CN109464667A - 药物载体及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明采用上转换纳米粒子和介孔硅作为载体，负载光动力治疗光敏剂，和抗癌药物，并在外层包覆二氧化锰，制备出一种光动力和化学治疗的复合抗癌药物，相对于传统单一的药物，疗效诊断更加精确，因此对于临床精确治疗诊断方面有着广阔的应用价值。

Description

药物载体及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及抗癌药物领域，具体涉及一种化学和光动力治疗复合药物。
背景技术
光动力治疗在过去的几十年的临床肿瘤治疗取得了显著的效果。一般来说，光动力治疗是指光敏剂和氧分子在激发光照射产生大量的有毒的活性氧，并对细胞的蛋白或DNA产生不可逆的损伤，从而诱导癌细胞的凋亡。与传统的手术、化学疗法、和放射疗法相比，光动力治疗具有很多优点，例如无损伤、可控性、副作用小、可以忽略的抗药性、功能保留的肿瘤干预和选择性的肿瘤烧蚀。然而，目前为止，PDT的临床应用仍然受到一些必然因素限制。
首先，对氧气的高依赖性限制了PDT的发展，肿瘤组织处的含氧量大概为(pO2≤2.5mmHg)。而且更糟糕的是，在PDT的治疗中，对于氧气的消耗进一步加剧了肿瘤组织的厌氧。厌氧条件降低PDT的效率导致肿瘤的恶化和转移。为解决以上问题，研究人员已经发展了一些策略，例如，在临床试验中，采用高压氧疗法提高PDT的O2水平，另外，光热疗法能有效地诱导热疗，消除肿瘤，进一步克服O2依赖的PDT。除此之外，严重的副作用和不良的预后也极大地限制了恶性肿瘤的治疗。另一方面，传统的光动力学治疗对于激发光的选择通在可见光区域，对PDT的疗效有很大的影响。考虑到光的穿透深度及血红蛋白和黑色素的吸收，光动力治疗的最佳吸收波长应在水和生物分子弱吸收的波长范围，才能实现达到更深肿瘤治疗和有效的PDT。遗憾的是，由于PDT效率和穿透深度之间的难以平衡，传统的PDT很难达到这一要求。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的光动力治疗抗癌药物，解决以往光动力治疗药物难以实施，效果差的技术问题。
为了实现上述发明目的，本发明的一方面，提供了一种药物载体包括介孔硅层和上转换纳米粒子，所述介孔硅层包覆于所述上转换纳米粒子表面。
所述药物载体包含的所述上转换纳米粒子为纳米级的核壳结构，所述核壳结构包括核体和包覆于所述核体的壳体，所述核体包括三价Gd离子，由所述核体向所述壳体延伸的方向，所述壳体包括依次结合的第一包覆层、第二包覆层和第三包覆层，且所述第一包覆层包覆于所述核体；
其中，所述第一包覆层含有三价Y离子和三价Er离子，所述第二包覆含有三价Y离子和三价Nd离子，所述第三包覆层含有三价Lu离子。
优选地，所述介孔硅层还修饰有氨基。
本发明另一方面提供了一种抗癌药物，包含所述药物载体，还包括光敏剂和抗癌药物中的至少一种。
优选地，所述抗癌药物还包括包覆于最外层的二氧化锰层。
进一步优选地，所述二氧化锰层的厚度为3-7nm。
优选地，所述光敏剂通过共价键与所述药物载体连接。
优选地，所述抗癌药物为MTO，所述光敏剂为Ce6。
本发明又一方面提供了一种药物载体的制备方法，包括如下步骤：
将油酸包覆的所述上转换纳米粒子分散于正己烷中；
加入表面活性剂，混合处理，并除去正己烷；
将所述混合物加入到氢氧化钠溶液中，再加入正硅酸乙酯，加热反应。
优选地，所述面活性剂为十六烷基三甲基溴化铵。
所述药物载体由于使用了上转换纳米粒子因此具有更高的能量转化效率以及更宽的波段，由于上转换纳米粒子最外层的壳层的中的Lu元素的掺杂，可以实现肿瘤的CT成像。介孔硅的孔道可以方便负载抗癌药物，经过修饰后还能通过化学键固定住光敏剂。在弱酸性条件下释放速率大，而在正常偏碱性环境中释放速率很小，对正常的细胞可以有区分。
