CN109312035A - 两亲性聚合物 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及：两亲性聚合物及其制备方法，所述两亲性聚合物包含第一嵌段(A)；和第二嵌段(B)，所述第二嵌段(B)是与所述第一嵌段(A)相分离的并且包含满足化学式1的可聚合单体的聚合单元(B1)和均聚物溶解度参数小于10.0(cal/cm3)1/2的丙烯酸类单体或乙烯基类单体的聚合单元(B2)。此外，本申请涉及包含所述两亲性聚合物的胶束及其制备方法。本申请的两亲性聚合物在有效地包封药物的同时可以具有优异的相分散特性。

Description

两亲性聚合物
技术领域
本申请涉及两亲性聚合物，用于制备其的方法，包含所述两亲性聚合物的胶束以及包含所述胶束的组合物。本申请要求基于于2016年6月16日提交的韩国专利申请第10-2016-0075036号和于2017年6月16日提交的韩国专利申请第10-2017-0076508号的优先权权益，其公开内容通过引用整体并入本文。
背景技术
在制药和化妆品领域，需要开发将对皮肤有功效的各种物质稳定地收集在产品中的同时能够有效地作用于皮肤并改善皮肤状况的剂型。
然而，大多数药物可溶性差或者不稳定，从而与其他物质结合或反应，使得其无法表现出药物的功效或者在配制方面存在困难。
因此，已开发了用于将有效药物更稳定且容易地收集在剂型中的各种技术，例如，可以例举纳米乳液(其中乳液颗粒以纳米单位制备)、利用磷脂的自组装特性的脂质体、固体脂质纳米颗粒(其中固体脂质是纳米颗粒的)或聚合物纳米颗粒(其中界面是用表面活性剂稳定的)等。
然而，取决于目标药物的溶解度差的问题和分散特性，这些纳米颗粒仍然难以改善经皮吸收效果。
发明内容
技术问题
本申请提供了两亲性聚合物以及用于制备其的方法，所述两亲性聚合物能够在有效地包封药物的同时具有优异的分散特性。
本申请还提供了包含两亲性聚合物的胶束以及包含所述胶束的组合物，所述胶束有效地分散在油或水中并且能够表现出优异的经皮吸收特性。
本申请的以上和其他目的可以通过下面详细描述的本申请来全部实现。
技术方案
在与本申请相关的一个实例中，本申请涉及两亲性聚合物。根据本申请的两亲性聚合物是能够表现出相分离特性的嵌段共聚物，其可以使用自组装特性有效地包封药物并且在具有良好的分散特性的状态下，还可以包含在药物组合物或化妆品组合物等中。
在本申请中，术语“两亲性聚合物”意指同时包含具有不同物理特性(例如，不同的溶解度参数)的区域的聚合物，其可以意指例如同时包含亲水性区域和疏水性区域的聚合物。
在本申请中，术语“亲水性区域或疏水性区域”意指例如在形成嵌段时以如下状态包含在聚合物中的区域：各区域可以被确定为相分离的，其中亲水性或疏水性各自的程度是相对的。
在本申请中，术语“自组装特性”意指两亲性嵌段聚合物在油中或在水中自发地进行精细相分离并且具有恒定尺寸规则性的现象。
根据本申请的两亲性聚合物包含第一嵌段(A)和与第一嵌段(A)相分离的第二嵌段(B)。此外，第二嵌段(B)包含满足下式1的可聚合单体的聚合单元(B1)和单一聚合物的溶解度参数小于10(cal/cm3)1/2的丙烯酸类单体或乙烯基单体的聚合单元(B2)。
[式1]
在式1中，R为氢、能够形成氢键的官能团、或者包含能够形成氢键的官能团的脂环族烃基或芳族取代基，其中所述官能团可以为选自以下的至少一者：羟基、胺基、硝基、酰亚胺基、烷氧基硅烷基和氰基，以及X1和X2各自独立地为碳或氮。
本申请的两亲性聚合物通过包含彼此相分离的两种嵌段而可以有效地收集目标材料例如以下描述的药物。
在本申请中，术语“彼此相分离”意指在不存在外部作用时第一嵌段和第二嵌段彼此不混合并且形成各自的嵌段的状态。
第一嵌段(A)意指两亲性聚合物的亲水性区域，其可以包含例如溶解度参数为10(cal/cm3)1/2或更大的聚合物。
获得溶解度参数的方法没有特别限制，并且可以按照本领域中已知的方式来进行。例如，该参数可以作为所谓的HSP(Hansen溶解度参数)根据本领域中已知的方法来计算或获得。
在另一实例中，第一嵌段(A)可以包含溶解度参数为13(cal/cm3)1/2或更大、14(cal/cm3)1/2或更大、15(cal/cm3)1/2或更大、16(cal/cm3)1/2或更大、或者17(cal/cm3)1/2或更大的聚合物。第一嵌段(A)的溶解度参数的上限没有特别限制，并且可以为例如25(cal/cm3)1/22或更小、或者23(cal/cm3)1/2或更小。
第一嵌段(A)满足如上所述的溶解度参数，并且可以包含任何已知的聚合物，只要其可以形成根据本申请的能够包含药物的两亲性聚合物的亲水性区域即可。
