CN109336993A - 一种5-氨基酮戊酸透明质酸酯及其制备方法和用途 - Google Patents

一种5-氨基酮戊酸透明质酸酯及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

一种5‑氨基酮戊酸透明质酸酯及其制备方法和用途，属于生物技术领域。包括以下步骤：1）首先将透明质酸钠进行脱盐降解；2）将纯化后的透明质酸进行活化；3）然后将活化的透明质酸和5‑氨基酮戊酸分别溶解在无水有机溶剂中，并通氮气进行保护，将两者放在容器中，60‑80℃搅拌反应过夜进行酯化反应；4）将酯化产物进行分离纯化，20‑50度真空干燥，得到5‑氨基酮戊酸透明质酸酯。上述一种5‑氨基酮戊酸透明质酸酯及其制备方法和用途，其5‑氨基酮戊酸透明质酸酯涂敷在病变部位，透明质酸发挥固有的成膜、保湿、冷敷等作用，避免在进行PDT治疗过程中附近皮肤的不适，能改善治疗过程中对皮肤的刺激性和过敏性等副作用。

Description

一种5-氨基酮戊酸透明质酸酯及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于生物技术领域，具体为一种5-氨基酮戊酸透明质酸酯及其制备方法和用途。
背景技术
光动力疗法（Photodynamic Therapy，PDT），是一种用于治疗各种皮肤或其它上皮组织或黏膜异常的技术，可应用于如痤疮、光化性角化病、皮肤癌、人类乳头瘤病毒（HPV）感染的疾病、以及光子嫩肤等美容领域。光动力疗法涉及光敏剂应用于身体受损部位，当浓度达到一定的富集，通过一定波长的光进行照射使光敏剂发挥作用，从而杀死受侵袭的细胞及减少潜在的危害。
5-氨基酮戊酸，是一种水溶性的小分子氨基酸，是人体内合成原卟啉Ⅸ的前体或何物。当大量的外源性5-氨基酮戊酸进入人体后，优先被非正常细胞吸收，合成过量的原卟啉Ⅸ，原卟啉Ⅸ作为一种光敏性物质，局部光照后产生单态氧等活性物质，对非正常细胞起到杀伤作用。
5-氨基酮戊酸是内源性活性分子，在体外不稳定，临床上均以其盐酸盐的形式来使用，如，Levulan(20%，5-氨基酮戊酸盐酸盐，DUSA Pharmaceuticals,Wilmington，美国)用于治疗光化性角化症；艾拉（20%，5-氨基酮戊酸盐酸盐，上海复旦张江生物医药股份有限公司）用于治疗外部尖锐湿疣；Metvix(16%，5-氨基酮戊酸甲酯盐酸盐，PhotoCure ASA,Oslo,挪威)用于治疗浅表型基底细胞癌，鳞状细胞癌和光化性角化症；Hexvix(5-氨基酮戊酸己酯盐酸盐，PhotoCure ASA, Oslo,挪威)用于膀胱癌的检测；Gliolan（5-氨基酮戊酸盐酸盐，Medac Gm2H,Wedel,德国）用于脑外科手术中对恶性脑胶质瘤组织的诊断。亦有临床报道应用5-氨基酮戊酸及其酯的盐酸盐治疗宫颈上皮肉瘤样增生，痤疮，鲜红斑病，红斑狼疮，肠镜和胃镜的检测等。
5-氨基酮戊酸及其衍生物的PDT在大范围的疾病治疗中具有显著的临床效果，但是这种治疗的主要确定是伴随的副作用，尤其是在治疗部位及其周围。这些副作用通常包括，疼痛、红斑、肿胀、浮肿、灼烧感、痒、表皮剥落、色素沉着过度以及治疗后延长的刺激性和过敏性。当治疗部位是脸部、头皮、或颈部等裸露部位是，尤其不希望有这些副总用；同时其制剂产品不够稳定，故制剂多需临时配制使用。W002/13788中公开了一个关于将ALA用在PDT中用于治疗痤疮的类似研究，这种情况下，将20%ALA酸涂到受试者的背上3小时，然后将受试者暴露在150J/cm2的宽波段中，结果也表明使用ALA的PDT治疗对痤疮是有效果的，但治疗后经常看到红斑、色素沉着过度和表皮剥落以及治疗期间及之后的疼痛、灼烧感和痒。
透明质酸(hyaluornan，简称HA)是由N一乙酰氨基葡糖和葡糖醛酸的双糖重复单元构成的多糖类物质，作为广泛存在于动物结缔组织内的天然成分，它具有保水润滑等重要的生理功能。HA与传统保湿剂相比，具有更好的保湿效果透明质酸在皮肤中的保水作用是它最重要的生理功能之一，其理论保水值高达500mL/g以上。透明质酸在胞外基质中与胶原蛋白、弹性纤维等共同组成含大量水的胶状物质，成为细胞代谢的物质交换介质，正是这种介质使皮肤柔韧、富有弹性。透明质酸是皮肤固有的天然生物分子，分子量较小的透明质酸可渗入皮肤表皮层，促进营养的供给和废物的排泄，从而防止皮肤老化，起到美容和养颜的作用。透明质酸通过促进表皮细胞的增值和分化，以及清除自由基的作用，可促进受伤部位皮肤的再生。透明质酸具有较好的成膜性、可同时减少紫外线的透过和对透过的少量紫外线所造成的皮肤损伤进行修复，具有防晒作用。皮肤遭受轻度烧烫伤时，表面涂抹含透明质酸的水及化妆品可减轻疼痛，加速受伤部位皮肤的愈合。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于设计提供一种5-氨基酮戊酸透明质酸酯及其制备方法和用途的技术方案，其5-氨基酮戊酸透明质酸酯涂敷在病变部位，透明质酸发挥固有的成膜、保湿、冷敷等作用，避免在进行PDT治疗过程中附近皮肤的不适，能改善治疗过程中对皮肤的刺激性和过敏性等副作用。
所述的一种5-氨基酮戊酸透明质酸酯，其特征在于：结构式如下
，
n=1,2，3,4……，n根据分子量的大小和数量的不同而不同。
所述的一种5-氨基酮戊酸透明质酸酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1）首先将透明质酸钠进行脱盐降解；
2）将纯化后的透明质酸进行活化；
3）然后将活化的透明质酸和5-氨基酮戊酸分别溶解在无水有机溶剂中，并通氮气进行保护，将两者放在容器中，进行酯化反应；
4）将酯化产物进行分离纯化，干燥，得到5-氨基酮戊酸透明质酸酯。
所述的一种5-氨基酮戊酸透明质酸酯的制备方法，其特征在于步骤1）中：将分子量约160万道尔顿的透明质酸钠，配制成1-2%的水溶液，加入浓盐酸调节溶液pH为0.5-1.0，优选pH为0.7-0.8；在36-38℃、170-190转/分钟的摇床中降解24-48小时，优选37℃、180转/分钟；经透析纯化冷冻干燥得低分子量的透明质酸。
所述的一种5-氨基酮戊酸透明质酸酯的制备方法，其特征在于步骤2）中：精确称取透明质酸溶解于甲酰胺中，溶液浓度控制在0.1-3.0%，优选浓度为0.5-2.5%，更优选1-2%；再优选1.5-1.8%；在氮气保护下搅拌均匀，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺对透明质酸进行活化，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的加入量。
所述的一种5-氨基酮戊酸透明质酸酯的制备方法，其特征在于步骤3）中：组合搅拌器、回流冷凝器以及温控显示的容器，称取5-氨基酮戊酸溶解在丙酮中，浓度控制在0.1-3.0%，优选浓度为0.5-2.5%，更优选1-2%；再优选1.5-1.8%；氮气保护下放入上述容器，并将活化的透明质酸的溶液一并放入上述容器中，混合，60-80℃，优选70℃搅拌反应过夜进行酯化。
所述的一种5-氨基酮戊酸透明质酸酯的制备方法，其特征在于步骤4）中：将酯化混合物进行离心、沉淀，通过丙酮进行洗涤、离心、取沉淀、避光冷冻干燥得5-氨基酮戊酸透明质酸酯。
所述的一种5-氨基酮戊酸透明质酸酯的制备方法，其特征在于步骤1）中：透明质酸可以采用寡聚透明质酸直接脱盐纯化。
所述的一种5-氨基酮戊酸透明质酸酯的制备方法，其特征在于步骤1）中：所述的透明质酸为具有相似保护功能的透明质酸及其衍生物，或海藻酸、壳聚糖、明胶中一种或一种以上混合物，或是聚乙二醇、聚乳酸、聚乙烯醇合成含醇羟基的大分子及其组合物中一种或一种以上混合物。
所述的一种5-氨基酮戊酸透明质酸酯在制备光敏剂剂型，包括霜剂、膏剂、凝胶剂、粉剂中的应用。
上述一种5-氨基酮戊酸透明质酸酯及其制备方法和用途，应用于PDT治疗领域的光敏剂主要成分，以克服5-氨基酮戊酸现有的缺陷。新的5-氨基酮戊酸透明质酸酯在具有疗效的前提下，在副作用方面应该起到有效的控制可以缓解甚至消除，具体包括可以缓解和减轻或者消除疼痛、红斑、肿胀、浮肿、灼烧感、痒、表皮剥落、色素沉着过度以及治疗后延长的刺激性和过敏性。本发明在药物制剂、PDT治疗领域具有良好的研究和应用前景。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明。
本发明以5-氨基酮戊酸和透明质酸钠为原料，在无水条件下的有机溶剂中，通过充氮进行抗氧化的保护，首先是对透明质酸钠进行脱盐纯化，活化中间体，再通过酯化反应，最后经过提纯冻干得到5-氨基酮戊酸透明质酸酯。
实施例1：
1）透明质酸钠的脱盐降解：将透明质酸钠（分子量约160万道尔顿）配制成1%的水溶液，加入浓盐酸调节溶液pH为0.5，在37℃、180转/分钟的摇床中降解24小时，经透析纯化冷冻干燥得低分子量的透明质酸；
2）透明质酸进行活化：精确称取活化的透明质酸溶解于甲酰胺中，溶液浓度控制在0.1%中，在氮气保护下搅拌均匀，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺对透明质酸进行活化；
3）5-氨基酮戊酸与透明质酸进行酯化反应：组合搅拌器、回流冷凝器以及温控显示的容器，称取5-氨基酮戊酸溶解在丙酮中，浓度为0.1%，氮气保护下放入上述容器，并将（2）中的溶液一并放入上述容器中，混合、60℃搅拌反应过夜进行酯化；
4）酯化产物的分离纯化：将上述混合物进行离心、得沉淀，通过丙酮进行洗涤，离心，取沉淀，避光冷冻干燥得5-氨基酮戊酸透明质酸。
实施例2：
1）透明质酸钠的脱盐降解：将透明质酸钠（分子量约160万道尔顿）配制成1.5%的水溶液，加入浓盐酸调节溶液pH为0.5，在37℃、180转/分钟的摇床中降解24小时，经透析纯化冷冻干燥得低分子量的透明质酸；
2）透明质酸进行活化：精确称取活化的透明质酸溶解于甲酰胺中，溶液浓度控制在1.0%中，在氮气保护下搅拌均匀，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺对透明质酸进行活化；
3）5-氨基酮戊酸与透明质酸进行酯化反应：组合搅拌器、回流冷凝器以及温控显示的容器，称取5-氨基酮戊酸溶解在丙酮中，浓度为0.1%，氮气保护下放入上述容器，并将（2）中的溶液一并放入上述容器中，混合、60℃搅拌反应过夜进行酯化；
4）酯化产物的分离纯化：将上述混合物进行离心、得沉淀，通过丙酮进行洗涤，离心，取沉淀，避光冷冻干燥得5-氨基酮戊酸透明质酸。
实施例3：
1）透明质酸钠的脱盐降解：将透明质酸钠（分子量约160万道尔顿）配制成2.0%的水溶液，加入浓盐酸调节溶液pH为0.5，在37℃、180转/分钟的摇床中降解24小时，经透析纯化冷冻干燥得低分子量的透明质酸；
2）透明质酸进行活化：精确称取活化的透明质酸溶解于甲酰胺中，溶液浓度控制在1.5%中，在氮气保护下搅拌均匀，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺对透明质酸进行活化；
3）5-氨基酮戊酸与透明质酸进行酯化反应：组合搅拌器、回流冷凝器以及温控显示的容器，称取5-氨基酮戊酸溶解在丙酮中，浓度为1.0%，氮气保护下放入上述容器，并将（2）中的溶液一并放入上述容器中，混合、70℃搅拌反应过夜进行酯化；
4）酯化产物的分离纯化：将上述混合物进行离心、得沉淀，通过丙酮进行洗涤，离心，取沉淀，避光冷冻干燥得5-氨基酮戊酸透明质酸。
实施例4：
1）透明质酸钠的脱盐降解：将透明质酸钠（分子量约160万道尔顿）配制成2.0%的水溶液，加入浓盐酸调节溶液pH为0.8，在37℃、180转/分钟的摇床中降解36小时，经透析纯化冷冻干燥得低分子量的透明质酸；
2）透明质酸进行活化：精确称取活化的透明质酸溶解于甲酰胺中，溶液浓度控制在3.0%中，在氮气保护下搅拌均匀，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺对透明质酸进行活化；
