CN109438360A - 一种肌酐的制备方法 - Google Patents
一种肌酐的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109438360A CN109438360A CN201811395164.3A CN201811395164A CN109438360A CN 109438360 A CN109438360 A CN 109438360A CN 201811395164 A CN201811395164 A CN 201811395164A CN 109438360 A CN109438360 A CN 109438360A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- creatinine
- preparation
- creatine
- fatty acid
- saturated fatty
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种肌酐的制备方法，该方法以肌酸为起始原料，与含2‑5个碳的低级饱和脂肪酸进行反应。本方法绿色环保，无副产物产生，几乎无排放，无须精制即可直接用于心肌保护药磷酸肌酸钠的合成。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种肌酐的制备方法。
背景技术
肌酐(creatinine)，化学名为2-氨基-1,5-二氢-1-甲基-4H-咪唑-4-酮，CAS No.：60-27-5，是肌酸分解代谢最终产物，常见于尿液中，人体一般每天排出25mg/kg的肌酐，另外，与肌酸一起，也存在于肌肉及血液中。最早，肌酐是从尿液中分离得到(Maly，Ann.1871，159:279；Folin，J.Biol.Chem 1914，17:463；Benedict，ibid 1914，18：183)，但分离工作繁琐复杂，因此，后来肌酐的制备一般采用化学合成法。
文献报道(Organic Syntheses,Coll.Vol.1,p.172(1941)；Vol.4,p.15(1925))，肌酐(1)的化学合成，主要有两种方法，方法一是以肌酸为起始物，让肌酸发生分子内脱水环合制备；另一方法是将肌氨酸与精氨酸反应制备。由于肌氨酸及精氨酸价格昂贵，所以现在都是采用已经工业大规模生产、价廉易得的肌酸为起始物料进行肌酐的化学合成。
肌酸发生分子内脱水环合成肌酐，一般都是在无机酸作用下制备，或也可在高压釜中反应，或在氯化锌作用下制备。用无机酸作用，会产生肌酐无机酸盐，必须将无机酸中和才能使肌酐游离，会增加无机盐的固废；在高压釜中反应，属于高温高压危险工艺，会增加安全风险；在氯化锌作用下制备，必须增加去除氯化锌的步骤，也涉及到氯化锌污染问题。目前，工业上大规模制造肌酐，是在浓盐酸中加热回流脱水，反应毕，必须使用过量的浓氨水中和浓盐酸，并在氨水中析晶，过量的氨水及新生成的氯化铵作为废物排放，并且盐酸是腐蚀性非常强的无机酸，氨水是具有特臭的刺激性物质，已被一些环保机构列为化工生产负面清单(严格控制使用和排放的化学品种类)。
发明内容
本发明主要提供了一种肌酐的制备方法，克服现有技术反应条件苛刻、能耗高、环境污染大等问题。其技术方案如下：
一种肌酐的制备方法，其以肌酸为起始原料，与含2-5个碳的低级饱和脂肪酸进行反应。
具体步骤如下：
(1)将肌酸与低级饱和脂肪酸混合加热反应；
(2)将多余的低级饱和脂肪酸蒸馏回收，制得肌酐粗品；
(3)将肌酐粗品洗涤、过滤、干燥，得肌酐精品。
反应方程式为：
优选的，步骤(2)中采用常压蒸馏或减压蒸馏的方法回收多余的低级饱和脂肪酸。被蒸除的低级脂肪酸，经收集，在采用一定的脱水程序处理达标后，可以继续重复使用。
优选的，步骤(3)中使用甲醇或乙醇对肌酐粗品洗涤。
优选的，所述低级饱和脂肪酸为醋酸。所选用的低级脂肪酸的质量，一般应达到GB或试剂级要求，不含或含有少量的水分。
优选的，进行分子内脱水反应时，所选用的低级脂肪酸的量，以在反应温度下能将肌酸溶解为低限，一般不低于肌酸量的3倍体积。
进行分子内脱水反应时，一般需要加热才能进行，温度高，反应就快，如选用醋酸为溶剂，则以回流温度作为反应温度比较适宜，也可以根据情况进行调整。
肌酐精品可直接用于心肌保护药磷酸肌酸钠的制备合成。为保证所制备的肌酐的质量可用于心肌保护药磷酸肌酸钠的合成，必须保证起始物料肌酸的质量达到QBT 2834的要求。
肌酸无论在大部分有机溶剂还是水中，溶解性都较差，如，在20℃时，在水中的溶解度仅为3g/L。因此在现有技术中，较大规模制备肌酐，通常需要将肌酸在浓盐酸和水存在的条件下，加热达24小时之久，才能反应完全。本专利发明人发现肌酸能很好的溶解于热的低级饱和脂肪酸中，而且迅速转变为肌酐，在短时间(最多几小时内)就能转变完全。本发明提供的方法，为肌酐的制备提供了方便快捷的途径。该方法无需高压反应条件，无需延长反应时间，也无需额外添加催化剂。蒸除的低级饱和脂肪酸经脱水处理后还可以回收再用。该方法反应条件温和，效率高，经济环保，是真正的绿色高效制备方法。
