CN1094768C - 经皮肤给药用贴剂 - Google Patents

Abstract

一种经皮肤给药用贴剂，由以下部分构成：①对药剂成分为非渗透性的背衬层；②位于该背衬层下侧的含有药剂的贮药层；③位于该贮药层及背衬层周缘部分下侧的具有刻痕的不渗透药剂成分的保护膜；④位于该保护膜下侧的压敏性粘接剂层；⑤位于该粘接剂层下侧、不渗透药剂的可剥离衬垫层。该贴剂在给患者用药之前的时间里，可有效地控制药剂的泄漏及逸散，保持保存期间的稳定性。

Description

经皮肤给药用贴剂

本发明涉及适用于经皮肤的药物治疗领域。更详细地说，涉及在给患者经皮肤投药之前的保存期间，有效地抑制药剂的泄漏及逸散而可保持其稳定性的经皮肤给药用贴剂。

近年来，由皮肤或粘膜投用药物的制剂作为给患者用药的手段，已渐受重视起来。经患者的皮肤或粘膜给药的制剂，可对患者全身所有部位投用药物，也使长期地、连续地投用受控制的一定的药量成为可能。

可以经皮肤给药的制剂，一般可分类为药剂分散于粘接剂层的基块型和具有贮药层的贮器型二种。作为现在熟知的典型的基块型经皮肤给药制剂有，如特开昭57-59806号公报上所述的制剂；作为典型的贮器型经皮肤给药制剂，有如特公昭54-16566号公报上所述的。在贮器型制剂中，为投入能使药效成分在一定的时间内在体内作连续循环的控制量的药量，将预先设计的一定量的药效成分、一种或二种以上的溶剂、吸收促进剂、溶解剂、稳定剂、增粘剂等封入在药剂贮层中。

然而，在已往的贮器型制剂结构中，在将药物给患者投用之前的保存期间，会发生药物从控制膜泄漏或逸散使在给患者用药时，药剂量少于预先设计的量。因此，就不能达到使预先设计量的药效成分连续地、进行全身给药这一皮肤给药制剂的目的。为解决这些已往的皮肤给药用贴剂的缺点，已有人开发了各种制剂，如在贮药层的上部及下部设计一种薄膜，使该药剂不受溶剂影响，为保护该药剂不受各种环境因素干扰，用薄膜密封贮药层，使用时，由拉剥开离脱性垫衬露出贮药层再加以使用；还有，用铝制层片薄膜密封贮药层存放，使用前，去除该铝层片，由此提高保存期间的稳定性。但以上二种结构复杂，尚未能解决问题。

又，特开平2-1283号公报上所述的经皮肤给药制剂的例子示于图9。其特征在于，在该贮器型经皮肤给药制剂中，将第二层可剥离的热封膜密封药物有效渗透面积的周围，由此防止药剂在保存时的泄漏与逸散。该可剥离的热封层11由于比可剥离衬垫层6和内侧衬垫(内衬)层9之间的粘结力更弱，当患者使用时，内侧衬垫层9和可剥离衬垫层6共同被去除，形成药剂释放通道。在该经皮肤给药制剂中，可剥离的热封部分尚不能完全将药剂密封于贮器层内，也未能达到完全防止保存时的药剂的泄漏及逸散。另外，在该图中，1为经皮肤给药贴剂；2为背衬层；4为贮药层；5为压敏性粘接剂；8为膜层；9为内侧衬垫层。在下面各附图中，同一符号表示相同的东西。

在这种控制膜的下侧具有压敏性粘接剂的、已往类型的经皮肤投药用贴剂中，药剂从控制膜通过皮肤时要通过粘接剂层，在药剂与粘接剂之间发生相互作用，严重影响到药效成分连续、均匀地经皮肤给入。或者，也会发生压敏性粘接剂的劣化。

本发明的目的在于，解决这些已往的经皮肤给药用贴剂的缺点，提供一种经皮肤给药用贴剂，该制剂可经皮肤投药，将予先设计好的药量和药效成分，稳定连续地投用于全身所有的部位。

