CN109369564A - 杀菌剂噻呋酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于农药化学技术领域，具体涉及一种杀菌剂噻呋酰胺的制备方法。本发明以2‑甲基‑4‑三氟甲基‑5‑噻唑甲酸为原料，在催化剂作用下，与酰氯化试剂在溶剂中进行酰氯化反应，后续与2,6‑二溴‑4‑三氟甲氧基苯胺在催化作用下进行酰胺化缩合反应得终产品噻呋酰胺。本发明所得噻呋酰胺产品收率范围87‑92％，粗品含量≥96％，制备方法操作简单，无需纯化酰氯，优选催化剂效果明显，总体反应周期短。
Description
技术领域
本发明属于农药化学技术领域，具体涉及一种杀菌剂噻呋酰胺的高效制备方法。
背景技术
噻呋酰胺thifluzamide又名噻氟菌胺，属于噻唑酰胺类杀菌剂，具有强内吸传导性和长持效性。对丝核菌属、柄锈菌属、黑粉菌属、腥黑粉菌属、伏革菌属、核腔菌属等致病真菌均有活性，尤其对担子菌纲真菌引起的病害如纹枯病、立枯病等有特效。噻呋酰胺具有优异的高效、低毒、广谱特性。
目前利用中间体2-甲基-4-三氟甲基-5噻唑甲酸制备噻呋酰胺的技术主要分为两类：其一为分步反应，噻唑甲酸首先进行酰氯化反应，然后与2,6-二溴-4-三氟甲氧基苯胺进行酰胺化缩合，得到产品。利用分步反应方法，专利EP0371950A2公开的技术方案中将亚硫酰氯作为酰氯化试剂，高真空蒸馏酰氯进行酰胺化，但是产率过低，不适应工业化生产；中国专利CN102746254A采用氯化亚砜作为酰氯化试剂，后续直接酰胺化，产率有所提高，但相对仍旧较低，经验证氯化亚砜残余易与2,6-二溴-4-三氟甲氧基苯胺产生副反应，生成焦油状黑色粘稠物，影响收率及产品品质；并且反应周期长，过程中产生二氧化硫，增加后续尾气处理难度，从生产企业产品竞争角度不满足工业产业化连续生产。其二为一步反应，中国专利CN108059625A采用噻唑甲酸与2,6-二溴-4-三氟甲氧基苯胺在乙腈溶剂中溶解，然后加入催化剂直接反应，此反应本质仍属于分步反应，其采用的催化剂实际上是酰氯化试剂，加入量已超过原料中间体量，因此相当于更换酰氯化试剂，并非加入催化剂，实际仍为先酰氯化后酰胺化反应；同时该技术方案中采用滴加方式加料，整体反应周期仍旧较长，粗品含量较低，后续需要重结晶操作，所用溶剂乙腈与水混溶后，分离困难；而该反应需无水环境，故工业化生产中不利于溶剂回用；所选试剂必然产出含磷废水，后续富养化废水处理同样影响工业化成本，同样不利于工业产业化。
发明内容
为克服现有技术中存在的上述缺陷，本发明目的在于提供一种杀菌剂噻呋酰胺的制备方法，提高产品收率及产品品质，适应工业化生产，降低生产成本，且更加节能环保。
本发明通过以下技术方案实现：
一种杀菌剂噻呋酰胺的制备方法，包括以下步骤：
(1)酰氯化：向反应容器中加入2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸、酰氯化试剂，加入甲苯搅拌溶解，保温温度下，滴加催化剂Ⅰ，进行酰氯化保温反应；
(2)酰胺化：酰氯化反应完成后，向步骤⑴酰氯化反应容器中加入2,6-二溴-4-三氟甲氧基苯胺，加入催化剂Ⅱ，升温回流，进行酰胺化保温反应；
(3)后处理：反应结束后，减压蒸馏去除大部分溶剂，加入水，继续减压脱除全部溶剂，降温冷却即得到目标产物噻呋酰胺。
具体的，步骤(1)中酰氯化试剂为三光气。
上述步骤(1)中催化剂Ⅰ为N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、三乙胺中的一种或两种以上。
上述步骤(2)中催化剂Ⅱ为锌粉、氯化锌、过氧化苯甲酰、二环己基碳二亚胺中的一种或两种以上。
优选的，步骤(2)中催化剂Ⅱ为氯化锌和过氧化苯甲酰的组合物,其中摩尔比为氯化锌:过氧化苯甲酰＝1-1.5:1。
上述反应物料摩尔比为：2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸:酰氯化试剂:催化剂Ⅰ:2,6-二溴-4-三氟甲氧基苯胺:催化剂Ⅱ＝1:0.45-0.6:0.05-0.2:1-1.5:0.05-0.2。
上述反应过程中，步骤(1)中保温温度为50-60℃，催化剂滴加时间为15-30min，酰氯化保温反应时间1-2h。
步骤(2)中回流温度为90-110℃，酰胺化回流保温时间4-6h。
目前噻呋酰胺的常规合成方法为采用氯化亚砜作为酰氯化试剂，经验证发现，该方法中氯化亚砜不可避免存在残余，与后续反应原料2,6-二溴-4-三氟甲氧基苯胺产生副反应，生成黑色焦油状粘稠物，影响产品品质及收率。本发明以三光气作为酰氯化试剂，排除过量氯化亚砜的副反应影响，提高产品品质，同时三光气反应后产生二氧化碳，该酰氯化反应具有环境友好性。
