CN109453196A - 一种杀菌组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种杀菌组合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种杀菌组合物及其制备方法和用途，其通过将含铁粘土进行插层和还原处理得到具有高效光谱抗菌性的杀菌粘土，然后将杀菌粘土与再生剂混合，使杀菌粘土的杀菌能力再生，从而增强了粘土的杀菌效果、延长了杀菌时间。本发明提供的杀菌组合物，杀菌效率高、杀菌时间长；所述杀菌组合物的制备方法，操作简单，条件易控，对设备的要求低。

Description

一种杀菌组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于杀菌材料领域，具体涉及一种杀菌组合物及其制备方法和应用。
背景技术
目前治疗皮肤感染的主要途径是外敷或内服以各式各样的抗生素，如替卡西林-克拉维酸(ticarcillin-clavulanic acid)，头孢他啶(ceftazidime)，米诺环素(minocycline)，左氧氟沙星(levofl oxacin)，氯霉素(chloramphenicol)β-内酰胺类(β-lactams)，喹诺酮类(quinolones)，氨基糖苷类(aminoglycosides)，四环素类(tetracycline)等。抗生素类杀菌材料主要作用于病原菌细胞内特定的物质与结构组成，阻碍特定结构合成，例如：β-内酰胺类抗生素可以通过阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损(王小玲.β-内酰胺类抗生素的临床合理应用[J].中国卫生,2003(12):63-63)；四环素类抗生素能特异性地与细菌核糖体30S亚基的A位置结合，阻止氨基酰-tRNA在该位上的联结，从而抑制肽链的增长和影响细菌蛋白质的合成(张印俊.病原菌对抗菌药物的耐药机制[J].国外医药抗生素分册,2002,23(5):206-214)。
由于抗生素类杀菌材料作用于胞内特定的成分或结构，其适用性一般较为有限，且多种抗生素对机体存在一定副作用，如四环素类抗生素对人体的肝、脏具有毒害性，对牙齿及骨骼发育具有不良作用。此外，部分人群对抗生素药物还存在过敏反应。伴随着抗生素的广泛应用，大量抗性菌株、超级细菌不断浮现，现存的抗生素显得愈发不足，而新抗生素的研发周期又极其漫长且造价昂贵，突显出抗生素药物极大的弊端。
近年来，相关学者发现可以采用自然粘土作为抗菌材料的替代物，将在自然界采集的现存的粘土矿物直接敷于患处，具有一定的杀菌效果。但是，采用自然粘土进行杀菌，存在以下问题：
(1)杀菌效果较差，用量较多，施加量需大于90g/L才能发挥杀菌作用；
(2)杀菌所需时间较长，效率低，一般需要施加2个月左右的时间才能治愈患处；
(3)有效抑菌时间短，一般在24小时以内；
(4)杀菌pH<4或者pH>9，易对人体皮肤造成二次损伤；
(5)不具备广谱性杀菌性能，对部分菌株(如金黄色葡萄球菌S.aureus)杀菌效果极其有限。
因此，有必要提高一种具有广谱抗菌性、杀菌效果好、杀菌时间长且对皮肤温和的杀菌组合物。
发明内容
为了克服上述问题，本发明人进行了锐意研究，结果发现：将含铁粘土依次进行插层和还原处理，得到的杀菌粘土在近中性条件(pH为6～8)下具有高效广谱抗菌性能在粘土中加入再生剂，能够使杀菌粘土的杀菌能力再生，从而增强了粘土的杀菌效果、延长了杀菌时间，从而完成了本发明。
具体来说，本发明的目的在于提供以下方面：
第一方面，提供一种杀菌组合物，其中，所述杀菌组合物包括用于杀菌的杀菌粘土和使杀菌粘土的杀菌性能再生的再生剂。
第二方面，提供了一种第一方面所述杀菌组合物的制备方法，其中，所述方法包括以下步骤：
步骤1，制备杀菌粘土。
步骤2，在无氧氛围下，调节杀菌粘土的pH；
步骤3，将杀菌粘土与缓冲剂和再生剂混合，得到所述杀菌组合物。
第三方面，提供了一种第一方面所述杀菌组合物在制备杀菌药物方面的用途。
本发明所具有的有益效果包括：
(1)本发明提供的杀菌组合物，其中的杀菌粘土原料廉价易得，不含过敏原，作用于普遍存在于原核细菌表面的心磷脂，对原核细菌具有光谱抑菌作用，而不会对真核生物机体产生化学毒害作用，有普适性；
(2)本发明提供的杀菌组合物，其中的杀菌粘土在近中性条件下发挥作用，对皮肤较为温和，不会产生二次损伤；
(3)本发明提供的杀菌组合物，其中的杀菌粘土的表面带正电，与细菌之间相互吸引，杀菌效果好、效率高；
(4)本发明提供的杀菌组合物，其杀菌粘土采用有机插层剂插层，大大提高了粘土结构中铁的还原率，同时降低了二价铁的氧化速率，延长了抑菌时间；