本发明的另一目的是在于，提供一种经皮肤给药用贴剂，该制剂在给患者投用之前，最初设计的药量的药效成份可无损地稳定保存。

本发明的再一个目的在于，提供一种经皮肤给药用贴剂，该制剂可不受压敏性粘接剂的影响，使药效成份经皮肤投用成为可能。

上述这些目的，由本发明的具有可按刻痕破裂成规定形状的保护膜的经皮肤给药用贴剂得以达到。

即，本发明为这么一种用于从人体皮肤或粘膜给药的经皮肤给用贴剂，该制剂由以下部分构成：

1.对药效成分为非渗透性(不可透过)的背衬层；

2.位于该背衬层中央部下侧，含有药剂成分的贮药层；

3.位于该贮药层及背衬层外缘部下侧，刻有刻痕，对药剂成分为非渗透性的保护膜；

4.位于该保护膜下侧的压敏性粘接剂层；

5.位于该压敏性粘接剂下侧、不透过药剂成分的、可剥离衬垫层。

下面，根据附图，详细说明本发明。图1所示为本发明的经皮肤给药用贴剂例的截面图；该图(a)为使用前的保存状态，该图(b)为使用时将可剥离衬垫剥离了的状态。又，在该图中，3为保护膜，7表示刻痕。

图1中，位于经皮肤给药用贴剂1中的最上层的是背衬层2。该背衬层有可按需要，放入并固定药剂用的凹坑。该背衬层的外侧形状及凹坑部的形状并无特别限制，一般使用圆形或椭圆形。

该背衬层的材料须对封入贮药层中的所有的药剂皆为不可透过的。对药效成分必须是不可透过性的材料，具体的可以举出聚乙烯、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯，可塑醋酸乙烯-氯乙烯共聚物等可塑醋酸乙烯共聚物，聚酰胺(耐纶)等的塑料薄膜；玻璃纸，醋酸纤维素，乙基纤维素等纤维素薄膜。另外，这些薄膜也可使用铝箔的层制品，铝蒸镀及陶瓷涂覆品。其形状无特别限制，但至少要能收纳、保持贮药层。例如，杯状等。

如图1所示，在该背衬层2中央部下侧，设有含药效成分的贮药层4。

在该贮药层4中含有的成份，可以是单独的药剂成分，也可以是在药效成分之外添加了溶剂、吸收促进剂、溶解剂、稳定剂、增粘剂等一种或二种以上的多成分系药剂。又，药剂可作成溶液状、分散液状、凝胶状、或固体状封入贮药层中。以上各成分根据需要封入所需的量。

作为此处所用的药剂成分，可以是贴敷于患者身上的、可提高治疗效果或预防效果的所有的经皮吸收性药剂。以下举出几个具体例子。

(a)硝化甘油、硝异梨醇等冠状血管扩张药；

(b)盐酸可乐宁、硝苯吡啶等降血压药；

(c)盐酸吗啡、枸橼酸芬太尼等麻醉性镇痛药；

(d)酮洛芬、消炎痛、酮洛酸、氯索洛芬、テニダツプ(替尼达普，tenidap)、盐酸叔丁啡等消炎镇痛药；

(e)硫酸异丙肾上腺素，舒喘咛，盐酸妥布特罗等支气管扩张药；

(f)丙酸睾丸素、氟甲睾酮等男性激素；

(g)安息香酸雌二醇、乙炔基雌二醇、雌三醇等卵胞激素；

(h)黄体酮、炔诺酮、左炔诺孕酮等黄体激素；

(i)色甘酸二钠、苄酞嗪、富马酸凯托替酚等抗过敏药；

(j)盐酸乙苯派丁酮、氟喹酮等肌肉松弛药；

(k)苯海拉明、dl-马来酸氯苯吡胺等抗组胺药；

(l)硫喷妥钠、盐酸氯胺酮等全身麻醉药；

(m)磷酸可待因，盐酸麻黄碱等止咳去痰药；

(n)盐酸二苯哌啶丁醇，甲磺酸陪他组啶等抗晕药；

(o)尼古丁等戒烟助剂。

上述的经皮肤吸收性药剂也可根据需要合用二种以上。又，这些药剂也可根据需要，以衍生为酯的化合物、衍生为酰胺的化合物、衍生为醛缩醇的化合物、或是医学上许可的无机盐、有机盐的形式封入贮药层中。

