CN105061125B - 无机碱催化1，5‑酮酯类化合物的合成方法 - Google Patents

无机碱催化1，5‑酮酯类化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了无机碱催化1，5‑酮酯类化合物的合成方法，以通式I化合物为原料，无机碱为催化剂，在醇溶剂中控温60‑100℃下，与通式II化合物经过迈克尔加成，逆克莱森缩合和酯交换三级串联反应得到1，5‑酮酯类化合物，通式如III所示，采用本发明的方法可以大大降低合成1，5‑酮酯类化合物的成本，并且该反应条件温，避免贵重、有毒金属和强氧化剂的使用，大大提高了1，5‑酮酯类化合物的收率，能够用于工业合成1，5‑酮酯类化合物。

Description

无机碱催化1，5-酮酯类化合物的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及无机碱催化1，5-酮酯类化合物的合成方法。
背景技术
1，5-二羰基化合物的结构广泛存在于药物化学，功能材料和天然产物中。并且，它们常常用于合成杂环和芳香化合物，更是合成各种手性化合物的前手性分子。迄今为止，文献报道的1，5-二羰基化合物的合成方法不多，其中具有代表性的方法有：
(1)由烯酰基膦酸酯和羰基黄原酸酯经自由基过程合成1，5-二羰基基化合物，产率在40～85％(参见文献Org.Lett.2013,15,4818-4821)。
R＝alkyl,aryl,Cl,CO2Et,P(O)(OEt)2,OPiv
R'＝H,CH3,CO2Et
X＝CH2,O,NTs
Y＝C(CO2Et)2,aryl
n＝0,1
(2)由手性的3-甲酰基呋喃衍生物经TiBr4催化能有效地合成1，5-二羰基化合物，产率为43％(参见文献Chem.Eur.J.2014,20,11932–11945)。
n＝0,1
R1＝Ar,Alk,TMS,H
(3)由烯烃和丙酮经过交叉复分解反应能较为快速地合成1，5-二羰基化合物，得到产率为45-73％(参见文献Org.Lett.2014,16,1920-1923)。
(4)由琥珀酐或戊二酐经开环得到1，5-二羰基化合物，总产率分别为83％和77％。(参见文献Tetrahedron:Asymmetry,2013,24,568–574)
上述合成方法都存在较多缺陷和不足：
1)产物只有中等收率，反应过程中使用了有毒试剂，并且反应条件苛刻，从而不能实现其广泛应用和实际生产；
2)这些方法通常是用贵重或有毒金属和强氧化剂共同催化实现的，这也使得它们的进一步应用受到限制；
3)副反应较多，副产物无用途。
因此，有必要对现有合成1，5-二羰基化合物的方法进行改进，获得一种合成成本低，且反应条件温和，不是用贵重、有毒金属或强氧化剂的合成1，5-酮酯类化合物的方法。
发明内容
有鉴于此，基于绿色化学和经济学原则，本发明的目的在于提供无机碱催化1，5-酮酯类化合物的合成方法，反应条件温和，无过渡金属催化C-C键断裂方法合成1，5-酮酯类化合物。
为实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：
无机碱催化1，5-酮酯类化合物的合成方法，以通式I化合物为原料，无机碱为催化剂，在醇溶剂中控温60～100℃下，与通式II化合物经过迈克尔加成，逆克莱森缩合和酯交换三级串联反应得到1，5-酮酯类化合物，通式如III，其化学反应式如下：
R1，R2为苯基、对甲氧基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对甲基苯基、对甲酸甲酯基苯基、对叔丁基苯基、或4-(1,4-二甲基已基)苯基或吡啶基；
R3为氢或C1-C4直链或支链烷基；
R4为氢或C1-C4直链或支链烷基；
R5为C1-C6直链、支链或环状烷基，卤素或烷氧基取代的C1-C6直链、支链或环状烷基、苯基、苄基或四氢糠醛基。
作为本发明的进一步改进，所述R1，R2苯基、4-甲氧基苯基、2-吡啶基或4-(1,4-二甲基已基)苯基；
R3为氢或甲基；R4为氢或甲基；
R5为甲基、乙基、苯基、环己基、正己基、正丁基、叔丁基、三氟乙基、苄基、甲氧乙基或四氢糠醛基。
作为本发明的进一步改进，所述醇溶剂为甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇、正己醇、甲氧乙醇、四氢糠醇、苄醇、三氟乙醇或环己醇；所述无机碱为Na2CO3、Cs2CO3、K2CO3、KHCO3或KOH。
作为本发明的进一步改进，所述三级串联反应的条件是在60～100℃搅拌反应2～24小时；在85℃条件下反应效果最佳。
作为本发明的进一步改进，所述三级串联反应后还包括去除溶剂，过中性氧化铝柱子，展开剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶液。
作为本发明的进一步改进，所述石油醚与乙酸乙酯的混合溶液的体积比为3:1～25:1。
作为本发明的进一步改进，所述三级串联反应中，通式II化合物过量。
作为本发明的进一步改进，所述三级串联反应中，通式I化合物与通式II化合物的摩尔比为0.5:1。
