CN109498838A - 一种可注射软骨修复水凝胶及其制备方法 - Google Patents

一种可注射软骨修复水凝胶及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种可注射软骨修复水凝胶及其制备方法，属于生物医学工程技术领域。本发明以胺化硫酸软骨素、氧化葡聚糖和封装生长因子海藻酸钠微球为材料，成功制备了一种具有长效缓释生长因子的可注射软骨修复水凝胶，该种水凝胶通过添加海藻酸钠微球，实现生长因子的长效缓释；并且，胺化硫酸软骨素和氧化葡聚糖能通过席夫碱反应形成水凝胶，使得该种水凝胶可以实现可注射的目的，方便临床操作。本发明的可注射软骨修复材料具有良好的生物相容性和软骨诱导修复能力，对受损软骨组织的再生有明显的促进作用。

Description

一种可注射软骨修复水凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种可注射软骨修复水凝胶及其制备方法，属于生物医学工程技术领域。
背景技术
关节软骨缺损病是临床上发病率极高的一种病，该病患者随着年龄的增大身体上会出现越来越明显的肢体障碍，极大的影响了患者的生活、工作及其他社会活动，给患者带来了较大的医疗负担。
目前，软骨损伤的治疗方法有非手术疗法和外科手术治疗方法，非手术疗法包括药物治疗(糖皮质激素类药物和非甾体等抗炎药)和物理疗法(红外线辐射)。这两种治疗方法的原理都是基于降低关节处神经的敏感性，从而缓解关节损伤带来的痛苦，但效果较小、适用范围比较有限。所以，外科手术是软骨损伤患者选择的主要的治疗方法，较普遍使用的有微骨折术、自体骨软骨移植术、自体软骨细胞移植术、异体骨软骨移植术等。
组织工程技术给软骨损伤修复带来了新的治疗方法，而水凝胶具有良好的三维网络结构和可调的弹性形状，是软骨损伤修复的理想材料。很多的研究已证明在水凝胶中加入生长因子能有效治疗软骨损伤，但是由于水凝胶的特殊结构，容易导致生长因子的突然释放，治疗效果不理想。此外，现有的水凝胶软骨修复材料多为成型后用于软骨损伤修复，在临床使用上操作不方便、塑性困难。
因此，研制一种具有长效释放生长因子的可注射软骨修复水凝胶，有望为关节软骨缺损提供一种有效的治疗手段。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种可注射软骨修复水凝胶及其制备方法，本发明的可注射软骨修复水凝胶具有良好的生物相容性和软骨诱导修复能力，对受损软骨组织的再生有明显的促进作用。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种可注射软骨修复水凝胶，所述水凝胶包含胺化硫酸软骨素、氧化葡聚糖和封装生长因子海藻酸钠微球。
作为本发明所述可注射软骨修复水凝胶的优选实施方式，所述水凝胶包含如下重量份的组分：胺化硫酸软骨素10～50份、氧化葡聚糖10～50份、封装生长因子海藻酸钠微球1～5份。
作为本发明所述可注射软骨修复水凝胶的优选实施方式，所述水凝胶包含如下重量份的组分：胺化硫酸软骨素47.5份、氧化葡聚糖47.5份、封装生长因子海藻酸钠微球5份。
作为本发明所述可注射软骨修复水凝胶的优选实施方式，所述封装生长因子海藻酸钠微球中的生长因子为TGF-β1、BMP-2、IGF-1中的至少一种。
作为本发明所述可注射软骨修复水凝胶的优选实施方式，所述胺化硫酸软骨素的制备方法为：将硫酸软骨素溶解在蒸馏水中，配制成硫酸软骨素溶液，然后用氢氧化钠溶液和盐酸溶液调节硫酸软骨素溶液的pH；加入己二酸二酰肼、1-羟基苯并三唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，室温反应；将反应液透析，冷冻干燥，即得胺化硫酸软骨素。
作为本发明所述可注射软骨修复水凝胶的优选实施方式，所述胺化硫酸软骨素的制备方法为：称取硫酸软骨素溶解在蒸馏水中，配制成浓度为1～5mg/mL的硫酸软骨素溶液，然后用浓度为0.1mol/L的NaOH溶液和HCl溶液将硫酸软骨素溶液的pH调节至6.8，然后按摩尔比硫酸软骨素：己二酸二酰肼：1-羟基苯并三唑：n1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐＝1：10：5：5，加入己二酸二酰肼、1-羟基苯并三唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，然后室温下反应4～24h，然后将反应液加入到透析袋(截留分子量：10000)透析3～4天，冷冻干燥，即得胺化硫酸软骨素。
