CN109456337A - 奥氮平的精制方法 - Google Patents
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Abstract
奥氮平又称奥兰扎平、奥兰氮平,是一种常见的抗精神病药。申报奥氮平原料药时,需要对奥氮平的有关物质含量进行限定。本申请意在提供一种奥氮平的精制方法,使得终产品中杂质2‑(2‑硝基苯胺基)‑3‑氰基‑5‑甲基噻吩的含量低于限度要求,且该方法适用于药用级别的奥氮平的工业化生产。
Description
技术领域
本申请属于药物化学领域。
背景技术
奥氮平又称奥兰扎平、奥兰氮平,是一种常见的抗精神病药,临床上用于控制精神分裂症、双极性躁狂症和痴呆症患者的激越症状,能显著改善精神分裂症的阴性(例如:情感淡漠、情感和社会退缩、言语贫乏)、阳性症状(例如:妄想、幻觉、思维障碍、敌意和猜疑),亦可缓解精神分裂症及相关疾病常见的继发性情感症状。其口服吸收良好,5至8小时达到血浆峰值浓度,并且不受进食影响,通过结合和氧化反应在肝脏代谢;主要循环代谢产物是10-N-葡萄糖苷酸。 动物试验表明,奥氮平对5-HT、多巴胺D、α-肾上腺素、组胺H等多种受体有亲和力,体外和体内5-HT2受体亲和力大于其与多巴胺D2受体的亲和力。动物行为研究表明,奥氮平具有5-HT、多巴胺和胆碱能拮抗作用,与其受体结合情况相符。
发明内容
根据研究发现,现存的大多数的奥氮平纯化工艺可使终产品达到工业级别,即使能达到药用级别,但有关物质的含量往往也接近国家规定药用限度,有超过的可能性,为了保证广大患者用药的安全性,本申请对奥氮平的纯化进行了研究,本研究适用于市面上可购得的非药用级别的奥氮平的进一步提纯,本申请的方法使有关物质低于限度要求,为用药安全性提供了保障。
本申请的目的是提供一种高纯度的奥氮平精制方法。
本申请的目的是提供一种高收率的奥氮平精制方法。
本申请的目的是提供一种反应步骤简洁的奥氮平精制方法。
本申请的目的是提供一种对环境友好的奥氮平精制方法。
本申请的目的是提供一种适用于工业化的奥氮平精制方法。
为达到以上目的,本申请的奥氮平的精制工艺为:将奥氮平粗品溶于热的有机溶剂,加入活性炭脱色,降温,析晶,过滤,干燥,得到高纯度奥氮平,其中杂质2-(2-硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩含量不高于0.05%,产品纯度不低于99.90%。
本申请的精制方法重结晶溶剂可选甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯,用量为粗品的7-8倍;重结晶溶剂选择乙腈。
本申请的精制方法加入活性炭脱色,脱色回流时间为0.5-1h,优先选择脱色回流1h。
本申请的精制方法中干燥有置于阴凉处干燥、鼓风干燥和真空干燥,干燥温度为20-80℃,干燥时间为8-14h;干燥方法为鼓风干燥,干燥温度为40-80℃,干燥时间为10-13h。
本申请的精制方法所得产品纯度最后不低于99.90%。
本申请所述精制方法析晶温度为0-30℃,析晶时间为3-15h;析晶温度为10-25℃,析晶时间为5-10h;析晶温度为15-25℃,析晶时间为5-8h;析晶温度为20-25℃,析晶时间为5-8h。
本申请精制方法,所得产品中杂质2-(2-硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩的含量不高于0.05%。
本申请所述杂质为欧洲药典收载杂质。
实施实例
下面通过实施例进一步阐述本申请的方案,但本申请的保护范围不限于此。
实施例1
搅拌下向10L反应瓶中加入380g奥氮平粗品,加入2.6kg乙腈,加热至回流,全溶。加入19g活性炭,回流脱色0.5h。趁热抽滤,滤液移至10L反应瓶中,自然降温冷却至25℃左右,保持温度析晶5h,抽滤,乙腈洗涤滤饼,滤饼置于40℃鼓风干燥箱干燥13h,得到310g黄色固体,收率81.6%,高效液相色谱监测纯度99.99%(总杂0.008%),杂质2-(2-硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩未检出。
实施例2
搅拌下向10L反应瓶中加入380g奥氮平粗品,加入2.8kg乙腈,加热至回流,全溶。加入19g活性炭,回流脱色1h。趁热抽滤,滤液移至10L反应瓶中,自然降温冷却至20℃左右,保持温度析晶5h,抽滤,乙腈洗涤滤饼,滤饼置于60℃鼓风干燥箱干燥11h,得到325g黄色固体,收率85.5%,高效液相色谱监测纯度100%(总杂0.002%),杂质2-(2-硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩未检出。
实施例3
搅拌下向10L反应瓶中加入380g奥氮平粗品,加入3kg乙腈,加热至回流,全溶。加入19g活性炭,回流脱色1h。趁热抽滤,滤液移至10L反应瓶中,自然降温后冷却至10℃左右,保持温度析晶8h,抽滤,乙腈洗涤滤饼,滤饼置于80℃鼓风干燥箱干燥10h,得到334g黄色固体,收率87.9%,高效液相色谱监测纯度99.96%(总杂0.004%),杂质2-(2-硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩未检出。
对比实施例
搅拌下向10L反应瓶中加入380g奥氮平粗品,加入3kg丙酮,加热至回流,全溶。加入19g活性炭,回流脱色1h。趁热抽滤,滤液移至10L反应瓶中,自然降温后冷却至10℃左右,保持温度析晶8h,抽滤,丙酮洗涤滤饼,滤饼置于80℃鼓风干燥箱干燥10h,得到295g黄色固体,收率77.6%,高效液相色谱监测纯度98.96%(总杂1.04%),杂质2-(2-硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩0.09%。
Claims (9)
1.奥氮平的精制方法,其特征在于:奥氮平粗品溶解于有机溶剂中,脱色,热抽,滤液冷却析晶一段时间,抽滤,有机溶剂淋洗滤饼,干燥,所得产品中杂质2-(2-硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩的含量不高于0.05%,产品纯度不低于99.90%。
2.根据权利要求1所述精制方法,重结晶溶剂可选甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯,用量为粗品的7-8倍。
3.根据权利要求2所述精制方法,重结晶溶剂为乙腈。
4.根据权利要求1所述精制方法,析晶温度为0-30℃,析晶时间为5-10h。
5.根据权利要求1所述精制方法,脱色回流时间为0.5-1h。
6.根据权利要求5所述精制方法,脱色回流时间为1h。
7.根据权利要求1所述精制方法,干燥为鼓风干燥,干燥温度为40-80℃,干燥时间为8-14h。
8.根据权利要求1所述精制方法,所得产品纯度不低于99.90%。
9.根据权利要求1所述精制方法,所得产品中杂质2-(2-硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩的含量不高于0.05%。
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CN101033232A (zh) * | 2007-03-30 | 2007-09-12 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备奥兰扎平晶型ⅰ的方法 |
WO2008139228A2 (en) * | 2007-05-15 | 2008-11-20 | Generics [Uk] Limited | Process for the purification of olanzapine |
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2017
- 2017-09-06 CN CN201710795054.5A patent/CN109456337A/zh active Pending
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