(5)本发明提供的改性组合物，采用化学还原剂，提高了杀菌粘土中结构二价铁的还原度，提高了粘土的杀菌效率；
(6)本发明提供的杀菌组合物，能够在使用过程中维持体系对机体的温和及最适合杀菌pH，杀菌效率高；
(7)本发明提供的杀菌组合物，在杀菌的过程中，再生剂能够对结构二价铁进行再生，从而促进杀菌粘土的杀菌作用，延长了杀菌时间；
(8)本发明提供的杀菌组合物的制备方法，操作简单，条件易控，对设备的要求低，尤其适用于医疗条件较差的地区应用。
附图说明
图1示出本发明实施例1和对比例3～5中制备的杀菌粘土样品的XRD图；
图2示出本发明实施例2～5和对比例1中制备的杀菌组合物杀灭大肠杆菌的结果；
图3示出本发明实施例6和对比例2中制备的杀菌组合物在72h内杀灭大肠杆菌的杀菌能力比对结果。
具体实施方式
下面通过优选实施方式和实施例对本发明进一步详细说明。通过这些说明，本发明的特点和优点将变得更为清楚明确。
在这里专用的词“示例性”意为“用作例子、实施例或说明性”。这里作为“示例性”所说明的任何实施例不必解释为优于或好于其它实施例。
本发明的第一方面，提供了一种杀菌组合物，所述杀菌组合物包括用于杀菌的杀菌粘土和使杀菌粘土的杀菌性能再生的再生剂。
其中，所述杀菌粘土通过将含铁粘土进行改性处理得到，所述改性处理包括将含铁粘土依次进行插层处理和还原处理。
根据本发明一种优选的实施方式，所述含铁粘土选自绿脱石、蒙脱石、伊利石、绿泥石、云母、累托石或伊蒙混层矿物中的一种或多种。
在进一步优选的实施方式中，所述含铁粘土选自绿脱石、蒙脱石累托石或伊蒙混层矿物中的一种或多种，优选为绿脱石。
在更进一步优选的实施方式中，所述含铁粘土的粒度小于5μm，优选小于3μm，更优选小于2μm。
根据本发明一种优选的实施方式，所述插层处理为将含铁粘土与插层剂混合得到，其中，所述插层剂为有机插层剂和/或无机插层剂。
本发明人经过研究发现，含铁自然粘土的表面带负电，细菌的表面也带负电，在利用粘土进行杀菌时，由于粘土与细菌之间存在库伦排斥力的作用，导致彼此不能紧密接触；且粘土中结构铁氧化产生的活性氧，极其不稳定、以淬灭，细菌与粘土的互相排斥，增大了活性氧的作用难度，降低了杀菌效率。
因此，在本发明中，优选利用插层剂对含铁自然粘土进行改性，使得改性粘土的表面带正电，进而能够与表面带负电的细菌紧密结合，极大地提高了插层改性粘土的杀菌能力和效率。
在进一步优选的实施方式中，所述无机插层剂为无机金属盐溶液，优选选自铁、钙、镁、铝、锌、钾、铬、锆、镓或钠金属盐溶液中的一种或多种。
优选地，所述无机金属盐溶液选自铁、钙、镁、铝、锌、钾或钠金属盐溶液中的一种或多种。
在更进一步优选的实施方式中，所述无机金属盐溶液选自铁、钙、镁或铝金属盐溶液中的一种或多种。
根据本发明一种优选的实施方式，所述插层剂为有机插层剂，选自壳聚糖、硅烷偶联剂、丙烯酰胺、十六烷基三甲基溴化铵、十二烷基磺酸钠、聚二烯丙基二甲基氯化铵或十八烷基三甲基氯化铵中的一种或多种。
本发明人研究发现，采用有机插层剂进行插层与采用无机插层剂进行插层，主要具有以下差别：(1)无机插层的周期较长，一般为10天，为有机插层的周期仅需1～2天；(2)无机插层需要进行高温煅烧，对设备的要求高，制备方法复杂且安全性低；(3)无机插层的成功率较有机插层成功率低；(4)无机插层后的改性粘土的杀菌效果较有机插层杀菌效果差。因此，在本发明中，优选采用有机插层剂进行插层改性。
在进一步优选的实施方式中，所述有机插层剂选自壳聚糖、硅烷偶联剂、丙烯酰胺、十六烷基三甲基溴化铵、十二烷基磺酸钠或中的一种或多种。
在更进一步优选的实施方式中，所述有机插层剂选自壳聚糖、丙烯酰胺或十六烷基三甲基溴化铵中的一种或多种，如壳聚糖。
本发明人研究发现，壳聚糖廉价易得、性价比较高；利用其进行插层操作简单、对设备要求低；插层的成功率高且得到的改性粘土的杀菌效果好。因此，在本发明中，优选选择壳聚糖作为有机插层剂。
根据本发明一种优选的实施方式，所述插层剂与含铁粘土的重量比为(0.06～25)：1。
在进一步优选的实施方式中，所述插层剂与含铁粘土的重量比为(0.08～23)：1，优选为(0.1～20)：1。
本发明人经过研究发现，当插层剂与含铁粘土的重量比为(0.06～25)：1，优选为(0.08～23)：1，更优选为(0.1～20)：1时，插层改性的效果最好。当插层剂与含铁粘土的重量比小于0.06:1时，含铁自然粘土的电负性不能被完全扭转，Zeta电位仍然为负值，在进行杀菌时，菌和粘土之间仍然存在排斥力，杀菌效果没有明显提高；当插层剂与含铁自然粘土的重量比大于25:1时，插层改性已经饱和，Zeta电位也不再随着插层剂量的增加而提高，杀菌效果也无明显提高，再增加插层剂比例，只会浪费资源。
