CN109503581A

CN109503581A - 一种螺[哌啶并-4,7＇-吡咯并[1,2-d]四唑]-6＇-羧酸的合成方法

Info

Publication number: CN109503581A
Application number: CN201811539641.9A
Authority: CN
Inventors: 张大为; 周强; 白有银; 高明飞; 付新雨; 姚宝元; 谭汝鹏; 孔祥南; 刘鲜; 赵廷; 王曦; 孙春; 卢荣昌; 刘雨雷; 魏昕睿; 于凌波; 马汝建
Original assignee: Wuxi Apptec Co Ltd
Current assignee: Wuxi Apptec Co Ltd
Priority date: 2018-12-17
Filing date: 2018-12-17
Publication date: 2019-03-22

Abstract

本发明涉及一种螺[哌啶并‑4,7'‑吡咯并[1,2‑D]四唑]‑6'‑羧酸的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分五步，第一步，用劳森试剂硫化化合物1得到化合物2，第二步，在氢化钠作用下，化合物2和碘甲烷反应得到化合物3，第三步，化合物3和水合肼得到化合物4，第四步，化合物4在盐酸条件下和亚硝酸钠作用合环生成化合物5，第五步，化合物5用氢氧化钠水解生成化合物6。反应式如下：

Description

一种螺[哌啶并-4,7'-吡咯并[1,2-D]四唑]-6'-羧酸的合成方法

技术领域

本发明涉及一种螺[哌啶并-4,7'-吡咯并[1,2-D]四唑]-6'-羧酸的合成方法，即化合物1-（叔丁氧羰基）-5',6'-二氢螺[哌啶并-4,7'-吡咯并[1,2-D]四唑]-6'-羧酸的合成方法。

背景技术

化合物1-（叔丁氧羰基）-5',6'-二氢螺[哌啶并-4,7'-吡咯并[1,2-D]四唑]-6'-羧酸（CAS:1250995-82-4）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前1-（叔丁氧羰基）-5',6'-二氢螺[哌啶并-4,7'-吡咯并[1,2-D]四唑]-6'-羧酸合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。

发明内容

本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的1-（叔丁氧羰基）-5',6'-二氢螺[哌啶并-4,7'-吡咯并[1,2-D]四唑]-6'-羧酸的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。

本发明的技术方案：一种1-（叔丁氧羰基）-5’,6’-二氢螺[哌啶并-4,7’-吡咯并[1,2-D]四唑]-6’-羧酸的合成方法，本发明分五步，第一步，用劳森试剂在甲苯中硫化化合物1得到化合物2，第二步，在氢化钠作用下，化合物2在四氢呋喃中和碘甲烷反应得到化合物3，第三步，化合物3在乙醇中和水合肼反应得到化合物4，第四步，化合物4溶于乙腈在盐酸条件下和亚硝酸钠作用合环生成化合物5，第五步，化合物5在乙醇和二氯甲烷中用氢氧化钠水解生成化合物6。反应式如下：

第一步的反应温度为80℃，反应时间过夜；第二步0-5℃，氢化钠分批加入，搅拌30分钟，再滴加碘甲烷，反应时间为2小时；第三步，乙醇回流过夜；第四步反应温度为5-20℃，反应时间2小时；第五步反应温度为室温，反应时间为3小时。

本发明缩写的中文释义：TLC：薄层色谱法。

劳森试剂：（CAS: 19172-47-5）。

本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料，通过四步合成（1-（叔丁氧羰基）-5’,6’-二氢螺[哌啶并-4,7’-吡咯并[1,2-D]四唑]-6’-羧酸，该方法路线短，整体收率高达57.9% ，反应易于放大，操作方便。

具体实施方式

本发明反应式如下：

实施例：

第一步：将劳森试剂（63.8 g，157.79 mmol）分批加到化合物1（103 g, 0.316 mol）的甲苯（0.8 L）溶液中，在80℃下搅拌过夜。 TLC（二氯甲烷/甲醇体积比=20/1）显示原料反应完全。反应液用碳酸钾水溶液（500 mL）洗涤，有机相干燥真空浓缩，柱层析（石油醚/乙酸乙酯体积比=2/1~1/2）分离的到化合物2（64g，59.2%）