作为本发明的进一步改进，所述无机碱添加量相当于通式I化合物摩尔量的1/20。
作为本发明的进一步改进，所述通式I化合物为二苯甲酰基甲烷、1，3-双(4-甲氧基苯基)1，3-丙二酮、1，3-二(2-吡啶基)1，3-丙烷二酮或阿伏苯宗；
所述通式II化合物为丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯、巴豆酸乙酯、甲基丙烯酸苄酯、甲基丙烯酸三氟乙酯、甲基丙烯酸环己酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸正己酯、丙烯酸苄酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸甲氧乙酯、四氢糠醛丙烯酸酯、丙烯酸三氟乙酯、丙烯酸三氟乙酯。
本发明的有益效果在于：本发明公开的无机碱催化1，5-酮酯类化合物的合成方法，原料使用二苯甲酰基甲烷、1，3-双(4-甲氧基苯基)1，3-丙二酮等，容易获得，并且反应采用一锅法完成迈克尔加成、逆克莱森缩合和酯交换三级串联级反应，反应条件温和，即环保，又节约成本，且使用无机碱为催化剂，不使用贵重、有毒金属或强氧化剂，进一步降低了生产成本，另外利用本发明的方法得到的1，5-酮酯类化合物收率高，收率大于90％，纯化方法简单，适用于工业化大规模生产。
具体实施方式
为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例对本发明作进一步详述，该实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。
实施例1、4-苯甲酰基丁酸乙酯(化合物III-1)的制备
在20mL反应管中加入化合物二苯甲酰基甲烷112mg(0.5mmol)、K2CO37mg(0.025mmol)、丙烯酸乙酯109μL(1mmol)和2mL乙醇，控温在85℃搅拌反应2小时，冷却至室温(18～25℃)，转移至25mL的小烧瓶中，在旋转蒸发仪上旋去溶剂，然后用中性氧化铝过柱子，所用展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝15：1～5：1，即得化合物III-1 108mg，产率98％；无色油状液体；1H NMR(600MHz,CDCl3,25℃,TMS):δ＝7.97(d,J＝7.6Hz,2H),7.56(t,J＝7.4Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,2H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),3.06(t,J＝7.2Hz,2H),2.43(t,J＝7.2Hz,2H),2.08(p,J＝7.2Hz,2H),1.26ppm(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ＝199.45(s),173.26(s),136.96(s),133.06(s),128.62(s),128.06(s),60.37(s),37.52(s),33.48(s),19.50(s),14.25(s)ppm；MS(ESI):m/z:221.1[M+H]+；IR(KBr)υ3441,3061,2980,2937,2390,1731,1685,1597,1580,1448,1208,1002,691cm-1。
实施例2、4-对甲氧苯甲酰基丁酸乙酯(化合物III-2)的制备
在20mL反应管中加入化合物1，3-双(4-甲氧基苯基)1，3-丙二酮142mg(0.5mmol)、K2CO3 7mg(0.025mmol)、丙烯酸乙酯109μL(1mmol)和2mL乙醇，控温在85℃搅拌反应2小时，冷却至室温(18～25℃)，转移至25mL的小烧瓶中，在旋转蒸发仪上旋去溶剂，然后用中性氧化铝过柱子，所用展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝25：1～8：1，即得化合物III-2 175mg，产率70％；白色固体测得熔点为56-59℃；1H NMR(600MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ＝7.95(d,J＝8.6Hz,2H),6.93(d,J＝8.6Hz,2H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),3.86(s,3H),2.99(t,J＝7.2Hz,2H),2.42(t,J＝7.2Hz,2H),2.06(p,J＝7.2Hz,2H),1.25ppm(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ＝197.99(s),173.27(s),163.47(s),130.27(s),130.01(s),113.72(s),60.28(s),55.42(s),37.13(s),33.49(s),19.67(s),14.20(s)ppm；HRMS:[M+H]+calculated for C14H19O4:251.1205,found 251.1277；IR(KBr)υ3452,3416,2982,2943,2845,1929,1734,1668,1313,1279,1217,1184,987,834,753,586cm-1。
