CN109498733A - 一种龙血竭纳米混悬剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种龙血竭纳米混悬剂及其制备方法，涉及纳米混悬剂技术领域。本发明所述龙血竭纳米混悬剂，包括龙血竭和稳定剂，所述龙血竭和稳定剂的质量比为1:0.1～2；平均粒径10～1000nm。本发明提供的龙血竭纳米混悬剂可以在仅包括龙血竭和稳定剂的情况下保持稳定，工艺简单。本发明所述龙血竭纳米混悬剂的粒径小，具有极高的药物传输效率，同时具有对肿瘤的被动靶向功能。本发明的试验显示，龙血竭纳米混悬剂能够在人工肠液和血浆等生理介质中稳定存在，可满足龙血竭口服给药、注射、外用或腔道给药等多种给药方式的需求，还可用于保健品以及含漱、牙膏、护肤等多种快消品和日化制品。

Description

一种龙血竭纳米混悬剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及纳米混悬剂技术领域，尤其涉及一种龙血竭纳米混悬剂及其制备方法。
背景技术
龙血竭(Resina Draconis)为传统名贵中药，始载于《唐本草》。龙血树的树皮一旦被割破，会流出殷红的汁液，像人的鲜血，因而得名。龙血竭为百合科龙血树属植物剑叶龙血树Dracaenacochinchinenis(Lour)S.C.Chen受伤后流出的树脂，或游含脂木材经乙醇提取得到的树脂(刘源焕，国产血竭药理、临床应用与制剂综述[J],第二届临床中药药学学术研讨会论文集,2009,7:412-418)。龙血竭微有清香，味淡微湿，具有活血定痛、化瘀止血及生肌敛疮等功效。现代药理学研究结果表明，龙血竭具有止血、改变血液流变学、脑保护、抗炎镇痛、促进表皮修复、抗菌、抗肿瘤、降脂和降糖等药理作用，临床上用于治疗心脑血管疾病、痔疮、月经不调、外伤出血及糖尿病并发症等(《龙血竭的药理、临床及质量控制研究进展》，中国医院用药评价与分析，2017，17(11)：1445-1447)。
化学研究表明，龙血竭含有黄酮、挥发油、酚类、强心苷、多糖等成分；黄酮类为龙血竭的主要成分(《龙血竭化学成分研究进展》，中国药房，2010，21(15)：1437-1439)，其中龙血素A、龙血素B,、7,4’-二经基黄酮,紫檀蔑,白藜声醇为其中最主要的五种有效成分(LIY,XIAO W,et al.Simultaneous determination of five active components in resinadraconis and its extract by HPLC[J].China Journal of Chinese Material Medica,2012,37(7):929-933)。
龙血竭水溶性差，难于给药，生物利用度低，导致体内研究大大受限。常规制剂通常经多次给药后会出现较大的峰谷波动现象，经口服后在肠胃道中会迅速崩解溢出，对肠胃造成了较大的刺激性。故研究者们将它制成了不同剂型，如微胶囊、固体分散体、环糊精包合物、缓释滴丸、软膏、超微粉等(《龙血竭剂型的研究进展》，当代医学，2017，23(31)：175-178)。
纳米粒是所有纳米大小纳米颗粒的统称，其包括胶束、脂质体、固体脂质纳米粒、纳米球、纳米囊、纳米混悬剂等结构上各不相同的纳米载药体系。由于药物纳米粒具有很小的粒径，比表面积巨大，所以可提高药物的表观溶解度、加速溶出、增大吸收接触面积，从而提高难溶性药物生物利用度，并可用于静脉注射。纳米混悬剂(nanosuspensions)是一种特殊的纳米粒，是由纯药物形成纳米大小的颗粒、其外周“包覆”稳定剂分子使其稳定下来的载药纳米粒。龙血竭给药剂量较大，普通的载药纳米粒(如胶束、脂质体、聚合物纳米粒)因载药量低而难以满足临床用药或者保健使用的需求。
发明内容
本发明为了龙血竭的难溶问题，提供了一种龙血竭纳米混悬剂，处方简单，载药量高，在人工胃肠液和血浆等其他生理介质中稳定，可满足口服、注射、外用、腔道给药等多种给药方式的需求，并可用于保健品以及含漱、牙膏、护肤等多种快消品和日化制品。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种龙血竭纳米混悬剂，包括龙血竭和稳定剂，所述龙血竭和稳定剂的质量比为1:0.1～2；平均粒径10～500nm。
优选的，所述稳定剂包括泊洛沙姆188、维生素E-甲氧基聚乙二醇琥珀酸酯、聚乙二醇-聚己内酯、甲氧基聚乙二醇-聚乳酸、PEG-PLGA、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-甲氧基聚乙二醇、大豆卵磷脂、油酸钠、油酸、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇中的一种或多种。
优选的，所述龙血竭纳米混悬剂的剂型为口服液、片剂、粉剂、颗粒剂、散剂、微囊剂或注射剂。
本发明还提供了上述技术方案所述龙血竭纳米混悬剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将龙血竭和非水溶性的稳定剂溶于有机溶剂，得到混合液A；所述有机溶液能够与水混溶；
(2)将水溶性的稳定剂与水混合，得到水相；
(3)在超声或搅拌条件下，将所述混合液A与水相混合，得到混合液B；
(4)去除所述混合液B中的有机溶剂，得到龙血竭纳米混悬剂；
若所述稳定剂均为非水溶性，则水相为纯水。
优选的，所述步骤(1)中，混合液A中的龙血竭质量体积浓度为0.1％～20％。
优选的，所述步骤(1)中，能够与水混溶的有机溶剂包括DMSO、DMF、甲醇、乙醇、丙醇、乙腈、异丙醇、PEG400和PEG600中的一种或多种。
优选的，所述步骤(3)中，混合液A与水的体积比为1:1～50。
优选的，若所述龙血竭纳米混悬剂为固体时，还包括将去除所述有机溶剂的混合液B与冻干保护剂混合得到混合物C，冷冻干燥，得到龙血竭纳米混悬剂的冻干品。
优选的，所述冻干保护剂的质量占龙血竭纳米混悬剂总体积的百分比为0.1％～20％。
优选的，所述冻干保护剂包括泊洛沙姆188、甘露醇、海藻糖、麦芽糖、葡萄糖和聚乙烯吡咯烷酮K30中的一种或多种。
本发明还提供了前述技术方案所述龙血竭纳米混悬剂或上述技术方案所述制备方法得到的龙血竭纳米混悬剂在制备药品、保健品或日用品中的应用。
本发明取得的有益效果：
本发明提供了一种龙血竭纳米混悬剂，包括龙血竭和稳定剂，所述龙血竭和稳定剂的质量比为1:0.1～2，平均粒径10～1000nm。本发明提供的龙血竭纳米混悬剂可以在仅包括龙血竭和稳定剂的情况下保持稳定，工艺简单。本发明所述龙血竭纳米混悬剂载药量高，具有极的药物传输效率，具有对肿瘤的被动靶向功能。本发明的试验显示，龙血竭纳米混悬剂能够在人工肠液和血浆等生理介质中稳定存在，可满足龙血竭口服给药、注射、外用或腔道给药等多种给药方式的需求，其溶血率低，安全性能好。本发明的龙血竭纳米混悬剂还可用保健品及含漱、牙膏、护肤等多种快消品和日化制品。
附图说明
图1为制备例1中龙血竭纳米混悬剂的平均粒径分布图；
图2为制备例1中龙血竭纳米混悬剂在人工胃肠液中的稳定性考察(n＝5)；左图表示龙血竭纳米混悬剂在人工胃液中的稳定性，右图表示龙血竭纳米混悬剂在人工肠液中的稳定性；
图3为制备例1中龙血竭纳米混悬剂的溶血考察(n＝3)；
图4为制备例2中龙血竭纳米混悬剂的平均粒径分布图；
图5为制备例2中龙血竭纳米混悬剂在人工胃肠液中的稳定性考察(n＝5)；左图表示龙血竭纳米混悬剂在人工胃液中的稳定性，右图表示龙血竭纳米混悬剂在人工肠液中的稳定性；
图6为制备例2中龙血竭纳米混悬剂的溶血考察(n＝3)；
图7为制备例3中龙血竭纳米混悬剂的平均粒径分布图；
图8为制备例3中龙血竭纳米混悬剂在人工胃肠液中的稳定性考察(n＝5)；左图表示龙血竭纳米混悬剂在人工胃液中的稳定性，右图表示龙血竭纳米混悬剂在人工肠液中的稳定性；
图9为制备例4中龙血竭纳米混悬剂的平均粒径分布图；
图10为制备例8中龙血竭纳米混悬剂的平均粒径分布图。