作为本发明所述可注射软骨修复水凝胶的优选实施方式，所述氧化葡聚糖的制备方法为：将葡聚糖溶解在蒸馏水中，配制成葡聚糖溶液，加入高碘酸钠避光搅拌；然后加入乙二醇，室温下搅拌；将反应液透析，冷冻干燥，即得氧化葡聚糖。
作为本发明所述可注射软骨修复水凝胶的优选实施方式，所述氧化葡聚糖的制备方法为：称取葡聚糖溶解在蒸馏水中，配制成质量浓度为5～10％wt的葡聚糖溶液，然后按摩尔比葡聚糖：高碘酸钠＝5:1，向葡聚糖溶液加入高碘酸钠，避光搅拌24h，然后加入与高碘酸钠等摩尔量的乙二醇，室温下搅拌30～60min，然后将反应液加入到透析袋(截留分子量：3500)透析3～4天，冷冻干燥，即得氧化葡聚糖。
作为本发明所述可注射软骨修复水凝胶的优选实施方式，所述封装生长因子海藻酸钠微球的制备方法为：
(1)将海藻酸钠溶解在蒸馏水中，配制成海藻酸钠溶液，加入生长因子搅拌，得海藻酸钠生长因子溶液；
(2)将山梨醇酐单油酸酯加入橄榄油中，配制成山梨醇酐单油酸酯的橄榄油有机相，加入步骤(1)所得的海藻酸钠生长因子溶液，搅拌；然后加入氯化钙溶液搅拌；然后加入异丙醇搅拌，离心，保留沉淀；将沉淀用异丙酮分散，离心，用蒸馏水洗涤沉淀，将沉淀冷冻干燥，即得封装生长因子海藻酸钠微球。
作为本发明所述可注射软骨修复水凝胶的优选实施方式，所述封装生长因子海藻酸钠微球的制备方法为：
(1)称取海藻酸钠溶解在蒸馏水中，配制成质量浓度为1～5％wt的海藻酸钠溶液，然后按质量比海藻酸钠：生长因子＝100000：1加入生长因子，搅拌30min，得海藻酸钠生长因子溶液，备用；
(2)量取司班80，加入到橄榄油中配置成含司班浓度为1％wt的橄榄油有机相，然后按体积比海藻酸钠生长因子溶液：橄榄油有机相＝1：(6～10)，将海藻酸钠生长因子溶液加入到有机相中，1000rpm搅拌60～90min，然后加入和海藻酸钠生长因子溶液等体积的氯化钙溶液(浓度为20mg/mL)，500rpm搅拌60～90min，然后加入与氯化钙溶液等体积的异丙醇，250～500rpm搅拌10～20min；6000rpm离心10min，保留沉淀；将沉淀用异丙酮分散，然后6000rpm离心10min，重复3～5次，然后用蒸馏水洗涤沉淀，然后将沉淀置于-80℃冷冻干燥，24～36h，即得海藻酸钠载生长因子微球。
本发明还提供了上述可注射软骨修复水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)按配比称取胺化硫酸软骨素和氧化葡聚糖，分别溶解于蒸馏水中，配置成胺化硫酸软骨素溶液和氧化葡聚糖溶液；
(2)将步骤(1)所得的胺化硫酸软骨素溶液、氧化葡聚糖溶液与封装生长因子海藻酸钠微球混合，即得可注射软骨修复水凝胶。
作为本发明所述可注射软骨修复水凝胶的制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，胺化硫酸软骨素溶液的质量浓度为1～5％，氧化葡聚糖溶液的质量浓度为1～5％。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明以胺化硫酸软骨素、氧化葡聚糖和封装生长因子海藻酸钠微球为材料，成功制备了一种具有长效缓释生长因子的可注射软骨修复水凝胶，该种水凝胶通过添加海藻酸钠微球，实现生长因子的长效缓释；并且，胺化硫酸软骨素和氧化葡聚糖能通过席夫碱反应形成水凝胶，使得该种水凝胶可以实现可注射的目的，方便临床操作。本发明的可注射软骨修复材料具有良好的生物相容性和软骨诱导修复能力，对受损软骨组织的再生有明显的促进作用。
附图说明
图1为效果例1中的细胞毒性检测结果统计图。
图2为效果例2中的体外释放结果图。
具体实施方式
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
一种可注射软骨修复水凝胶，包含如下重量份的组分：胺化硫酸软骨素47.5份、氧化葡聚糖47.5份、封装生长因子海藻酸钠微球5份。该水凝胶为流质凝胶状。