实施例3、4-吡啶甲酰基丁酸乙酯(化合物III-3)的制备
在20mL反应管中加入化合物1，3-二(2-吡啶基)1，3-丙烷二酮113mg(0.5mmol)、K2CO37mg(0.025mmol)、丙烯酸乙酯109μL(1mmol)和2mL乙醇，控温在85℃搅拌反应2小时，冷却至室温(18～25℃)，转移至25mL的小烧瓶中，在旋转蒸发仪上旋去溶剂，然后用中性氧化铝过柱子，所用展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝10：1～3：1，即得化合物III-3 166mg，产率75％；1H NMR(600MHz,CDCl3,25℃,TMS))δ＝8.67(d,J＝4.7Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.84(t,J＝7.7Hz,1H),7.50–7.44(m,1H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),3.29(t,J＝7.3Hz,2H),2.44(t,J＝7.4Hz,2H),2.08(p,J＝7.3Hz,2H),1.25ppm(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ＝201.08(s),173.20(s),153.33(s),148.91(s),136.83(s),127.06(s),121.69(s),60.24(s),36.80(s),33.61(s),19.22(s),14.19(s)ppm；MS(ESI):m/z 221.0[M]+；IR(KBr)υ3444,3056,2938,2390,1732,1697,1583,1439,1373,994,682cm-1。
实施例4、4-对叔丁基苯甲酰基丁酸乙酯(化合物III-4)的制备
在20mL反应管中加入化合物阿伏苯宗155mg(0.5mmol)、K2CO37mg(0.025mmol)、丙烯酸乙酯109μL(1mmol)和2mL乙醇，控温在85℃搅拌反应3小时，冷却至室温(18～25℃)，转移至25mL的小烧瓶中，在旋转蒸发仪上旋去溶剂，然后用中性氧化铝过柱子，所用展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝20：1～3：1，即得化合物III-4 110mg，产率40％；1H NMR(600MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ＝7.91(d,J＝8.1Hz,2H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),3.03(t,J＝7.1Hz,2H),2.42(t,J＝7.2Hz,2H),2.07(p,J＝7.1Hz,2H),1.34(s,9H),1.25ppm(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ＝199.08(s),173.24(s),156.76(s),134.36(s),128.01(s),125.51(s),60.29(s),37.38(s),35.07(s),33.48(s),31.07(s),19.57(s),14.22(s)ppm；HRMS:[M+H]+calculated for C17H25O3:277.1725,found277.1799；IR(KBr)υ3349,3055,2964,2907,2870,1733,1682,1605,1566,1407,1191,1028,988,734,545cm-1。
实施例5、2-甲基-4-苯甲酰基丁酸乙酯(化合物III-5)的制备
在20mL反应管中加入化合物二苯甲酰基甲烷112mg(0.5mmol)、K2CO37mg(0.025mmol)、甲基丙烯酸乙酯126μL(1mmol)和0.5mL乙醇，控温在85℃搅拌反应48小时，冷却至室温(18～25℃)，转移至25mL的小烧瓶中，在旋转蒸发仪上旋去溶剂，然后用中性氧化铝过柱子，所用展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝20：1～6：1，即得化合物III-5 70mg，产率30％；1H NMR(600MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ＝8.01–7.91(m,2H),7.55(t,J＝7.4Hz,1H),7.46(t,J＝7.7Hz,2H),4.22–4.09(m,2H),3.10–2.92(m,2H),2.56(dq,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.13–1.87(m,2H),1.30–1.17ppm(m,6H)；13C