所述抗癌药物，可以在肿瘤组织的弱酸性环境下催化过氧化氢分解，在光敏剂作用下，产生单线态氧，起到治疗作用。当外层二氧化锰溶解后，还可以释放抗癌药物MTO。两方面结合治疗癌，并与正常细胞的弱碱性环境产生区别，更具靶向性。
所述药物载体的制备方法，工艺条件温和，操作简单，成功率高，适合大规模生产。
附图说明
图1是本发明实施例上转换纳米粒子的扫描电镜图。
图2是介孔硅包覆的上转换纳米粒子的扫描电镜图。
图3是不同pH的情况下时间和药物释放速率关系图
图4是不同pH情况下，氧气含量和时间的关系图
图5是不同药物在不同条件下的细胞存活率图
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
为了实现上述发明目的，本发明的一方面，提供了一种药物载体包括介孔硅层和上转换纳米粒子，所述介孔硅层包覆于所述上转换纳米粒子表面。
所述药物载体所含的所述上转换纳米粒子为纳米级的核壳结构，所述核壳结构包括核体和包覆于所述核体的壳体，所述核体包括三价Gd离子，由所述核体向所述壳体延伸的方向，所述壳体包括依次结合的第一包覆层、第二包覆层和第三包覆层，且所述第一包覆层包覆于所述核体；
其中，所述第一包覆层含有三价Y离子和三价Er离子，所述第二包覆含有三价Y离子和三价Nd离子，所述第三包覆层含有三价Lu离子。本发明中，通过引入惰性核的方法将发光中心离子和敏化剂Nd分别压缩在壳层中，降低Nd离子能量传递的消耗，并且拉近发光中心与表面光面剂分子的能量传递距离，因而显著增强光动力治疗效率。我们同样通过引入惰性核的方法，增强光敏剂与发光中心之间的传递效率，最外面包覆的为掺杂的NaLuF4壳层一方面可以钝化表面缺陷，另一方面，由于Lu原子的高的原子序数，可以实现X-射线的CT成像。
所述药物载体所含的所述介孔硅层还修饰有氨基。修饰有氨基后可以通过共价键与氨基结合，达到将负载物固定于药物载体上的目的。给所述药物载体多一种负载药物的策略。另外共价连接的作用力更强，不会轻易脱离，稳定性较弱相互作用力高。
本发明另一方面提供了一种抗癌药物，包含所述药物载体，还包括光敏剂和抗癌药物。
所述抗癌药物还包括包覆于最外层的二氧化锰层。二氧化锰可以催化癌细胞内较高含量的过氧化氢分解为氧气，提供产生单线态氧的的原料，当反应后融化了可以释放出介孔硅孔道内的抗癌药物。
所述二氧化锰层的厚度为3-7nm。厚度大了不利于抗癌药物的释放，厚度太小催化剂量浓度不够，影响对过氧化氢的催化分解。
所述光敏剂通过共价键与所述药物载体连接。通过共价键连接使得光敏剂与药物载体连接很稳定，在细胞组织这种条件相对温和的环境下不会脱离，可以持续稳定的发挥光敏剂的催化作用。
所述抗癌药物为MTO，所述光敏剂为Ce6。MTO的副作用小，是经过批准的抗癌药物，可以很好地配合治疗癌症，补足光动力治疗的效果。Ce6光敏剂则是优选出来与上转换粒子光谱性质相吻合的光敏剂。
本发明又一方面提供了一种药物载体的制备方法，包括如下步骤：
将油酸包覆的所述上转换纳米粒子分散于正己烷中；
加入表面活性剂，混合处理，并除去正己烷；
将所述混合物加入到氢氧化钠溶液中，再加入正硅酸乙酯，加热反应。
所述面活性剂为十六烷基三甲基溴化铵。
所述载体中的上转换纳米粒子的制备方法包括如下步骤：
S01：将1当量的氯化钆，15-50当量的油酸，35-70当量的十八烯在惰性气体环境下加热处理；冷却后加入5-10倍当量的NH4F和1-2倍当量的NaOH在300℃下反应1小时，沉淀处理后得到NaGdF4纳米粒子；
S02：将3当量的三氟醋酸钇、1当量三氟醋酸镱、0.1当量三氟醋酸铒，加入50-100当量的油酸，30-60当量的十八烯，还有步骤S01中的NaGdF4纳米粒子，在惰性气体环境280-320℃下反应20-40min，沉淀处理；