本实施例水凝胶的制备方法为：
(1)胺化硫酸软骨素的制备
称取硫酸软骨素溶解在蒸馏水中，配制成浓度为5mg/mL的硫酸软骨素溶液，然后用浓度为0.1mol/L的NaOH溶液和HCl溶液将硫酸软骨素溶液的pH调节至6.8，然后按摩尔比硫酸软骨素：己二酸二酰肼：1-羟基苯并三唑：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐＝1：10：5：5，加入己二酸二酰肼、1-羟基苯并三唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，然后室温下反应12h，然后将反应液加入到透析袋(截留分子量：10000)透析3天，冷冻干燥，即得胺化硫酸软骨素；
(2)氧化葡聚糖的制备
称取葡聚糖溶解在蒸馏水中，配制成质量浓度为5％wt的葡聚糖溶液，然后按摩尔比葡聚糖：高碘酸钠＝5:1，向葡聚糖溶液加入高碘酸钠，避光搅拌24h，然后加入与高碘酸钠等摩尔量的乙二醇，室温下搅拌30min，然后将反应液加入到透析袋(截留分子量：3500)透析3天，冷冻干燥，即得氧化葡聚糖；
(3)海藻酸钠载生长因子微球的制备
称取海藻酸钠溶解在蒸馏水中，配制成质量浓度为3％wt的海藻酸钠溶液，然后按质量比海藻酸钠：生长因子＝100000：1加入生长因子，搅拌30min，得海藻酸钠生长因子溶液，备用；
量取司班80，加入到橄榄油中配置成含司班浓度为1％wt的橄榄油有机相，然后按体积比海藻酸钠生长因子溶液：橄榄油有机相＝1：8，将海藻酸钠生长因子溶液加入到有机相中，1000rpm搅拌80min，然后加入和海藻酸钠生长因子溶液等体积的氯化钙溶液(浓度为20mg/mL)，500rpm搅拌75min，然后加入与氯化钙溶液等体积的异丙醇，450rpm搅拌15min；6000rpm离心10min，保留沉淀；将沉淀用异丙酮分散，然后6000rpm离心10min，重复3～5次，然后用蒸馏水洗涤沉淀，然后将沉淀置于-80℃冷冻干燥，24h，即得海藻酸钠载生长因子微球；
(4)可注射软骨修复水凝胶的制备
按配比称取胺化硫酸软骨素和氧化葡聚糖，分别溶解于蒸馏水中，配置成质量浓度均为1～5％wt的胺化硫酸软骨素溶液和氧化葡聚糖溶液；将所得的胺化硫酸软骨素溶液、氧化葡聚糖溶液与封装生长因子海藻酸钠微球混合，即得可注射软骨修复水凝胶。
实施例2
一种可注射软骨修复水凝胶，包含如下重量份的组分：胺化硫酸软骨素45份、氧化葡聚糖50份、封装生长因子海藻酸钠微球5份。该水凝胶为流质凝胶状。
本实施例水凝胶的制备方法同实施例1。
实施例3
一种可注射软骨修复水凝胶，包含如下重量份的组分：胺化硫酸软骨素49.5份、氧化葡聚糖49.5份、封装生长因子海藻酸钠微球1份。该水凝胶为流质凝胶状。
本实施例水凝胶的制备方法同实施例1。
实施例4
一种可注射软骨修复水凝胶，包含如下重量份的组分：胺化硫酸软骨素10份、氧化葡聚糖50份、封装生长因子海藻酸钠微球1份。该水凝胶为流质凝胶状。
本实施例水凝胶的制备方法同实施例1。
实施例5
一种可注射软骨修复水凝胶，包含如下重量份的组分：胺化硫酸软骨素50份、氧化葡聚糖10份、封装生长因子海藻酸钠微球5份。该水凝胶为流质凝胶状。
本实施例水凝胶的制备方法同实施例1。
效果例1本发明实施例1～5水凝胶的细胞相容性试验
将实施例1～5制备的可注射软骨修复水凝胶进行细胞毒性评价实验(按国标GB/T16886.5-2003进行实验)，细胞毒性检测结果如图1所示，其中，control为对照组，实验组1～5分别使用实施例1～5的水凝胶，横坐标为培养天数，纵坐标为细胞相对增值率。
由图1可知，实施例1～5在与间充质干细胞(MSCS)共培养3天后，其细胞相对增殖率均低于90％，但可以看出随培养时间的延长，细胞相对增长率有明显的上升。说明本发明的可注射软骨修复水凝胶具有一定的促进间充质干细胞生长的能力。
效果例2本发明实施例1～5水凝胶的体外释放试验
分别将实施例1～5的样品放入离心管中，即为实验组1～5，加入8mL的PBS(磷酸缓冲溶液)，在37℃、135rpm的水浴振荡器中降解，按预定的时间取2mL释放基质，随后补充新鲜的释放基质2mL，取出来的释放基质用紫外测其在207nm处的吸收度，并绘制标准曲线，得到释放基质中BSA(牛血清白蛋白)的含量。