3）5-氨基酮戊酸与透明质酸进行酯化反应：组合搅拌器、回流冷凝器以及温控显示的容器，称取5-氨基酮戊酸溶解在丙酮中，浓度为1.0%，氮气保护下放入上述容器，并将（2）中的溶液一并放入上述容器中，混合、80℃搅拌反应过夜进行酯化；
4）酯化产物的分离纯化：将上述混合物进行离心、得沉淀，通过丙酮进行洗涤，离心，取沉淀，避光冷冻干燥得5-氨基酮戊酸透明质酸。
实施例5：
1）透明质酸钠的脱盐降解：将透明质酸钠（分子量约160万道尔顿）配制成2.0%的水溶液，加入浓盐酸调节溶液pH为1.0，在37℃、180转/分钟的摇床中降解48小时，经透析纯化冷冻干燥得低分子量的透明质酸；
2）透明质酸进行活化：精确称取活化的透明质酸溶解于甲酰胺中，溶液浓度控制在3.0%中，在氮气保护下搅拌均匀，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺对透明质酸进行活化；
3）5-氨基酮戊酸与透明质酸进行酯化反应：组合搅拌器、回流冷凝器以及温控显示的容器，称取5-氨基酮戊酸溶解在丙酮中，浓度为3.0%，氮气保护下放入上述容器，并将（2）中的溶液一并放入上述容器中，混合、80℃搅拌反应过夜进行酯化；
4）酯化产物的分离纯化：将上述混合物进行离心、得沉淀，通过丙酮进行洗涤，离心，取沉淀，避光冷冻干燥得5-氨基酮戊酸透明质酸。
对比实施例1，外用盐酸氨酮戊酸散，生产厂家为上海复旦张江生物医药股份有限公司。
为了更好的理解本发明，下面用本发明制备的5-氨基酮戊酸透明质酸酯与市面上销售的外用盐酸氨酮戊酸散进行动物行为学验证，来说明本发明制备的5-氨基酮戊酸透明质酸酯可以克服5-氨基酮戊酸现有的缺陷。新的5-氨基酮戊酸透明质酸酯在具有疗效的前提下，在副作用方面应该起到有效的控制可以缓解甚至消除，具体包括可以缓解和减轻或者消除疼痛、红斑、肿胀、浮肿、灼烧感、痒、表皮剥落、色素沉着过度以及治疗后延长的刺激性和过敏性。
分别将实施例1-5及对比实施例1中的样品与默克软膏完全混合，待用。参照G2-T16886.10-2000医疗器械生物学评价 第10部分刺激与致敏试验，建立迷你家猪动物模型，选取大小相近、体重10. 0～15. 0 kg、3～4月龄的迷你家猪，随机分组，每组6只，用龙胆紫溶液在每只动物背部皮肤标记实验区域。（a）用乙醇或异丙醇轻轻擦拭待试验部位进行脱脂；（b）戴上手套在20cm2内涂敷1mm厚的凝胶，覆盖整个区域，干燥10分钟；（c）封闭3小时避光后取出覆盖材料，擦干凝胶；（d）用红光进行照射，在照射期间试验人员需要佩戴合适的眼镜，移除覆盖物后迅速用红光照射治疗区域，在635nm附近的窄光谱10分钟内能量大约37J/cm2，灯头距离皮肤表面5-8厘米。观察疼痛、红斑、肿胀、浮肿、灼烧感、痒、表皮剥落、色素沉着过度以及治疗后延长的刺激性和过敏性等副作用。
具体的皮肤过敏反应程度的评分标准参照表1，皮肤致敏性评价参照表2，本发明实施例及对比实施例的皮肤致敏情况详见表3。
表1. 皮肤过敏反应程度的评分标准
反应 记分
红斑和焦痂形成
无红斑 0
轻微红斑（勉强可见） 1
红斑清晰 2
中度红斑 3
重度红斑（紫红色）至焦痂形成 4
水肿形成
无水肿： 0
极轻微水肿（勉强可见） 1
水肿清晰（肿起，不超出区域边缘） 2
中度水肿（肿起约1mm） 3
重度水肿（肿起超过1mm，并超出接触区） 4
刺激最高记分 8
表2. 皮肤致敏性评价标准
致敏发生率（%） 皮肤致敏性评价
0-10 无致敏性
10-30 轻度致敏性
31-60 中度致敏性
61-80 重度致敏性
81-100 极度致敏性
表3. 实施例的皮肤致敏情况
序号 样品 致敏发生率（%） 皮肤致敏性评价
1 实施例1 9 无致敏性
2 实施例2 15 轻度致敏性
3 实施例3 18 中度致敏性
4 实施例4 25 重度致敏性
5 实施例5 20 极度致敏性
6 对比实施例1 88 中度致敏性