NMR(151MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ＝199.44(s),136.89(s),132.98(s),128.57(s),128.07(s),35.97(s),27.87(s),14.28ppm(s)；HRMS:[M+H]+calculated for C14H19O3:235.1256,found 235.1329；IR(KBr)υ3440,3062,2977,2936,2390,1729,1686,1449,1159,744,658cm-1。
实施例6、3-甲基-4-苯甲酰基丁酸乙酯(化合物III-6)的制备
在20mL反应管中加入化合物二苯甲酰基甲烷112mg(0.5mmol)、K2CO37mg(0.025mmol)、巴豆酸乙酯124μL(1mmol)和0.5mL乙醇，控温在85℃搅拌反应48小时，冷却至室温(18～25℃)，转移至25mL的小烧瓶中，在旋转蒸发仪上旋去溶剂，然后用中性氧化铝过柱子，所用展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝20：1～6：1，即得化合物III-6 42mg，产率18％；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.97(dd,J＝13.7,6.5Hz,2H),7.56(t,J＝7.4Hz,1H),7.50–7.43(m,2H),4.21–4.05(m,2H),3.11(dd,J＝16.2,5.9Hz,1H),2.88–2.75(m,1H),2.71–2.62(m,1H),2.41(dt,J＝17.7,8.8Hz,1H),2.34–2.27(m,1H),1.38–1.20(m,5H),1.09–1.02(m,3H)。
实施例7、2-甲基-4-苯甲酰基丁酸苄酯(化合物III-7)的制备
在20mL反应管中加入化合物二苯甲酰基甲烷112mg(0.5mmol)、K2CO37mg(0.025mmol)、甲基丙烯酸苄酯169μL(1mmol)和0.5mL苄醇，控温在85℃搅拌反应15小时，冷却至室温(18～25℃)，转移至10mL的小烧瓶中，先减压蒸馏出溶剂，然后用中性氧化铝过柱子，所用展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝20：1～6：1，即得化合物III-7 67mg，产率45％；1HNMR(600MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ＝7.87(d,J＝7.8Hz,2H),7.54(t,J＝7.3Hz,1H),7.42(t,J＝7.4Hz,2H),7.37–7.27(m,5H),5.19–5.02(m,2H),3.05–2.87(m,2H),2.71–2.55(m,1H),2.14–1.88(m,2H),1.23ppm(t,J＝11.9Hz,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ＝199.41(s),176.00(s),136.86(s),136.13(s),132.99(s),128.56(s),128.17(s),128.02(s),66.17(s),38.96(s),35.96(s),28.01(s),17.30(s)ppm；HRMS:[M+H]+calculated forC19H21O3:297.1412,found297.1489；IR(KBr)υ3342,3354,3088,2972,2936,2878,2391,1732,1686,1497,1097,695,659cm-1。
实施例8、2-甲基-4-苯甲酰基丁酸2,2,2-三氟乙酯(化合物III-8)的制备
在20mL反应管中加入化合物二苯甲酰基甲烷112mg(0.5mmol)、K2CO37mg(0.025mmol)、甲基丙烯酸三氟乙酯142μL(1mmol)和0.5mL三氟乙醇，控温在85℃搅拌反应15小时，冷却至室温，转移至10mL的小烧瓶中，先减压蒸馏出溶剂，然后用中性氧化铝过柱子，所用展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝20：1～6：1，即得化合物III-8 20mg，产率14％。
实施例9、2-甲基-4-苯甲酰基丁酸环己酯(化合物III-9)的制备
在20mL反应管中加入化合物二苯甲酰基甲烷112mg(0.5mmol)、K2CO37mg(0.025mmol)、甲基丙烯酸环己酯174μL(1mmol)和0.5mL乙醇或环己醇，控温在85℃搅拌反应48小时，冷却至室温，转移至10mL的小烧瓶中，先减压蒸馏出溶剂，然后用中性氧化铝过柱子，所用展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝20：1～6：1，即得化合物III-920mg或17mg，产率14％或12％。