另外，由这些衍生物及盐组成的药剂、受体内酶及在体内的pH变化等的作用，会变换为活性体。含于贮药剂层中的药剂量根据各种药剂分别而定，以在有效时间内获得预先设计的有效的血中浓度，敷贴块的大小及药效表面积也相应而定。

在贮药层中，由乙醇或乙醇-水组成的溶剂作为基剂，通常在0-40％(重量)范围内使用。再对这些基剂以通常小于40％(重量)的范围添加上面列举的药剂。还可添加以下各种添加剂，如，醋酸纤维素，甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，丙烯酸，羧甲基纤维素钠，硬脂酰醇等增粘剂；克罗他米通，乙二醇，二甘醇，三甘醇，丙二醇，聚乙二醇、聚丙二醇，二甲亚砜，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲基月桂酰胺，异山梨糖醇，橄榄油，蓖麻油，三十碳六烯，含水羊手脂等溶解剂或溶解助剂；磷酯酸衍生物，卵磷脂，脑磷脂，聚(亚烷基)，二醇等乳化剂；月桂酸甲酯，辛酸甲酯，エイゾン(N-十二烷基-ε-己内酰胺，Azone)，油酸，1-薄荷醇，柠檬烯，薄荷油等吸收促进剂；单油酸甘油，单月桂酸甘油，脱水山梨糖醇单月桂酸酯等减缓刺激药剂等。这些添加剂的用于各药剂的最合适的种类及浓度，在可被认为治疗有益，且在药理学上容许的范围内决定。

如图1所示，在该贮药层4及背衬层2的周缘部分下侧，设有具刻痕的、不渗透药剂成分的保护膜3。该保护膜用于在将该药剂用于患者前的保存期间，防止药剂从上述贮药层4中泄漏逸散。

保护膜3须对所有贮药层中含有的成分为非渗透性的，且最好能与背衬层2形成热密封。作为该非渗透性的保护膜的材料，可举出有：聚乙烯，聚丙烯，聚对基苯二甲酸乙二醇酯，聚氯乙烯，聚偏二氯乙烯，可塑醋酸乙烯-氯乙烯共聚物等可塑醋酸乙烯共聚物，聚酰胺等塑料薄膜；玻璃纸，醋酸纤维素，乙基纤维素等纤维素薄膜。又，也可以对这些薄膜作铝箔的层叠或铝蒸镀或使用陶瓷进行涂层，以增加阻挡特性的薄膜。在这些薄膜材料中，最好的是，在任一面的方向上，都不易裂开的薄膜。

如图1所示，保护膜3须刻有刻痕7，并能破裂成规定的形状。该保护膜上的刻痕7，既可设于贮药层4及背衬层2之周缘部一侧，也可设于压敏粘接层5一侧。

表示该保护膜3之一例的平面图及截面图示于图2(a)及(b)。如图2所示，用冲切刀在薄膜3上切出一半深度，形成刻痕7，此时，刻痕上不可有刻穿之处，该薄膜3可以是单层或叠层成双层以上，例如，如图2所示，使用由31及32构成的层合薄膜，从31一侧刻上刻痕，作成保护膜。此时，32的薄膜可用通常的薄膜及可与背衬薄膜热封的材料。