具体实施方式
本发明提供了一种龙血竭纳米混悬剂，包括龙血竭和稳定剂，所述龙血竭和稳定剂的质量比为1:0.1～2，所述龙血竭纳米混悬剂的平均粒径为10～1000nm。
在本发明中，所述龙血竭为中药原料，采用本领域已知的符合原料药规范的龙血竭即可。
在本发明中，所述龙血竭和稳定剂的质量比优选为1:0.4～1.0，更优选1：0.6～0.8。在本发明限定的龙血竭和稳定剂质量比下，可以保证制备的龙血竭纳米颗粒在结构上属于纳米混悬剂，同时具有较高的载药量，满足较大剂量下临床应用的需要。
在本发明中，所述稳定剂的种类优选的包括泊洛沙姆188、维生素E-甲氧基聚乙二醇琥珀酸酯、聚乙二醇-聚己内酯、甲氧基聚乙二醇-聚乳酸、PEG-PLGA、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-甲氧基聚乙二醇、大豆卵磷脂、油酸钠、油酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)中的一种或多种；当所述稳定剂为多种时，可以是：P188和油酸钠、TPGS和油酸钠、PCL-PEG和油酸钠、TPGS和SPC等组合。在本发明中，泊洛沙姆188、维生素E-甲氧基聚乙二醇琥珀酸酯、聚乙二醇-聚己内酯、甲氧基聚乙二醇-聚乳酸、PEG-PLGA、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-甲氧基聚乙二醇、大豆卵磷脂、油酸钠和油酸则用于包覆龙血竭并提高提高其在溶液中的稳定性。在本发明中，所述稳定剂选择聚乙二醇-聚己内酯时，优选的所述聚乙二醇-聚己内酯(mPEG-PCL)中：PEG嵌段的分子量范围在500～20000，更优选为2000～10000；PCL嵌段的分子量的范围在500～20000，更优选为2000～5000。
在本发明中，所述龙血竭纳米混悬剂中，优选的还可以视情况加入苄泽58和/或苄泽S20，能够辅助稳定剂进一步提高龙血竭纳米悬浮剂的稳定性。如本发明的制备例35～45所示。
在本发明中，所述龙血竭纳米混悬剂的最终应用剂型包括但不限于口服液、片剂、胶囊、颗粒剂、贴剂、凝胶、软膏、冻干粉、微囊或注射液。试验表明，本发明所述龙血竭纳米混悬剂可以在人工肠液、人工胃液的环境下稳定，可制成口服制剂；本发明所述龙血竭纳米混悬剂体内静脉给药完全不溶血，可制备成注射剂；本发明所述龙血竭纳米混悬剂还可用于保健品及含漱、牙膏、护肤等多种快消品和日化制品。本发明对具体剂型的制备方法无特殊限定，在制成不同剂型时还可包括相应的药学、保健品或日用品上可接受的辅料。
本发明还提供了上述技术方案所述龙血竭纳米混悬剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将龙血竭和非水溶性的稳定剂溶于有机溶剂，得到混合液A；所述有机溶液能够与水混溶；
(2)将水溶性的稳定剂与水混合，得到水相；
(3)在超声或搅拌条件下，将所述混合液A与水相混合，得到混合液B；
(4)去除所述混合液B中的有机溶剂，得到龙血竭纳米混悬剂；
若所述稳定剂均为非水溶性，则水相为纯水。
本发明按照稳定剂是否能够溶于水分为水溶性的稳定剂和非水溶性的稳定剂，在本发明选用的稳定剂中，只有P188和油酸钠为水溶性的稳定剂，其他均为非水溶性的稳定剂。
本发明将龙血竭和非水溶性的稳定剂溶于有机溶剂，得到混合液A；所述有机溶液能够与水混溶。
在本发明中，所述能够与水混溶的有机溶剂包括但不限于DMSO、DMF、甲醇、乙醇、丙醇、乙腈、异丙醇、PEG400和PEG600中的一种或多种；或者以上溶剂与乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷等于水不相混溶的有机溶剂的混合体系，只要混合体系能和水混溶同时能很好溶解药物和辅料即可。
在本发明中，龙血竭在混合液A中的质量百分浓度为0.1％～20％，优选为1％～10％。
本发明将水溶性的稳定剂与水混合，得到水相，若稳定剂均为非水溶性时则水相为纯水。优选的，当本发明采用的稳定剂中包括P188或/和油酸钠时，P188或/和油酸钠与水混合形成水相，其他稳定剂则与有机溶剂混合形成混合液A。
得到混合液A后，本发明在超声或搅拌条件下，将混合液A与水相混合，得到混合液B。
在本发明中，所述超声的频率优选为200～350W，更优选为250W；所述超声的温度优选为10～40℃，更优选为25℃；所述超声的时间优选为0.5～20min，更优选为2～10min。
在本发明中，所述搅拌的速率优选为100～1500rpm，更优选为200～1000rpm；所述搅拌的温度优选为10～60℃，更优选为20～40℃；所述搅拌的时间优选为1～60min，更优选为5～30min。
本发明进行超声或搅拌的主要目的是为了促进药物从有机相到水相的快速均匀扩散，同时对稳定剂向药物纳米颗粒表面的自组装提供能量。
在本发明中，所述混合液A与水相的体积比优选的为1:2～50，更优选为1:5～20。在本发明中，可根据混合液A的性质选择将混合液A加入水相中，或将水相加入混合液A中。
得到混合液B后，本发明将混合液B中的有机溶剂去除，得到龙血竭纳米混悬剂。本发明对如何去除有机溶剂的方式没有特殊限定，采用本领域已知的方式即可，比如旋转蒸发、透析或渗析法。
本发明优选的将去除有机溶剂后的混合液B干燥，制成固体状态的龙血竭纳米混悬剂，以便储存和运输，使用时以水或溶剂重悬即可。本发明优选的将去除所述有机溶剂的混合液B与冻干保护剂混合得到混合物C，冷冻干燥，得到龙血竭纳米混悬剂。
在本发明中，所述冻干保护剂包括但不限于泊洛沙姆188、甘露醇、海藻糖、麦芽糖、葡萄糖、聚乙烯吡咯烷酮K30中的一种或两种及两种以上的组合，优选甘露醇为冻干保护剂。在本发明中，所述冻干保护剂的用量优选为0.1％～20％(g/100mL)；更优选的，冻干保护剂用量为0.5～5％(g/100mL)。
本发明提供的制备方法简单方便，易于操作，适用于大规模工业化生产。
本发明所述龙血竭纳米混悬剂在使用时可以采用高浓度的氯化钠或葡萄糖水溶液稀释分散，制成0.9％氯化钠或5％葡萄糖生理等渗体积的龙血竭纳米混悬液，以适应临床应用。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
制备例1
条件：稳定剂：P188，龙血竭与稳定剂的质量比为1:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为1mg/mL，有机溶剂为乙醇。
称取龙血竭20mg溶于1.2mL无水乙醇中，P188 20mg溶于20ml去离子水中，250W超声条件下将上述乙醇溶液缓慢滴注至20mL去离子水中,继续超声2min，随后减压旋转蒸发除去乙醇，得龙血竭纳米混悬剂。动态光散射法测得平均粒径为183.1nm(图1)，多分散性指数(PDI)为0.127，电位仪测得表面电位值-19.3mV。
制备例2
条件：稳定剂：P188，龙血竭与稳定剂的质量比为1:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为1mg/mL，有机溶剂为乙醇。700rpm磁力搅拌不同时间。
称取20mg龙血竭溶于0.5ml无水乙醇，另取20mg P188溶于20ml去离子水中为水相，室温、700rpm磁力搅拌下，将含药乙醇溶液滴入水相，分别在继续搅拌5min、10min、20min、30min、1h后取样，减压旋转蒸发除去有机溶剂，测定所得的龙血竭纳米混悬剂的粒径大小与分布，结果如表1所示，可知搅拌在本制备例的条件下，搅拌5分钟到60分钟，所得龙血竭纳米混悬剂的粒径相差不大，以搅拌10分钟为宜。搅拌10min后的龙血竭纳米混悬剂的平均粒径分布如图9所示。
表1 制备例2得到的龙血竭纳米混悬液的粒径和分布
制备例3
条件：稳定剂：P188，龙血竭与稳定剂的质量比为1:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为1mg/mL，有机溶剂为乙醇。1300rpm磁力搅拌不同时间。
