CN109456281A - 一种2-氯-6-甲氧基苯并噻唑的制备方法 - Google Patents

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宋丰发
许立信
万超
黄国正
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2

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Abstract

本发明公开了一种2‑氯‑6‑甲氧基苯并噻唑的制备方法，属于医药中间体领域，该方法将2‑氨基‑6‑甲氧基苯并噻唑溶于有机溶剂中，加入盐酸溶液，滴加亚硝酸钠溶液，反应完毕，加入含有催化剂的盐酸溶液，冷却，重结晶即得到目标产物。本发明的制备方法简单，原料易得，操作过程所用试剂和药品毒性相对较低，而且反应条件温和，时间短，收率高，同时成本较低，三废较少，目标产品的含量高、纯度高，适于工业化生产。

Description

一种2-氯-6-甲氧基苯并噻唑的制备方法
技术领域
本发明属于医药中间体合成领域，具体涉及一种2-氯-6-甲氧基苯并噻唑的制备方法。
背景技术
2-氯-6-甲氧基苯并噻唑作为一种重要的医药中间体，其结构式如I所示：
2-氯-6-甲氧基苯并噻唑的制备过程中极易发生偶合反应，从而使产率受到极大的影响。也有报道，为了提高收率，可以使用亚硝酸异戊酯作为重氮化试剂，但是这种方法使生产成本提高了很多，从而在一定程度上制约了工业化生产。从文献报道来看，其现有合成方法存在下列不足，如条件苛刻、成本较高、不易操作、转化率低、反应路线长、反应时间长、收率低等，这大大制约了其工业化大规模生产。因此需要寻找一种更为经济高效的方法合成2-氯-6- 甲氧基苯并噻唑。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种2-氯-6-甲氧基苯并噻唑的制备方法，该方法反应路线短，可控性强，反应条件温和，且本发明的制备方法有利于节约能源，后处理简单，利于大规模生产。
本发明为解决上述技术问题所采用的技术方案如下：
本发明提供了一种2-氯-6-甲氧基苯并噻唑的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：将2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑置于反应容器中，加入醇搅拌溶解，再加入盐酸溶液，控制温度，滴加亚硝酸钠溶液，充分反应；
步骤(2)：配制盐酸溶液，将催化剂加入配制好的盐酸溶液中，加热，将上述反应液加入步骤(1)充分反应后的溶液中；
步骤(3)：冷却到室温，重结晶得到2-氯-6-甲氧基苯并噻唑。
本发明反应可用反应方程式表示如下：
优选地，步骤(1)中2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑与亚硝酸钠溶液的投料质量比为5:8。
优选地，步骤(1)中亚硝酸钠溶液的质量分数为20wt％～30wt％。
优选地，步骤(1)将温度控制为15℃。
优选地，步骤(1)中盐酸的浓度为15％，盐酸溶液体积与2-氯-6-甲氧基苯并噻唑的质量比为3mL:5g。
优选地，步骤(2)中盐酸溶液体积与2-氯-6-甲氧基苯并噻唑的质量比为6mL:5g，盐酸的浓度为15％。
优选地，步骤(2)中加热至温度为60℃。
优选地，催化剂为氯化亚铜。
优选地，重结晶的溶剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂。
本发明的技术效果如下：
本发明提供了一种2-氯-6-甲氧基苯并噻唑的制备方法，通过控制酸的用量比例、反应条件，实现了收率的提高，其工艺相对简单，原料易得，操作过程所用试剂和药品毒性相对较低，而且反应条件温和，时间短，收率高，同时成本较低，三废较少，目标产品的含量高、纯度高，适于工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1中2-氯-6-甲氧基苯并噻唑的色谱分析图；
图2为本发明实施例1中2-氯-6-甲氧基苯并噻唑的核磁分析图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
取25g 2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑置于500ml三口烧瓶中，加入100ml 乙醇搅拌溶解，加入15ml体积分数为15％的盐酸溶液，控制三口烧瓶内温度为15℃，滴加体积分数为25％的亚硝酸钠溶液40g，3小时后通过TLC方法检测原料反应完毕。配制体积分数15％的盐酸溶液30ml，将0.5g氯化亚铜加入到配制好的盐酸溶液中，加热到60℃，将含有氯化亚铜的盐酸溶液缓慢加入到上述反应完毕的溶液中，反应2小时，在反应过程中有气泡生成。反应结束，冷却到室温，反应液有分层现象，分离出下层油状物，用乙酸乙酯石油醚重结晶得到2-氯-6-甲氧基苯并噻唑19.3g，收率69.5％，纯度98.8％。本实施例中的2-氯-6-甲氧基苯并噻唑的色谱分析结果见图1，核磁分析结果见图2。
实施例2
取50g 2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑置于500ml三口烧瓶中，加入200ml 乙醇搅拌溶解，加入体积分数25％的亚硝酸钠溶液80g。控制三口烧瓶内温度为15℃，滴加30ml体积分数15％的盐酸溶液3小时后通过TLC方法检测原料反应完毕。慢慢滴加10％的硫代硫酸钠溶液，淀粉碘化钾试纸检测不显蓝色。配制体积分数15％的盐酸溶液60ml，将氯化亚铜1.0g加入到配制好的盐酸溶液中，加热到60℃，将含有氯化亚铜的盐酸溶液缓慢加入到上述反应完毕的溶液中，反应2小时，在反应过程中有气泡生成。冷却到室温，反应液有分层现象，分离出下层油状物，用乙酸乙酯石油醚重结晶得到2-氯-6-甲氧基苯并噻唑21.7g，收率78.1％，纯度98.4％。
所述TLC方法即薄层色谱法，系将适宜的固定相涂布于玻璃板、塑料或铝基片上，成一均匀薄层。待点样、展开后，根据比移值(Rf)与适宜的对照物按同法所得的色谱图的比移值(Rf)作对比，用以进行药品的鉴别、杂质检查或含量测定的方法。TLC方法所用到的分析设备即具体的分析方法均为现有技术，且并非发明要点，在此不做赘述。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (9)

1.一种2-氯-6-甲氧基苯并噻唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤(1)：将2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑置于反应容器中，加入有机溶剂中搅拌溶解，再加入盐酸溶液，控制温度，滴加亚硝酸钠溶液，充分反应；
步骤(2)：配制盐酸溶液，将催化剂加入配制好的盐酸溶液中，加热，得到反应液，将上述反应液加入步骤(1)充分反应后的溶液中；
步骤(3)：冷却到室温，重结晶得到2-氯-6-甲氧基苯并噻唑。
2.根据权利要求1所述的2-氯-6-甲氧基苯并噻唑的制备方法，其特征在于，步骤(1)中2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑与亚硝酸钠溶液的投料质量比为5mL:8g。
3.根据权利要求1所述的2-氯-6-甲氧基苯并噻唑的制备方法，其特征在于，步骤(1)中亚硝酸钠溶液的质量分数为20wt％～30wt％。
4.根据权利要求1所述的2-氯-6-甲氧基苯并噻唑的制备方法，其特征在于，步骤(1)将温度控制为15℃。
5.根据权利要求1所述的2-氯-6-甲氧基苯并噻唑的制备方法，其特征在于，步骤(1)中盐酸的浓度为15％，盐酸溶液体积与2-氯-6-甲氧基苯并噻唑的质量比为3mL:5g。
6.根据权利要求1所述的2-氯-6-甲氧基苯并噻唑的制备方法，其特征在于，步骤(2)中盐酸溶液体积与2-氯-6-甲氧基苯并噻唑的质量比为6:5，盐酸的浓度为15％。
7.根据权利要求1所述2-氯-6-甲氧基苯并噻唑的制备方法，其特征在于，步骤(2)中加热至温度为60℃。
8.根据权利要求1所述2-氯-6-甲氧基苯并噻唑的制备方法，其特征在于，催化剂为氯化亚铜。
9.根据权利要求1所述2-氯-6-甲氧基苯并噻唑的制备方法，其特征在于，重结晶的溶剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂。
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