实施例10、4-苯甲酰基丁酸甲酯(化合物III-10)的制备
在20mL反应管中加入化合物二苯甲酰基甲烷112mg(0.5mmol)、K2CO37mg(0.025mmol)、丙烯酸甲酯91μL(1mmol)和2mL甲醇，控温在85℃搅拌反应2小时，冷却至室温(18～25℃)，转移至25mL的小烧瓶中，用旋转蒸发仪旋去溶剂，然后用中性氧化铝过柱子，所用展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝13：1～4：1，即得化合物III-10 77mg，产率75％；1H NMR(600MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ＝7.96(d,J＝7.8Hz,2H),7.56(t,J＝7.4Hz,1H),7.46(t,J＝7.7Hz,2H),3.68(s,3H),3.06(t,J＝7.2Hz,2H),2.49–2.42(m,2H),2.08ppm(p,J＝7.2Hz,2H)；13C NMR(151MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ＝199.37(s),173.68(s),136.94(s),133.07(s),128.62(s),128.05(s),77.28(s),77.10(s),76.89(s),51.54(s),37.49(s),33.18(d,J＝1.0Hz),19.43(s)ppm；MS(ESI):m/z 207.1[M+H]+；IR(KBr)υ3450,3353,3061,2951,1735,1685,1448,1257,745,658cm-1。
实施例11、4-苯甲酰基丁酸正丁酯(化合物III-11)的制备
在20mL反应管中加入化合物二苯甲酰基甲烷112mg(0.5mmol)、K2CO37mg(0.025mmol)、丙烯酸正丁酯144μL(1mmol)和2mL正丁醇，控温在85℃搅拌反应2小时，冷却至室温(18～25℃)，转移至10mL的小烧瓶中，先减压蒸馏出溶剂，然后用中性氧化铝过柱子，所用展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝13：1～4：1，即得化合物III-11 99mg，产率80％；1HNMR(600MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ＝7.96(d,J＝7.3Hz,2H),7.56(t,J＝7.4Hz,1H),7.46(t,J＝7.7Hz,2H),4.09(t,J＝6.7Hz,2H),3.05(t,J＝7.2Hz,2H),2.44(t,J＝7.2Hz,2H),2.08(p,J＝7.2Hz,2H),1.64–1.54(m,2H),1.42–1.32(m,2H),0.97–0.87ppm(m,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ＝199.41(s),173.33(s),136.96(s),133.05(s),128.62(s),128.05(s),64.31(s),37.52(s),33.47(s),30.73(s),19.52(s),19.17(s),13.69(s)ppm.HRMS:[M+H]+calculated for C15H21O3:249.1412,found 249.1489；IR(KBr)υ3440,3159,2961,2873,2254,1730,1686,1598,1450,1209,1067,912,733cm-1。
实施例12、4-苯甲酰基丁酸正己酯(化合物III-12)的制备
在20mL反应管中加入化合物二苯甲酰基甲烷112mg(0.5mmol)、K2CO37mg(0.025mmol)、丙烯酸正己酯175μL(1mmol)和2mL乙醇，控温在85℃搅拌反应2小时，冷却至室温(18～25℃)，转移25mL的小烧瓶中，在旋转蒸发仪上旋出溶剂，然后用中性氧化铝过柱子，所用展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝13：1～2：1，即得化合物III-12 14mg，产率10％。
实施例13、4-苯甲酰基丁酸苄酯(化合物III-13)的制备