对于随后进行的酰胺化缩合过程，现有技术提及的催化剂多为相转移催化剂，例如冠醚和四丁基溴化铵仅起到促进反应物料接触作用，实质为物理催化。本发明选取组合催化剂氯化锌和过氧化苯甲酰，一方面利用过氧化苯甲酰活化引发作用，一方面利用氯化锌脱水缩合作用，具有正向化学催化作用。
与现有技术相比，本发明取得的有益效果在于：
(1)所得噻呋酰胺产品收率范围87-92％，粗品含量≥96％，可以实现高效、低杂质的噻呋酰胺制备；
(2)操作简单，无需纯化酰氯，优选催化剂效果明显，总体反应周期短；
(3)酰氯化试剂最终分解为二氧化碳，无二氧化硫等大气主要污染物产生，无富养化废水产出，利于环境友好；
(4)溶剂回收利用率高，有效控制生产成本，利于工业化进程。
具体实施方式
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行；所述试剂和材料，均采用分析纯试剂，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1
(1)酰氯化：向反应容器中加入2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸52.8g(0.25mol)、三光气35.6g(0.12mol)，加入100mL甲苯搅拌溶解，在55℃下，滴加吡啶1g(0.013mol)，滴加时间20min，滴加完毕后，在滴加温度下酰氯化反应1.5h。
(2)酰胺化：酰氯化反应完成，向反应容器中加入2,6-二溴-4-三氟甲氧基苯胺100g(0.3mol)，加入催化剂氯化锌2g(0.01mol)，升温100℃回流5h，进行酰胺化保温反应。
(3)后处理：酰胺化反应结束后，减压脱除80mL甲苯，加入100mL水，继续减压脱除20mL甲苯，降温至40℃，抽滤得固体噻呋酰胺123.2g，纯度96.4％，收率90.0％。
实施例2
(1)酰氯化：向反应容器中加入2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸52.8g(0.25mol)、三光气33.4g(0.112mol)，加入100mL甲苯搅拌溶解，在50℃下，滴加N,N-二甲基甲酰胺1g(0.014mol)，滴加时间15min，滴加完毕后，在滴加温度下酰氯化反应1h。
(2)酰胺化：酰氯化反应完成，向反应容器中加入2,6-二溴-4-三氟甲氧基苯胺90.5g(0.27mol)，加入催化剂氯化锌2g(0.015mol)和过氧化苯甲酰2.5g(0.01mol)，升温90℃回流4h，进行酰胺化保温反应。
(3)后处理：酰胺化反应结束后，减压脱除80mL甲苯，加入100mL水，继续减压脱除20mL甲苯，降温至40℃，抽滤得固体噻呋酰胺124.9g，纯度96.7％，收率91.5％。
实施例3
(1)酰氯化：向反应容器中加入2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸52.8g(0.25mol)、三光气29.7g(0.1mol)，加入100mL甲苯搅拌溶解，在50℃下，滴加N,N-二甲基甲酰胺1g(0.014mol)，滴加时间15min，滴加完毕后，在滴加温度下酰氯化反应1h。
(2)酰胺化：酰氯化反应完成，向反应容器中加入2,6-二溴-4-三氟甲氧基苯胺90.5g(0.27mol)，加入催化剂氯化锌1.4g(0.01mol)和过氧化苯甲酰2.5g(0.01mol)，升温90℃回流4h，进行酰胺化保温反应。
(3)后处理：酰胺化反应结束后，减压脱除70mL甲苯，加入100mL水，继续减压脱除30mL甲苯，降温至40℃，抽滤得固体噻呋酰胺124.9g，纯度96.5％，收率91.0％。
实施例4
(1)酰氯化：向反应容器中加入2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸52.8g(0.25mol)、三光气38.6g(0.13mol)，加入100mL甲苯搅拌溶解，在60℃下，滴加N,N-二甲基甲酰胺1g(0.014mol)，滴加时间20min，滴加完毕后，在滴加温度下酰氯化反应2h。
(2)酰胺化：酰氯化反应完成，向反应容器中加入2,6-二溴-4-三氟甲氧基苯胺100g(0.3mol)，加入催化剂过氧化苯甲酰2.5g(0.01mol)，升温100℃回流6h，进行酰胺化保温反应。