称取30mg龙血竭溶于1.2ml无水乙醇，另取30mgP188溶于30ml水中为水相，室温、1300rpm磁力搅拌，将含药乙醇溶液滴入水相，分别继续搅拌5min、10min、20min、30min、1h后取样，减压旋转蒸发除去有机溶剂，测定制备的龙血竭纳米混悬剂粒径大小与分布。结果如表2所示，可知在制备例5的制备条件下，继续搅拌5-60分钟，搅拌时间对纳米混悬剂的粒径没有影响。
表2 制备例3得到的龙血竭纳米混悬液的粒径和分布
制备例4
条件：稳定剂：P188，龙血竭与稳定剂的质量比为1:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为1mg/mL，有机溶剂为乙醇。450rpm磁力搅拌10min。
称取8mg龙血竭溶于0.4ml无水乙醇，8mg P188溶于8ml水中，室温、450rpm磁力搅拌下，将含药乙醇溶液滴入水相，继续搅拌10min，减压旋转蒸发除去有机溶剂，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为163.8nm，多分散性指数(PDI)为0.111，表面电位-15.7mV。
制备例5
条件：稳定剂：P188，龙血竭与稳定剂的质量比为1:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为1mg/mL，有机溶剂为乙醇。50℃和700rpm下磁力搅拌10min。
称取8mg龙血竭溶于0.4ml无水乙醇，8mg P188溶于8ml水中，50℃恒温水浴和700rpm磁力搅拌下，将含药乙醇溶液滴入水相搅拌10min，减压旋转蒸发除去有机溶剂，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为173.2nm，多分散性指数(PDI)为0.198，电位值-33.8mV。
制备例6
条件：稳定剂：P188，龙血竭与稳定剂的质量比为1:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为2mg/mL，有机溶剂为乙醇。700rpm磁力搅拌10min。
称取20mg龙血竭溶于0.8ml无水乙醇，20mg P188溶于10ml水中，室温和700rpm磁力搅拌下，将含药乙醇溶液滴入水相，继续搅拌10min，减压旋转蒸发除去有机溶剂，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为157.5nm，多分散性指数(PDI)为0.092，电位值-16.3mV；室温放置3天后，平均粒径为175.0nm，多分散性指数(PDI)为0.121，电位值-18.8mV；室温放置7天后，平均粒径为177.7nm，多分散性指数(PDI)为0.131，电位值-10.4mV。
制备例7
条件：稳定剂：P188，龙血竭与稳定剂的质量比为1:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为1mg/mL，有机溶剂为乙醇。超声处理。
称取3mg龙血竭溶于0.2mL甲醇，3mg P188溶于3ml水中，室温和250W超声下，将含药乙醇溶液滴入水相，减压旋转蒸发除去有机溶剂，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为184.3nm，多分散性指数(PDI)为0.151，电位值-18.0mV。
制备例8
条件：稳定剂：P188，龙血竭与稳定剂的质量比为1:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为1mg/mL，有机溶剂为乙醇。700rpm磁力搅拌20min。
称取2000mg龙血竭溶于80ml无水乙醇，另取2000mg P188溶于2000ml去离子水中为水相，室温、700rpm磁力搅拌下，将含药乙醇溶液滴入水相，继续搅拌20min，减压旋转蒸发除去有机溶剂，测定所得的龙血竭纳米混悬剂的粒径为159.9nm，多分散指数PDI值为0.149，表面电位-17.5mV；室温放置3天后，平均粒径167.7nm,PDI值为0.172，表面电位-20.7mV；室温放置一周后，平均粒径177.4nm,PDI值为0.046，表面电位-13.7mV。
制备例9
条件：稳定剂：P188，龙血竭与稳定剂的质量比为1:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为1mg/mL，有机溶剂为丙酮。超声处理。
称取龙血竭3mg溶于0.3mL丙酮中，另取3mg P188溶于3ml水中，室温和250W超声条件下将上述丙酮溶液缓慢滴注至水相，超声2min，减压旋转蒸发除去丙酮，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为192.5nm，多分散性指数(PDI)为0.117，电位值-8.54mV。
制备例10
条件：稳定剂：P188，龙血竭与稳定剂的质量比为3:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为1mg/mL，有机溶剂为乙醇。5℃超声处理。
称取龙血竭9mg溶于0.4mL无水乙醇中，P188 3mg溶于9ml去离子水中，5℃和250W超声条件下将上述乙醇溶液缓慢滴注至水相。超声2min，减压旋转蒸发除去乙醇，即得龙血竭纳米混悬剂，测得平均粒径为147.2nm，多分散性指数(PDI)为0.131，电位值-19.9mV。
制备例11
条件：稳定剂：P188，龙血竭与稳定剂的质量比为3:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为3mg/mL，有机溶剂为乙醇。5℃超声处理。
称取15mg龙血竭溶于0.6mL无水乙醇中，5mg P188溶于5ml去离子水中，5℃和250W超声下将上述乙醇溶液缓慢滴注至水相，继续超声2min，减压旋转蒸发除去乙醇，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为195.2nm，多分散性指数(PDI)为0.144，电位值-11.8mV。
制备例12
条件：稳定剂：P188，龙血竭与稳定剂的质量比为5:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为5mg/mL，有机溶剂为乙醇。超声处理。
称取龙血竭25mg溶于0.5mL无水乙醇中，P188 5mg溶于5ml去离子水中，室温、250W超声下将上述乙醇溶液缓慢滴注至水相，超声2min，减压旋转蒸发除去无水乙醇，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为265.5nm，多分散性指数(PDI)为0.123，电位值-7.82mV。
制备例13
条件：稳定剂：P188，龙血竭与稳定剂的质量比为10:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为3mg/mL，有机溶剂为乙醇。200W超声处理。
称取龙血竭50mg溶于0.5mL无水乙醇中，P188 5mg溶于5ml去离子水中，室温和200W超声条件下将上述乙醇溶液缓慢滴注至水相，超声2min，减压旋转蒸发除去无水乙醇，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为221.6nm，多分散性指数(PDI)为0.155，电位值-3.21mV。
制备例14
条件：稳定剂：P188，龙血竭与稳定剂的质量比为1:2，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为1mg/mL，有机溶剂为乙醇。超声处理。