图3(a)及(b)所示为用于本发明的保护膜的第2例的平面图及截面图。如该图所示，作为刻痕7采用了缝纫针眼71。该缝纫针眼71也可由冲切等容易地切刻。

图4(a)及(b)所示为用于本发明的保护膜的第3例的平面图及截面图。如该图所示，除了采用缝纫针眼71作为刻痕7之外，还可加上为方便启剥的纵向缝隙72。

该保护膜3在将经皮肤给药用贴剂用于患者之前的保存期间，防止了药剂从贮药层4的逸散和泄漏，在使用之前，由上述刻痕7裂成规定的形状，形成释放药剂的通道。该保护膜3与上述背衬层2周缘部位的粘接方法并无限定，但一般最好是用无法剥离、可长期粘接的热封。

如图2所示，在该保护膜3的整个下面设有压敏性粘接剂层5。这里所用的粘接剂只要是可将经皮肤给药用贴剂以其周缘部分保持于患者的皮肤或粘膜表面，在剥离可剥离衬垫层时，具有承受从刻痕处撕破保护膜的充分的粘接力，且在皮肤学及粘膜学上许可的粘接剂都可任意使用，若举若干例子，有以下几种粘接剂。

例如，聚-2-乙基己基丙烯酸酯之类丙烯酸系粘接剂，聚丁基甲基丙烯酸酯之类的异丁烯酸系粘接剂，聚二甲基硅氧烷之类硅系粘接剂，聚异戊二烯橡胶、聚异丁烯橡胶、聚丁二烯橡胶、天然橡胶之类的橡胶系粘接剂、纤维素衍生物、天然橡胶等。

另外，如图1，可剥离衬垫层6位于压敏性粘接剂层5之下侧。该可剥离衬垫层6覆盖了整个经皮肤给药用贴剂的下侧面，如需要，也可置备剥离用的端部。构成该可剥离衬垫层的材料须是对药剂为非渗透性的，具体地可举出构成上述背衬层的塑料薄膜，纤维素薄膜等。

如图1(b)所示，在本发明中，撕离可剥离衬垫层6，使被刻痕7包围部分的保护膜层3沿刻痕破裂而被除去，其周缘部分仍原样留存于皮肤给药用贴剂上。因此，在给患者贴敷药剂时，保护膜3下的压敏性粘接剂层5，只残留于周缘部分，而并不留存于药剂经皮肤释放时的释放通道上。由此，可在药剂与压敏性粘接剂之间互相不产生影响的情况下使药剂经皮肤释出。

图5所示为本发明的经皮肤给药用贴剂1的第2例的截面图，该图中，8表示膜层。

在该图5的经皮肤给药用贴剂中，与图1中的不同的是，在图1结构之外，还具有在背衬层2周缘部及贮药层4所形成的整体和保护膜3之间的膜层8。膜的空隙率及微孔的大小对各药剂按其控制目的可任意决定。背衬层2和膜层8、保护膜3的粘接方法没有限定，一般最好是不可剥离的、可长期粘接的热封。

作为形成该膜层8的材料，一般可用可与上述背衬层2粘接的可渗透药剂的树脂，例如：可使用如下列举的材料。

聚乙烯、聚丙烯等的聚烯烃、聚酯、聚碳酸酯、聚氯乙烯、聚酰胺、聚酰亚胺、聚丙烯腈、聚苯乙烯衍生物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、乙烯-聚乙烯醇共聚物、氟树脂、丙烯酸树脂、环氧树脂等塑料薄膜、纤维素等纤维素薄膜，发泡聚异戊二烯橡胶等多孔质胶片等。

图6所示为本发明的经皮肤给药用贴剂1的第3例的截面图，该图中，6a表示非离层处理部分，6b表示离层处理部分。

该图6的经皮肤给药用贴剂1是对图1中所示制剂的可剥离衬垫层6的、与压敏粘接剂层5接触一面的一部分(6b)作离层处理3的制剂。

即，可剥离衬垫层6上，其与对应于保护膜3除去的部分的压敏粘接剂层5接触的一面6a未作离层处理，而与压敏性粘接剂接触、须剥离的一面6b作了离层处理。因此，沿刻痕破裂成规定形状的部分的压敏粘接剂层5和可剥离衬垫层6的粘接力增大，而其它的周缘部分的压敏粘接剂层5和可剥离衬垫层6的粘接力减弱。由此，可容易地将可剥离衬垫层剥离成由刻痕所定下的形状。作为此处的离层处理，可举出硅处理或氟碳处理等。

