CN109453385B - 一种用于治疗癌症的组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及基因治疗技术领域，特别涉及一种用于治疗癌症的组合物及其应用。该组合物由A和B组成，A为EGFR拮抗剂或EGFR‑TKI抑制剂，B为CD317基因的表达和/或活性的抑制剂。本发明研究发现，CD317在肝细胞肝癌中表达明显上调，利用小干扰RNA等敲减肝癌细胞系中CD317表达可以增强肝癌细胞对厄洛替尼的敏感性，提示同时靶向CD317基因沉默技术和EGFR拮抗剂或EGFR‑TKI抑制剂可能是一个很好的肝细胞肝癌治疗策略。基于现有的临床实验数据，EGFR拮抗剂或EGFR‑TKI抑制剂对肝癌的治疗效果不大。本申请将两种联用，能够打破EGFR拮抗剂或EGFR‑TKI抑制剂对肝癌无效的困境。

Description

一种用于治疗癌症的组合物及其应用
技术领域
本发明涉及基因治疗技术领域，特别涉及一种用于治疗癌症的组合物及其应用。
背景技术
肝细胞肝癌是一种严重影响人类生命健康的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球所有肿瘤里分别位列第五和第三。我国肝细胞肝癌患者众多，约占全球的55％，并且新发病例有年轻化的趋势。肝细胞肝癌进展快、病程短，诊疗困难。尽管早期肝癌患者可以通过肝脏移植、手术或者射频消融术等手段进行治疗，但依然有较高的复发风险。而由于诊断技术的限制，大部分患者被发现时往往已经进入中晚期，治疗困难。迄今为止，手术配合化疗仍是中晚期肝癌患者最常用的治疗方案，但术后高复发率和化疗后产生的耐药性严重限制了临床疗效。而多激酶抑制剂索拉菲尼(sorafenib)和瑞格拉菲尼(regorafenib)也仅能延长患者生存期。
EGFR(epidermal growth factor receptor，EGFR、ErbB-1或HER1)是表皮生长因子受体(HER)家族成员之一。该家族包括HER1(erbB1，EGFR)、HER2(erbB2，NEU)、HER3(erbB3)及HER4(erbB4)。HER家族在细胞生理过程中发挥重要的调节作用。EGFR在大约40-70％的肝细胞肝癌患者中高表达，而EGFR阻断型单克隆抗体(如西妥昔单抗，cetuximab)或酪氨酸激酶抑制剂[tyrosine kinase inhibitors，TIKs，如吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib)]在体内外实验模型中均能有效抑制肝细胞肝癌的发展。在对未经选择的患者的临床试验中，厄洛替尼对II期肝癌患者疗效适中，而吉非替尼和西妥昔单抗对晚期患者的治疗效果令人失望。然而，目前可查的唯一一项三期实验显示，厄洛替尼并不能有效延长晚期肝癌患者的生存期。究其原因，可能是肝癌细胞对厄洛替尼敏感性不强或者耐受。
CD317又名BST-2(Bone Marrow Stromal Cell Antigen 2)、HM1.24、Tetherin,位于人19号染色体p13.2位点，编码181个氨基酸。CD317蛋白大小约为35kDa，是一种脂筏相关I型跨膜糖蛋白，定位于细胞膜表面以及各种细胞器膜的表面。研究发现，CD317是一种新型免疫应答因子，在抗病毒免疫方面发挥病毒颗粒束缚因子(Tetherin)的作用。此外，CD317是一个肿瘤相关抗原，在骨髓瘤、乳腺癌、结肠癌等恶性肿瘤上高表达。CD317过表达对肿瘤细胞增殖、转移以及凋亡抵抗等恶性行为具有促进作用。目前，还未见通过抑制CD317过表达治疗肝癌的报道，且未见将CD317基因沉默技术和EGFR抑制剂联合用于肝癌治疗的报道。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种用于治疗癌症的组合物及其应用。本发明将肝癌细胞CD317的表达沉默后，可显著增强肝癌细胞对厄洛替尼等EGFR拮抗剂或EGFR-TKI抑制剂的敏感性。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种用于治疗癌症的组合物，由A和B组成，A为EGFR拮抗剂或EGFR-TKI抑制剂，B为CD317基因的表达和/或活性的抑制剂。
本发明研究发现，CD317在肝细胞肝癌中表达明显上调，利用小干扰RNA等敲减肝癌细胞系中CD317表达可以增强肝癌细胞对厄洛替尼等EGFR拮抗剂或EGFR-TKI抑制剂的敏感性，提示同时靶向CD317基因沉默技术和EGFR拮抗剂或EGFR-TKI抑制剂可能是一个很好的肝细胞肝癌治疗策略。
作为优选，EGFR拮抗剂为西妥昔单克隆抗体。
作为优选，EGFR-TKI抑制剂为吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼或阿法替尼中的一种或几种。
作为优选，CD317基因的表达和/或活性的抑制剂为siRNA、反义RNA、miRNA或shRNA。