(3)后处理：酰胺化反应结束后，减压脱除80mL甲苯，加入100mL水，继续减压脱除20mL甲苯，降温至40℃，抽滤得固体噻呋酰胺121.8g，纯度96.1％，收率88.7％。
实施例5
(1)酰氯化：向反应容器中加入2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸52.8g(0.25mol)、三光气44.5g(0.15mol)，加入100mL甲苯搅拌溶解，在55℃下，滴加N,N-二甲基甲酰胺1g(0.014mol)，滴加时间30min，滴加完毕后，在滴加温度下酰氯化反应1h。
(2)酰胺化：酰氯化反应完成，向反应容器中加入2,6-二溴-4-三氟甲氧基苯胺107g(0.32mol)，加入催化剂二环己基碳二亚胺2g(0.01mol)，升温95℃回流6h，进行酰胺化保温反应。
(3)后处理：酰胺化反应结束后，减压脱除80mL甲苯，加入100mL水，继续减压脱除20mL甲苯，降温至40℃，抽滤得固体噻呋酰胺119.5g，纯度96.2％，收率87.1％。
实施例6
(1)酰氯化：向反应容器中加入2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸52.8g(0.25mol)、三光气44.5g(0.15mol)，加入100mL甲苯搅拌溶解，在60℃下，滴加三乙胺1g(0.01mol)，滴加时间30min，滴加完毕后，在滴加温度下酰氯化反应1h。
(2)酰胺化：酰氯化反应完成，向反应容器中加入2,6-二溴-4-三氟甲氧基苯胺107g(0.32mol)，加入催化剂锌粉0.65g(0.01mol)，升温110℃回流4h，进行酰胺化保温反应。
(3)后处理：酰胺化反应结束后，减压脱除80mL甲苯，加入100mL水，继续减压脱除20mL甲苯，降温至40℃，抽滤得固体噻呋酰胺119.6g，纯度96.0％，收率87.0％。
实施例7
(1)酰氯化：向反应容器中加入2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸52.8g(0.25mol)、三光气44.5g(0.15mol)，加入100mL甲苯搅拌溶解，在55℃下，滴加N,N-二甲基甲酰胺1g(0.014mol)，滴加时间30min，滴加完毕后，在滴加温度下酰氯化反应1h。
(2)酰胺化：酰氯化反应完成，向反应容器中加入2,6-二溴-4-三氟甲氧基苯胺107g(0.32mol)，加入催化剂二环己基碳二亚胺2g(0.01mol)和锌粉0.65g(0.01mol)，升温95℃回流6h，进行酰胺化保温反应。
(3)后处理：酰胺化反应结束后，减压脱除80mL甲苯，加入100mL水，继续减压脱除20mL甲苯，降温至40℃，抽滤得固体噻呋酰胺119.5g，纯度96.0％，收率87.3％。
对比例1
(1)酰氯化：将2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸53g(0.25mol)与200mL氯化亚砜混合，60℃回流12小时，冷却蒸馏回收过量的氯化亚砜，得到中间体2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酰氯粗品；
(2)酰胺化：将150mL甲苯、31g(0.25mol)N,N-二甲基苯胺和2g(0.006mol)四丁基溴化铵加入到2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酰氯粗品中，搅拌下滴入浓度为84g(0.24mol)/300mL的2,6-二溴-4-三氟甲氧基苯胺的甲苯溶液，加热回流8小时，冷却至析出固体；
(3)后处理：将固体进行抽滤后用8wt％的稀硫酸洗涤，得到灰白色固体103g，即噻呋酰胺成品，纯度95.2％，收率74.3％。
对比例2
(1)将52.36g(0.237mol)的2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸(含量95％)与89.2g(0.261mol)的2,6-二溴-4-三氟甲氧基苯胺(含量98％)加入乙腈中完全溶解，升温至55℃，搅拌约0.5h；
(2)向上述反应物中缓慢滴加催化剂40g(0.261mol)三氯氧磷，滴加完成后，升温至回流，保温回流反应，中控至反应几乎完全，反应时间约8h；
(3)上述产物降到室温，将其慢慢滴入一定量的碎冰中，然后搅拌0.5h，即得目标产物噻呋酰胺。过滤烘干，称重97.0g，纯度90.3％，收率70.0％。