在一个实例中，第一嵌段(A)可以为选自以下的任一者：聚乙二醇、聚乙二醇-丙二醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯亚胺。
具体地，第一嵌段(A)可以为数均分子量在500至100000的范围中的聚乙二醇，但不限于此。在本申请中，术语“数均分子量”可以意指通过磁共振设备(NMR)测量的分析值，并且除非另有说明，否则任何聚合物的分子量可以意指该聚合物的数均分子量。
在一个实例中，第二嵌段(B)包含满足下式1的可聚合单体的聚合单元(B1)和单一聚合物的溶解度参数小于10(cal/cm3)1/2的丙烯酸类单体或乙烯基单体的聚合单元(B2)。
[式1]
在本申请中，术语“丙烯酸类单体”意指(甲基)丙烯酸或其衍生物。此外，术语“(甲基)丙烯酸”意指丙烯酸或甲基丙烯酸。
如下所述，本申请中的两亲性聚合物的第二嵌段(B)是用于包围与其相邻的药物并且起形成胶束整体形状的作用的位点。
因此，第二嵌段(B)意指两亲性聚合物中的相对疏水的位点。
当在第二嵌段(B)中同时包含如上所述的满足上式1的可聚合单体的聚合单元(B1)和丙烯酸类单体或乙烯基单体的聚合单元(B2)时，本申请的两亲性聚合物可以改善对目标药物的收集能力并将药物更稳定地定位在胶束(核)内。
在式1中，其中，R为氢、能够形成氢键的官能团、或者包含能够形成氢键的官能团的脂环族烃基或芳族取代基，其中所述官能团可以为选自以下的至少一者：羟基、胺基、硝基、酰亚胺基、烷氧基硅烷基和氰基，但不限于此。在式1中，X1和X2各自独立地为碳或氮。
能够形成氢键的官能团没有限制，只要其是与以下描述的药物中的-H相互作用的官能团即可，更具体地，形成氢键以改善对药物的收集能力并起能够将药物更稳定地定位在胶束(核)内的电子供体的作用。
包含能够形成氢键的官能团的可聚合单体可以例举例如N,N-二甲基-3-乙烯基苯胺、3-乙烯基苯胺、4-(3-乙烯基苯基)吡啶、3-乙烯基苯甲酸、2-乙烯基吡啶、4-乙烯基吡啶等，但不限于此。
[实例]
这样的具有能够形成氢键的官能团的式1的可聚合单体形成第二嵌段(B)中的聚合单元(B1)，其中聚合单元(B1)可以起例如通过位于聚合物外侧来收集药物的作用。
上式1中包含的芳族结构可以有效地收集以下描述的药物，因为π-π吸引力作用于其上与药物的芳族结构。
此外，第二嵌段(B)可以以预定的重量比包含如上所述的满足式1的可聚合单体的聚合单元(B1)和丙烯酸类单体或乙烯基单体的聚合单元(B2)。
例如，在第二嵌段(B)中，满足式1的结构的可聚合单体的聚合单元(B1)与单一聚合物的溶解度参数小于10.0(cal/cm3)1/2的丙烯酸类单体或乙烯基单体的聚合单元(B2)的重量比(B1:B2)可以相同或不同。例如，重量比(B1:B2)可以在0.5:99.5至50:50的范围内。在另一实例中，重量比(B1:B2)的范围可以在10:90至30:70、20:80至40:60、或30:70至50:50的范围内。在这样的重量比(B1:B2)范围内，可以有效地收集药物并形成在水溶液中安全地分散的两亲性聚合物。
在另一实例中，第二嵌段(B)可以包含单一聚合物的溶解度参数小于9.8(cal/cm3)1/2或小于9.5(cal/cm3)1/2的丙烯酸类单体或乙烯基单体的聚合单元(B2)。丙烯酸类单体或乙烯基单体的溶解度参数的下限没有特别限制，并且可以为例如2(cal/cm3)1/2或更大、或者4(cal/cm3)1/2或更大。
丙烯酸类单体可以例举通过由下式2或3表示的化合物，但不限于此。
[式2]
[式3]
在式2和3中，Q为氢或烷基，以及式1中的B为具有至少1个碳原子的直链或支化烷基、脂环族烃基、芳族取代基或者羧基，以及式3中的R1和R2各自独立地为氢，或者具有至少1个碳原子的直链或支化烷基、脂环族烃基或者芳族取代基。
在式2和3中，作为以Q存在的烷基，可以使用具有1至20个碳原子、1至16个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子或1至4个碳原子的烷基。烷基可以是直链、支化或环状的。此外，烷基可以任选地被一个或更多个取代基取代。
在式2和3中，B、R1和R2可以各自独立地为具有至少1个碳原子、至少3个碳原子、至少5个碳原子、至少7个碳原子或至少9个碳原子的直链或支化烷基，其可以任选地被取代或者处于未被取代的状态。这样的包含相对长链烷基的化合物被称为疏水性化合物。直链或支化烷基中的碳数的上限没有特别限制，例如可以为具有至多20个碳原子的烷基。
在另一实例中，式2和3中的B、R1和R2可以为脂环族烃基，例如具有3至20个碳原子、3至16个碳原子或6至12个碳原子的脂环族烃基，其中这样的烃基的实例可以例举具有3至20个碳原子、3至16个碳原子或6至12个碳原子的脂环族烷基(例如环己基或异冰片基)。这样的具有脂环族烃基的化合物也被称为相对疏水性化合物。
在另一实例中，式2和3中的B、R1和R2可以为芳族取代基，例如芳基或芳基烷基。
在此，芳基可以为例如具有6至24个碳原子、6至18个碳原子或6至12个碳原子的芳基。芳基烷基的烷基可以为例如具有1至20个碳原子、1至16个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子或1至4个碳原子的烷基。芳基或芳基烷基可以例举苯基、苯乙基、苯丙基或萘基，但不限于此。
在本申请中，可以任选地在上式2和3中的烷基、芳基或烃基等中取代的取代基可以例举卤素(例如氯或氟)、环氧基(例如缩水甘油基、环氧烷基、缩水甘油氧基烷基或脂环族环氧基)、丙烯酰基、甲基丙烯酰基、异氰酸酯基、硫醇基、烷基、烯基、炔基或芳基等，但不限于此。
由上式2表示的化合物可以为例如(甲基)丙烯酸烷基酯。在此，术语“(甲基)丙烯酸酯”意指丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。(甲基)丙烯酸烷基酯可以例举例如(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸正丙酯、(甲基)丙烯酸异丙酯、(甲基)丙烯酸正丁酯、(甲基)丙烯酸叔丁酯、(甲基)丙烯酸仲丁酯、(甲基)丙烯酸戊酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸2-乙基丁酯、(甲基)丙烯酸正辛酯、(甲基)丙烯酸异冰片酯、(甲基)丙烯酸异辛酯、(甲基)丙烯酸异壬酯或(甲基)丙烯酸月桂酯等，但不限于此。
在本申请中，在如上单体中，可以考虑期望的两亲性聚合物的物理特性来选择并使用适当的类型。
在一个实例中，在式2中，Q可以为氢或具有1至4个碳原子的烷基，以及B可以为具有7个或更多碳原子的烷基或者具有6至12个碳原子的脂环族烃基，但不限于此。
第二嵌段(B)可以包含单一聚合物的溶解度参数小于10(cal/cm3)1/2的乙烯基单体的聚合单元(B2)，其中乙烯基单体可以为由下式4或5表示的化合物。
[式4]
在式4中，X为氮原子或氧原子，Y为羰基或单键，R3和R5各自独立地为氢或烷基，或者R3和R5连接在一起以形成亚烷基，以及R4为烯基(条件是当X为氧原子时，R3不存在)。
[式5]
在式5中，R6、R7和R8各自独立地为氢或烷基，以及R9为氰基或芳族取代基。
当式4中的Y为单键时，可以实现这样的结构：其中在由Y表示的部分中不存在单独的原子并且R5和X直接连接。
在式4中，R4可以为例如具有2至20个碳原子、2至16个碳原子、2至12个碳原子、2至8个碳原子或2至4个碳原子的直链、支化或环状烯基，其可以为任选的被取代或未被取代的状态。通常，作为烯基，可以使用乙烯基或烯丙基等。
在式4中，R3和R5可以各自独立地为氢或者具有1至20个碳原子、1至16个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子或1至4个碳原子的直链、支化或环状烷基，或者连接在一起以形成具有1至20个碳原子、2至16个碳原子、2至12个碳原子或2至8个碳原子的亚烷基。在此，当R3和R5形成亚烷基时，式4的化合物可以是环状化合物。
由上式4或5表示的乙烯基单体可以例举：例如基于苯乙烯的单体，如苯乙烯或甲基苯乙烯；丙烯腈；基于酰胺的单体，如N-乙烯基酰胺化合物；基于酯的单体，如乙烯基酯化合物；或者基于醚的单体，如乙烯基醚化合物，但不限于此，并且其可以用作在本申请的两亲性聚合物中作为聚合单元被包含的乙烯基单体而没有限制，只要其满足如上所述的单一聚合物的溶解度参数即可。
第二嵌段(B)的数均分子量可以例如在500至100000的范围内。在这样的范围内，可以确保期望的疏水特性和对药物的收集能力。
在一个实例中，两亲性聚合物的第一嵌段(A)与第二嵌段(B)的嵌段比(A:B)可以不同。
具体地，本申请的两亲性聚合物可以将第一嵌段(A)与第二嵌段(B)的嵌段比(A:B)调节在1:9至9:1的范围内。在此，术语“嵌段比(A:B)”意指各种嵌段之间的质量比。
在另一实例中，第一嵌段(A)与第二嵌段(B)的嵌段比(A:B)可以为2:8至8:2、3:7至7:3或4:6至6:4。
两亲性聚合物的数均分子量(Mn)可以在1000至500000的范围内。
在与本申请相关的另一实例中，本申请涉及胶束。根据本申请的胶束可以包含上述两亲性聚合物。
在本申请中，术语“胶束”可以意指通过两亲性聚合物的自组装特性而具有核/壳结构的尺寸为几纳米至几万纳米的颗粒。
包含本申请的两亲性聚合物的胶束可以具有优异的在油中或在水中的分散特性，并且还可以具有优异的稳定性。
这样的胶束还可以包含例如由两亲性聚合物包封的药物。
在一个实例中，如图1所示，本申请的胶束可以为包含药物(100)和包封药物(100)的两亲性聚合物(200)的结构。两亲性聚合物(200)可以包含第一嵌段(201)和第二嵌段(202)，其中两亲性聚合物(200)的第二嵌段(202)可以具有与药物(100)相邻的结构。在此，包封是意指其中两亲性聚合物包围药物的结构(如图1所示)的术语，其在本申请中以与“收集”相同的含义来使用。
通常，药物的可溶性差，但是本申请的药物被具有疏水性区域和亲水性区域二者的两亲性聚合物包封，从而确保药物在油中或在水中的优异分散特性。
此外，在本申请的胶束的情况下，其可以包含具有相同或不同的第一嵌段(A)与第二嵌段(B)的嵌段比(A:B)的两亲性聚合物，从而进一步确保上述分散特性的优异性，并且还包含能够与药物进行预定相互作用的官能团，从而具有优异的包封特性。
包含在本申请的胶束中的药物没有特别限制，但是可以包括例如生理活性物质。
在一个实例中，生理活性材料的可溶性可能是差的。
这样的生理活性物质可以为例如选自以下的任一者：染料木黄酮(genistein)、黄豆苷元、别欧前胡素(prangenidin)或其衍生物；多酚；或者它们的混合物。
作为生理活性物质的一个实例，染料木黄酮、黄豆苷元、别欧前胡素或其衍生物意指大豆中包含的酚类化合物或其糖苷，其具有与雌性激素的雌激素相似的结构，并且具有优异的抗氧化作用等并因此被用于从皮肤护理到抗癌治疗的各个领域。
异黄酮例如染料木黄酮、黄豆苷元、葫芦素、别欧前胡素或其衍生物是酚类化合物，其包含分子内氢(-H)，其中分子内氢与两亲性聚合物的第二嵌段(B)中包含的可以氢键合的官能团进行氢键合，由此可以改善位于胶束内部的药物的稳定性。
具体地，异黄酮可以为染料木黄酮或染料木黄酮的糖苷，例如乙酰基染料木黄酮或丙二酰基染料木黄酮等，但不限于此。
包含在胶束中的药物可以以在胶束已被制备成剂型时能够表达生理活性的量包含在胶束中。
在一个实例中，相对于胶束的总重量，药物含量可以在1重量％至60重量％、1重量％至50重量％、1重量％至40重量％或1重量％至20重量％的范围内。如果药物含量大于60重量％，则可能无法实现有效的收集，并且药物可能从胶束中流出而聚集成结晶形式或者改性。
这样的胶束的平均粒径可以例如在1nm至10000nm的范围内。胶束的平均粒径是通过动态光散射法测量的值，其可以为包括单个胶束或胶束聚集体本身的粒径的范围。
在与本申请相关的另一个实施方案中，本申请涉及包含胶束的组合物。根据本申请的组合物可以为用于制造包含含有两亲性聚合物的胶束的颗粒的组合物。
本申请的用于制造颗粒的组合物包含由于两亲性聚合物的自组装特性而形成的胶束。此外，形成这样的胶束的两亲性聚合物可以包封例如药物。
更具体地，包含在用于制造颗粒的组合物中的胶束还可以包含两亲性聚合物和由两亲性聚合物包封的药物。
本申请还涉及包含含有含两亲性聚合物的胶束的药物或化妆品组合物。具体地，包含在药物或化妆品组合物中的胶束可以包含两亲性聚合物和由两亲性聚合物包封的药物。
在一个实例中，当组合物为药物组合物时，胶束中的药物可以以可药用形式包含在组合物中。此外，药物组合物可以为各种剂型，例如经口或肠胃外剂型。
当配制药物组合物时，可以使用通常使用的稀释剂或赋形剂(例如填料剂、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂或表面活性剂)来制备。
在一个实例中，用于经口施用的固体制剂包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂等，其中这样的固体制剂可以通过将至少一种化合物与至少一种或更多种赋形剂(例如，淀粉、碳酸钙、蔗糖或乳糖、明胶等)混合来制备。
在一个实例中，用于经口施用的液体制剂包括混悬剂、溶液剂、乳剂或糖浆剂等，并且除了通常使用的简单稀释剂水或液体石蜡之外，可以包含各种赋形剂例如润湿剂、甜味剂、清新剂或防腐剂等。用于肠胃外施用的制剂可以包括无菌水溶液剂、无水溶剂、混悬剂、乳剂、冻干制剂或栓剂。
可以将药物组合物配制成适合于药物制剂的任何形式并使用，包括经口剂型，例如散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂或气雾剂；外用制剂，例如软膏剂或乳膏剂；栓剂；或者可注射灭菌溶液剂等。
在另一实例中，组合物可以为可以包含在皮肤外用制剂中的化妆品组合物，所述皮肤外用制剂具有诸如润肤剂、收敛洗剂、营养霜、清洁泡沫、精华或面膜的剂型。
在化妆品组合物和皮肤外用制剂中，可以包含已知的添加剂组分，例如粉末基体或载体(粘合剂、崩解剂、赋形剂或润滑剂等)、油性基体或载体(动植物油、蜡、凡士林、石蜡油、硅油、高级脂肪酸酯或高级脂肪酸等)、水性基体或载体(凝胶基体例如黄原胶等)、防腐剂、螯合剂、抗氧化剂、清凉剂、稳定剂、流化剂、乳化剂、增稠剂、缓冲剂、分散剂、吸收剂、保湿剂、润湿剂、干燥剂、抗静电剂或其他树脂(烯烃树脂例如聚酰胺树脂、氢化聚丁烯)等。
在一个实例中，药物组合物或化妆品组合物可以为油包水或水包油乳液的形式。
组合物中的胶束可以例如形成聚集体。这样的胶束聚集体可以由于疏水性区域之间的范德华力而形成。这样的胶束聚集体的尺寸可以例如在10nm至10000nm的范围内。
在根据本申请的另一实例中，本申请涉及用于制造根据本申请的两亲性聚合物的方法。根据本申请的制造方法可以包括以下步骤：使形成第一嵌段(A)的聚合物与形成第二嵌段(B)的满足式1的可聚合单体的聚合单元(B1)和单一聚合物的溶解度参数小于10.0(cal/cm3)1/2的丙烯酸类单体或乙烯基单体(B2)聚合。
具体地，在制造两亲性聚合物的步骤中，使形成第一嵌段(A)的聚合物与上述单体聚合的方法没有特别限制，但是为了有效地实现窄的分子量分布和期望的分子量，可以使用活性自由基聚合，例如原子转移自由基聚合(ATRP)。
更具体地，本申请的两亲性聚合物可以这样制备：通过使第一嵌段(A)的含有卤素原子的聚合物与过渡金属配合物催化剂反应以产生自由基并在由用于形成第二嵌段的单体的双键位点通过自由基进行聚合的同时形成第二嵌段(B)，但不限于此。
形成第一嵌段(A)的聚合物为例如含有或不含任何卤素原子的溶解度参数为10.0(cal/cm3)1/2或更大的聚合物，其中如果使用不含任何卤素原子的用于形成第一嵌段(A)的聚合物，则所述方法还可以包括通过与含有卤素原子的化合物反应来制备用于ATRP的引发剂的步骤。
在根据本申请的另一实例中，本申请涉及用于制造胶束的方法，其包括将由此制备的两亲性聚合物与药物混合的步骤。
对于制备胶束，将两亲性聚合物与药物混合的方法没有特别限制，例如，可以包括将两亲性聚合物溶解在预定的有机溶剂(例如乙醇等)中，然后将所制备的溶液与包含药物的溶液混合。
此外，在该过程之后，所述方法可以包括除去溶剂的过程作为后续过程，但不限于此，并且可以在各过程之间或者作为后续过程来包括已知的附加过程。
除去溶剂的过程中的温度根据各溶剂的沸点而不同，例如，可以在50℃或更高的温度下除去溶剂，但不限于此。
有益效果
本申请可以提供两亲性聚合物以及用于制备其的方法，所述两亲性聚合物能够有效地包封药物并且具有优异的在水溶液中的分散特性。
本申请可以提供胶束以及包含其的组合物，所述胶束有效地分散在油或水中并且在制备成剂型之后可以表现出优异的经皮吸收特性。
附图说明
图1是包含根据本申请的两亲性聚合物的胶束的示意图。
具体实施方式
下文中，将通过实施例更详细地描述本申请，但这些实施例仅是限于本申请的要点的实施例。此外，对于本领域技术人员明显的是，本申请不限于以下实施例中提出的过程条件，并且其可以在实现本申请的目的所需的条件的范围内任选地选择。
实施例1：两亲性聚合物(P1)的制造
在将形成第一嵌段的聚乙二醇单甲醚(mPEG-OH)聚合物(分子量：5000，制造商：Aldrich)以30％的浓度溶解在二氯甲烷中之后，向其中添加相对于-OH官能团的3当量三乙胺和2当量2-溴异丁酰溴并反应以制备用于ATRP的引发剂。其后，重复两次在二乙醚溶剂中沉淀并收集的过程并干燥以获得已被除去杂质的溴封端的聚乙二醇聚合物。将100重量份所获得的溴封端的聚乙二醇聚合物溶解在烧瓶中的250重量份苯甲醚反应溶剂中并引入17重量份苯乙烯(溶解度参数：8.7(cal/cm3)1/2，B1)和154重量份甲基丙烯酸甲酯(溶解度参数：9.5(cal/cm3)1/2，B2)，并用橡胶塞密封烧瓶。其后，通过在室温下进行氮吹扫并搅拌30分钟来除去溶解的氧，将烧瓶浸入设定在60℃的油浴中，并通过引入溴化铜配合物和催化剂还原剂来进行反应。当制备出所期望的分子量时，终止反应，从而制备了两亲性聚合物(P1)。两亲性聚合物(P1)的分子量和嵌段比(A:B)以及第二嵌段(B)中的聚合单元的重量比(B1:B2)示于下表1中。
实施例2：两亲性聚合物(P2)的制造
在将形成第一嵌段的聚乙二醇单甲醚(mPEG-OH)聚合物(分子量：5000，制造商：Aldrich)以30％的浓度溶解在二氯甲烷中之后，向其中添加相对于-OH官能团的1.5当量4-氰基-4-[(十二烷基硫烷基硫代羰基)硫烷基]戊酸和1.5当量1,3-二环己基碳二亚胺以及1.5当量4-(二甲基氨基)吡啶并反应以制备用于RAFT的引发剂。其后，重复两次在二乙醚溶剂中沉淀并收集的过程并干燥以获得已被除去杂质的RAFT试剂封端的聚乙二醇聚合物。将所获得的RAFT试剂封端的聚乙二醇单甲醚聚合物溶解在烧瓶中的苯甲醚反应溶剂中并以10:90的重量比引入N,N-二甲基乙烯基苄基胺(B1):甲基丙烯酸甲酯(溶解度参数：9.5(cal/cm3)1/2，B2)，并用橡胶塞密封烧瓶。其后，通过在室温下进行氮吹扫并搅拌30分钟来除去溶解的氧，将烧瓶浸入设定在60℃的油浴中，并通过引入AIBN来进行反应。当制备出所期望的分子量时，终止反应，从而制备了两亲性聚合物(P2)。两亲性聚合物(P2)的分子量和嵌段比(A:B)以及第二嵌段(B)中的聚合单元的重量比(B1:B2)示于下表1中。
实施例3：两亲性聚合物(P3)的制造
将相对于5重量份TEMPO((2,2,6,6-四甲基-哌啶-1-基)氧基)的2.5重量份NaH以10％的浓度溶解在DMF(二甲基甲醛)中，在回流下搅拌1小时，然后滴加100重量份以20％的浓度溶解在DMF(二甲基甲醛)中的溴封端的聚乙二醇单甲醚(实施例1中制备的)聚合物。在回流下搅拌24小时之后，通过滴加甲醇除去过量的NaH，然后重复两次在二乙醚溶剂中沉淀并收集的过程并干燥以获得已被除去杂质的烷氧基胺封端的聚乙二醇聚合物。将以上制备的烷氧基胺封端的聚乙二醇单甲醚聚合物溶解在烧瓶中的苯甲醚反应溶剂中并以30:70的重量比引入4-(3-乙烯基苯基)吡啶(B1):甲基丙烯酸甲酯(溶解度参数：9.5(cal/cm3)1/2，B2)，并用橡胶塞密封烧瓶。其后，通过在室温下进行氮吹扫并搅拌30分钟来除去溶解的氧，将烧瓶浸入设定在120℃的油浴中，并进行反应。当制备出所期望的分子量时，终止反应，从而制备了两亲性聚合物(P1)。两亲性聚合物(P1)的分子量和嵌段比(A:B)以及第二嵌段(B)中的聚合单元的重量比(B1:B2)示于下表1中。
实施例4：两亲性聚合物(P4)的制造
在将形成第一嵌段的聚乙二醇单甲醚聚合物(分子量：5000，制造商：Aldrich)以30％的浓度溶解在二氯甲烷中之后，向其中添加相对于-OH官能团的1.5当量4-氰基-4-[(十二烷基硫烷基硫代羰基)硫烷基]戊酸和1.5当量1,3-二环己基碳二亚胺以及1.5当量4-(二甲基氨基)吡啶并反应以制备用于RAFT的引发剂。其后，重复两次在二乙醚溶剂中沉淀并收集的过程并干燥以获得已被除去杂质的RAFT试剂封端的聚乙二醇聚合物。将所获得的RAFT试剂封端的聚乙二醇单甲醚聚合物溶解在烧瓶中的苯甲醚反应溶剂中并以50:50的重量比引入苯乙烯(B1):甲基丙烯酸甲酯(溶解度参数：9.5(cal/cm3)1/2，B2)，并用橡胶塞密封烧瓶。其后，通过在室温下进行氮吹扫并搅拌30分钟来除去溶解的氧，将烧瓶浸入设定在80℃的油浴中，并通过引入AIBN来进行反应。当制备出所期望的分子量时，终止反应，从而制备了两亲性聚合物。
比较例1：两亲性聚合物(P5)的制造
在真空下将形成第一嵌段的聚乙二醇单甲醚聚合物(分子量：5000，制造商：Aldrich)在Sn(Oct)2和2颈圆底烧瓶中在110℃下干燥4小时以除去水分，然后将反应器冷却至室温。在氮气氛下将聚乙二醇单甲醚和相同量的ε-己内酯添加至反应器中，然后在60℃下真空干燥1小时。在氮气氛下将反应器逐渐加热至130℃，反应18小时，并冷却至室温以终止反应。向冷却至室温的反应器中添加二氯甲烷以溶解反应物，然后缓慢地添加至过量的冷乙醚中以使共聚物沉淀。过滤沉淀的嵌段共聚物然后在40℃下真空干燥48小时，最终获得聚乙二醇(A)-聚己内酯(B)共聚物(P5)。
比较例2：两亲性聚合物(P6)的制造
以与比较例1中相同的方式合成并制造聚乙二醇(A)-聚己内酯(B)共聚物(P6)，不同之处在于在合成共聚物时添加相对于聚乙二醇单甲醚双倍量的ε-己内酯。
比较例3：两亲性聚合物(P7)的制造
在将形成第一嵌段的聚乙二醇单甲醚聚合物(分子量：5000，制造商：Aldrich)以30％的浓度溶解在二氯甲烷中之后，向其中添加相对于-OH官能团的3当量三乙胺和2当量2-溴异丁酰溴并反应以制备用于ATRP的引发剂。其后，重复两次在二乙醚溶剂中沉淀并收集的过程并干燥以获得已被除去杂质的溴封端的聚乙二醇聚合物。将100重量份所获得的溴封端的聚乙二醇聚合物溶解在烧瓶中的250重量份苯甲醚反应溶剂中并引入150重量份甲基丙烯酸甲酯，并用橡胶塞密封烧瓶。其后，通过在室温下进行氮吹扫并搅拌30分钟来除去溶解的氧，将烧瓶浸入设定在60℃的油浴中，并通过引入溴化铜配合物和催化剂还原剂来进行反应。当制备出所期望的分子量时，终止反应，从而制备了两亲性聚合物。
比较例4：两亲性聚合物(P8)的制造
将相对于5重量份TEMPO((2,2,6,6-四甲基-哌啶-1-基)氧基)的2.5重量份NaH以10％的浓度溶解在DMF(二甲基甲醛)中，在回流下搅拌1小时，然后滴加100重量份以20％的浓度溶解在DMF(二甲基甲醛)中的溴封端的聚乙二醇单甲醚(实施例1中制备的)聚合物。在回流下搅拌24小时之后，通过滴加甲醇除去过量的NaH，然后重复两次在二乙醚溶剂中沉淀并收集的过程并干燥以获得已被除去杂质的烷氧基胺封端的聚乙二醇聚合物。将以上制备的烷氧基胺封端的聚乙二醇单甲醚聚合物溶解在烧瓶中的苯甲醚反应溶剂中并引入苯乙烯(B1)，并用橡胶塞密封烧瓶。其后，通过在室温下进行氮吹扫并搅拌30分钟来除去溶解的氧，将烧瓶浸入设定在120℃的油浴中，并进行反应。当制备出所期望的分子量时，终止反应，从而制备了两亲性聚合物。
实验例1-所制造的两亲性聚合物的嵌段比和分子量的评估
通过以下方法评估所制造的两亲性聚合物(P1至P8)的嵌段比和分子量并示于表1中。
具体地，通过其中催化剂被完全除去的聚合物溶液的纯化步骤使聚合物溶液固化，然后通过1H NMR分析确定两亲性聚合物的嵌段比。在纯化聚合物溶液时，通过使聚合物溶液通过氧化铝柱以除去铜配合物催化剂，或者在该步骤不存在下在搅拌下将其滴加至己烷中以除去残留的单体使其固化。将固化的聚合物在真空烘箱中干燥24小时。将通过以上方法纯化的两亲性聚合物溶解在CDCl3溶剂中，并用1HNMR分析仪器进行测量。
作为实施例1至4的分析结果，确定没有源自甲基丙烯酸甲酯双键末端的CH2＝C(CH3)-的1H峰，并且还确定没有源自乙烯基单体的CH2＝C-的1H峰。因此，可以确定不存在未反应的单体。
此外，在实施例1至4和比较例1至4的情况下，由于在约3.2ppm处确定了源自乙二醇嵌段末端的-OCH3的3H峰，因此基于以上来计算各聚合物嵌段的比率和分子量。由于在3.6ppm至3.8ppm的区域中出现了源自形成聚合物的乙二醇的-CH2CH2O-的约450个H(4H×113个重复单元)的峰，并且在实施例1至4以及比较例3和4的情况下，在3.5ppm至3.6ppm的区域中出现了源自与形成聚合物的甲基丙烯酸甲酯主链相邻的-CH3的3H峰，并且在7.2ppm或更小的区域中出现了源自形成聚合物的侧链的苯环的4H至8H峰，因此各构成单体的含量通过其面积比计算为质量分数。
在比较例1和2的情况下，由于在2.3ppm至2.4ppm的区域中出现了源自-(COCH2CH2CH2CH2CH2-O)n-(其为形成聚合物的己内酯的链)中的-CO-右侧第一个-CH2-的2H峰，因此通过源自乙二醇末端的-OCH3的3H峰面积和源自己内酯的-CO-右侧第一个-CH2-的2H峰面积确定分子量。
[表1]
实验例2-胶束的制备和浊度的测量
使用合成的两亲性聚合物(P1至P8)包封作为可溶性差的材料的染料木黄酮。首先，将10g两亲性聚合物溶解在30mL乙醇中的溶液与2g染料木黄酮溶解在20g二丙二醇(DPG)中的溶液混合。在搅拌的同时将溶液缓慢添加至100mL 0.5％聚乙烯醇水溶液中。在搅拌的同时放置一段时间以使乙醇溶剂蒸发之后，通过使用旋转蒸发器除去残留的乙醇来将溶液制备成具有2％的染料木黄酮含量。将制备的溶液用10倍净化水稀释，然后在室温(25℃)下储存7天，并通过浊度测量确定随时间的变化，并示于表3中。使用来自Formulaction Co.Ltd.的Turbiscan对其进行测量，并对储存7天的溶液的上清液取样以测量透射率，并通过下面的方程式1示出浊度。
[方程式1]
浊度＝Log(1/(透射率(T)))
[表2]
通过对胶束溶液的浊度测量，确定了样品中随时间的变化，并且在比较例的情况下，可以确定，由于药物凝集，胶囊剂的稳定性降低，并因此所有胶囊剂在7天后沉降。
实验例3-药物的溶解浓度的确定
将以上实验例2中所制备成具有2％的染料木黄酮含量的溶液用10倍净化水稀释，并用注射式过滤器(孔径：1μm)过滤以除去沉淀的染料木黄酮，然后由液相色谱(HPLC)测量被包封在两亲性聚合物胶束颗粒中的染料木黄酮的含量。通过以下方程式计算两亲性聚合物的药物负载能力和药物负载效率，并使用来自Malvern Ltd.的Zetasizer 3000测量包含其中收集有药物的两亲性聚合物的胶束颗粒的颗粒尺寸。
[方程式2]
[方程式3]
[表3]
[附图标记]
100：药物
200：两亲性聚合物
201：第一嵌段
202：第二嵌段

Claims (24)

1.一种两亲性聚合物，包含：
第一嵌段(A)；和
第二嵌段(B)，所述第二嵌段(B)是与所述第一嵌段(A)相分离的并且包含满足下式1的可聚合单体的聚合单元(B1)和单一聚合物的溶解度参数小于10.0(cal/cm3)1/2的丙烯酸类单体或乙烯基单体的聚合单元(B2)：
[式1]
其中，R为氢、能够形成氢键的官能团、或者包含能够形成氢键的官能团的脂环族烃基或芳族取代基，其中所述官能团可以为选自以下的至少一者：羟基、胺基、硝基、酰亚胺基、烷氧基硅烷基和氰基，以及X1和X2各自独立地为碳或氮。
2.根据权利要求1所述的两亲性聚合物，其中所述第一嵌段(A)包含溶解度参数为10(cal/cm3)1/2或更大的聚合物。
3.根据权利要求1所述的两亲性聚合物，其中所述第一嵌段(A)为选自以下的任一者：聚乙二醇、聚乙二醇-丙二醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯亚胺。
4.根据权利要求1所述的两亲性聚合物，其中所述丙烯酸类单体为由下式2或3表示的化合物：
[式2]
[式3]
其中，Q为氢或烷基，以及式2中的B为具有至少1个碳原子的直链或支化烷基、脂环族烃基、芳族取代基或者羧基，以及式3中的R1和R2各自独立地为氢，或者具有至少1个碳原子的直链或支化烷基、脂环族烃基或者芳族取代基。
5.根据权利要求4所述的两亲性聚合物，其中上式2中的Q为氢或具有1至4个碳原子的烷基，以及B为具有至少1个碳原子的烷基或具有6至12个碳原子的脂环族烃基。
6.根据权利要求1所述的两亲性聚合物，其中所述乙烯基单体由下式4或5表示：
[式4]
其中，X为氮原子或氧原子，Y为羰基或单键，R3和R5各自独立地为氢或烷基，或者R3和R5连接在一起以形成亚烷基，以及R4为烯基(条件是当X为氧原子时，R3不存在)；
[式5]
其中，R6、R7和R8各自独立地为氢或烷基，以及R9为氰基或芳族取代基。
7.根据权利要求1所述的两亲性聚合物，其中在所述第二嵌段(B)中，满足上式1的可聚合单体的聚合单元(B1)与所述单一聚合物的溶解度参数小于10.0(cal/cm3)1/2的丙烯酸类单体或乙烯基单体的聚合单元(B2)的重量比(B1:B2)在0.5:99.5至50:50的范围内。
8.根据权利要求7所述的两亲性聚合物，其中在所述第二嵌段(B)中，所述满足式上1的可聚合单体的聚合单元(B1)与所述单一聚合物的溶解度参数小于10.0(cal/cm3)1/2的丙烯酸类单体或乙烯基单体的聚合单元(B2)的重量比(B1:B2)在1:99至30:70的范围内。
9.根据权利要求1所述的两亲性聚合物，其中所述第一嵌段(A)与所述第二嵌段(B)的嵌段比(A:B)彼此不同。
10.根据权利要求9所述的两亲性聚合物，其中所述第一嵌段(A)与所述第二嵌段(B)的嵌段比(A:B)为1:9至9:1。
11.根据权利要求10所述的两亲性聚合物，其中所述第一嵌段(A)与所述第二嵌段(B)的嵌段比(A:B)为3:7至7:3。
12.一种胶束，包含根据权利要求1所述的两亲性聚合物。
13.根据权利要求12所述的胶束，还包含由所述两亲性聚合物包封的药物。
14.根据权利要求12所述的胶束，其中所述两亲性聚合物的第二嵌段与所述药物相邻。
15.根据权利要求12所述的胶束，平均粒径在1nm至10000nm的范围内。
16.根据权利要求12所述的胶束，其中所述药物包括生理活性物质。
17.根据权利要求16所述的胶束，其中所述生理活性物质的可溶性差。
18.根据权利要求17所述的胶束，其中所述生理活性物质为选自以下的任一者：染料木黄酮、黄豆苷元、葫芦素、别欧前胡素或其衍生物；多酚；及它们的混合物。
19.一种用于制造颗粒的组合物，包含根据权利要求12所述的胶束。
20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述胶束还包含由所述两亲性聚合物包封的药物。
21.一种药物或化妆品组合物，包含根据权利要求12所述的胶束。
22.根据权利要求21所述的药物或化妆品组合物，其中所述胶束还包含由所述两亲性聚合物包封的药物。
23.根据权利要求22所述的药物或化妆品组合物，其中所述组合物为油包水或水包油乳液的形式。
24.一种用于制造根据权利要求1所述的两亲性聚合物的方法，包括以下步骤：使形成第一嵌段(A)的聚合物与形成第二嵌段(B)的满足上式1的可聚合单体的聚合单元(B1)和单一聚合物的溶解度参数小于10.0(cal/cm3)1/2的丙烯酸类单体或乙烯基单体(B2)聚合。
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