释放率＝m1/m2*100％；
上述公式中：m1为测试样品在PBS缓冲溶液中溶出的BSA的量；m2为测试样品在中BSA的总量。
体外释放结果如图2所示，其中，横坐标为天数，纵坐标为释放率。由图2可知，实验组1～5在释放实验开始的24天内均没有明显的突释现象，说明本发明的可注射水凝胶可以很大地提高生长因子的生物利用率，解决了很多软骨修复水凝胶在释生长因子初期突释的问题。并且，实验组1的体外释放结果最佳，即当胺化硫酸软骨素为47.5重量份、氧化葡聚糖为47.5重量份、封装生长因子海藻酸钠微球为5重量份时，水凝胶具有最佳的体外释放结果。
效果例3本发明实施例1～5水凝胶的力学性能测试
分别将实施例1～5的圆柱状样品(直径15mm，高度10mm)采用通用测试机测其应力-应变曲线，测试速率为1mm/min，当试样的压缩应变为80％时就停止压缩，测量其压缩模量。力学性能测试结果如表1所示。
表1
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5
压缩模量(kPa) 5687±34 6914±15 4934±47 5864±64 6348±24
由表1可知，本发明的可注射水凝胶具有较好的力学性能。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (9)

1.一种可注射软骨修复水凝胶，其特征在于，所述水凝胶包含胺化硫酸软骨素、氧化葡聚糖和封装生长因子海藻酸钠微球。
2.如权利要求1所述的可注射软骨修复水凝胶，其特征在于，所述水凝胶包含如下重量份的组分：胺化硫酸软骨素10～50份、氧化葡聚糖10～50份、封装生长因子海藻酸钠微球1～5份。
3.如权利要求2所述的可注射软骨修复水凝胶，其特征在于，所述水凝胶包含如下重量份的组分：胺化硫酸软骨素47.5份、氧化葡聚糖47.5份、封装生长因子海藻酸钠微球5份。
4.如权利要求1～3任一项所述的可注射软骨修复水凝胶，其特征在于，所述封装生长因子海藻酸钠微球中的生长因子为TGF-β1、BMP-2、IGF-1中的至少一种。
5.如权利要求1～3任一项所述的可注射软骨修复水凝胶，其特征在于，所述胺化硫酸软骨素的制备方法为：将硫酸软骨素溶解在蒸馏水中，配制成硫酸软骨素溶液，然后用氢氧化钠溶液和盐酸溶液调节硫酸软骨素溶液的pH；加入己二酸二酰肼、1-羟基苯并三唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，室温反应；将反应液透析，冷冻干燥，即得胺化硫酸软骨素。
6.如权利要求1～3任一项所述的可注射软骨修复水凝胶，其特征在于，所述氧化葡聚糖的制备方法为：将葡聚糖溶解在蒸馏水中，配制成葡聚糖溶液，加入高碘酸钠避光搅拌；然后加入乙二醇，室温下搅拌；将反应液透析，冷冻干燥，即得氧化葡聚糖。
7.如权利要求1～3任一项所述的可注射软骨修复水凝胶，其特征在于，所述封装生长因子海藻酸钠微球的制备方法为：
(1)将海藻酸钠溶解在蒸馏水中，配制成海藻酸钠溶液，加入生长因子搅拌，得海藻酸钠生长因子溶液；
(2)将山梨醇酐单油酸酯加入橄榄油中，配制成山梨醇酐单油酸酯的橄榄油有机相，加入步骤(1)所得的海藻酸钠生长因子溶液，搅拌；然后加入氯化钙溶液搅拌；然后加入异丙醇搅拌，离心，保留沉淀；将沉淀用异丙酮分散，离心，用蒸馏水洗涤沉淀，将沉淀冷冻干燥，即得封装生长因子海藻酸钠微球。
8.如权利要求1～7任一项所述的可注射软骨修复水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)按配比称取胺化硫酸软骨素和氧化葡聚糖，分别溶解于蒸馏水中，配置成胺化硫酸软骨素溶液和氧化葡聚糖溶液；
(2)将步骤(1)所得的胺化硫酸软骨素溶液、氧化葡聚糖溶液与封装生长因子海藻酸钠微球混合，即得可注射软骨修复水凝胶。
9.如权利要求8所述的可注射软骨修复水凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，胺化硫酸软骨素溶液的质量浓度为1～5％，氧化葡聚糖溶液的质量浓度为1～5％。
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