S03：将5当量的三氟醋酸钇、1当量三氟醋酸钕，加入50-100当量的油酸，30-60当量的十八烯，还有步骤S01中的NaGdF4纳米粒子，在惰性气体环境280-320℃下反应20-40min，沉淀处理；
S04：将5当量的三氟醋酸镥加入50-100当量的油酸，30-60当量的十八烯，还有步骤S01中的NaGdF4纳米粒子，在惰性气体环境280-320℃下反应20-40min，沉淀处理；高温处理所述沉淀得到所述光敏剂载体。
步骤S01-S04中所述的惰性气体环境包括氩气、氮气、真空中的任意一种或多种。这几种手段都是常规操作，可以进一步优选氮气作为手段，节约成本。
步骤S01中的加热处理温度为80-100℃，加热时间为25-35min。加热到一定温度并持续半小时左右，可以使得原料分散更为均匀。
步骤S01中的沉淀处理为离心之后分散于正己烷中。由于纳米粒子的密度较大，使用离心的效果比较良好。分散于正己烷的目的则是保持纳米粒子的离散，若干燥之后粘结在一起就失去制备的意义。
所述上转换纳米粒子药物载体，利用稀土金属的性质，与传统的反斯托克斯过程(如双光子吸收和多光子吸收过程)不同，上转换发光过程是建立在许多中间能级态的基础上的，因此有较高的频率转换效率。通常，上转换过程可以由低功率的连续波激光激发，而与之鲜明对比的是“双光子过程”需要昂贵的大功率激光来激发。由于采用上转换发光，因此可以采用波长更长的激发光，对健康组织伤害更低，长波长的光具有更强的组织穿透能力，更适合组织成像。加上修饰有氨基，使得所述药物载体负载药物具有更多的自由度，也具有更强的稳定性。采用的介孔硅结构可以负载抗癌药物，还可以修饰后，通过共价键固定住光敏剂。介孔硅的结构还会对抗癌药物有一定的吸附作用，产生缓释的效果。在弱酸性条件下释放速率大，而在正常偏碱性环境中释放速率很小，对正常的细胞可以有区分。如图3所示，可以看出在弱酸性的癌细胞中的释放速率明显增加。
所述抗癌药物一方面由于采用了所述药物载体，光动力治疗光敏剂更具催化活性，加上外层的二氧化锰产生氧气，给单线态氧的产生创造了有利条件。因此，所述抗癌药物的光动力治疗具有更强疗效；另一方面，当外层二氧化锰因为参与催化反应而溶解后，释放的MTO抗癌药物会进一步杀伤癌细胞，从而进一步强化疗效。由于采用所述载体，还可以通过在不同pH情况下的释放药物的速率不同来区分正常细胞和癌细胞。同时二氧化锰在弱酸性环境下催化效率更高，能为单线态氧的产生提供更多氧气作为原料。如图4所示，弱酸性环境下含氧量优势明显。图5表明所述抗癌药物对癌细胞的治疗效果良好，并且的确是抗癌药物和光动力治疗都起了作用。
所述抗癌药物的制备方法，没有任何苛刻条件，所选的底物无毒绿色，所采用的条件温和，操作简单，易于重复，适合大规模生产。
实施例1
采用热-共沉淀法制备上转换UP(Gd@Er@Nd@Lu)多壳层纳米粒子。①首先，制备Gd纳米粒子，称量氯化钆GdCl3·6H2O 0.3717g加入到三颈瓶子中，同时量取6ml油酸和15ml十八烯放在三颈瓶中。然后，通氩气40min，除去反应瓶中的水蒸气和氧气。接着升温到160℃,反应30min，降到室温，加入NH4F(0.1480g)和NaOH(0.1000g)，然后加热到100℃,除去甲醇后，温度迅速升温到300℃,反应1小时，最后降到室温，用乙醇离心，分散到正己烷溶液中。②制备Gd@Er纳米粒子，首先，称量相应计量的三氟醋酸钇Y(CF3COO)30.3336g，三氟醋酸镱Yb(CF3COO)3 0.1024g，三氟醋酸铒Er(CF3COO)3 0.0102g，加入油酸15ml，十八烯10ml，还有①中的核NaGdF4纳米粒子，搅拌通气30min，然后加热到320℃，反应30min后降温，离心，分散在正己烷中。③Gd@Er@Nd制备方法同②，除了反应原料三氟醋酸钇Y(CF3COO)3 0.3422g，三氟醋酸钕Nd(CF3COO)3 0.0966g。④Gd@Er@Nd@Lu纳米粒子的制备方法同③，除了起始原料三氟醋酸镥Lu(CF3COO)3 0.5088g，得到油酸包覆纳米粒子OA-UP。图1为所述上转换纳米粒子的扫描电镜图。