根据本发明一种优选的实施方式，所述还原处理为将插层处理后的粘土与还原剂混合得到，其中，所述还原剂为化学还原剂和/或生物还原剂。
本发明人经过研究发现，结构二价铁在近中性的皮肤温和条件下被氧化时，能够释放大量的活性氧(ROS)，以羟基自由基(·OH)为甚，活性氧攻击细胞、氧化细胞膜表面的脂质分子、扩大细胞膜的通透性，进而使粘土中的金属离子(Fe)进入胞内，催化胞内O2及细胞呼吸产生的H2O2等，继续产生活性氧，进一步攻击胞内组分、结构，从而杀死细菌。
但是，在自然界沉积环境中广泛分布的铁氧化物及含铁粘土矿物主要以Fe(III)为主要价态存在，因此本发明中优选对插层后的粘土进行还原处理，使得粘土结构中的三价铁还原为二价铁，从而提高杀菌效率。
本发明人还发现，因为活性氧主要通过攻击细胞膜上的心磷脂发挥作用，而真核生物的心磷脂主要分布于线粒体，贮存于胞内，无法为外部活性氧作用，所以还原性含铁粘土对真核生物不具有毒害性。
在进一步优选的实施方式中，所述生物还原剂为铁还原细菌(IRB)，使得结构三价铁以乳酸钠为碳源，在催化剂的作用下进行还原。
其中，催化剂为电子穿梭体(AQDS)。
根据本发明一种优选的实施方式，所述还原剂为化学还原剂，优选为强还原剂。
本发明人经过研究发现，采用化学还原剂还原粘土中的结构二价铁，其还原率显著高于生物还原剂的还原效率，因此，发明中，优选采用化学还原剂还原粘土中的结构三价铁。
在进一步优选的实施方式中，所述化学还原剂选自连二亚硫酸钠、次亚磷酸钠、水合肼或亚硫酸氢钠中的一种或多种。
在更进一步优选的实施方式中，所述化学还原剂为连二亚硫酸钠、次亚磷酸钠或亚硫酸氢钠中的一种或多种，优选为连二亚硫酸钠。
根据本发明一种优选的实施方式，所述还原剂与插层处理后含铁粘土的重量比为(2～7)：1。
在进一步优选的实施方式中，所述还原剂与插层处理后含铁粘土的重量比为(3～6)：1，优选为4:1。
本发明人研究发现，经过插层和还原处理后得到的杀菌粘土，在对皮肤温和的近中性条件下杀菌效果好、效率高。
根据本发明一种优选的实施方式，所述再生剂为具有还原作用的物质，用于将杀菌过程中氧化得到的三价铁还原为二价铁，以延长杀菌时间。
在进一步优选的实施方式中，所述再生剂为对真核生物无毒害的物质，选自抗坏血酸、维生素E、还原型辅酶II(NADPH)、维生素b2(Riboflavin)或还原性醌类物质中的一种或多种。
其中，所述还原性醌类物质包括对苯二酚(Hydroquinone)等。
在更进一步优选的实施方式中，所述再生剂为抗坏血酸、维生素E或还原型辅酶II(NADPH)中的一种或多种，优选为抗坏血酸。
本发明人经过研究发现，抗坏血酸与二价铁共存时可以促进脂类的氧化，还可以将杀菌时的溶液中的三价铁离子还原为二价铁，增加二价铁的浓度，以延长杀菌时间；同时，本发明人还发现，抗坏血酸还能增加还原处理粘土的羟基自由基的产量，进而促进杀菌粘土的杀菌作用。
根据本发明一种优选的实施方式，所述杀菌组合物还包括缓冲剂，用于维持杀菌粘土的pH。
本发明人发现，在杀菌粘土中添加缓冲剂，能够维持杀菌粘土的最佳杀菌pH，同时能够防止汗液等对体系的pH产生影响。
根据本发明一种优选的实施方式，所述缓冲剂为MES、PIPES、HEPES、Bis-Tris、MOPS、Tricine、TEA或磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液中的一种或多种。
其中，所述缓冲剂均为市售常用缓冲剂。
在进一步优选的实施方式中，所述缓冲剂为MES、PIPES或HEPES中的一种或多种。
其中，MES(2-(N-吗啉代)乙磺酸)的缓冲pH范围为5.5～6.7，PIPES(哌嗪-1,4-二乙磺酸)的缓冲pH范围为6.1～7.5，HEPES(4-羟乙基哌嗪乙磺酸)的缓冲pH范围为6.8～8.2。
本发明人发现，杀菌组合物中的杀菌粘土在近中性的皮肤温和条件下杀菌效果较好，且不会对生物体皮肤造成二次损伤。因此，在本发明中，优选选择缓冲pH范围为6～8的缓冲，使得杀菌粘土的杀菌pH维持在6～8。
本发明人研究发现，所述杀菌粘土在缓冲剂的调节下pH维持在6～8，能够促使改性粘土中的二价铁被氧化，释放活性氧，以提高杀菌效果。
在更进一步优选的实施方式中，所述缓冲剂为MES。
在本发明中，在pH为6的条件下，杀菌效果最好，因此优选选择MES作为缓冲剂。
根据本发明一种优选的实施方式，在杀菌组合物中，所述杀菌粘土(以二价铁计)与再生剂及缓冲剂的摩尔比为(1～10)：(0.01～1):5。
在进一步优选的实施方式中，所述杀菌粘土(以二价铁计)与再生剂及缓冲剂的摩尔比为(1～6)：(0.05～0.8):5，优选为(1～4)：(0.05～0.5):5，更优选为2：0.1：5。
其中，所述杀菌粘土(以二价铁计)与再生剂及缓冲剂的摩尔比为(1～10)：(0.01～1):5，优选为(1～6)：(0.05～0.8):5，更优选为(1～4)：(0.05～0.5):5，如2：0.1：5，其具体是指：二价铁与再生剂及缓冲剂的摩尔比为(1～10)：(0.01～1):5，优选为(1～6)：(0.05～0.8):5，更优选为(1～4)：(0.05～0.5):5，如2：0.1：5。例如：杀菌组合物中，杀菌粘土中二价铁的含量为2mol，则再生剂的含量为0.1mol，缓冲剂的含量为5mol。
本发明的第二方面，提供了一种第一方面所述杀菌组合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
步骤1，制备杀菌粘土。
其中，所述杀菌粘土的制备包括以下步骤：
步骤1-1，将含铁粘土进行插层处理。
在本发明中，当采用无机插层剂进行插层处理时，所述插层包括以下步骤：
步骤1-1-1，将待插层的无机插层剂进行预处理。
其中，所述待插层的无机插层剂为无机金属盐溶液，优选选自铁、钙、镁、铝、锌、钾、铬、锆、镓或钠金属盐溶液中的一种或多种。
优选地，所述无机金属盐溶液选自铁、钙、镁、铝、锌、钾或钠金属盐溶液中的一种或多种。
更优选地，所述无机金属盐溶液选自铁、钙、镁或铝金属盐溶液中的一种或多种，如AlCl3。
根据本发明一种优选的实施方式，所述预处理为将待插层的无机金属盐溶液进行水解。
其中，将无机金属盐溶液进行水解的目的是为了合成性质稳定的羟基金属离子，如采用AlCl3作为插层剂时，将AlCl3水解能够产生多种复杂的聚合阳离子，尤其是羟基铝离子，而性质稳定的羟基铝离子的合成是制备金属离子插层粘土的关键。
在进一步优选的实施方式中，加入碱溶液进行水解，所述碱溶液选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或氢氧化钙溶液或氢氧化钡溶液中的一种或多种。
在更进一步优选的实施方式中，所述加入的碱溶液中OH-与金属离子的摩尔比为2：1。
优选地，所述水解的时间为6～10d，优选为8d。
其中，所述水解为震荡水解。
步骤1-1-2，将预处理的无机插层剂与含铁粘土混合。
其中，所述预处理的无机插层剂与含铁粘土的重量比为(0.06～25)：1，优选为(0.08～23)：1，更优选为(0.1～20)：1。
步骤1-1-3，将步骤1-2中的混合体系干燥，然后进行灼烧处理。
在本发明中，所述干燥为冷冻干燥处理，所述灼烧在马弗炉中进行。
根据本发明一种优选的实施方式，所述灼烧的温度为400～600℃，优选为450～550℃，更优选为500℃。
在进一步优选的实施方式中，所述灼烧的时间为1～3h，优选为1.5～2.5h，更优选为2h。
在本发明中，当采用有机插层剂进行插层处理时，所述插层包括以下步骤：
步骤1-1-i，对含铁粘土进行预处理。
在本发明中，在进行有机插层剂插层处理前，需将含铁粘土预处理至粒度小于5μm，优选小于3μm，更优选小于2μm。
其中，所述预处理包括对含铁粘土进行反复离心、超声处理，具体操作步骤为：
(1)用研钵将含铁自然粘土研磨至粒度大小为200目(<74μm)的颗粒；
(2)取研磨好的含铁自然粘土，浸泡于NaCl溶液中24h，使得含铁自然粘土的浓度为50g/L；
(3)步骤(2)中的粘土与NaCl溶液的混合体系采用磁力搅拌器搅拌均匀，其中，可同时采用超声和搅拌的方法(每超声2h，搅拌1h)；
(4)将混合均匀的粘土溶液于4000G离心5min，弃上清，清洗后加入Milli-Q Water(Milli-Q超纯水系统制备的超纯水)定容，然后50G离心6min，上清即为＜2μm的粘土颗粒；
(5)将离心后的上清分装到透析袋中封口放置，用大烧杯中装入一定量的Milli-Q水，将分装密封好的透析袋放入烧杯中透析，以去除残留的Cl-，透析12-18h，每2-3h需更换一次烧杯中的Milli-Q Water；
(6)用AgNO3溶液检测Cl-是否彻底去除；
(7)将透析好后的粘土分装入50ml离心管，放入-80℃冻存，去除盖子用封口膜和皮筋包住离心管口，用冻干机冻干。
步骤1-1-ii，制备有机插层剂的溶液，并将其与预处理后的含铁粘土进行混合。
在本发明中，所述有机插层剂优选选自壳聚糖、硅烷偶联剂、丙烯酰胺、十六烷基三甲基溴化铵、十二烷基磺酸钠、聚二烯丙基二甲基氯化铵或十八烷基三甲基氯化铵中的一种或多种。
优选地，所述有机插层剂选自壳聚糖、硅烷偶联剂、丙烯酰胺、十六烷基三甲基溴化铵或十二烷基磺酸钠中的一种或多种。
更优选地，所述有机插层剂选自壳聚糖、丙烯酰胺或十六烷基三甲基溴化铵中的一种或多种，如壳聚糖。
在本发明中，先将有机插层剂制成溶液，然后将溶液与含铁粘土混合，其中，所述有机插层剂的溶液为母液为未经稀释的溶液，如浓度为50g/L的溶液。
根据本发明一种优选的实施方式，所述有机插层剂的溶液与含铁粘土的重量比为(0.06～25)：1，优选为(0.08～23)：1，更优选为(0.1～20)：1。
步骤1-1-iii，将步骤ii中的混合体系震荡、洗涤。
根据本发明一种优选的实施方式，将混合体系震荡20～30h，优选为22～26h，如24h。
在进一步优选的实施方式中，所述洗涤为用水洗涤插层后的粘土，优选为用去离子水洗涤。
在更进一步优选的实施方式中，所述洗涤次数为2～5次，优选为3次。
在本发明中，所述插层剂还可以为无机有机混合插层剂，优选将经过无机金属盐溶液插层后的粘土再与不同浓度的有机插层剂混合插层。
在本发明中，经插层处理的粘土，能够减缓二价铁的氧化速率，有效延长杀菌时间。
步骤1-2，将插层处理后的粘土进行还原处理，得到所述杀菌粘土。
本发明人经过研究发现，相同还原处理条件下，将插层后的粘土进行还原，与未插层的粘土相比，其有效还原率(二价铁浓度/总铁浓度)显著提高。主要原因为：未插层粘土表面电荷为负电，插层后粘土的Zeta电位为正电。采用还原剂与粘土作用，带负电的阴离子(如化学还原剂连二亚硫酸钠中的S2O4 2-离子)与带正电的插层粘土之间接触更加紧密，还原效果更好；而带负电的未插层粘土与带负电的阴离子因存在库伦排斥力而不能紧密接触。同样，生物还原剂铁还原菌的表面带负电，其与插层后表面带正电的粘土的接触更紧密，还原效果更好。
在本发明中，优选采用化学还原剂对粘土混合来进行还原处理，所述化学还原剂为强还原剂，选自连二亚硫酸钠、次亚磷酸钠、水合肼或亚硫酸氢钠中的一种或多种。
优选地，所述化学还原剂为连二亚硫酸钠、次亚磷酸钠或亚硫酸氢钠中的一种或多种，优选为连二亚硫酸钠。
根据本发明一种优选的实施方式，所述化学还原剂与插层处理后含铁粘土的重量比为(2～7)：1，优选为(3～6)：1，更优选为4:1。
在本发明中，在将还原剂与插层改性后粘土混合之前，需先将插层后粘土制备成悬浊液。优选将插层后粘土溶于CB(柠檬酸-碳酸氢钠，柠檬酸钠)缓冲液中，超声搅拌，制成粘土悬浊液。
在进一步优选的实施方式中，所述混合在水浴条件下进行，所述水浴的温度为90～100℃，优选为100℃。
优选地，所述水浴时间为15～30min。
在更进一步优选的实施方式中，所述插层处理的含铁粘土与化学还原剂在惰性气体或氮气气氛条件下进行还原。
其中，在水浴条件下先通入惰性气体或氮气，一定时间(15～20min)后，向粘土溶液中加入化学还原剂，使得溶液中加入的化学还原剂的重量与粘土的重量比为(2～7)：1，优选为(3～6)：1，更优选为4:1；然后继续通惰性气体或氮气5min，置于密闭容器中于60℃恒温条件下反应24h。
其中，所述还原后的粘土需要在厌氧条件下采用去离子水洗涤，优选在厌氧箱内采用除氧的去离子水洗涤三次。
步骤2，在无氧氛围下，调节杀菌粘土的pH。
根据本发明一种优选的实施方式，所述无氧氛围为惰性气体氛围或氮气氛围。
在本发明中，在无氧氛围下调节pH是为了防止制备好的还原性杀菌粘土被氧化，进而影响杀菌效果。
在进一步优选的实施方式中，采用酸或碱调节杀菌粘土的pH至6～8。
其中，所述制备好的杀菌粘土经过去离子水清洗后未稀释的粘土溶液为母液，对其母液进行pH调节。
步骤3，将杀菌粘土与缓冲剂和再生剂混合，得到所述杀菌组合物。
在本发明中，所述缓冲剂为MES、PIPES、HEPES、Bis-Tris、MOPS、Tricine、TEA或磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液中的一种或多种，优选为MES、PIPES或HEPES中的一种或多种，如MES。
所述再生剂为所述再生剂为对真核生物无毒害的物质，选自抗坏血酸维生素E、还原型辅酶II(NADPH)、维生素b2(Riboflavin)或还原性醌类物质中的一种或多种，优选为抗坏血酸、维生素E或还原型辅酶II(NADPH)中的一种或多种，更优选为抗环血酸。
根据本发明一种优选的实施方式，在所述缓冲剂与杀菌粘土混合前，将缓冲剂的pH调整至与杀菌粘土的pH相同。
其中，若杀菌粘土的pH调至6，则将缓冲剂如MES的pH预先调节至6，再将二者进行混合。
在进一步优选的实施方式中，所述杀菌粘土(以二价铁计)与缓冲剂及再生剂按摩尔比为(1～10)：(0.01～1):5进行混合。
在更进一步优选的实施方式中，所述杀菌粘土(以二价铁计)与缓冲剂及再生剂按摩尔比为(1～6)：(0.05～0.8):5进行混合，优选摩尔比为(1～4)：(0.05～0.5):5，如2：0.1：5。
其中，在使用杀菌组合物的过程中，杀菌粘土中二价铁的浓度大于0.05mM，优选大于0.1mM；
所述缓冲剂的浓度大于0.7mM，优选大于1mM；
所述抗坏血酸的浓度大于0.01mM。
优选地，所述杀菌组合物使用过程中，杀菌粘土中二价铁的浓度为2mM，再生剂的浓度为0.1mM，缓冲剂的浓度为5mM。
根据本发明一种优选的实施方式，所述杀菌粘土与缓冲剂及再生剂在厌氧条件下震荡混合，所述混合时间为10～50min，优选为20～40min，更优选为30min。
在进一步优选的实施方式中，将所述混合后的体系在真空条件下冷冻干燥，制备得到所述杀菌组合物。
在本发明中，优选将制备得到的杀菌组合物真空密封包装(可以氮气或惰性气体填充)，在使用时，加水形成膏状，然后敷于伤口表面。
其中，优选将冷冻干燥的杀菌组合物在厌氧操作箱内进行密封，装进10ml的厌氧瓶/厌氧袋内。
本发明的第三方面，提供了一种第一方面所述杀菌组合物在制备杀菌药物方面的用途。
实施例
以下通过具体实例进一步描述本发明，不过这些实例仅仅是范例性的，并不对本发明的保护范围构成任何限制。
实施例1杀菌粘土的制备
(1)制备粒度<2μm的富铁绿脱石(NAu-2)：
(1.1)用玛瑙研钵将绿脱石研磨至粒度大小为200目(<74μm)的颗粒；
(1.2)取30g绿脱石在600ml的NaCl(浓度为500mM；29.22g/L)溶液中浸泡24h(确保粘土浓度为50g/L)；
(1.3)在装有粘土和NaCl液体的锥形瓶中加入转子，在磁力搅拌器中旋转搅拌24h；为均匀混合可以同时采用超声和搅拌的方法(每超声2h，搅拌1h)，直至粘土与NaCl溶液混合均匀；
(1.4)将混合均匀的粘土溶液分装到50ml离心管内，4000G离心5min，倒掉上清；粘土清洗完毕后，在50ml离心管中用Milli-Q Water定容至35ml，50G离心6min，上清为＜2μm的粘土颗粒；
(1.5)将离心后的上清物质分装到透析袋中封口放置，用大烧杯中装入一定量的Milli-Q Water，将分装密封好的透析袋放入烧杯中透析，以去除残留的Cl-，透析12-18h，每2-3h需更换一次烧杯中的Milli-Q Water；
(1.6)用AgNO3溶液检测Cl-是否彻底去除；
(1.7)将透析好后的粘土分装入50ml离心管，放入-80℃冻存，去除盖子用封口膜和皮筋包住离心管口，用冻干机冻干；
同时称取5g壳聚糖溶于100ml的2％乙酸制成壳聚糖母液。
(2)按照重量比为1：1混合壳聚糖母液和制备的富铁绿脱石，充分震荡混合24h，得到的插层后粘土采用去离子水洗涤3次。
(3)取1g插层后粘土，溶于100ml的CB(柠檬酸-碳酸氢钠，柠檬酸钠)缓冲液里面，超声搅拌3次(超声+搅拌各15min)，制成10g/L的粘土悬浊液，置于反应容器中；反应容器与100℃水浴条件下先通20min氮气，之后向其中加入4g连二亚硫酸钠，继续通氮气5min后，密封反应器，放置于60℃烘箱内反应24h，得到插层、还原后的杀菌粘土，还原后的粘土需要在厌氧箱内用除氧的去离子水洗三遍；
检测杀菌粘土中二价铁和总铁的浓度，步骤如下：
(3.1)取200μL还原后的粘土(未稀释的母液)加入到480μl、3.6mol/l的H2SO4中；
(3.2)向上述体系中加入80μL10％的1,10-邻菲咯啉溶液(1g 1,10-邻菲咯啉固体溶解到10ml95％的乙醇中)和40μL 48％的HF溶液；
(3.3)100℃水浴30min；
(3.4)室温冷却15min后加入400μL 5％H3BO3(5g硼酸固体溶解到100mL的去离子水中)；
(3.5)混匀后，取0.1ml上述体系混合液加入到1ml、1％柠檬酸钠里，反应5min后，在510nm处读取OD值，得到二价铁的浓度；取0.1mL上述体系混合液加入到1ml、10％盐酸羟胺里，反应12h后，在510nm处读取OD值，得到总铁浓度；
其中，还原度＝二价铁浓度/总铁浓度×100％＝75％；
其中，基于绿脱石的通常结构式(K0.01Na0.30Ca0.15)(Al0.55Fe3.53Mg0.12)(Si7.57Al0.15Fe0.48)O20(OH)4，1g/L的绿脱石中约含有5mM的总铁，上述还原后粘土的浓度为10g/L，根据还原度为75％，得到杀菌粘土中二价铁的浓度约为37.5mM。
实施例2杀菌组合物的制备
按摩尔比为3:0.1:5混合杀菌粘土(以二价铁计)、抗坏血酸和MES(pH预先调节至6)，将三者在厌氧操作箱中震荡混合30min，于真空条件下进行冷冻干燥处理，得到杀菌组合物粉末。
实施例3
按摩尔比为3:0.01:5混合杀菌粘土(以二价铁计)、抗坏血酸和MES(pH预先调节至6)，将三者在厌氧操作箱中震荡混合30min，于真空条件下进行冷冻干燥处理，得到杀菌组合物粉末。
实施例4
按摩尔比为3:0.05:5混合杀菌粘土(以二价铁计)、抗坏血酸和MES(pH预先调节至6)，将三者在厌氧操作箱中震荡混合30min，于真空条件下进行冷冻干燥处理，得到杀菌组合物粉末。
实施例5
按摩尔比为3:0.5:5混合杀菌粘土(以二价铁计)、抗坏血酸和MES(pH预先调节至6)，将三者在厌氧操作箱中震荡混合30min，于真空条件下进行冷冻干燥处理，得到杀菌组合物粉末。
实施例6
按摩尔比为10:1:5混合杀菌粘土(以二价铁计)、抗坏血酸和MES(pH预先调节至6)，将三者在厌氧操作箱中震荡混合30min，于真空条件下进行冷冻干燥处理，得到杀菌组合物粉末。
实施例7
本实施例所用方法与实施例2相似，区别在于，所述缓冲剂为PIPES(混合前预先调节pH至7)。
实施例8
本实施例所用方法与实施例2相似，区别在于，所述缓冲剂为HEPES(混合前预先调节pH至8)。
实施例9
本实施例所用方法与实施例1相似，区别在于，所述插层剂为聚二烯丙基二甲基氯化铵。
实施例10
本实施例所用方法与实施例1相似，区别在于，所述插层剂为FeCl3溶液。
实施例11
本实施例所用方法与实施例1相似，区别在于，步骤(3)中的还原剂为次亚磷酸钠。
实施例12
本实施例所用方法与实施例1相似，区别在于，步骤(3)中的还原剂为亚硫酸氢钠。
对比例
对比例1
本对比例所用方法与实施例2所用方法相似，区别在于，所述杀菌组合物中不添加抗坏血酸，所述杀菌粘土(以二价铁计)与MES(pH预先调节至6)按摩尔比为3：5混合。
对比例2
本对比例所用方法与实施例6所用方法相似，区别在于，所述杀菌组合物中不添加抗坏血酸，所述杀菌粘土(以二价铁计)与MES(pH预先调节至6)按摩尔比为10：5混合。
对比例3
本对比例所用方法与实施例1所用方法相似，区别在于，所述杀菌粘土不经过插层改性，直接进行还原处理。
对比例4
本对比例所用方法与实施例1所用方法相似，区别在于，所述杀菌粘土仅经过插层处理，而未经过还原处理。
对比例5
本对比例所用方法与实施例1所用方法相似，区别在于，所述杀菌粘土为未经插层和还原处理的含铁绿脱石。
实验例
实验例1
在室温、pH6条件下，将实施例1、对比例3～5中的杀菌粘土样品分别稀释成如下浓度：实施例1中插层、还原处理的杀菌粘土(rC-NAu-2)中二价铁浓度为0.3mM，总铁浓度为0.4mM；对比例3中仅还原未插层的杀菌粘土(rNAu-2)中二价铁浓度为0.3mM，总铁浓度为0.46mM；对比例4中仅插层未还原的杀菌粘土(C-NAu-2)中总铁浓度为0.4mM；对比例5中未经插层、还原的杀菌粘土(NAu-2)的总铁浓度为0.46mM。在各体系内均含有5mM的MES，将各悬浊液通过zeta电位分析仪(ZetaPALS；Brookheaven Instruments)检测得出电位值，同时计算二价铁的还原度，结果如表1所示。
表1
稀释样品 Zeta电位 还原度
实施例1 3.47 75％
对比例3 -44.57 65％
对比例4 16.525 -
对比例5 -33.98 -
其中，还原度＝二价铁浓度/总铁浓度×100％；“-”表示还原度为0，即未进行还原处理。
由表1可以看出，实施例1和对比例4中经过插层改性的粘土，其表面电荷均为正，且伴随着插层的进行壳聚糖的插入，粘土的还原程度也出现增加(从65％增加至75％)，表明可以用更少的原料(土)达到同样的二价铁浓度。
进一步地，对上述稀释的样品进行XRD分析，结果如图1所示，由图1和表1可以看出，对比例4中的样品C-NAu-2(1.81nm)和实施例1中的样品rC-NAu-2(1.46nm)的层间距相对于对比例5NAu-2(1.27nm)和对比例3中的样品rNAu-2(1.25nm)均相对增加。而相应的Zeta电位值也从-33.98(对比例5NAu-2)和-44.57(对比例3rNAu-2)增加到了16.525(对比例4C-NAu-2)and 3.47(实施例1rC-NAu-2)。
实验例2
本实验例所用样品为实施例2～5和对比例1中所述的杀菌组合物，在上述样品中加入水与浓度为108CFU/ml的大肠杆菌(E.coli)菌液，使得混合体系中二价铁的浓度均为3mM，MES的浓度均为5mM，实施例中抗环血酸的浓度分别为0.1mM(实施例2)，0.01mM(实施例3)，0.05mM(实施例4)，0.5mM(实施例5)。
