经以石油醚∶乙酸乙酯体积比为5∶1混合溶剂作为洗脱剂柱层析梯度洗脱，收集检测到的所有产物的洗脱液部分，旋蒸除溶剂后得到如式3所示的4-甲基吡咯烷类化合物。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于所述的催化剂为三苯基膦。
5.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于所述的邻羟基芳香醛亚胺类化合物、联烯酸酯、三苯基膦用量的摩尔比为1∶1.2∶0.2。
6.根据权利要求3所述的合成方法，其溶剂为二氯甲烷。
7.根据权利要求3所述的合成方法，其反应温度为室温(氩气保护)。
8.根据权利要求3所述的合成方法，其反应时间为2小时。
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