采用上述方案，本发明具有以下优点：
(1)本发明制备方法不需要使用腐蚀性强的无机酸如浓盐酸，不使用刺鼻的氨水或氨气，不产生无机盐等废弃物，该方法对环境友好，绿色环保；
(2)同时反应所需的时间短，一般5h之内即可完成，能耗低，效率高；
(3)所使用的低级脂肪酸，如醋酸等可回收套用，生产成本低。
附图说明
图1为实施例1中肌酐精制品的HPLC图谱。
具体实施方式
以下实施例中的实验方法如无特殊规定，均为常规方法，所涉及的实验试剂及材料如无特殊规定均为常规生化试剂和材料。
实施例1
本实施例肌酐的制备方法如下：
一水肌酸100g，置于1000ml三颈瓶中，加入500ml冰醋酸，油浴加热搅拌回流，2h后，TLC监控显示反应已完成，真空旋转蒸发至尽，加入适量的甲醇，充分搅拌冷却析晶，过滤，70～80℃鼓风干燥，得肌酐精制品，摩尔收率93.4％，HPLC纯度99.94％，HPLC检测条件：C18柱，乙腈-缓冲盐(0.01mol/L磷酸二氢钾和0.01mol/L庚烷基磺酸钠的水溶液，用磷酸调pH至2.5)(7:93)为流动相，检测波长210nm。其它质量指标符合USP36-NF31关于肌酐的标准规定。1H-NMR(500MHz,D2O)δ4.05(s,2H),3.03(s,3H).HRMS(ESI)m/zcalcd for C4H7N3O[M+H]+114.0623,found 114.0664。
实施例2
本实施例肌酐的制备方法如下：
一水肌酸100g，置于1000ml三颈瓶中，加入700ml丙酸，油浴加热搅拌105℃，3h后，TLC监控显示反应已完成，真空旋转蒸发至尽，加入适量的甲醇，充分搅拌冷却析晶，过滤，100～105℃鼓风干燥，得肌酐精制品，摩尔收率92.6％，HPLC纯度99.85％，其它质量指标符合USP36-NF31关于肌酐的标准规定。
实施例3
本实施例肌酐的制备方法如下：
一水肌酸100g，置于1000ml三颈瓶中，加入700ml丁酸，油浴加热搅拌105℃，4h后，TLC监控显示反应已完成，真空旋转蒸发至尽，加入适量的甲醇，充分搅拌冷却析晶，过滤，100～105℃鼓风干燥，得肌酐精制品，摩尔收率90.5％，HPLC纯度99.53％，其它质量指标符合USP36-NF31关于肌酐的标准规定。
实施例4
本实施例肌酐的制备方法如下：
一水肌酸100g，置于1000ml三颈瓶中，加入700ml戊酸，油浴加热搅拌105℃，4h后，TLC监控显示反应已完成，真空旋转蒸发至尽，加入适量的甲醇，充分搅拌冷却析晶，过滤，100～105℃鼓风干燥，得肌酐精制品，摩尔收率88.7％，HPLC纯度99.75％，其它质量指标符合USP36-NF31关于肌酐的标准规定。
实施例5
本实施例肌酐的制备方法如下：
一水肌酸100kg，置于1000L搪瓷反应釜中，加入500L冰醋酸，蒸汽加热搅拌使回流，3h后TLC监控反应进程，反应完成后，减压蒸馏至蒸不出，加入适量的乙醇，充分搅拌冷却析晶，离心，100～105℃鼓风干燥，得肌酐精制品，摩尔收率95.2％，HPLC纯度99.91％，其它质量指标符合USP36-NF31关于肌酐的标准规定。
收集的醋酸，用《实用有机化学手册》(李述文范如霖编译，上海科技出版社出版，1981年12月第1版)p552所述方法精制与干燥；或使用超重力床，调整适当的回流比，脱水精制，得水分含量符合GB/T 1628-2008要求的冰醋酸，可继续用于肌酐的合成。
实施例6
注射用磷酸肌酸钠的制备
参考授权公告号为CN100488968专利中制备磷酸肌酸钠的方法，具体如下：
1.氯代磷酸肌酐的制备
500L搪瓷反应釜内，加入由实施例5得到的肌酐精制品12kg，在500L反应釜内，抽入POCl3 360L、肌酐12Kg，搅拌加热回流1小时，溶解，降温至80℃减压蒸除POCl3，至40-50Kg，加入甲苯50kg，冷至室温，析出结晶，过滤，用少量甲苯洗，抽干，得20kg左右湿重的氯代磷酸肌酐。熔点120-123℃。
2.磷酸肌酸二钠盐粗品的制备
在500ml圆底烧瓶中加入160ml 4mol/l的NaOH溶液，用冰盐浴冷至-5℃，慢慢加入36g制备的氯代磷酸肌酐。固体慢慢溶解，维持0℃左右搅拌1小时至反应体系不再放热，然后升温至45℃，搅拌12小时。冷却至室温，浓盐酸调pH8.0～9.0，慢慢加入40ml乙醇，过滤，滤液加入600ml乙醇，放置12小时，析出白色结晶，过滤，干燥，得磷酸肌酸二钠盐粗品26g。
3.磷酸肌酸二钠盐六水合物的制备
取磷酸肌酸二钠盐粗品100g，加入300ml去离子水，加入100g 315型阴离子交换树脂，置于磁力搅拌仪上慢速搅拌3小时，过滤，将抽滤液在磁力搅拌仪上慢速搅拌，加入732型阳离子交换树脂，调溶液pH8～9，过滤，抽滤液中加入甲醇300ml，搅拌，冷却至0-5℃，加入乙醇600ml，搅拌4小时，抽滤得结晶，35-40℃通风干燥3小时，重88.5g。
4.磷酸肌酸钠的制备