在pH为6的条件下反应3h和8h后涂布，反应前后pH变化小于0.1，比较样品的杀菌效果，其中对照组中不添加杀菌样品，结果如图2所示。
由图2可知，本发明实施例2～5中制备的添加有抗坏血酸的杀菌组合物的杀菌效果显著优于对比例1中制备的不包含有抗坏血酸的杀菌组合物的杀菌效果。而且，实施例2～5中制备的杀菌组合物，其杀菌效果随着抗坏血酸浓度的增高而增强。
实验例3
本实验例所用样品为实施例6和对比例2中制备的杀菌组合物，在上述样品中加入水与浓度为108CFU/ml的大肠杆菌(E.coli)菌液，使得混合体系中二价铁的浓度均为10mM，MES的浓度均为5mM，对比例2中抗环血酸的浓度为1mM。
在pH为6的条件下，混合24h后，然后再次注入108CFU/ml的大肠杆菌(E.coli)反应24h，随后第三次加入108CFU/ml的大肠杆菌(E.coli)反应24h，72h反应前后pH变化小于0.3。比较样品的杀菌效果，结果如图3所示。
由图3可知，在72h内，对比例2中制备的不含抗坏血酸的杀菌组合物的杀菌效果弱于实施例6中制备的含抗坏血酸的杀菌组合物的杀菌效果。在前48h内，对比例2的杀菌组合物尚具有杀菌能力，但明显弱于实施例6中的杀菌能力；在48h后，对比例2中制备的杀菌组合物彻底丧失了杀菌能力，而实施例6中制备的杀菌组合物则可以在48h后再次将大肠杆菌消灭一个数量级。
以上结合具体实施方式和范例性实例对本发明进行了详细说明，不过这些说明并不能理解为对本发明的限制。本领域技术人员理解，在不偏离本发明精神和范围的情况下，可以对本发明技术方案及其实施方式进行多种等价替换、修饰或改进，这些均落入本发明的范围内。

Claims (10)

1.一种杀菌组合物，其特征在于，所述杀菌组合物包括用于杀菌的杀菌粘土和使杀菌粘土杀菌性能再生的再生剂。
2.根据权利要求1所述的杀菌组合物，其特征在于，所述杀菌粘土通过将含铁粘土进行改性处理得到，所述改性处理包括将含铁粘土依次进行插层处理和还原处理，
其中，所述含铁粘土选自绿脱石、蒙脱石、伊利石、绿泥石、云母、累托石或伊蒙混层矿物中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的杀菌组合物，其特征在于，所述插层处理为将含铁粘土与插层剂混合得到，其中，所述插层剂为有机插层剂和/或无机插层剂，优选为有机插层剂，
所述有机插层剂选自壳聚糖、硅烷偶联剂、丙烯酰胺、十六烷基三甲基溴化铵、十二烷基磺酸钠、聚二烯丙基二甲基氯化铵或十八烷基三甲基氯化铵中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的杀菌组合物，其特征在于，所述还原处理为将插层处理后的粘土与还原剂混合得到，其中，所述还原剂为化学还原剂和/或生物还原剂，优选为化学还原剂，
所述化学还原剂为强还原剂，选自连二亚硫酸钠、次亚磷酸钠、水合肼或亚硫酸氢钠中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的杀菌组合物，其特征在于，所述再生剂为具有还原作用的物质，用于将杀菌过程中氧化得到的三价铁还原为二价铁，以延长杀菌时间；
优选地，所述再生剂为对真核生物无毒害的物质，选自抗坏血酸、维生素E、还原型辅酶II(NADPH)、维生素b2(Riboflavin)或还原性醌类物质中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的杀菌组合物，其特征在于，所述杀菌组合物还包括缓冲剂，用于维持杀菌粘土的pH；
所述缓冲剂为MES、PIPES、HEPES、Bis-Tris、MOPS、Tricine、TEA或磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的杀菌组合物，其特征在于，在杀菌组合物中，所述杀菌粘土(以二价铁计)与再生剂及缓冲剂的摩尔比为(1～10)：(0.01～1):5。
8.一种权利要求1至7之一所述的杀菌组合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
步骤1，制备杀菌粘土。
步骤2，在无氧氛围下，调节杀菌粘土的pH；
步骤3，将杀菌粘土与缓冲剂和再生剂混合，得到所述杀菌组合物。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤3中，在缓冲剂与杀菌粘土混合之前，预先将缓冲剂的pH调整至与杀菌粘土的pH相同。
10.一种权利要求1至7之一所述的杀菌组合物在制备杀菌药物方面的用途。
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