具体的皮肤刺激性反应程度的评分标准参照表4，皮肤致敏性评价参照表5，实施例及对比实施例的皮肤致敏情况详见表6。
表4. 皮肤刺激性反应评分标准
刺激反应情况 记分
红斑：
无红斑 0
轻微红斑（勉强可见） 1
红斑清晰 2
中度红斑 3
重度红斑（紫红色）至焦痂形成 4
水肿：
无水肿： 0
极轻微水肿（勉强可见） 1
水肿清晰（肿起，不超出区域边缘） 2
中度水肿（肿起约1mm） 3
重度水肿（肿起超过1mm，并超出接触区） 4
刺激最高记分 8
表5. 皮肤刺激性强度评价标准
致敏发生率（%） 皮肤致敏性评价
0-0.49 无刺激性
0.5-2.99 轻度刺激性
3.0-5.99 中度刺激性
6.0-8.0 强刺激性
表6. 实施例的皮肤刺激性情况
序号 样品 致敏发生率（%） 皮肤致敏性评价
1 实施例1 0.25 无刺激性
2 实施例2 0.40 无刺激性
3 实施例3 0.60 轻度刺激性
4 实施例4 1.52 轻度刺激性
5 实施例5 1.20 轻度刺激性
6 对比实施例1 4.15 中度刺激性

Claims (9)

1.一种5-氨基酮戊酸透明质酸酯，其特征在于其结构式如下：
。
2.如权利要求1所述的一种5-氨基酮戊酸透明质酸酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1）首先将透明质酸钠进行脱盐降解；
2）将纯化后的透明质酸进行活化；
3）然后将活化的透明质酸和5-氨基酮戊酸分别溶解在无水有机溶剂中，并通氮气进行保护，将两者放在容器中，进行酯化反应；
4）将酯化产物进行分离纯化，干燥，得到5-氨基酮戊酸透明质酸酯。
3.如权利要求2所述的一种5-氨基酮戊酸透明质酸酯的制备方法，其特征在于步骤1）中：将分子量约160万道尔顿的透明质酸钠，配制成1-2%的水溶液，加入浓盐酸调节溶液pH为0.5-1.0，优选pH为0.7-0.8；在36-38℃、170-190转/分钟的摇床中降解24-48小时，优选37℃、180转/分钟；经透析纯化冷冻干燥得低分子量的透明质酸。
4.如权利要求2所述的一种5-氨基酮戊酸透明质酸酯的制备方法，其特征在于步骤2）中：精确称取透明质酸溶解于甲酰胺中，溶液浓度控制在0.1-3.0%，优选浓度为0.5-2.5%，更优选1-2%；再优选1.5-1.8%；在氮气保护下搅拌均匀，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺对透明质酸进行活化，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的加入量。
5.如权利要求2所述的一种5-氨基酮戊酸透明质酸酯的制备方法，其特征在于步骤3）中：组合搅拌器、回流冷凝器以及温控显示的容器，称取5-氨基酮戊酸溶解在丙酮中，浓度控制在0.1-3.0%，优选浓度为0.5-2.5%，更优选1-2%；再优选1.5-1.8%；氮气保护下放入上述容器，并将活化的透明质酸的溶液一并放入上述容器中，混合，60-80℃，优选70℃搅拌反应过夜进行酯化。
6.如权利要求2所述的一种5-氨基酮戊酸透明质酸酯的制备方法，其特征在于步骤4）中：将酯化混合物进行离心、沉淀，通过丙酮进行洗涤、离心、取沉淀、避光冷冻干燥得5-氨基酮戊酸透明质酸酯。
7.如权利要求2所述的一种5-氨基酮戊酸透明质酸酯的制备方法，其特征在于步骤1）中：透明质酸采用寡聚透明质酸直接脱盐纯化。
8.如权利要求2所述的一种5-氨基酮戊酸透明质酸酯的制备方法，其特征在于步骤1）中：所述的透明质酸为具有相似保护功能的透明质酸及其衍生物，或海藻酸、壳聚糖、明胶中一种或一种以上混合物，或是聚乙二醇、聚乳酸、聚乙烯醇合成含醇羟基的大分子及其组合物中一种或一种以上混合物。
9.如权利要求1所述的一种5-氨基酮戊酸透明质酸酯在制备光敏剂剂型，包括霜剂、膏剂、凝胶剂、粉剂中的应用。
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