取5kg磷酸肌酸钠六水合物精制品，加注射用水25kg，搅拌溶解，加767型活性炭除热源，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，加人经0.22μm微孔滤膜过滤的乙醇60L，搅拌，入多功能过滤洗涤干燥机(三合一)滤出结晶，通35～40℃已除菌的热空气干燥，粉碎，过筛，测定水份24.3％，每瓶0.66g(含磷酸肌酸钠0.5g)，分装于西林瓶中，加胶塞铝盖密封即得。
对比例1
一水肌酸900g，置于2500ml三颈瓶中，加入550ml浓盐酸和150ml水，升温至回流，保温反应24h，TLC监控显示反应完成后热滤，滤液在冰浴中冷至0-5℃，加入1L28％氨水。冷却下搅拌，使温度降至0℃，保温搅拌3小时后过滤，滤出肌酐晶体，用氨水洗涤至不含氯离子，再用冷甲醇洗涤，干燥，得肌酐约550g，摩尔收率80.58％，HPLC纯度99.34％。
对本领域的技术人员来说，可根据以上描述的技术方案以及构思，做出其它各种相应的改变以及形变，而所有的这些改变以及形变都应该属于本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种肌酐的制备方法，其特征在于：以肌酸为起始原料，与含2-5个碳的低级饱和脂肪酸进行反应。
2.根据权利要求1所述的肌酐的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：
(1)将肌酸与低级饱和脂肪酸混合加热反应；
(2)将多余的低级饱和脂肪酸蒸馏回收，制得肌酐粗品；
(3)将肌酐粗品洗涤、过滤、干燥，得肌酐精品。
3.根据权利要求2所述的肌酐的制备方法，其特征在于：步骤(2)中采用常压蒸馏或减压蒸馏的方法回收多余的低级饱和脂肪酸。
4.根据权利要求2所述的肌酐的制备方法，其特征在于：步骤(3)中使用甲醇或乙醇对肌酐粗品洗涤。
5.根据权利要求2所述的肌酐的制备方法，其特征在于：肌酸与低级饱和脂肪酸混合加热反应的时间不大于5h。
6.根据权利要求1所述的肌酐的制备方法，其特征在于：所述低级饱和脂肪酸为醋酸。
7.根据权利要求1所述的肌酐的制备方法，其特征在于：低级饱和脂肪酸的体积不低于肌酐体积的3倍。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811395164.3A CN109438360B (zh) | 2018-11-22 | 2018-11-22 | 一种肌酐的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811395164.3A CN109438360B (zh) | 2018-11-22 | 2018-11-22 | 一种肌酐的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109438360A true CN109438360A (zh) | 2019-03-08 |
| CN109438360B CN109438360B (zh) | 2022-07-12 |
Family
ID=65554092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201811395164.3A Active CN109438360B (zh) | 2018-11-22 | 2018-11-22 | 一种肌酐的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109438360B (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110224174A1 (en) * | 2000-09-14 | 2011-09-15 | Miller Donald W | Creatine ester anti-inflammatory compounds and formulations |
-
2018
- 2018-11-22 CN CN201811395164.3A patent/CN109438360B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110224174A1 (en) * | 2000-09-14 | 2011-09-15 | Miller Donald W | Creatine ester anti-inflammatory compounds and formulations |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| JONAH J. CHANG ET AL.: "Synthetic studies toward spiroleucettadine", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