图7所示为本发明的经皮肤给药用贴剂1的第4例的截面图，在该图中，61表示第一可剥离衬垫层，62表示第二可剥离衬垫层。

在图7中，将可剥离衬垫层作成2层，在未作离层处理的第二可剥离衬垫层(薄膜)62之上使用冲出有与保护膜需撕破并除去部分相等或仅略小于该部分大小的部分。且将与粘接剂层接触一面6b作层离处理的薄膜层叠的非药剂渗透性的第1可剥离衬垫层(薄膜)61。因此，可容易地剥离成由刻痕所定的形状。

本发明的经皮肤给药用贴剂的形状并无特别限制，但至少必须使药剂成分从贮药层中有效地投药于人体的皮肤或粘膜。又，该经皮肤给药用贴剂的药剂成分投药于人体皮肤或粘膜的有效面积，即，贮药层下侧的面积取决于须释放的药剂量。用于给出治疗用量的合适的有效面积为2-30CM²，更好的是3-10CM²。另一方面，该经皮肤给药用贴剂接触人体皮肤或粘膜的全部面积，也即，在将保护膜等由可剥离衬垫层剥拉前的粘接剂层的面积，通常须在有效面积的1.5～2.0倍左右，以获得良好的贴附性。从而，全部面积最好是在5-60CM²，更好地为7.5-30CM²。

在如上的本发明的经皮肤给药用贴剂中，在将保护膜撕破成规定形状，将经皮肤给药用贴剂贴敷于患者时，压敏性粘接剂层仅残留于周缘部分，而不留存于药剂经皮肤释放时的释放通道。由此，不会使药剂和粘接剂之间互相产生不良影响，而可使药剂经皮肤释放，又可防止在给患者用药之前的保存期间，贮药层中的各药剂成分转移至压敏性粘接剂层中，引起规定药剂量减少或压敏性粘接剂发生劣化。

另外，在本发明的皮肤给药用贴剂中，由于具刻痕的保护膜，可防止药剂在保存期间从贮药层中泄漏或逸散。由于该保护膜在保存期，不可剥离地热封于药剂的有效渗透表面积之周围，从而可将药剂完全密封于贮药层内。患者在使用时，由于保护膜与可剥离衬垫的粘接力，保护膜从刻痕处破裂，形成药剂释放通道。

附图的简单说明

图1所示为本发明的经皮肤给药用贴剂的一个例子的截面图。

该图(a)表示使用前的保存状态，该图(b)表示用于使用时，剥离了可剥离衬垫层的状态。

图2所示为用于本发明的保护膜的一个例子的平面图及截面图。

图3所示为用于本发明的保护膜的第2例的平面图及截面图。

图4所示为用于本发明的保护膜的第3例的平面图及截面图。

图5所示为本发明的经皮肤给药用贴剂的第2例的截面图。

图6所示为本发明的经皮肤给药用贴剂的第3例的截面图。

图7所示为本发明的经皮肤给药用贴剂的第4例的截面图。

图8所示为已有的经皮肤给药用贴剂的一个例子的截面图。

图9所示为已有的经皮肤给药用贴剂的其他例子的截面图。

图10所示为在药物残留试验中，贮药层中的药物残余率的随时间变化图表。

实施本发明的最佳形式

下面的实施例再次以例子说明了本发明，但本发明并不限于此。

实施例1

按下述方法制造如图7所述的经皮肤给药用贴剂1。

将硬化剂(综研化学社制，商品名：L-45)3重量份加入市售的丙烯酸系粘合剂(综研化学社制，商品名：SKダイン1259)100重量份中，充分搅拌，配制成丙烯酸系粘合剂。