作为优选，CD317基因的表达和/或活性的抑制剂为siRNA，siRNA根据CD317基因转录本NM_004335.3设计。
作为优选，siRNA的正义链如SEQ ID NO：1所示，反义链如SEQ ID NO：2所示。
正义链(SEQ ID NO：1)：5’-CCAGGUCUUAAGCGUGAGAdTdT-3’，
反义链(SEQ ID NO：2)：5’-UCUCACGCUUAAGACCUGGdTdT-3’；
本发明所述干扰片段的3’端添加两个呈单链悬挂结构的脱氧核糖核苷酸，以增强siRNA在体内和体外的稳定性，防止降解。
作为优选，siRNA的给药方式为采用载体转染的方式将siRNA导入靶细胞。
作为优选，转染采用的转染试剂为阳离子脂质体。
本发明还提供了上述组合物在制备抗癌药物中的应用。该组合物由A和B组成，A为EGFR拮抗剂或EGFR-TKI抑制剂，B为CD317基因的表达和/或活性的抑制剂。
作为优选，抗癌药物为抗肝癌药物。
本发明提供了一种用于治疗癌症的组合物及其应用。该组合物由A和B组成，A为EGFR拮抗剂或EGFR-TKI抑制剂，B为CD317基因的表达和/或活性的抑制剂。本发明具有的技术效果为：
本发明研究发现，CD317在肝细胞肝癌中表达明显上调，利用小干扰RNA等敲减肝癌细胞系中CD317表达可以增强肝癌细胞对厄洛替尼等EGFR拮抗剂或EGFR-TKI抑制剂的敏感性，提示同时靶向CD317基因沉默技术和EGFR拮抗剂或EGFR-TKI抑制剂可能是一个很好的肝细胞肝癌治疗策略。基于现有的临床实验数据，EGFR拮抗剂或EGFR-TKI抑制剂对肝癌的治疗效果不大。本申请将两种联用，能够打破EGFR拮抗剂或EGFR-TKI抑制剂对肝癌无效的困境。
本发明的CD317siRNA能够高效沉默肝癌细胞CD317的表达，显著增强肝癌细胞对厄洛替尼的敏感性。
附图说明
图1示CD317特异性siRNA的沉默效果验证；其中，1-1为HepG2细胞的沉默效果，1-2为Bel7402的细胞沉默效果；
图2示CD317基因沉默增强肝癌细胞对厄洛替尼的敏感性；其中，2-1为HepG2细胞对厄洛替尼的敏感性，2-2为Bel7402细胞对厄洛替尼的敏感性。
具体实施方式
本发明公开了一种用于治疗癌症的组合物及其应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供的用于治疗癌症的组合物及其应用中所用试剂或仪器均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1
1、siRNA设计与转染
根据siRNA靶序列基本原则，针对人CD317基因转录本(NM_004335.3)设计1条21个核苷酸的siRNA序列，即siCD317，包括正义链和反义链，其碱基序列如下：
正义链：5’-CCAGGUCUUAAGCGUGAGAdTdT-3’，
反义链：5’-UCUCACGCUUAAGACCUGGdTdT-3’；
本实施例选择的阴性对照(NC)siRNA碱基序列如下：
正义链：5’-UUCUCCGAACGUGUCACGUdTdT-3’，
反义链：5’-ACGUGACACGUUCGGAGAAdTdT-3’；
本发明所述干扰片段的3’端添加两个呈单链悬挂结构的脱氧核糖核苷酸，以增强siRNA在体内和体外的稳定性，防止降解。所述siRNA由上海吉玛公司合成。
根据本发明的优选实施例，选择目前较为常见的阳离子脂质体Lipofectamine3000作为转染试剂。
2、干扰效果验证
本发明选用的细胞系为高表达人CD317的人肝细胞肝癌细胞系HepG2和Bel7402。转染方法及结果验证如下：
(1)细胞转染
1)根据siRNA合成报告，加入适量DEPC水配制20μM贮存液；
2)接种细胞于12孔板，密度以过夜培养后细胞汇合度达到50％-60％为宜；
3)用50μL Opti-MEM培养基稀释4μL Lipofectamine 3000转染试剂，充分混匀，室温静置5分钟；
4)用50μL Opti-MEM培养基稀释2μL siRNA，充分混匀，室温静置5分钟；
5)将上述步骤2)跟步骤3)的稀释液混合，充分混匀后室温静置10分钟。此时混合液中siRNA与Lipofectamine3000的比例为1:2；
6)将步骤5)转染混合液逐滴加入细胞培养孔，然后十字交叉法混匀；
7)细胞继续培养36小时，以备后续实验。
(2)干扰效果检测
1)RNA抽提
a)转染siRNA 36h后，去除培养基，PBS洗涤一遍，加入1mL Trizol充分裂解细胞；
b)收集裂解液于1.5mL EP管中，加入200μL氯仿。颠倒混匀15s后室温静置3min，然后12000rpm，4℃离心15min；
c)吸取400μL上清，加入预冷的异丙醇400μL，混匀后12000rpm，4℃离心15min；
d)去除上清，用75％的乙醇清洗沉淀物，7500rpm，4℃离心8min。
e)真空干燥5min后加入20μL DEPC水，室温溶解5-10min；
f)用Nanodrop测定RNA浓度和纯度。
2)将上述RNA逆转录成cDNA