实施例2
首先，油酸包覆的上转换纳米粒子OA-UP分散在环己烷中，浓度5mg/mL。然后称取0.12g十六烷基三甲基溴化铵CTAB溶于25ml水中，将5mg/mL的OA-UP滴加到CTAB中，溶液由澄清变为浑浊。搅拌加热到70摄氏度，蒸发掉环己烷，直到溶液变为澄清，然后将至室温。取上述溶液加入到3ml乙醇和150微升的NaOH的水溶液中，搅拌加热到70摄氏度。然后加入150微升正硅酸乙酯，反应10min，离心，洗涤2次。称取0.3g硝酸铵溶于50mL乙醇，将产物分散在硝酸铵溶液中，加热60摄氏度，反应2h，得到介孔硅包覆的上转换纳米粒子分散在乙醇中。图2为所述介孔硅包覆的上转换纳米粒子的扫描电镜图。
实施例3
取2中介孔硅包覆的上转换纳米粒子5mg/ml，分散在50ml乙醇中，然后加热到80摄氏度，加入0.1ml 3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES),充分冷凝回流反应6h，冷却室温，离心三遍，得到氨基化修饰的介孔硅上转换纳米粒子。接着称取1mg/mL NHS和4mg/mL EDC逐渐滴加到上述氨基化修饰的纳米粒子，搅拌半小时，然后加入Ce6(2mg/mL),搅拌6h，然后离心，分散在去离子水中，接着加入2mg/mL的MTO溶液，搅拌24h，离心，分散在去离子水中。
实施例4
取上述上转换纳米药物2mg/mL分散在10ml去离子水中，超声2min，然后，加入0.5mg/ml的PEG分子，室温搅拌30min。然后，缓慢加入KMnO4 250微升，搅拌30min。获得的产物离心10000rpm，离心10min，用去离子水洗涤三次。然后加入DSPE-mPEG溶液2mg/ml,搅拌12h。产物离心分离，分散在PBS中。

Claims (10)

1.一种药物载体，其特征在于：包括介孔硅层和上转换纳米粒子，所述介孔硅层包覆于所述上转换纳米粒子表面。
2.如权利要求1所述的药物载体，其特征在于：所述药物载体所含的所述上转换纳米粒子为纳米级的核壳结构，所述核壳结构包括核体和包覆于所述核体的壳体，所述核体包含三价Gd离子，由所述核体向所述壳体延伸的方向，所述壳体包括依次结合的第一包覆层、第二包覆层和第三包覆层，且所述第一包覆层包覆于所述核体；
其中，所述第一包覆层含有三价Y离子和三价Er离子，所述第二包覆层含有三价Y离子和三价Nd离子，所述第三包覆层含有三价Lu离子。
3.如权利要求1所述的药物载体，其特征在于：所述介孔硅层还修饰有氨基。
4.一种抗癌药物，其特征在于：包含权利要求1-3任一所述药物载体，还包括光敏剂和抗癌活性成分中的至少一种。
5.如权利要求4所述的抗癌药物，其特征在于：还包括包覆于最外层的二氧化锰层。
6.如权利要求5所述的抗癌药物，其特征在于：所述二氧化锰层的厚度为3-7nm。
7.如权利要求4所述的抗癌药物，其特征在于：所述光敏剂通过共价键与所述药物载体连接。
8.如权利要求4所述的抗癌药物，其特征在于：所述抗癌活性成分为米托蒽醌，所述光敏剂为二氢卟吩。
9.一种药物载体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将油酸包覆的所述上转换纳米粒子分散于正己烷中；
再加入表面活性剂，混合处理，并除去正己烷，得到混合物；
将所述混合物加入到氢氧化钠溶液中，再加入正硅酸乙酯，加热反应。
10.如权利要求9所述的药物载体的制备方法，其特征在于，所述表面活性剂为十六烷基三甲基溴化铵。
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