在20mL反应管中加入化合物二苯甲酰基甲烷112mg(0.5mmol)、K2CO37mg(0.025mmol)、丙烯酸苄酯150μL(1mmol)和2mL苄醇，控温在85℃搅拌反应3小时，冷却至室温(18～25℃)，转移至10mL的小烧瓶中，先减压蒸馏出溶剂，然后用中性氧化铝过柱子，所用展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝13：1～4：1，即得化合物III-13 69mg，产率49％；1H NMR(600MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ＝7.92(d,J＝7.3Hz,2H),7.55(t,J＝7.4Hz,1H),7.45(q,J＝8.0Hz,2H),7.38–7.28(m,5H),5.13(s,2H),3.04(dt,J＝14.3,7.3Hz,2H),2.49(t,J＝7.2Hz,2H),2.14–2.05ppm(m,2H)；13C NMR(151MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ＝199.32(s),173.03(s),136.90(s),136.04(s),133.03(s),128.58(d,J＝2.9Hz),128.22(s),128.03(s),66.23(s),37.40(s),33.42(s),19.45(s)ppm；MS(ESI):m/z:283.1[M+H]+；HRMS:[M+H]+calculated for C18H19O3:283.1256,found 283.1332；IR(KBr)υ3443,3063,2941,1734,1685,1597,1450,1257,1211,1074,745,694cm-1。
实施例14、4-苯甲酰基丁酸叔丁酯(化合物III-14)的制备
在20mL反应管中加入化合物二苯甲酰基甲烷112mg(0.5mmol)、K2CO37mg(0.025mmol)、丙烯酸叔丁酯145μL(1mmol)和2mL乙醇，控温在85℃搅拌反应2小时，冷却至室温(18～25℃)，转移25mL的小烧瓶中，在旋转蒸发仪上旋出溶剂，然后用中性氧化铝过柱子，所用展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝13：1～7：1，即得化合物III-14 118mg，产率95％；1HNMR(600MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ＝8.03–7.92(m,2H),7.62–7.52(m,1H),7.46(t,J＝7.7Hz,2H),3.04(t,J＝7.2Hz,2H),2.34(t,J＝7.2Hz,2H),2.03(p,J＝7.2Hz,2H),1.45ppm(d,J＝2.7Hz,9H)；13C NMR(151MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ＝199.54(s),172.57(s),136.95(s),132.98(s),128.57(s),128.02(s),80.26(s),37.51(s),34.69(s),28.10(d,J＝4.0Hz),19.69(s)ppm。
实施例15、4-苯甲酰基丁酸甲氧乙酯(化合物III-15)的制备
在20mL反应管中加入化合物二苯甲酰基甲烷112mg(0.5mmol)、K2CO37mg(0.025mmol)、丙烯酸甲氧乙酯130μL(1mmol)和0.5mL甲氧乙醇，控温在85℃搅拌反应24小时，冷却至室温(18～25℃)，转移至10mL的小烧瓶中，先减压蒸馏出溶剂，然后用中性氧化铝过柱子，所用展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝13：1～4：1，即得化合物III-15 100mg，产率80％；1H NMR(600MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ＝7.96(d,J＝7.3Hz,2H),7.56(t,J＝7.4Hz,1H),7.46(t,J＝7.7Hz,2H),4.27–4.21(m,2H),3.63–3.54(m,2H),3.37(s,3H),3.06(t,J＝7.2Hz,2H),2.49(t,J＝7.2Hz,2H),2.09ppm(p,J＝7.2Hz,2H)；13C NMR(151MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ＝199.33(s),173.16(s),136.87(s),133.00(s),128.55(s),127.99(s),70.42(s),63.36(s),58.88(s),37.39(s),33.23(s),19.37(s)ppm；HRMS:[M+H]+calculated forC14H19O4:251.1205,found 251.1276；IR(KBr)υ3451,3353,3061,2934,2893,2821,2393,1733,1684,1580,1449,1179,1100,985,749,692,658,569cm-1。
实施例16、4-苯甲酰基丁酸2-四氢呋喃乙酯(化合物III-16)的制备