将上述配制成的丙烯酸系粘合剂涂布于厚为36μm的聚对苯二甲酸乙二酯薄膜上成4密耳(mil)厚，在90℃加热10分钟。再在该作了硅离层处理的厚36μm的聚对苯二甲酸乙二酯薄膜的暴露面一侧冲切一5CM²的椭圆形，作为第一可剥离衬垫层61。在该第一可剥离衬垫层61上叠压第二可剥离衬垫层(聚对苯二甲酸乙二酯薄膜)62，得到可剥离衬垫层6。在该可剥离衬垫层6上涂布4密耳厚的上述配制的丙烯酸系粘合剂，90℃加热10分钟，得到压敏性粘接剂层5。

此外，在50μm厚的聚乙烯和聚对苯二甲酸乙二酯的复合树脂薄膜上冲切5CM²的椭圆形后，将冲出的薄膜和冲穿后的周缘部分薄膜同时热封于20μm厚的聚乙烯薄膜上，得到保护膜3。膜8使用50μm厚的多孔聚乙烯膜(孔径0.25μm，孔隙率为78％)。

药剂层4中注入如下配制的胶体。即，将甘油5.0g加入pH6.8的磷酸盐缓冲液8.6g中，充分搅拌，再加入0.7g的羧甲基纤维素钠，6.1g的乙醇，0.1g的预溶解的月桂醇，0.6g的甘油-油酯，0.2g的山梨糖醇单月桂酸酯，充分搅拌。再加入0.6g的盐酸妥布特罗，充分搅拌，所得凝胶用注射器注入0.5mg于药剂层中。背衬垫层2为将50μm厚的聚乙烯和聚对苯二甲酸乙二酯的复合膜制成杯状使用。

使可剥离衬垫层6的冲切部分和保护膜3的刻痕部分对上后，将背衬层2、膜8和保护膜同时热封于药剂层4的周缘部分，冲切成纵向56mm，横向45mm的椭圆形，得到经皮肤给药用贴剂。

实施例2

按下述方法制造使用了如图2所述的具有刻痕6的保护膜3的经皮肤给药用贴剂。

将硬化剂(综研化学社制，商品名：L-45)3重量份加入市售的丙烯酸系粘合剂(综研化学社剂，商品名：SKダイン 1259)100重量份中，充分搅拌，配制成丙烯酸系粘合剂。

将上述配制成的丙烯酸系粘合剂涂布于仅5CM²的圆形部分未作硅离层处理的125μm厚的可剥离衬垫层(聚对苯二甲酸乙二酯薄膜)6上成4密耳(mil)厚，在90℃加热10分钟。得到压敏性粘接剂层5。

用打钝了刀锋的厚0.81mm的冲切刀片，由冲切机在厚为70μm的玻璃纸/铝箔/聚乙烯的复合薄膜上冲出5CM²的圆形的刻痕，得到保护膜3。膜8使用50μm厚的多孔聚乙烯膜(孔径0.25μm，孔隙率为78％)。

药剂层4中注入如下配制的凝胶。即，将枸橼芬太尼0.4g加入pH6.8的磷酸盐缓冲液8.5g中，充分搅拌，再分别加入4.8g的乙醇，5g甘油，0.1g的月桂醇，0.5g的甘油-油酸，0.2g的山梨糖醇单月桂酸酯，0.8g的羧甲基纤维素钠，充分搅拌后，用注射器注入0.5ml于药剂层中。

背衬层2为将50μm厚的聚乙烯和聚对苯二甲酸乙二酯的复合薄膜制成杯状使用。将可剥离衬垫层6的未作硅分离脱层处理的5CM²圆形部分和刻痕部分对上后，将背衬层2、膜8和保护膜3热封于药剂层4的周缘部分，冲切成直径为45mm的圆形，得到经皮肤给药用贴剂。

实施例3

按下述方法制造使用了如图3所述的具有刻痕(缝纫针眼71)的保护膜的经皮肤给药用贴剂。

使用每隔11.25°角度即有0.3mm宽的缝隙的、厚0.7mm、直径25.23mm的圆形冲切刀，用冲切机在70μm厚的耐纶/直链状低密度聚乙烯的复合薄膜31上冲出缝纫针眼71。再以130℃，3秒，6kg/CM²的条件，将20μm厚的聚乙烯3 2和冲有缝纫针眼的复合薄膜31的直链状低密度聚乙烯一侧作热粘接。

药剂层4中注入如下配制的凝胶。即，将盐酸叔丁啡0.2g加入配制成pH4.0的磷酸缓冲液8.7g中，充分搅拌后，分别再加入乙醇4.8g，聚乙二醇5g，月桂醇0.1g，甘油-油酸0.6g，山梨糖醇单月桂酸酯0.2g，羟丙基甲基纤维0.6g，充分搅拌后，用注射器注入0.5ml于药剂层中。

以下按与实施例2同样的方法制得经皮肤给药用贴剂。

实施例4

按下述方法制作使用了如图3所述的、具有刻痕(缝纫针眼71)的保护膜3的经皮肤给药用贴剂。

保护膜3系用每隔5°角度即有0.1mm宽的缝隙的、直径25.23mm的圆形冲切刀，将12μm的聚对苯二甲酸乙二酯和30μm的直链状低密度乙烯的层合膜上，冲上缝纫针眼71后而得到的薄膜31和15μm的聚乙烯薄膜32，用干式叠层式叠层而得。

以下按与实施例3同样的方法制得经皮肤给药用贴剂。

实施例5

按下述方法，制作使用了如图3所述的、具有刻痕(缝纫针眼71)的保护膜3的经皮肤给药用贴剂。

保护膜3系用每隔5°角度即具有0.1mm宽的缝隙的、直径为25.23mm的圆形冲切刀，在50μm的高密度聚乙烯的交叉叠层薄膜上冲上缝纫针眼71后而得的薄膜31和15μm的聚乙烯薄膜32，用干式叠层法叠层而得。

其余方法同实施例3，制得经皮肤给药用贴剂。

实施例6

按下述方法制作使用了如图4所述的，具有纵缝隙72及缝纫针眼71的保护膜3的经皮肤给药用贴剂。

使用每隔10°角度便具有0.3mm宽的缝隙、离一缝隙5°角度的位置上具有1mm宽缝隙的、厚0.7mm的圆形冲切刀，由冲切机将纵向缝隙72及缝纫针眼71冲切入70μm厚的、耐纶/直链状低密度聚乙烯的复合薄膜上。再以130℃、3秒，6kg/CM²的条件，对厚为20μm的聚乙烯32和冲有缝纫针眼和纵向缝隙的复合薄膜31作热粘接。

药剂层4中注入如下配制的凝胶。即，将左炔诺孕酮25mg加入pH6.8的磷酸缓冲液9.4g中，充分搅拌，分别加入乙醇4.8g，聚乙二醇5g，十四烷基醇0.2g，羟丙基甲基纤维素0.6g，用注射器注入0.5ml于药剂层中。

其余方法与实施例2一样，制得经皮肤给药用贴剂。

比较例1

按下述方法制造如图8所示的经皮肤给药用贴剂。

将表面作过离层处理的36μm厚的聚对苯二甲酸乙二酯薄膜用作可剥离衬垫层6，其上涂布以4密耳厚的、实施例1中配制的丙烯酸系粘合剂。90℃加热10分钟，得到压敏性粘接剂层5。膜8使用在实施例1中所用的50μm厚的多孔聚乙烯膜(孔径0.25μm，孔隙率78％)。

药剂层4中，用注射器注入实施例1中配制的凝胶0.5ml。

背衬层2为将50μm厚的聚乙烯和聚对苯二甲酸乙二酯的复合薄膜制成杯状使用。

将背衬层2和膜8作热封后，冲切成纵向56mm，横向45mm的椭圆形，得到经皮肤给药贴剂。

比较例2

按以下的方法制得如图9所示的经皮肤给药用贴剂。

加市售的丙烯酸系粘合剂(孟山都(Monsanto)公司制，商品名：GELVA788)85重量份和(孟山都公司制：GELVA 737)15重量份，充分搅拌，配制成丙烯酸系粘合剂。

使用表面作过硅离层处理的厚5密耳的聚酯薄膜作为可剥离衬垫层6，在作过硅离层处理的一侧，涂布3密耳厚的如上所述配制的粘合剂。90℃加热10分钟，得到压敏性粘接剂层5。

内衬垫层9系将4密耳厚的聚酯和乙烯乙酸乙烯酯的复合薄膜冲切成纵向38mm，横向27mm(椭圆形)大小，将聚酯一侧面向粘合剂一侧使用。

膜8使用在实施例1中所用的50μm厚的多孔聚乙烯膜(孔径0.25μm，孔隙率为78％)。药剂层4中用注射器注入实施例1中配制的凝胶0.5ml。

背衬层2系将在实施例1中所用的50μm厚的聚乙烯和聚对苯二甲酸乙二酯的复合薄膜制成杯状使用。

将背衬层2、膜8及内衬层9热封于药剂层4的周缘部分，冲切成纵向56mm，横向45mm的椭圆形，制得经皮肤给药用贴剂。

试验例1药物残留性试验

将在实施例1、比较例1-2制得的制剂，分别装入铝和聚乙烯的复合薄膜外袋中，热密封，在60℃中保存，测定贮药层中的药物残留率，其结果示于图10。从图10所示可以确认，实施例1所示的本发明的经皮肤给药用贴剂，比较起在比较例1-2中所示的已往的经皮肤给药用贴来，可充分控制药剂的泄漏及逸散。

如上所说明的，本发明的经皮肤给药用贴剂，由于可充分控制住药剂的泄漏及逸散，可使预先设计好的量的药效成分稳定地、连续地经皮肤作全身投药。另外，在给患者用药之前的期间，可以无损预先设计量的药剂而作稳定的保存。又，药效成分的经皮肤投药可不受压敏性粘接剂的影响。

本发明的经皮肤给药用贴剂具有如上所述的优异特征，作为含有皮肤吸收性的经皮肤给药用贴剂，可藉对人体皮肤或粘膜的贴敷而达到完美地发挥其优异的治疗效果的目的，为一医药工业上非常有用的医药制剂。

Claims (5)

1.一种经皮肤给药用贴剂，用于将药剂由人体皮肤或粘膜给药，其特征在于，该贴剂由以下部分构成：

①对药剂成分为非渗透性的背衬层；

②位于该背衬层的中央部之下侧，含有药剂成分的贮药层；

③位于该贮药层及背衬层周缘部分的下侧，具有刻痕、对药剂成分为非渗透性的保护膜；

④位于该保护膜下侧的压敏性粘接剂层；

⑤位于该压敏性粘接剂层下侧，对药剂成分为非渗透性的可剥离衬垫层。

2.如权利要求1所述的经皮肤给药用贴剂，在所述背衬层周缘部分及贮药层所形成的整体同保护膜之间，具有膜层。

3.如权利要求1或2所述的经皮肤给药用贴剂，所述药剂成分具有经皮吸收性。

4.如权利要求1或2所述的经皮肤给药用贴剂，所述可剥离衬垫层仅对应于保护膜的需被撕破、除去的部份不作离层处理，而其它周缘部分作离层处理。

5.如权利要求1或2所述的经皮肤给药用贴剂，其特征在于，所述保护膜为由具有规定形状的缝纫针眼的薄膜和可密封的薄膜组成的层叠薄膜。

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