| JULIE A.SPICER ET AL.: "Inhibition of the pore-forming protein perforin by a series of aryl-substituted isobenzofuran-1(3H)-ones", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
| REBECCA E. REDDICK ET AL.: "Syntheses and NMR Studies of Specifically Labeled [2-15N]Phosphocreatine, [2-15N]Creatinine, and Related 15N-Labeled Compounds", 《J. AM. CHEM. SOC.》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109438360B (zh) | 2022-07-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2495296C (en) | Process for preparing the calcium salt of rosuvastatin | |
| CN104649300B (zh) | 从二丙基氰乙酸酯混合物中回收和精制溴化钠的方法 | |
| CN105584998A (zh) | 一种采用三聚氰胺净化磷酸萃余酸制磷酸氢二钠的方法 | |
| WO2013026392A1 (zh) | 3-(α-甲氧基)甲烯基苯并呋喃-2(3H)-酮的合成方法 | |
| CN104177250A (zh) | 一种由乙醇酸甲酯生产乙醇酸的工艺 | |
| CN103880625A (zh) | D,l-扁桃酸及衍生物的制备方法 | |
| CN108707099A (zh) | 一种左乙拉西坦中间体的制备方法 | |
| CN112300071B (zh) | 一种高纯度磷酸氯喹的合成方法 | |
| CN109438360A (zh) | 一种肌酐的制备方法 | |
| CN109867695B (zh) | 一种匹伐他汀钙中间体的新制备方法 | |
| CN101508678B (zh) | 2-甲基-4-氨基-5-乙酰氨甲基嘧啶的制备工艺方法 | |
| CN101113153A (zh) | 制备硼酸类及其衍生物的方法 | |
| CN103665084A (zh) | 一种制备醋酸阿比特龙的方法 | |
| RO121737B1 (ro) | Procedeu de preparare a 5-carboxiftalidei şi utilizarea sa pentru producerea de citalopram | |
| CN101659424A (zh) | 一种石灰乳生产废液回收试剂级氯化钠的方法 | |
| CN100558687C (zh) | 间苯二酚固相精馏法精制工艺 | |
| CN112047878A (zh) | 4-溴-6-氯吡啶-2-羧酸的制备方法 | |
| CN109836344B (zh) | 一种有机溶剂生产甘氨酸的方法 | |
| CN101591255A (zh) | 一种亚氨基二乙酸的清洁生产工艺 | |
| JP3907787B2 (ja) | 安息香酸誘導体の製造方法 | |
| CN102659162B (zh) | 一种利用四丁基溴化铵结晶母液制备溴化钙的方法 | |
| SU667548A1 (ru) | Способ получени 2-амино- или 2метиламино-5-хлор-бензофенона | |
| CN112694450B (zh) | 一种4-甲基-5-乙氧基噁唑的制备方法 | |
| CN106349189B (zh) | 9，9-双[4-(2,3-环氧丙氧基乙氧基)苯基]芴的制备方法 | |
| EP0479960B1 (en) | Method for the synthesis of trisodium phosphonoformate hexahydrate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20220609 Address after: 213022 Building 1, DONGBANG Industrial Park, No. 120, Hanjiang West Road, Changzhou City, Jiangsu Province Applicant after: Changzhou xinxinglian Biotechnology Co.,Ltd. Address before: 226221 Beixin fine chemical park, Qidong City, Nantong City, Jiangsu Province Applicant before: QIDONG HUATUO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |