CN109350661B - 一种止咳化痰的发酵中药组合物及其在防治猪呼吸道疾病中的应用 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及一种止咳化痰的发酵中药组合物及其在防治猪呼吸道疾病中的应用，所述组合物是用微生物对含中药原料的培养基进行发酵制备得到的，所述的中药原料是由以下重量份的组分组成：杏仁2～4份、桔梗1～3份、厚朴4～6份，所述微生物为罗伊氏乳杆菌。本公开以特定质量比例的杏仁、桔梗和厚朴作为中药原料，经发明人研究发现，采用特定的乳酸菌进行发酵后得到的发酵中药组合物相比于单纯的水提或醇提等中药制剂，在止咳化痰方面具有优异的疗效，经试验证实，可以更加有效的预防和治疗猪呼吸道疾病。
Description
技术领域
本公开具体涉及一种止咳化痰的发酵中药组合物及其在防治猪呼吸道疾病中的应用。
背景技术
这里的陈述仅提供与本公开有关的背景信息，而不必然构成现有技术。
近几年随着规模化养猪业的发展，呼吸道疾病成为常见疾病。目前养猪场中呼吸道疾病一年四季均可发生，尤其以冬、春季节气候变化异常时最易发生，病程长，传播速度快，且易反复发生。该病病因极其复杂，多为细菌、病毒、环境综合影响引起，一旦呼吸道疾病爆发，可使畜禽的生长发育迟缓，饲料消耗增加，治疗费用加大，死亡率上升。给畜禽养殖户带来了巨大的经济损失。因此猪呼吸道疾病在养殖生产中是不容忽视的一类疾病。
目前，市场上治疗呼吸道疾病西药较多，主要有支原净、利高霉素、痢菌安、细菌支原清、呼必康和金刚呼吸泰等。主要成分为阿奇霉素、林可霉素、大观霉素、盐酸环丙沙星可溶性粉、酒石酸泰乐菌素可溶性粉等。但抗生素的使用量大大增加，虽然可以短期控制呼吸道疾病，但长期使用会造成耐药菌株的出现，反而是疫病更难控制，且带来越来越多的药物残留等公共卫生问题。
中草药治疗疾病在我国已有几千年的历史，中草药中含有的各种有效成分，对病原体有直接抑制或杀灭作用，临床上已经有中草药用于治疗猪呼吸道疾病的报道，但中药类产品多为中草药简单复配的粉末或局限于传统炮制方法，药物的有效成分的利用率较低。
微生物具有非常丰富的酶系统，有强大的分解、转化物质的能力，现代中药的发酵技术日益广泛，微生物定向发酵中草药发酵工艺控制严格，杂菌及有害产物生成少，可能对中药化学成分进行生物转化，会降低药物的毒副作用，产生新的化合物或引起中药中一些成分含量的变化。另外，微生物发酵中药的过程中，中药中的一些成分可能诱导微生物的某些代谢途径发生变化，从而产生新的化合物，在目前针对各种原因引起的猪呼吸道疾病的研究中越来越引起人们的重视。
发明内容
本公开以猪的呼吸道疾病为研究对象，利用现代生物发酵技术，将益生菌与传统药用植物有机结合，寻求新型呼吸道疾病解决办法，开发出一款能够有效防治畜禽呼吸道疾病的绿色安全发酵中药制剂，从根本上保证猪呼吸道的健康。
本公开是通过以下技术方案实现的：
在公开的第一个方面，提供一种止咳化痰的发酵中药组合物，所述组合物是用微生物对含中药原料的培养基进行发酵制备得到的，所述的中药原料是由以下重量份的组分组成：杏仁2～4份、桔梗1～3份、厚朴4～6份，所述微生物为罗伊氏乳杆菌。
在本公开的第二个方面，提供一种止咳化痰的发酵中药微生态制剂，所述中药微生态制剂包含上述中药组合物和辅料。
在本公开的第三个方面，提供所述止咳化痰的发酵中药组合物的制备方法，该方法包括：
(1)培养基的制备：将中药原料按照比例混合，加水，煎煮数次，取滤液，浓缩滤液；将浓缩后的滤液加入MRS液体培养基中，灭菌，冷却，备用；
(2)发酵：将罗伊氏乳杆菌接种至步骤(1)中的培养基中进行发酵，即得所述止咳化痰的发酵中药组合物。
在本公开的第四个方面，提供所述止咳化痰的发酵中药组合物或者止咳化痰的发酵中药微生态制剂在作为具有防治猪呼吸道疾病功能的饲料添加剂中的应用。
与本发明人知晓的相关技术相比，本公开其中的一个技术方案具有如下有益效果：
本公开的发酵中药组合物经过科学的配伍以及合理的制备，疗效明确，价格低廉，无毒副作用，具有优异的止咳化痰的功效，能够有效预防和治疗猪呼吸道疾病。
本公开以特定质量比例的杏仁、桔梗和厚朴作为中药原料，经发明人研究发现，采用特定的乳酸菌进行发酵后得到的发酵中药组合物相比于单纯的水提或醇提等中药制剂，在止咳化痰方面具有优异的疗效，经试验证实，可以更加有效的预防和治疗猪呼吸道疾病。
附图说明
构成本公开一部分的说明书附图用来提供对本公开的进一步理解，本公开的示意性实施例及其说明用于解释本公开，并不构成对本公开的不当限定。
图1组方1发酵过程pH值及活菌数变化。
图2组方2发酵过程pH值及活菌数变化。
图3组方3发酵过程pH值及活菌数变化。
图4酚红标准曲线图。
图5注射酚红前小鼠照片。
图6注射酚红后小鼠照片。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本公开提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本公开的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作和/或它们的组合。
正如背景技术所介绍的，目前需要开发出一款能够有效防治畜禽呼吸道疾病的绿色安全发酵中药制剂，从根本上保证猪呼吸道的健康。
鉴于此，在本公开的第一个典型的实施方式中，提供一种止咳化痰的发酵中药组合物，所述组合物是用微生物对含中药原料的培养基进行发酵制备得到的，所述中药原料是由以下重量份的组分组成：杏仁2～4份、桔梗1～3份、厚朴4～6份，所述微生物为罗伊氏乳杆菌。
本公开的止咳化痰的发酵中药组合物中，各原料组分是一个有机的整体，缺一不可。发明人在研发过程中发现，减少上述组合物中的任何一种原料组分，或以具有相似药性的原料药对本公开发酵中药组合物的原料组分进行替换，则发酵中药组合物整体的作用效果显著降低；在本公开的发酵中药组合物的基础上再增加其他的原料组分，发酵中药组合物的整体效果并未有明显的改善，甚至有发酵中药组合物的整体效果降低的情况出现。
对于发酵微生物，本申请发明人试验验证多种乳酸菌，其中，罗伊氏乳杆菌单独发酵含有上述中药原料的培养基效果最好。
在本公开的一个或一些实施方式中，所述中药原料是由以下重量份的组分组成：杏仁3份、桔梗2份、厚朴5份。
在本公开的一个或一些实施方式中，所述罗伊氏乳杆菌为罗伊氏乳杆菌CICC6126。
在本公开的第二个典型的实施方式中，提供一种止咳化痰的发酵中药微生态制剂，所述中药微生态制剂包含上述中药组合物和可添加辅料。
在本公开的一个或一些实施方式中，所述微生态制剂可以制成各种药物剂型，如丸剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、散剂或口服液等。
进一步的，所述可添加辅料为微生态制剂中的常规的辅料，如：黏合剂、崩解剂、润滑剂等；优选为淀粉、环糊精、羧甲基纤维素钠、麦芽糊精中的一种或多种。
在本公开的第三个典型的实施方式中，提供所述止咳化痰的发酵中药组合物的制备方法，该方法包括：
(1)发酵培养基的制备：将中药原料按照比例混合，加水，煎煮数次，取滤液，浓缩滤液；
将浓缩后的滤液加入MRS液体培养基中，灭菌，冷却，备用；
(2)发酵：将罗伊氏乳杆菌接种至步骤(1)中的发酵培养基中进行发酵，发酵后即得所述止咳化痰的发酵中药组合物。
在本公开的一个或一些实施方式中，步骤(1)中，将中药原料按照比例混合，加中药原料8～12倍质量的水，大火煮沸，转文火煎煮20～40min，取滤液，连续煎煮2～3次，合并滤液，然后浓缩。
在本公开的一个或一些实施方式中，步骤(1)中，MRS液体培养基配方为，质量百分数计：2.0％葡萄糖、0.2％柠檬酸铵、0.5％乙酸钠、0.5％磷酸氢二钾、0.02％硫酸锰、0.05％硫酸锰、1.0％蛋白胨、0.5％酵母膏、0.1％土温-80。
在本公开的一个或一些实施方式中，步骤(1)中，浓缩至0.5～1.5g/mL。
在本公开的一个或一些实施方式中，步骤(1)中，浓缩后的滤液与MRS液体培养基的质量比例为(1～3)：8。
在本公开的一个或一些实施方式中，步骤(1)中之后还包括菌种培养液的制备，包括：将一环斜面菌种接种到(50～150)mL MRS液体培养基中，35～40℃恒温静置培养20～28h，得到菌种培养液。
在本公开的一个或一些实施方式中，步骤(2)中，接种量为发酵培养基体积的3～5％。
在本公开的一个或一些实施方式中，步骤(2)中，发酵条件为：35～40℃恒温静置培养20～28h。
在本公开的第四个典型的实施方式中，提供所述止咳化痰的发酵中药组合物或者止咳化痰的发酵中药微生态制剂在作为具有防治猪呼吸道疾病功能的饲料添加剂中的应用。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本公开的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本公开的技术方案。
实施例1：具有高抑菌性能的乳酸菌的筛选
1材料与方法
1.1试验用乳酸菌株及培养基
表1 试验用乳酸菌株
培养基：MRS培养基(以质量百分数计，葡萄糖2.0％，柠檬酸铵0.2％，乙酸钠0.5％，磷酸氢二钾0.5％，硫酸锰0.02％，硫酸镁0.05％，蛋白胨1.0％，牛肉膏1.0％，酵母膏0.5％，吐温80 0.1％，pH6.0，固体培养基需要加1.5％琼脂粉)，121℃，高压蒸汽灭菌25min，37℃液态培养24h。
试验菌株前处理：将斜面菌种接种到装有100mL发酵培养基的500mL三角瓶中，37℃恒温静置培养24h，离心分离菌体和上清液，取上清液备用。
1.2试验用指示菌及培养基
副猪嗜血杆菌、猪链球菌、多杀性巴氏杆菌，均来自山东宝来利来生物工程股份有限公司生物工程研究院菌种保藏中心。
培养基：大豆酪蛋白琼脂培养基(TSA)，胰酪胨大豆肉汤培养基(TSB)，均为青岛海博生物技术有限公司产品；马丁肉汤培养基，为荣成雨林生物工程有限公司产品。
以上培养所得指示菌试验前均稀释100倍，OD值0.2～0.3之间。
1.3主要仪器设备
XSS-600显微镜(山东光电仪器厂)、500型恒温培养箱(山东潍坊医疗器械厂)、JHT型净化台(济南空气净化消毒设备厂)、LD5-2A型离心机(北京医用离心机厂)、PHS-3C型精密pH计(上海精密科学仪器有限公司)、BC-163C型冰箱(青岛海尔电冰箱有限公司)、TCYQ型恒温振荡器(太仓市实验设备厂)、FA1004型电子天平(上海天平仪器厂)。
1.4体外抑菌试验-管碟法
双碟的制备：取直径90mm的培养皿，注入灭菌的营养琼脂(1.5w/w％)15mL，水平放置使之凝固，作为底层，另取指示菌培养基(浓度为0.8w/w％，冷至50℃左右)与指示菌菌液适量混匀，取6mL铺在底层培养基上，水平放置使之凝固，作为菌层。
加样品：用无菌镊子夹取已灭菌的牛津杯，打开皿盖，放在培养基上。在牛津杯中加满相同量的抗菌液(300μL)，每个样品三个重复。将加完样的培养皿小心放入37℃恒温箱内，培养24h后取出测量抑菌圈直径。
2结果与分析
具体试验结果如表2所示：
表2 菌株的抑菌性比较(单位：mm)
注：“--”表示肉眼观察不到抑菌圈。
试验结果表明，CICC6126(罗伊氏乳杆菌)、11016(植物乳杆菌)、C2-0327(戊糖片球菌)至少对两种致病菌具有较明显的抑制作用且抑菌圈较大，所以初步选定CICC6126(罗伊氏乳杆菌)、11016(植物乳杆菌)、C2-0327(戊糖片球菌)作为下一步试验菌株，进行最佳发酵菌株的筛选。
实施例2中药原料的筛选
1试验材料
1.1单味中药：选择薄荷、川芎、独活、防风、茯苓、柴胡、荆芥、甘草、桔梗、大青叶、羌活、枳壳、瓜蒌仁、杏仁、百合、远志、厚朴、苏子、桑白皮、莱菔子、麦冬、麻黄、生石膏、黄芩、百部、梧桐根、白花蛇舌草、芥子、葶苈子、川贝进行试验。上述中药均购自泰安泰山区永春堂大药房。
1.2指示菌：实施例1中的副猪嗜血杆菌、猪链球菌、多杀性巴氏杆菌。
1.3培养基：培养基成分及制备同实施例1。
2.试验方法
2.1单味中药药液的制备及抑菌试验
单味中药药液的制备方法：30味中药采用常规水煎煮法，分别制备成浓度为1g/mL浓缩液，即每1mL相当于生药1g，4℃冷藏备用。
单味中药抑菌试验：将本实施例1.1中30种单味中药采用牛津杯法对副猪嗜血杆菌、猪链球菌、多杀性巴氏杆菌测定抑菌效果，方法同实施例1。
2.2中药复方药液的制备方法及抑菌试验
中药复方药液的制备方法：将本实施例2.1中筛选出的单味中药，按照中药君臣佐使的配伍原则，复配成8个不同的中药复方(复方Ⅰ(麻黄：厚朴：陈皮＝1:1:1)，复方Ⅱ(麻黄：甘草：陈皮＝1:1:3)，复方Ⅲ(杏仁：桔梗：厚朴＝3:2:5)，复方Ⅳ(鱼腥草：杏仁：厚朴＝2：1：1)，复方Ⅴ(杏仁：陈皮：黄芩＝3:1:1)，复方Ⅵ(鱼腥草：麻黄：黄芩＝3:1:1)，复方Ⅶ(厚朴：桔梗：黄芩＝3:2:1)，复方Ⅷ(麻黄：杏仁：陈皮＝3:2:1))，按组分量称取各原料药，混合，向混合后的原料药中加10倍体积(g/mL)的水，浸泡2h后，先用武火加热，待沸腾后再用文火加热1h，纱布过滤得到初滤液；药渣复煎2次，第二遍加5倍于第一遍药渣的体积水(g/mL)，煎煮50min，过滤，得二级滤液；第三遍加5倍于第二遍药渣的体积水(g/mL)，煎煮30min，过滤，得三级滤液；合并二、三级滤液，先旋转蒸发低温浓缩后再与初滤液混合，最终浓缩为1g/mL中药浓缩液，即每1mL相当于生药1g，4℃冷藏备用。
中药复方药液的抑菌试验：采用牛津杯法对副猪嗜血杆菌、猪链球菌、多杀性巴氏杆菌测定抑菌效果，方法同实施例1。
3.试验结果
3.1单味中药抑菌试验结果
通过中药抑菌试验结果，选出了7味对2种或3种指示菌具有较好抑菌效果的中草药，分别为麻黄、杏仁、陈皮、桔梗、厚朴、鱼腥草和黄芩。
3.2中药复方抑菌试验结果
表3 中药复方及浓度抑菌试验结果(单位：mm)
注：“-”表示肉眼观察不到抑菌圈。
由表3可知，8个不同的中药复方对3种指示菌的敏感性不同。其中复方Ⅱ、复方Ⅲ和复方Ⅵ相比其他组方，抑菌效果较好，因此将复方Ⅱ、复方Ⅲ和复方Ⅵ作为后续的试验组方。
4.结论
单味中药麻黄、杏仁、陈皮、桔梗、厚朴、鱼腥草和黄芩，具有较好的抑菌效果；将单味中药复配，复方Ⅱ(麻黄：甘草：陈皮＝1:1:3)、复方Ⅲ(杏仁：桔梗：厚朴＝3:2:5)和复方Ⅵ(鱼腥草：麻黄：黄芩＝3:1:1)效果较好，可作为后续的试验组方。
实施例3：发酵中药制剂的制备条件优化
1材料与方法
1.1材料和试剂
1.1.1试验器材
XSS-600显微镜(山东光电仪器厂)、500型恒温培养箱(山东潍坊医疗器械厂)、JHT型净化台(济南空气净化消毒设备厂)、LD5-2A型离心机(北京医用离心机厂)、PHS-3C型精密pH计(上海精密科学仪器有限公司)、BC-163C型冰箱(青岛海尔电冰箱有限公司)、TCYQ型恒温振荡器(太仓市实验设备厂)、FA1004型电子天平(上海天平仪器厂)。
1.1.2中草药
麻黄、杏仁、陈皮、桔梗、厚朴、鱼腥草、黄芩，以上中药均购于山东泰安市永春堂药业有限公司永欣药店。
1.1.3菌株
来源于实施例1中筛选出的具有较强抑菌性能的菌株，编号分别为CICC6126(罗伊氏乳杆菌)、11016(植物乳杆菌)、C2-0327(戊糖片球菌)。
1.1.4培养基
MRS液体培养基：2.0％葡萄糖、0.2％柠檬酸铵、0.5％乙酸钠、0.5％磷酸氢二钾、0.02％硫酸锰、0.05％硫酸锰、1.0％蛋白胨、0.5％酵母膏、0.1％土温-80。MRS固体培养基，均为青岛海博生物技术有限公司产品，琼脂粉为北京索莱宝科技有限公司产品。
1.2试验方法
1.2.1复方中药水提液制备
复配组方：组方1(麻黄：甘草：陈皮＝1:1:3)；组方2(杏仁：桔梗：厚朴＝3:2:5)；组方3(鱼腥草：麻黄：黄芩＝3:1:1)。中药组方按照比例混合，加10倍等重量水，大火煮沸，转文火煎煮30min，取滤液，连续煎煮两次，合并滤液，浓缩至0.5g/mL。
1.2.2不同中药组方发酵条件的确定
发酵条件的确定，包括最佳发酵菌种的筛选、最佳中药添加量的确定、最佳发酵终点的确定。
1.2.2.1最佳发酵菌种的筛选：实施例1中筛选出的具有抑菌性能的菌株CICC6126(罗伊氏乳杆菌)、11016(植物乳杆菌)、C2-0327(戊糖片球菌)，分别发酵3个组方，中药水提液添加量为20％，MRS培养基80％，菌液添加量4％，37℃，发酵24h，根据发酵前后pH值及活菌数变化，以活菌数高低为评价指标，确定最佳发酵菌种。
1.2.2.2最佳中药添加量的确定：各个组方中药添加量选择10％、20％、30％、50％，以1.2.2.1所筛选出的发酵菌种进行发酵，菌液添加量4％，37℃，发酵24h，观察发酵前后pH值及活菌数变化，以活菌数高低为评价指标，确定最佳中药添加量。
1.2.2.3最佳发酵终点的确定：三个组方分别以1.2.2.1所筛选出的菌种，1.2.2.2确定的最佳中药添加量进行发酵，4％菌液添加量，37℃发酵，发酵过程中每2h取样一次，测定pH值及活菌计数。绘制各个组方发酵过程pH变化及活菌数变化曲线，以活菌数高低为评价指标，确定发酵终点。
2结果与分析
2.1最佳发酵菌种的筛选
2.1.1发酵前后pH值变化
表4 发酵前后pH值及发酵后活菌数比较
注：CK为100％MRS；F1为20％组方1水提液+80％MRS；F2为20％组方2水提液+80％MRS；F3为20％组方3水提液+80％MRS。
由表4可以看出：发酵初始pH值各组相比较，CK＞F3＞F2＞F1；发酵24h后pH值各组相比较，CK＞F3＞F1＞F2。与CK相比，CICC6126、11016及C2-0327以不同组合发酵组方1，活菌数均有所降低，但C2-0327发酵后活菌数最高；与CK相比，三株乳酸菌不同组合发酵组方2，均能一定程度提高活菌数，且CICC6126活菌数升高最多，为54.55％；与CK相比，三株乳酸菌不同组合发酵组方3，活菌数均有所降低，但C2-0327发酵后活菌数降低最少。组方1和组方3的最佳发酵菌种均为C2-0327，组方2的最佳发酵菌种为CICC6126。
2.2最佳中药添加量的确定
表5 发酵前后pH值及发酵后活菌数
由表5可知，组方1和组方3发酵液活菌数数量，随着中药添加量的增加而减少；组方2发酵液活菌数数量，以20％中药添加量组的最多，其次为30％中药添加量组，活菌数量略少于20％。
2.3最佳发酵终点的确定
表6 发酵过程pH值及活菌数
发酵过程pH值及活菌数变化如图1～3所示，由图2可知，组方2活菌数在发酵20h时达到最高值，38×108cfu/mL左右；随后逐渐降低。
3小结：
三个组方分别为：方1(麻黄：甘草：陈皮＝1:1:3)；方2(杏仁：桔梗：厚朴＝3:2:5)；方3(鱼腥草：麻黄：黄芩＝3:1:1)。各个组方最佳发酵菌种分别为：方1(C2-0327)、方2(C2-CICC6126)、方3(C2-0327)；最佳中药添加量均为20％，发酵终点为20h。
实施例4：发酵中药制剂的止咳效果评价试验
1试验材料及方法
1.1发酵中药制剂制备
实施例3中优化的发酵条件，分别发酵三种发酵中药制剂。
发酵中药制剂1：水提中药组方1，水提液浓度为1mg/mL，MRS液体培养基，加入20％的中药水提液，C2-0327种子液添加量4％，37℃，发酵20h，即得发酵中药制剂1。
发酵中药制剂2：水提中药组方2，水提液浓度为1mg/mL，MRS液体培养基，加入20％的中药水提液，C2-CICC6126种子液添加量4％，37℃，发酵20h，即得发酵中药制剂2。
发酵中药制剂3：水提中药组方3，水提液浓度为1mg/mL，MRS液体培养基，加入20％的中药水提液，C2-0327种子液添加量4％，37℃，发酵20h，即得发酵中药制剂3。
中药制剂4：水提中药组方1，水提液浓度为1mg/mL，C2-0327发酵液，两者直接复配。
中药制剂5：水提中药组方2，水提液浓度为1mg/mL，CICC6126发酵液，两者直接复配。
中药制剂6：水提中药组方3，水提液浓度为1mg/mL，C2-0327发酵液，两者直接复配。
1.2实验方法
济南朋悦购买小鼠90只，雄性，20g左右，分为9组，分别为PC-1组(阳性对照-麻杏止咳糖浆，10mL/kg)，PC-2组(阳性对照-氢溴酸右美沙芬口服溶液，1.5mg/kg)，F1组(发酵中药制剂1，10mL/kg)，F2组(发酵中药制剂2，10mL/kg)，F3组(发酵中药制剂3，10mL/kg)，Z1组(中药制剂4，10mL/kg)，Z2组(中药制剂5，10mL/kg)，Z3组(中药制剂6，10mL/kg)，各组小鼠分别灌喂相应药物，NC组(阴性对照)灌服等体积生理盐水(10mL/kg)，每日1次，连续灌喂8天。
各组小鼠于末次给药后1h，分别将各组小鼠集中一起全部置于倒置的容器内，按照浓氨水0.2mL/只浸湿滤纸，盖上器皿诱咳40s，观察小鼠出现咳嗽的潜伏期及5min内的咳嗽次数。(注:小鼠咳嗽的判断以剧烈收缩腹肌并张嘴为准，时可听到轻微的咳嗽声)
2结果与分析
2.1不同药物对小鼠体重的影响
表7 不同药物对小鼠体重的影响
(注：PC-1组为阳性对照-麻杏石甘口服液；PC-2组为阳性对照-氢溴酸右美沙芬口服溶液；F1\F2\F3分别为发酵中药制剂1\2\3，Z1\Z2\Z3分别为中药复配制剂1\2\3。)
由表7可知，各组药物pH值相差不大，灌喂给药8天后，初始体重及末体重均差异不显著(P<0.05)，PC-2\PC-1\F2的增重率略高于NC组。
2.2氨水引咳后各组小鼠的临床表现
经氨水引咳后，NC组小鼠均出现剧烈的腹部收缩、咳喘，精神状态差，PC-1\F1\F3组小鼠也出现了明显的腹部收缩及咳喘，但剧烈程度均弱于NC组，PC-2\F2组的腹部收缩程度不明显，咳嗽程度较轻，且F2较PC-2组精神状态更好。
2.3不同药物处理对小鼠咳嗽潜伏期及咳嗽次数的影响
表8 不同药物止咳效果
(注：PC-1组为阳性对照-麻杏石甘口服液；PC-2组为阳性对照-氢溴酸右美沙芬口服溶液；F1\F2\F3分别为发酵中药制剂1\2\3，Z1\Z2\Z3分别为中药复配制剂1\2\3。)
如表8所示，咳嗽潜伏期：各给药组小鼠咳嗽潜伏期均显著长于NC组(P<0.05)，其中F2组显著高于PC-1组(P<0.05)，与PC-2组差异不显著(P>0.05)；F1\F3\Z1\Z2\Z3与PC-1差异不显著(P>0.05)，均低于PC-2组；咳嗽次数：各给药组小鼠5min内咳嗽次数均显著少于NC组(P<0.05)，其中F2显著低于PC-1组，与阳性对照PC2相比，差异不显著(P>0.05)；Z1\Z2\Z3组均低于对应的发酵组F1\F2\F3，F1组显著低于PC-1\PC-2组，F3组与PC-1组差异不显著(P>0.05)，但显著低于PC-2组(P<0.05)。
3结论
发酵组F1\F2\F3效果均优于复配组Z1\Z2\Z3；发酵中药制剂3止咳效果次于发酵中药制剂2，与市售麻杏石甘口服液效果相当；发酵中药制剂1的止咳效果相比于其他药物组最弱。发酵中药制剂2在延长咳嗽潜伏期及减少咳嗽次数方面，与西药氢溴酸右美沙芬效果相当，且在延长用药时间的情况下，效果优于市售麻杏石甘口服液。
在止咳(延长咳嗽潜伏期及减少咳嗽次数)方面，发酵中药制剂2效果最优。
实施例5：发酵中药制剂的化痰效果评价试验
1试验材料及方法
1.1发酵中药制剂制备
实施例3中优化的发酵条件，分别发酵三种发酵中药制剂，制备方法同实施例3。
1.2实验方法
1.2.1原理：指示剂酚红自小鼠腹腔注射并经腹腔吸收后，可部分地由支气管粘液腺分泌入气道，有祛痰作用的药物在使支气管分泌液增加的同时，其由呼吸道粘膜排出的酚也随之增加。
1.2.2目的：根据腹腔注射酚红后部分从小鼠气管分泌排出的特点，可以从小鼠气管段中排泄的酚红量，判定药物是否具有促进气管黏膜腺体的分泌，从而起到化痰和保护呼吸道黏膜的作用。
1.2.3方法
昆明小鼠共72只(体重约40g)，分为9组，分别为PC-1组(阳性对照-橘红咳痰颗粒，0.4g/kg)，PC-1组(阳性对照-盐酸氨溴索口服液，0.2mL/kg)，F1组(发酵中药制剂1，10mL/kg)，F2组(发酵中药制剂2，10mL/kg)，F3组(发酵中药制剂3，10mL/kg)，Z1组(中药制剂4，10mL/kg)，Z2组(中药制剂5，10mL/kg)，Z3组(中药制剂6，10mL/kg)，各组小鼠分别灌喂相应药物，NC组(阴性对照)灌服等体积生理盐水(10ml/kg)，每日1次，连续灌喂5天。
试验前禁食16h，末次给药后30min，腹腔注射2.5％酚红生理盐水溶液5mg/10g，再过半小时将小鼠脱颈椎处死，剪开颈部皮肤，分离气管，取自甲状软骨处至气管分叉处的气管段，将各气管段放入预先盛有4mL生理盐水的试管中，充分振摇，静置1h，取出气管，离心法除去液体里的悬浮物。
取离心后的上清3.5mL，加入0.1mL 1moL/L NaOH，显色后取在546nm处读取吸光度，在标准曲线上计算对应的酚红浓度，计算出酚红的含量。吸光值越大表示酚红排泄量越多，提示药物的祛痰作用越强。
2结果与分析
2.1不同药物对小鼠体重的影响
表9 不同药物对小鼠体重的影响
(注：PC-1组为阳性对照-市售橘红咳痰颗粒；PC-2组为阳性对照-市售盐酸氨溴索口服液；F1\F2\F3分别为发酵中药制剂1\2\3，Z1\Z2\Z3分别为中药复配制剂1\2\3。)
由表9可知，各组初始体重及末体重均差异不显著(P<0.05)。说明各药物对小鼠体重影响不大。
2..2酚红标准曲线制备
酚红标准溶液的配制：3.2μL的2.5％酚红溶液，加入10mL的1moL/L NaOH溶液，充分混匀，取4mL于EP管中，倍比稀释5次，每个梯度在546nm处读取吸光度。
由图4可知，酚红标准曲线方程y＝0.1188x+0.0079，R2＝0.9999。
2..3小鼠注射酚红前后临床表现
如图5和图6所示，小鼠注射酚红后，酚红随着血液循环到达全身各处，表现出体表皮肤呈红色状态。
2..4不同药物对各组小鼠气管排出酚红浓度的影响
表10 不同药物对各组小鼠气管排出酚红浓度的影响
(注：PC-1组为阳性对照-市售橘红咳痰颗粒；PC-2组为阳性对照-市售盐酸氨溴索口服液；F1\F2\F3分别为发酵中药制剂1\2\3，Z1\Z2\Z3分别为中药复配制剂1\2\3。)
由表10可知，PC-1\PC-2\F1\F2\F3\Z1\Z2\Z3组小鼠气管排出酚红浓度均高于NC组，其中PC-2\F2\Z2组与NC组差异显著(P<0.05)，且F-2高于PC-2\Z2，PC-1\F1\F3\Z1\Z3组与NC组差异不显著(P>0.05)。
3结论
PC-2组(市售盐酸氨溴索口服液)、F2组及Z2组药物能明显增加小鼠气管的酚红排泄量，提高小鼠的化痰效果，且F2组略优于PC-2组(市售盐酸氨溴索口服液)和中药复配组。
应用例1发酵中药制剂在仔猪呼吸道疾病上的预防试验
1试验材料及方法
1.1发酵中药制剂制备
实施例3中优化的发酵条件，分别发酵三种发酵中药制剂，制备方法同实施例3。
1.2试验方法
随机挑选品种相同、体重相近、饲养与管理条件一致、约40日龄的小猪240头，随机分为8组，分别为A、B、C、D、E、F、G和H组，每组30头。其中，试验A组采用本公开制备的发酵中药制剂1；试验B组采用本公开制备的发酵中药制剂2；试验C组采用本公开制备的发酵中药制剂3，试验D组采用中药制剂4、试验E组采用中药制剂5、试验F组采用中药制剂6，试验G组采用市售呼吸道药物，试验H组为空白对照组，不添加任何药物。所有仔猪预饲喂一周，早上空腹称重记录。开始试验，连续饲喂5日相应的药物，每天观察试验猪的临床变化，并进行记录；两个月试验期结束，称重。
1.3疗效判断标准：
轻微为仔猪有明显且连续3次以内打喷嚏或咳嗽。
中度为仔猪有明显且连续3次以上的咳嗽。
严重为仔猪有明显连续咳嗽并气喘，呈腹式呼吸，且消瘦严重。
发病率％：(所有出现呼吸道症状的猪只数量/猪只总和)*100
2试验结果
临床试验结果如下表。
表11临床试验结果
通过上表的观察，采用本公开的发酵中药制剂2(B组)对预防仔猪呼吸道疾病有显著效果。
应用例2发酵中药制剂在育成猪呼吸道疾病上的治疗效果试验
1试验材料及方法
1.1发酵中药制剂制备
实施例3中优化的发酵条件，分别发酵三种发酵中药制剂，制备方法同实施例3。
1.2试验方法
自然发病，有呼吸道疾病症状的育成猪共128头，主要表现为喘气、咳嗽症状，随机分为8组，分别为A、B、C、D、E、F、G和H组，每组16头。其中，试验A组采用本公开制备的发酵中药制剂1；试验B组采用本公开制备的发酵中药制剂2；试验C组采用本公开制备的发酵中药制剂3，试验D组采用中药制剂4、试验E组采用中药制剂5、试验F组采用中药制剂6，试验G组采用市售呼吸道药物，试验H组为空白对照组，不添加任何药物。所有仔猪预饲喂一周，早上空腹称重记录。开始试验，连续饲喂5日相应的药物，每天早上8点、晚上8点观察，记录仔猪喘气、咳嗽情况及死亡数。疗效评价指标：
死亡率＝死亡猪/试验猪数×100％；
治愈率＝猪治愈数/试验猪数×100％；
有效率＝治疗有效猪数/试验猪数×100％。
1.3试验结果如下表：
表12 本公开药物对猪呼吸道病疗效统计结果
由上表12可知，试验A、B、C、D组对猪呼吸道病均有疗效；其中试验B组(发酵中药制剂2)的疗效最好。
上述实施例为本公开较佳的实施方式，但本公开的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本公开的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本公开的保护范围之内。
Claims (11)
1.一种止咳化痰的发酵中药组合物，其特征是：所述组合物是用微生物对含中药原料的培养基进行发酵制备得到的，所述中药原料是由以下重量份的组分组成：杏仁3份、桔梗2份、厚朴5份，所述微生物为罗伊氏乳杆菌CICC6126。
2.一种止咳化痰的发酵中药微生态制剂，其特征是：所述中药微生态制剂包含权利要求1所述的中药组合物和辅料。
3.如权利要求2所述的发酵中药微生态制剂，其特征是：辅料为淀粉、环糊精、羧甲基纤维素钠、麦芽糊精中的一种或多种。
4.权利要求1所述的止咳化痰的发酵中药组合物的制备方法，其特征是，该方法包括以下步骤：
(1)发酵培养基的制备：将中药原料按照比例混合，加水，煎煮数次，取滤液，浓缩滤液；
将浓缩后的滤液加入MRS液体培养基中，灭菌，冷却，备用；
(2)发酵：将罗伊氏乳杆菌接种至步骤(1)中的发酵培养基中进行发酵，发酵后即得所述止咳化痰的发酵中药组合物。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征是：步骤(1)中，将中药原料按照比例混合，加中药原料8～12倍质量的水，大火煮沸，转文火煎煮20～40min，取滤液，连续煎煮2～3次，合并滤液，然后浓缩。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征是：步骤(1)中浓缩滤液至0.5～1.5g/mL。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征是：步骤(1)中浓缩后的滤液与MRS液体培养基的质量比例为(1～3)：8。
8.如权利要求4所述的制备方法，其特征是：步骤(1)中之后还包括菌种培养液的制备，包括：将一环斜面菌种接种到(50～150)mL MRS液体培养基中，35～40℃恒温静置培养20～28h，得到菌种培养液。
9.如权利要求4所述的制备方法，其特征是：步骤(2)中，接种量为发酵培养基体积的3～5％。
10.如权利要求4所述的制备方法，其特征是：步骤(2)中发酵条件为：35～40℃恒温静置培养20～28h。
11.权利要求1所述止咳化痰的发酵中药组合物或者权利要求2或3所述止咳化痰的发酵中药微生态制剂在制备防治猪呼吸道疾病功能的饲料添加剂中的应用。
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