a)按下表配置逆转录反应A液，混匀后于70℃孵育5min，置冰上备用；
表1逆转录反应A液体系
Figure BDA0001941386630000061
b)配制逆转录反应B液，体系如下所示：
表2逆转录反应B液体系
Figure BDA0001941386630000062
c)将A液与B液混匀，于42℃温育1h，然后70℃孵育10min灭活逆转录酶，终止反应。
3)实时定量PCR测定CD317表达情况
a)在无核酸酶的PCR反应管中PCR反应液，体系如下：
表3 PCR反应液体系
Figure BDA0001941386630000063
b)在Bio-RadCFX96实时荧光定量PCR仪上进行PCR扩增，条件如下：95℃变性30s；循环40次，[95℃15s，56℃15s，72℃20s/荧光信号检测]×40循环，扩增结束后，进行65-95℃熔解曲线分析收集；
c)采用2-△△CT对PCR结果进行半定量分析。
3、MTT法测定肝癌细胞对厄洛替尼的敏感性
(1)转染siRNA 36h后，收集NC和siR317细胞，离心后重悬，计数；
(2)以1×104cells/well铺96孔板，细胞贴壁后(8h)加入梯度浓度的厄洛替尼；
(3)继续培养48h，MTT法检测细胞OD490/630，绘制抑制曲线，计算半抑制浓度(IC50)。
4、试验结果
试验结果见图1、图2。
由图1可知，本发明涉及的siRNA可高效沉默HepG2(图1-1)以及Bel7402(图1-2)细胞中CD317的表达，沉默效果最高可达75％以上。
由图2可知，CD317基因沉默可增强HepG2(图2-1)以及Bel7402(图2-2)细胞对厄洛替尼的敏感性。
5、结论
本发明涉及的人CD317 siRNA能够高效沉默肝癌细胞CD317的表达，显著增强肝癌细胞对厄洛替尼的敏感性。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
序列表
<110> 深圳先进技术研究院
<120> 一种用于治疗癌症的组合物及其应用
<130> MP1832556
<160> 2
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 21
<212> DNA/RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> misc_feature
<222> (20)..(20)
<223> n为dT
<220>
<221> misc_feature
<222> (21)..(21)
<223> n为dT
<400> 1
ccaggucuua agcgugagan n 21
<210> 2
<211> 21
<212> DNA/RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> misc_feature
<222> (20)..(20)
<223> n为dT
<220>
<221> misc_feature
<222> (21)..(21)
<223> n为dT
<400> 2
ucucacgcuu aagaccuggn n 21

Claims (8)

1.一种组合物在制备抗肝癌药物中的应用，其特征在于，所述组合物由A和B组成，所述A为EGFR拮抗剂，所述B为CD317基因的表达和/或活性的抑制剂。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述EGFR拮抗剂为西妥昔单克隆抗体。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述EGFR拮抗剂为吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼或阿法替尼中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述CD317基因的表达和/或活性的抑制剂为siRNA、反义RNA、miRNA或shRNA。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述CD317基因的表达和/或活性的抑制剂为siRNA，所述siRNA根据CD317基因转录本NM_004335.3设计。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述siRNA的正义链如SEQ ID NO：1所示，反义链如SEQ ID NO：2所示。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的应用，其特征在于，所述siRNA的给药方式为采用载体转染的方式将siRNA导入靶细胞。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述转染采用的转染试剂为阳离子脂质体。
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