称取3mg龙血竭，6mg的P188共同溶于0.3mL无水乙醇，室温和250W超声条件下将上述乙醇溶液缓慢滴注至3mL去离子水中，超声2min，减压旋转蒸发除去乙醇，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为112.2nm，多分散性指数(PDI)为0.121，电位值-21.7mV。
制备例15
条件：稳定剂：P407，龙血竭与稳定剂的质量比为1:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为1mg/mL，有机溶剂为乙醇。700rpm磁力搅拌不同时间。
称取30mg龙血竭溶于1.2ml无水乙醇，30mg P407溶于30ml水中，室温、700rpm磁力搅拌下，将含药乙醇滴入水相，继续搅拌5min、10min、20min、30min、1h后分别取样，减压旋转蒸发除去有机溶剂，即得龙血竭纳米混悬剂。测得粒径大小与分布如表3所示，可知在制备例8的条件下，搅拌时间对粒径影响也不大，整体上以搅拌10分钟为宜。搅拌10min所得龙血竭纳米混悬剂的平均粒径分布如图10所示。
表3 制备例15得到的龙血竭纳米混悬液的粒径和分布
制备例16
条件：稳定剂：泊洛沙姆P124，龙血竭与稳定剂的质量比为1:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为1mg/mL，有机溶剂为乙醇。超声处理。
称取8mg龙血竭溶于0.4ml无水乙醇，8mg泊洛沙姆P124溶于8ml水中，室温和250W超声条件下，将含药乙醇溶液滴入水相，减压旋转蒸发除去有机溶剂，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为185.6nm，多分散性指数(PDI)为0.203，电位值-23.8mV。
制备例17
条件：稳定剂：泊洛沙姆P237，龙血竭与稳定剂的质量比为1:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为1mg/mL，有机溶剂为乙醇。超声处理。
称取8mg龙血竭溶于0.4ml无水乙醇，8mg泊洛沙姆P237溶于8ml水中，室温和250W超声条件下，将含药乙醇溶液滴入水相，减压旋转蒸发除去有机溶剂，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为192.8nm，多分散性指数(PDI)为0.215，电位值-20.7mV。
制备例18
条件：稳定剂：泊洛沙姆P338，龙血竭与稳定剂的质量比为1:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为1mg/mL，有机溶剂为乙醇。超声处理。
称取8mg龙血竭溶于0.4ml无水乙醇，8mg泊洛沙姆P338溶于8ml水中，室温和250W超声条件下，将含药乙醇溶液滴入水相，减压旋转蒸发除去有机溶剂，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为209.5nm，多分散性指数(PDI)为0.209，电位值-19.9mV。
制备例19
条件：稳定剂：TPGS，龙血竭与稳定剂的质量比为1:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为1mg/mL，有机溶剂为乙醇。超声处理。
称取3mg龙血竭、3mg的TPGS共同溶于0.3mL无水乙醇，室温和250W超声条件下将上述乙醇溶液缓慢滴注至3mL去离子水中，超声2min，减压旋转蒸发除去乙醇，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为140.0nm，多分散性指数(PDI)为0.146，电位值-1.93mV。
制备例20
条件：稳定剂：TPGS，龙血竭与稳定剂的质量比为1:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为1mg/mL，有机溶剂为丙酮。超声处理。
称取3mg龙血竭，3mg的TPGS共同溶于0.3mL丙酮，室温和250W超声条件下将上述丙酮溶液缓慢滴注至3mL去离子水中，超声2min，减压旋转蒸发除去丙酮，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为157.8nm，多分散性指数(PDI)为0.165，电位值-7.50mV。
制备例21
条件：稳定剂：TPGS，龙血竭与稳定剂的质量比为1:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为1mg/mL，有机溶剂为甲醇。超声处理。
称取3mg龙血竭，3mg的TPGS共同溶于0.2mL甲醇，室温和250W超声条件下将上述丙酮溶液缓慢滴注至3mL去离子水中，减压旋转蒸发除去甲醇，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为174.6nm，多分散性指数(PDI)为0.120，电位值-22.70mV。
制备例22
条件：稳定剂：TPGS，龙血竭与稳定剂的质量比为5:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为1mg/mL，有机溶剂为乙醇。超声处理。
称取10mg龙血竭、2mgTPGS共同溶于0.5mL无水乙醇中，室温、250W超声条件下将上述乙醇溶液缓慢滴注至10mL去离子水中，超声2min，减压旋转蒸发除去乙醇，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为167.4nm，多分散性指数(PDI)为0.116，电位值-23.8mV。
制备例23
条件：稳定剂：TPGS，龙血竭与稳定剂的质量比为5:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为5mg/mL，有机溶剂为乙醇。超声处理。
称取15mg龙血竭、3mgTPGS溶于0.8mL无水乙醇中，室温和250W超声条件下将上述乙醇溶液缓慢滴注至3mL去离子水中，超声2min，减压旋转蒸发除去乙醇，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为203.1nm，多分散性指数(PDI)为0.181，电位值-8.34mV。
制备例24
条件：稳定剂：TPGS，龙血竭与稳定剂的质量比为1:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为5mg/mL，有机溶剂为乙醇。超声处理。
称取15mg龙血竭、15mgTPGS溶于0.8mL无水乙醇中，室温和250W超声条件下将上述乙醇溶液缓慢滴注至3mL去离子水中，减压旋转蒸发除去乙醇，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为322.5nm，多分散性指数(PDI)为0.204，电位值-16.2mV。
制备例25
条件：稳定剂：油酸，龙血竭与稳定剂的质量比为1:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为1mg/mL，有机溶剂为乙醇。超声处理。
称取5mg龙血竭、5mg油酸共同溶于0.4mL无水乙醇中，室温和150W超声条件下将上述乙醇溶液缓慢滴注至5mL去离子水，减压旋转蒸发除去乙醇，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为226.9nm，多分散性指数(PDI)为0.247，电位值-13.1mV。
制备例26
条件：稳定剂：油酸，龙血竭与稳定剂的质量比为6:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为6mg/mL，有机溶剂为乙醇。超声处理。