在20mL反应管中加入化合物二苯甲酰基甲烷112mg(0.5mmol)、K2CO37mg(0.025mmol)、四氢糠醛丙烯酸酯147μL(1mmol)和0.5mL四氢糠醇，控温在85℃搅拌反应24小时，冷却至室温(18～25℃)，转移至10mL的小烧瓶中，先减压蒸馏出溶剂，然后用中性氧化铝过柱子，所用展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝13：1～4：1，即得化合物III-16 126mg，产率91％；1H NMR(600MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ＝7.96(d,J＝7.8Hz,2H),7.55(t,J＝7.3Hz,1H),7.49–7.42(m,2H),4.17(dd,J＝11.3,3.4Hz,1H),4.14–4.08(m,1H),4.03(dd,J＝11.3,6.8Hz,1H),3.87(dd,J＝14.6,7.2Hz,1H),3.77(dt,J＝17.1,8.6Hz,1H),3.06(t,J＝7.2Hz,2H),2.49(t,J＝7.1Hz,2H),2.08(p,J＝7.1Hz,2H),1.99(dt,J＝12.4,7.5Hz,1H),1.95–1.83(m,2H),1.59ppm(tt,J＝15.7,7.9Hz,1H)；13C NMR(151MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ＝199.40(s),173.19(s),136.93(s),133.04(s),128.60(s),128.05(s),76.51(s),68.42(s),66.46(s),37.47(s),33.30(s),28.02(s),25.67(s),19.45(s)ppm；HRMS:[M+H]+calculated for C16H21O4:277.1362,found 277.1431；IR(KBr)υ3749,3442,3061,2950,2874,2391,2347,1734,1684,1449,1209,1076,999,750,692,659,570cm-1。
实施例17、4-苯甲酰基丁酸2,2,2-三氟乙酯(化合物III-17)的制备
在20mL反应管中加入化合物二苯甲酰基甲烷112mg(0.5mmol)、K2CO37mg(0.025mmol)、丙烯酸三氟乙酯127μL(1mmol)和0.5mL三氟乙醇，控温在85℃搅拌反应24小时，冷却至室温(18～25℃)，转移至10mL的小烧瓶中，先减压蒸馏出溶剂，然后用中性氧化铝过柱子，所用展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝13：1～4：1，即得化合物III-17 22mg，产率16％；1H NMR(600MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ＝7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.57(t,J＝7.4Hz,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,2H),4.48(q,J＝8.5Hz,2H),3.07(t,J＝7.1Hz,2H),2.57(t,J＝7.2Hz,2H),2.12ppm(p,J＝7.1Hz,2H)；13C NMR(151MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ＝199.04(s),171.65(s),136.83(s),133.19(s),128.67(s),128.02(s),125.75(s),123.92(s),122.08(s),120.24(s),60.65(s),60.40(s),60.16(s),59.92(s),37.13(s),32.78(s),19.10(s)ppm；HRMS:[M+H]+calculated for C13H14F3O3:275.0817,found 275.0891；IR(KBr)υ3491,3395,3336,3075,3012,2849,2811,2421,1756,1676,1451,1290,1273,1183,1149,991,736,658,572cm-1。
实施例18、4-苯甲酰基丁酸环己酯(化合物III-18)的制备
在20mL反应管中加入化合物二苯甲酰基甲烷112mg(0.5mmol)、K2CO37mg(0.025mmol)、丙烯酸三氟乙酯158μL(1mmol)和0.5mL乙醇或环已醇，控温在85℃搅拌反应24小时，冷却至室温(18～25℃)，转移至10mL的小烧瓶中，直接旋出溶剂或先减压蒸馏出溶剂，然后用中性氧化铝过柱子，所用展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝13：1～4：1，即得化合物III-18 23mg或19mg，产率17％或14％。
为了进一步拓宽反应条件，使用实施例1的条件，区别在于分别使用K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、KOH和KHCO3为催化剂，控温在85℃搅拌反应2小时，然后检测产物的收率，并以不添加催化剂作为对照，结果如表1所示。同时按照实施例1的方法，区别在于控温在60℃搅拌反应，结果如表1所示。
表1、无机碱、温度对1，5-酮酯类化合物得率的影响