第二步：在0-5℃下，将氢化钠（12 g，300 mmol）分批加入到化合物2（64 g，187 mmol）的四氢呋喃（600 mL）溶液中，搅拌30分钟，0℃下滴加碘甲烷（53 g，374 mmol），室温搅拌2小时。 TLC（石油醚/乙酸乙酯体积比=1/1）显示原料反应完全。反应液用饱和氯化铵溶液（250 mL）淬灭，用乙酸乙酯（250 mL x 3）萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到黄色油状化合物3（66 g，100%）。

第三步：化合物3（66 g，0.185 mol）和水合肼（46 g，0.927 mol）的乙醇溶液回流过夜。TLC（石油醚/乙酸乙酯体积比=1/1）显示原料反应完全，反应液真空浓缩后用二氯甲烷（600 mL）溶解，水（300 mL）洗，有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到胶状化合物4（60g， 94 %）。

第四步：5-10℃下，亚硝酸钠（29.4 g，0.426 mol）的水（100 mL）溶液滴加到化合物4（72 g，0.212 mol）的乙腈（600 mL）和0.5 M盐酸（600 mL）溶液中，10-20℃ 搅拌 2小时。TLC （二氯甲烷/甲醇体积比=20/1）显示原料消耗完全，反应液直接用二氯甲烷(500 mLx 2）萃取，干燥浓缩。柱层析（石油醚/乙酸乙酯体积比=10/1~6/1）分离得到化合物5（37 g,50%）的白色固体。

第五步：0℃条件下，将氢氧化钠（8 g， 0.2 mol）的水（100 mL）溶液滴加到化合物5（36.5 g， 0.104 mol）的乙醇（300 mL）和二氯甲烷（50 mL）溶液中，室温搅拌3小时。TLC（石油醚/乙酸乙酯体积比=1/1）显示原料反应完全，真空浓缩，用1M 盐酸溶液调节 pH=4，白色固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，得到白色固体化合物6 (35 g，95 %）

¹H NMR: MeOD 400 MHz

δ 4.678-4.651 (m, 2H), 4.137-4.025(m, 2H), 3.978 (t, 1H), 3.500 (m, 1H),3.150 (m, 1H), 2.217-2.151 (m, 1H), 1.904-1.869(m, 1H), 1.796-1.741 (m, 2H),1.482 (s, 9H)。

Claims

1.一种1-(叔丁氧羰基）-5’,6’-二氢螺[哌啶并-4,7’-吡咯并[1,2-D]四唑]-6’-羧酸的合成方法，其特征是：包括以下步骤，第一步，用劳森试剂在甲苯中硫化化合物1得到化合物2，第二步，在氢化钠作用下，化合物2在四氢呋喃中和碘甲烷反应得到化合物3，第三步，化合物3在乙醇中和水合肼反应得到化合物4，第四步，化合物4溶于乙腈在盐酸条件下和亚硝酸钠作用合环生成化合物5，第五步，化合物5在乙醇和二氯甲烷中用氢氧化钠水解生成化合物6；反应式如下：

。

2.根据权利要求1所述的一种1-(叔丁氧羰基）-5’,6’-二氢螺[哌啶并-4,7’-吡咯并[1,2-D]四唑]-6’-羧酸的合成方法，其特征是：第一步80℃反应过夜。

3.根据权利要求1所述的一种1-(叔丁氧羰基）-5’,6’-二氢螺[哌啶并-4,7’-吡咯并[1,2-D]四唑]-6’-羧酸的合成方法，其特征是：第二步0-5℃，氢化钠分批加入，搅拌30分钟，再滴加碘甲烷，反应时间为2小时。

4.根据权利要求1所述的一种1-(叔丁氧羰基）-5’,6’-二氢螺[哌啶并-4,7’-吡咯并[1,2-D]四唑]-6’-羧酸的合成方法，其特征是：第三步，乙醇回流过夜。

5.根据权利要求1所述的一种1-(叔丁氧羰基）-5’,6’-二氢螺[哌啶并-4,7’-吡咯并[1,2-D]四唑]-6’-羧酸的合成方法，其特征是：第四步反应温度为5-20℃，反应时间2小时。

6.根据权利要求1所述的一种1-(叔丁氧羰基）-5’,6’-二氢螺[哌啶并-4,7’-吡咯并[1,2-D]四唑]-6’-羧酸的合成方法，其特征是：第五步反应温度为室温，反应时间为3小时。