对比例3
(1)酰氯化：将2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸50g(0.24mol)、三光气44.5g(0.15mol)，加入100mL甲苯搅拌溶解，80℃滴加三乙胺1g(0.01mol)，加热1h，得到中间体2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酰氯粗品；
(2)酰胺化：向2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酰氯粗品中加入150mL甲苯、30g(0.25mol)N,N-二甲基苯胺和2g(0.006mol)四丁基溴化铵，室温搅拌下，分批加入浓度为84g(0.24mol)/300mL的2,6-二溴-4-三氟甲氧基苯胺的甲苯溶液，加热回流8小时，冷却至析出固体；
(3)后处理：将固体进行抽滤后用8wt％的稀硫酸洗涤，得到灰白色固体99.1g，即噻呋酰胺成品，纯度98.12％，收率76.7％。
本发明实施例将反应溶剂归一化为甲苯，在反应进行中不进行提纯处理，简化操作，极大降低了原料的损耗，明显提高了噻呋酰胺成品收率，可达91.5％。在本发明后处理过程中，通过控制甲苯和水的比例，获得纯度较高的成品，对环境影响小，且超过市场对噻呋酰胺成品纯度的要求。
当然，上述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定对本发明的实施例范围。本发明也并不仅限于上述举例，本技术领域的普通技术人员在本发明的实质范围内所做出的均等变化与改进等，均应归属于本发明的专利涵盖范围内。
Claims (8)
1.一种杀菌剂噻呋酰胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)酰氯化：向反应容器中加入2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸、酰氯化试剂，加入甲苯搅拌溶解，保温温度下，滴加催化剂Ⅰ，进行酰氯化保温反应；
(2)酰胺化：酰氯化反应完成后，向步骤⑴酰氯化反应容器中加入2,6-二溴-4-三氟甲氧基苯胺，加入催化剂Ⅱ，升温回流，进行酰胺化保温反应；
(3)后处理：反应结束后，减压蒸馏去除大部分溶剂，加入水，继续减压脱除全部溶剂，降温冷却即得到目标产物噻呋酰胺。
2.根据权利要求1所述的杀菌剂噻呋酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中酰氯化试剂为三光气。
3.根据权利要求2所述的杀菌剂噻呋酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中催化剂Ⅰ为N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、三乙胺中的一种或两种以上。
4.根据权利要求3所述的杀菌剂噻呋酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中催化剂Ⅱ为锌粉、氯化锌、过氧化苯甲酰、二环己基碳二亚胺中的一种或两种以上。
5.根据权利要求4所述的杀菌剂噻呋酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中催化剂Ⅱ为氯化锌和过氧化苯甲酰的组合物，摩尔比氯化锌:过氧化苯甲酰＝1-1.5:1。
6.根据权利要求5所述的杀菌剂噻呋酰胺的制备方法，其特征在于，所述反应物料摩尔比为:2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸:酰氯化试剂:催化剂Ⅰ:2,6-二溴-4-三氟甲氧基苯胺:催化剂Ⅱ＝1:0.45-0.6:0.05-0.2:1-1.5:0.05-0.2。
7.根据权利要求6所述的杀菌剂噻呋酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中保温温度为50-60℃，催化剂滴加时间为15-30min，酰氯化保温反应时间1-2h。
8.根据权利要求7所述的杀菌剂噻呋酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中回流温度为90-110℃，酰胺化回流保温时间4-6h。
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