称取30mg龙血竭、5mg油酸共同溶于0.8mL无水乙醇，室温和250W超声条件下将上述乙醇溶液缓慢滴注至5mL去离子水中，减压旋转蒸发除去乙醇，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为209.3nm，多分散性指数(PDI)为0.086，电位值-13.1mV。
制备例25
条件：稳定剂：油酸，龙血竭与稳定剂的质量比为5:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为1mg/mL，有机溶剂为乙醇。超声处理。
称取龙血竭10mg、2mg油酸溶于0.4mL无水乙醇中，室温250W超声条件下缓慢滴注至10mL去离子水中，减压旋转蒸发除去乙醇，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为234.7nm，多分散性指数(PDI)为0.145，电位值-0.387mV。
制备例26
条件：稳定剂：油酸钠，龙血竭与稳定剂的质量比为5:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为5mg/mL，有机溶剂为乙醇。超声处理。
称取20mg龙血竭溶于0.8mL无水乙醇中，4mg油酸钠溶于4ml水中，250W超声条件下将上述丙乙醇溶液缓慢滴注至水相，超声2min，减压旋转蒸发除去乙醇，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为159.2nm，多分散性指数(PDI)为0.127，电位值-38.3mV。
制备例27
条件：稳定剂：油酸钠，龙血竭与稳定剂的质量比为6:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为6mg/mL，有机溶剂为乙醇。超声处理。
称取30mg龙血竭溶于0.8mL丙酮中，5mg油酸钠溶于5ml水中，室温和250W超声条件下将上述丙酮溶液缓慢滴注至水相，超声2min，减压旋转蒸发除去丙酮，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为142.0nm，多分散性指数(PDI)为0.165，电位值-0.331mV。
制备例28
条件：稳定剂：油酸钠，龙血竭与稳定剂的质量比为10:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为10mg/mL，有机溶剂为乙醇。超声处理。
称取30mg龙血竭溶于0.8mL丙酮中，3mg油酸钠溶于5ml水中，室温和250W超声条件下将上述丙酮溶液缓慢滴注至水相，超声2min，减压旋转蒸发除去丙酮，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为163.7nm，多分散性指数(PDI)为0.172，电位值-5.82mV。
制备例29
条件：稳定剂：SPC，龙血竭与稳定剂的质量比为1:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为1mg/mL，有机溶剂为乙醇。超声处理。
称取5mg龙血竭、5mgSPC共同溶于0.4mL无水乙醇中，室温和250W超声条件下将上述乙醇溶液缓慢滴注至5mL去离子水中，超声2min，减压旋转蒸发除去乙醇，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为200.4nm，多分散性指数(PDI)为0.093，电位值-15.3mV。
制备例30
条件：稳定剂：SPC，龙血竭与稳定剂的质量比为1:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为1mg/mL，有机溶剂为甲醇。超声处理。
称取3mg龙血竭、3mgSPC共同溶于0.2mL甲醇中，室温和250W超声条件下将上述乙醇溶液缓慢滴注至3mL去离子水中，减压旋转蒸发除去甲醇，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为265.0nm，多分散性指数(PDI)为0.188，电位值-3.9mV。
制备例31
条件：稳定剂：PCL2000-PEG2000，龙血竭与稳定剂的质量比为1:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为1mg/mL，有机溶剂为甲醇。
称取39mg龙血竭、3mg的mPEG2000-PCL2000共同溶于0.2mL甲醇中，250W超声条件下将上述丙酮溶液缓慢滴注至3mL去离子水中，减压旋转蒸发除去甲醇，即得龙血竭纳米混悬剂。平均粒径为200.7nm，多分散性指数(PDI)为0.384，电位值-13.8mV
制备例32
条件：稳定剂：PCL2000-PEG2000，龙血竭与稳定剂的质量比为3:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为1mg/mL，有机溶剂为丙酮。
称取9mg龙血竭、3mg的mPEG2000-PCL2000共同溶于0.5mL丙酮中，250W超声条件下将上述丙酮溶液缓慢滴注至9mL去离子水中。超声2min左右至全部溶解，随后减压旋转蒸发除去丙酮，即得龙血竭纳米混悬剂。平均粒径为178.5nm，多分散性指数(PDI)为0.201，电位值-14.6mV。
制备例33
条件：稳定剂：PCL1000-PEG5000，龙血竭与稳定剂的质量比为3:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为1mg/mL，有机溶剂为丙酮。
称取龙血竭9mg溶于0.5mL丙酮中，mPEG5000-PCL10003mg溶于9ml去离子水中，250W超声条件下将上述丙酮溶液缓慢滴注至9mL去离子水中。超声2min左右至全部溶解，随后减压旋转蒸发除去丙酮，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为167.1nm，多分散性指数(PDI)为0.152，电位值-6.84mV。
制备例34
条件：稳定剂：PCL2000-PEG2000，龙血竭与稳定剂的质量比为6:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为1mg/mL，有机溶剂为丙酮。超声处理。
称取9mg龙血竭、1.5mg的mPEG2000-PCL2000共同溶于0.5mL丙酮中，另取1.5mg油酸钠溶于9ml水，室温和250W超声条件下将上述丙酮溶液缓慢滴注至水相，超声2min，减压旋转蒸发除去丙酮，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为158.7nm，多分散性指数(PDI)为0.138，电位值-45.3mV。
制备例35
条件：稳定剂：PCL2000-PEG2000+苄泽58，龙血竭与稳定剂的质量比为1:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为1mg/mL，有机溶剂为丙酮。超声处理。
称取18mg龙血竭、15mg的mPEG2000-PCL2000、3mg苄泽58共同溶于1.5mL丙酮中，常温、250W超声条件下将上述丙酮溶液缓慢滴注至18mL去离子水中，继续超声2min，减压旋转蒸发除去丙酮，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为106.4nm，多分散性指数(PDI)为0.236，电位值-10.5mV。
制备例36
条件：稳定剂：P188+苄泽S20，龙血竭与稳定剂的质量比为1:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为3mg/mL，有机溶剂为乙醇。超声处理。
称取30mg龙血竭溶于0.6mL无水乙醇中，另取20mg P188与10mg苄泽S20溶于10ml水中为水相，常温、250W超声条件下将乙醇溶液缓慢滴注至水相中，继续超声2min，减压旋转蒸发除去乙醇，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为206.8nm，多分散性指数(PDI)为0.122，电位值-6.89mV。
制备例37
条件：稳定剂：P188+苄泽S58，龙血竭与稳定剂的质量比为1:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为1mg/mL，有机溶剂为乙醇。超声处理。
称取6mg龙血竭、1mg苄泽58溶于0.4mL无水乙醇中，另取5mg的P188溶于6ml去离子水中为水相，常温和250W超声条件下将上述乙醇溶液缓慢滴注至水相，超声2min，减压旋转蒸发除去乙醇，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为141.1nm，多分散性指数(PDI)为0.221，电位值-9.39mV。
制备例38
条件：稳定剂：油酸+苄泽S58，龙血竭与稳定剂的质量比为1:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为1mg/mL，有机溶剂为乙醇。超声处理。
称取6mg龙血竭、5mg油酸、1mg苄泽58共同溶于0.6ml无水乙醇中，常温和250W超声条件下将上述乙醇溶液缓慢滴注至6mL去离子水中，超声2min，减压旋转蒸发除去无水乙醇，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为184.3nm，多分散性指数(PDI)为0.164，电位值-17.6mV。
制备例39
条件：稳定剂：SPC+苄泽S58，龙血竭与稳定剂的质量比为1:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为1mg/mL，有机溶剂为乙醇。超声处理。
称取6mg龙血竭、5mgSPC、1mg苄泽58共同溶于0.4ml无水乙醇中，常温和250W超声下将上述乙醇溶液缓慢滴注至5mL去离子水中，超声2min，减压旋转蒸发除去乙醇，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为175.3nm，多分散性指数(PDI)为0.162，电位值-5.14mV。
制备例40
条件：稳定剂：PCL2000-PEG2000+苄泽58，龙血竭与稳定剂的质量比为5:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为1mg/mL，有机溶剂为乙醇。超声处理。
称取50mg龙血竭、5mg的mPEG2000-PCL2000和5mg苄泽58共同溶于1mL丙酮，室温和250W超声条件下将丙酮溶液缓慢滴注至10mL去离子水中，超声2min，减压旋转蒸发除去丙酮，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为235.6nm，多分散性指数(PDI)为0.211，电位值-3.18mV。
制备例41
条件：稳定剂：TPGS+苄泽58，龙血竭与稳定剂的质量比为2:3，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为1mg/mL，有机溶剂为乙醇。超声处理。
称取10mg龙血竭、10mgTPGS和5mg苄泽58共同溶于1mL无水乙醇，室温和250W超声条件下将上述乙醇溶液缓慢滴注至10mL去离子水中，超声5min，减压旋转蒸发除去丙酮，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为154.3nm，多分散性指数(PDI)为0.167，电位值-31.8mV。
制备例42
条件：稳定剂：PCL2000-PEG2000+苄泽58，龙血竭与稳定剂的质量比为1:2，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为1mg/mL，有机溶剂为丙酮。超声处理。
称取10mg龙血竭、10mg的mPEG2000-PCL2000和10mg苄泽58共同溶于1mL丙酮，室温和250W超声条件下将上述丙酮溶液缓慢滴注至10mL去离子水中，超声2min，减压旋转蒸发除去丙酮，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为51.71nm，多分散性指数(PDI)为0.243，电位值-4.87mV。
制备例43
条件：稳定剂：PCL2000-PEG2000+苄泽S20，龙血竭与稳定剂的质量比为1:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为10mg/mL，有机溶剂为丙酮。超声处理。
称取60mg龙血竭、40mg的mPEG2000-PCL2000、20mg苄泽S20共同溶于1mL丙酮，室温和250W超声条件下将上述丙酮溶液缓慢滴注至6mL去离子水中，超声2min，减压旋转蒸发除去丙酮，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为224.1nm，多分散性指数(PDI)为0.249，电位值-1.82mV。
制备例44
条件：稳定剂：PCL5000-PEG2000+苄泽58，龙血竭与稳定剂的质量比为1:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为1mg/mL，有机溶剂为丙酮。超声处理。
称取6mg龙血竭、5mg的mPEG5000-PCL2000、1mg苄泽58共同溶于0.5mL丙酮，室温和250W超声条件下将丙酮溶液缓慢滴注至6mL去离子水中，超声2min，减压旋转蒸发除去丙酮，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为105.1nm，多分散性指数(PDI)为0.198，电位值-11.7mV。
制备例45
条件：稳定剂：PCL5000-PEG10000+苄泽58，龙血竭与稳定剂的质量比为5:3，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为2mg/mL，有机溶剂为丙酮。超声处理。
称取10mg龙血竭、5mg的mPEG10000-PCL5000、1mg苄泽58共同溶于0.8mL丙酮，室温和250W超声条件下将上述丙酮溶液缓慢滴注至5mL去离子水中，超声2min，减压旋转蒸发除去丙酮，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为125.5nm，多分散性指数(PDI)为0.165，电位值-17.6mV。
制备例46
条件：稳定剂：TPGS+油酸钠，龙血竭与稳定剂的质量比为5:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为5mg/mL，有机溶剂为乙醇。超声处理。
称取20mg龙血竭、2mgTPGS溶于0.8mL无水乙醇中，另取2mg油酸钠溶于4ml水中为水相，室温和250W超声条件下将上述乙醇溶液缓慢滴注至水相，超声2min，减压旋转蒸发除去丙酮，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为225.8nm，多分散性指数(PDI)为0.143，电位值-41.5mV。
制备例47
条件：稳定剂：P188+油酸钠，龙血竭与稳定剂的质量比为5:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为5mg/mL，有机溶剂为乙醇。超声处理。
称取20mg龙血竭溶于0.8mL无水乙醇中，另取2mg P188和2mg油酸钠溶于4ml水中为水相，室温和250W超声条件下将上述乙醇溶液缓慢滴注至水相，超声2min，减压旋转蒸发除去无水乙醇，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为171.7nm，多分散性指数(PDI)为0.200电位值-28.5mV。
制备例48
条件：稳定剂：PCL2000-PEG2000+油酸钠，龙血竭与稳定剂的质量比为9:8，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为1mg/mL，有机溶剂为丙酮。超声处理。
称取9mg龙血竭、6mg的PCL2000-PEG2000共同溶于0.8mL丙酮中，另取2mg油酸钠溶于9ml水，室温和250W超声条件下将上述丙酮溶液缓慢滴注至水相，超声2min，减压旋转蒸发除去丙酮，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为147.8nm，多分散性指数(PDI)为0.122，电位值-49.4mV。
制备例49
条件：稳定剂：PCL2000-PEG2000+油酸钠，龙血竭与稳定剂的质量比为5:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为5mg/mL，有机溶剂为丙酮。超声处理。
称取20mg龙血竭、2mg的PCL2000-PEG2000共同溶于0.8mL丙酮中，另取2mg油酸钠溶于4ml去离子水，室温和250W超声条件下将上述丙酮溶液缓慢滴注至水相，减压旋转蒸发除去丙酮，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为168.8nm，多分散性指数(PDI)为0.096，电位值-57.9mV。
制备例50
条件：稳定剂：PVP，龙血竭与稳定剂的质量比为1:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为1mg/mL，有机溶剂为乙醇。超声处理。
称取5mg龙血竭溶于0.4mL无水乙醇中，另取5mgPVP溶于5ml去离子水，室温和250W超声条件下将上述乙醇溶液缓慢滴注至水相，减压旋转蒸发除去乙醇，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为229.4nm，多分散性指数(PDI)为0.392，电位值-0.87mV。
制备例51
条件：稳定剂：PVA，龙血竭与稳定剂的质量比为1:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为1mg/mL，有机溶剂为乙醇。超声处理。
称取5mg龙血竭溶于0.4mL无水乙醇中，另取5mgPVA加热溶于5ml去离子水，室温和250W超声条件下将上述乙醇溶液缓慢滴注至水相，减压旋转蒸发除去乙醇，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为167.1nm，多分散性指数(PDI)为0.146，电位值-0.13mV。
制备例52
条件：稳定剂：P188，龙血竭与稳定剂的质量比为2:3，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为1mg/mL，有机溶剂为乙醇。700rpm搅拌。
称取20mg龙血竭溶于1.2mL无水乙醇，30mg的P188溶于20mL去离子水为水相，室温和700rpm搅拌下将上述乙醇溶液滴注至水相，继续搅拌10min，减压旋转蒸发除去乙醇，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为169.9nm，多分散性指数(PDI)为0.063，电位值-17.9mV。
制备例53
条件：稳定剂：P188，龙血竭与稳定剂的质量比为2:3，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为2mg/mL，有机溶剂为乙醇。700rpm搅拌。
称取40mg龙血竭溶于2.4mL无水乙醇，30mg的P188溶于20mL去离子水为水相，室温和700rpm搅拌下将上述乙醇溶液滴注至水相，继续搅拌10min，减压旋转蒸发除去乙醇，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为203.4nm，多分散性指数(PDI)为0.106，电位值-4.77mV。
制备例54
条件：稳定剂：P188，龙血竭与稳定剂的质量比为2:3，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为3mg/mL，有机溶剂为乙醇。700rpm搅拌。
称取60mg龙血竭溶于3.6mL无水乙醇，30mg的P188溶于20mL去离子水为水相，室温和700rpm搅拌下将上述乙醇溶液滴注至水相，继续搅拌10min，减压旋转蒸发除去乙醇，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为413.7nm，多分散性指数(PDI)为0.413，电位值-0.14mV。
制备例55
条件：稳定剂：PLA2000-mPEG2000，龙血竭与稳定剂的质量比为1:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为3mg/mL，有机溶剂为乙醇。700rpm搅拌。
称取10mg龙血竭和10mg的PLA2000-mPEG2000溶于1mL无水乙醇，室温和250W超声条件下滴注于10mL中，继续超声10min，减压旋转蒸发除去乙醇，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为235.8nm，多分散性指数(PDI)为0.113，电位值-18.2mV。
制备例56
条件：稳定剂：PLGA2000-mPEG2000，龙血竭与稳定剂的质量比为1:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为3mg/mL，有机溶剂为乙醇。700rpm搅拌。
称取10mg龙血竭和10mg的PLGA2000-mPEG2000溶于1mL无水乙醇，室温和250W超声条件下滴注于10mL中，继续超声10min，减压旋转蒸发除去乙醇，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为212.5nm，多分散性指数(PDI)为0.136，电位值-19.2mV。
制备例57
条件：稳定剂：DSPE-mPEG2000，龙血竭与稳定剂的质量比为1:1，所得龙血竭纳米混悬剂中龙血竭的浓度为3mg/mL，有机溶剂为乙醇。700rpm搅拌。
称取10mg龙血竭和10mg的DSPE-mPEG2000溶于1mL无水乙醇，室温和250W超声条件下滴注于10mL中，继续超声10min，减压旋转蒸发除去乙醇，即得龙血竭纳米混悬剂。测得平均粒径为148.2nm，多分散性指数(PDI)为0.103，电位值-23.6mV。
实施例1本发明制备的龙血竭纳米悬浮剂在0.9％NaCl、5％Glu、PBS中的稳定性(制备例1、35、36)
按照制备例1、35、36中的方法制备龙血竭纳米混悬剂，配制含有1.8％NaCl、10％Glu和2倍浓度的PBS(2PBS)的溶液；分别考察龙血竭纳米混悬剂在0.9％NaCl、5％Glu、PBS中的稳定性，所述龙血竭纳米混悬剂与各溶液的体积比为1:1。37℃孵育并在特定的时间点测其粒径的变化。
结果：制备例1、制备例35、制备例36的龙血竭纳米混悬剂在0.9％NaCl、5％Glu、PBS的粒径基本稳定，孵育8h之内未发现明显沉淀或粒径增大的现象，分别见表4、表5和表6。
表4 制备例1中龙血竭纳米混悬剂在0.9％NaCl、5％Glu、PBS中孵育不同时间的粒径和粒度分布
表5 制备例35中龙血竭纳米混悬剂在0.9％NaCl、5％Glu、PBS中孵育不同时间的粒径和粒度分布
表6 制备例36中龙血竭纳米混悬剂在0.9％NaCl、5％Glu、PBS中孵育不同时间的粒径和粒度分布
同上方法进行测试，结果发现制备例19的龙血竭纳米混悬剂在生理盐水(0.9％NaCl)中稳定，但在PBS中粒径增加较多，在5％葡萄糖中出现沉淀(表7)。
表7 制备例19中龙血竭纳米混悬剂在0.9％NaCl、5％Glu、PBS中孵育不同时间的平均粒径
同上方法进行测试，结果发现制备例26和47的龙血竭纳米混悬剂在生理盐水和PBS中稳定，但在5％葡萄糖中出现沉淀(表8、表9)。
表8 制备例26中龙血竭纳米混悬剂在0.9％NaCl、5％Glu、PBS中孵育不同时间的平均粒径
表9 制备例26中龙血竭纳米混悬剂在0.9％NaCl、5％Glu、PBS中孵育同时间的平均粒径
实施例2在人工胃肠液中的稳定性考察(制备例1、35、36、2、5)
人工胃液的配置：取浓度为1mol/L的稀盐酸16.4mL，加800mL蒸馏水，10g胃蛋白酶，混匀，加水稀释至1000mL。
人工肠液的配置：6.8g磷酸二氢钾，加水500mL,用0.1mol/L氢氧化钠调pH6.8,另取胰蛋白酶10g，加水溶解，两液混合后加水稀释至1000mL。
取0.5mL过膜后的配置好的人工胃肠液，分别与制备例1、2、3、4和7中的龙血竭纳米混悬剂等体积混合，37℃孵育，并在特定时间点测其粒径的变化。
结果：在人工胃肠液中，龙血竭纳米混悬剂在8h之内粒径变化几乎不大(制备例1孵育图3)，结果如下表所示。说明龙血竭纳米混悬剂在人工胃肠液中基本稳定，能够口服给药。
结果：在人工胃肠液中，制备例1、35、36中的龙血竭纳米混悬剂在与人工胃肠夜中孵育8h之内粒径变化不大(图3)，结果如表10、表11和表12所示。制备例4和7中龙血竭纳米混悬剂在与人工胃肠液中孵育8h后粒径变化也不大，说明本发明的龙血竭纳米混悬剂在人工胃肠液中基本稳定，能够口服给药。
表10 制备例1中龙血竭纳米混悬剂在人工胃肠夜中孵育不同时间的粒径和粒度分布
表11 制备例35中龙血竭纳米混悬剂在人工胃肠夜中孵育不同时间的粒径和粒度分布
表12 制备例36中龙血竭纳米混悬剂在人工胃肠夜中孵育不同时间的粒径和粒度分布
同上方法进行测试，发现制备例2、5、6、8、32、33、52、53、54中龙血竭纳米混悬剂在与人工胃肠液中孵育8h后粒径变化也不大。说明龙血竭纳米混悬剂在人工胃肠液中基本稳定，能够口服给药。
制备例19、26、34只在人工胃液中稳定，在人工肠液中粒径增大。
实施例3龙血竭纳米混悬剂的溶血考察
新鲜配制4％红细胞悬浮液：将现取的老鼠血液5000rpm离心5min，弃去上清，用生理盐水反复洗涤沉淀至上清澄清，将底部的红细胞用生理盐水稀释至4％的体积浓度，得到4％红细胞悬浮液备用。
将所述4％红细胞悬浮液与去离子水按照体积比1:1混合，作为阳性对照组；将所述4％红细胞悬浮液与生理盐水按照体积比1:1混合，作为阴性对照组；将所述4％红细胞悬浮液与等渗的不同浓度的龙血竭纳米混悬剂按照体积比1:1混合，作为实验组；不同浓度的龙血竭纳米混悬剂与去离子水按照体积比1:1混合，作为对照组。将各组混合液37℃孵育4h，5000rpm离心5min，取上清于酶标仪540nm处测吸光值(OD)，按下式计算溶血率：
溶血率＝(OD实验组-OD对照组-OD阴性对照)/(OD阳性对照-OD阴性对照)×100％
结果：制备例1～57中的龙血竭纳米混悬剂的溶血率都很低，满足静脉注射对溶血性的要求。
实施例4龙血竭纳米混悬剂的冻干复溶
取制备例8的龙血竭纳米混悬剂(药载比1:1，1mg/mL)10份，每份2mL，其中一份儿直接冻干，剩余9份分别加入质量体积百分比0.2％PVP、0.5％PVP、1％PVP、2％PVP、3％PVP、4％PVP、10％PVP、1％PEG20000和1％PEG6000作为冻干保护剂，-20℃预冻6h后放入冷冻干燥机冻干，取出加入2mL去离子水，振荡复溶，马尔文粒径仪测定粒径。结果不加保护剂直接冻干的龙血竭纳米混悬剂，加水复溶后平均粒径124.3nm，其他加入冻干保护剂的样品，加水复溶后平均粒径分别为444.4、254.1(双峰)、556.7、765.9、1407、676.6、1277、211.8(PDI值0.299)、145.7(PDI值0.420)nm。显示当以P188为稳定剂，药载比1:1，龙血竭浓度为1mg/mL时，制备的龙血竭纳米混悬剂不需要保护剂即可直接冻干并在复溶后保持原来的粒径和较窄的粒径分布。
取制备例52、53、54的龙血竭纳米混悬剂(P188稳定剂，药载比1:1，龙血竭浓度分别为1、2、3mg/mL)各两份，每份5mL，其中一份儿直接冻干，另外一份分别加入0.5％PVP作为冻干保护剂，-20℃预冻6h后放入冷冻干燥机冻干，取出加入5mL去离子水，振荡复溶，马尔文粒径仪测定粒径(表13)。结果显示适当提高药载比之后，以P188为稳定剂制备的龙血竭纳米混悬剂，即使在提高药物浓度之后，仍然可以不需要保护剂直接冻干，并在复溶后保持原来的粒径和较窄的粒径分布。
表13 制备例52、53、54中龙血竭纳米混悬剂直接冻干和加入0.5％PVP冻干复溶后的的粒径和粒度分布
综合上述实施例可以看出，本发明制备的龙血竭纳米混悬剂在不同溶液中稳定性高，可口服或静脉注射。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种龙血竭纳米混悬剂，包括龙血竭和稳定剂，所述龙血竭和稳定剂的质量比为1:0.1～2；平均粒径10～1000nm。
2.根据权利要求1所述的龙血竭纳米混悬剂，其特征在于，所述稳定剂包括泊洛沙姆188、维生素E-甲氧基聚乙二醇琥珀酸酯、聚乙二醇-聚己内酯、甲氧基聚乙二醇-聚乳酸、PEG-PLGA、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-甲氧基聚乙二醇、大豆卵磷脂、油酸钠、油酸、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇中的一种或多种。
3.权利要求1～2任意一项所述龙血竭纳米混悬剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将龙血竭和非水溶性的稳定剂溶于有机溶剂，得到混合液A；所述有机溶液能够与水混溶；
(2)将水溶性的稳定剂与水混合，得到水相；
(3)在超声或搅拌条件下，将所述混合液A与水相混合，得到混合液B；
(4)去除所述混合液B中的有机溶剂，得到龙血竭纳米混悬剂；
若所述稳定剂均为非水溶性，则水相为纯水。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，混合液A中的龙血竭质量体积浓度为0.1％～20％。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，能够与水混溶的有机溶剂包括DMSO、DMF、甲醇、乙醇、丙醇、乙腈、异丙醇、PEG400和PEG600中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，混合液A与水的体积比为1:1～50。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，若所述龙血竭纳米混悬剂为固体时，还包括将去除所述有机溶剂的混合液B与冻干保护剂混合得到混合物C，冷冻干燥，得到龙血竭纳米混悬剂的冻干品。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述冻干保护剂的质量占龙血竭纳米混悬剂总体积的百分比为0.1％～20％。
9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，所述冻干保护剂包括泊洛沙姆188、甘露醇、海藻糖、麦芽糖、葡萄糖和聚乙烯吡咯烷酮K30中的一种或多种。
10.权利要求1～2任意一项所述龙血竭纳米混悬剂或权利要求3～9任意一项所述制备方法得到的龙血竭纳米混悬剂在制备药品、保健品或日用品中的应用。
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