注：a表示在60℃下搅拌反应
结果显示，使用K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、KOH和KHCO3作为催化剂均能催化二苯甲酰基甲烷和丙烯酸乙酯合成式III-1的化合物，表明K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、KOH和KHCO3等无机碱均能催化1，5-酮酯类化合物合成。从反应温度来看，在温度为60℃条件下同样能够合成III-1的化合物，收率稍低；在温度为85℃效果最佳，由于温度过高同样影响产物的生成，因此本发明控制反应温度为60～100℃。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (9)

1.无机碱催化1，5-酮酯类化合物的合成方法，其特征在于：以通式I化合物为原料，无机碱为催化剂，在醇溶剂中控温60~100℃下，与通式II化合物经过迈克尔加成，逆克莱森缩合和酯交换三级串联反应得到1，5-酮酯类化合物，通式如III，其化学反应式如下：
R1，R2为苯基、对甲氧基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对甲基苯基、对甲酸甲酯基苯基、对叔丁基苯基、或4-（1,4-二甲基己基）苯基或吡啶基；
R3为氢或C1-C4直链或支链烷基；
R4为氢或C1-C4直链或支链烷基；
R5为C1-C6直链、支链或环状烷基，卤素或烷氧基取代的C1-C6直链、支链或环状烷基、苯基、苄基或四氢糠醛基；
所述醇溶剂为甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇、正己醇、甲氧乙醇、四氢糠醇、苄醇、三氟乙醇或环己醇；所述无机碱为Na2CO3、Cs2CO3、K2CO3或KHCO3。
2.根据权利要求1所述无机碱催化1，5-酮酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述R1，R2为苯基、对叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、2-吡啶基或4-（1,4-二甲基己基）苯基；
R3为氢或甲基；R4为氢或甲基；
R5为甲基、乙基、苯基、环己基、正己基、正丁基、叔丁基、三氟乙基、苄基、甲氧乙基或四氢糠醛基。
3.根据权利要求1或2所述无机碱催化1，5-酮酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述三级串联反应的条件是在60~100℃搅拌反应2~24小时。
4.根据权利要求1或2所述无机碱催化1，5-酮酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述三级串联反应后还包括去除溶剂，过中性氧化铝柱子，展开剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶液。
5.根据权利要求4所述无机碱催化1，5-酮酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述混合溶液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为3:1~25:1。
6.根据权利要求1或2所述无机碱催化1，5-酮酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述三级串联反应中，通式II化合物过量。
7.根据权利要求1或2所述无机碱催化1，5-酮酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述三级串联反应中，通式I化合物与通式II化合物的摩尔比为0.5:1。
8.根据权利要求1或2所述无机碱催化1，5-酮酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述无机碱添加量相当于通式I化合物摩尔量的1/20。
9.根据权利要求1或2所述无机碱催化1，5-酮酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述通式I化合物为二苯甲酰基甲烷、1，3-双（4-甲氧基苯基）1，3-丙二酮、1，3-二（2-吡啶基）1，3-丙烷二酮或阿伏苯宗；
所述通式II化合物为丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯、巴豆酸乙酯、甲基丙烯酸苄酯、甲基丙烯酸三氟乙酯、甲基丙烯酸环己酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸正己酯、丙烯酸苄酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸甲氧乙酯、四氢糠醛丙烯酸酯、丙烯酸三氟乙酯。
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