CN1093086A - 异黄酮脂环烃醚及其肟衍生物 - Google Patents
异黄酮脂环烃醚及其肟衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1093086A CN1093086A CN 93110939 CN93110939A CN1093086A CN 1093086 A CN1093086 A CN 1093086A CN 93110939 CN93110939 CN 93110939 CN 93110939 A CN93110939 A CN 93110939A CN 1093086 A CN1093086 A CN 1093086A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alicyclic hydrocarbon
- isoflavone
- ether
- general formula
- isoflavones
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明是利用7-羟基异黄酮为原料，先制成盐
再与烃化剂反应即可合成各种异黄酮脂环烃醚，其结
构如通式(3)所示。
再将上述异黄酮脂环烃醚中的环烃醚在碱性条件下
与盐酸羟胺作用，生成环烃醚异黄酮肟，结构如通式
(6)所示。它们可用于骨质疏松症治疗机理的研究和
/或成为骨质疏松症药物的化合物。
Description
本发明涉及异黄酮类化合物。
骨质疏松症是危及老年人健康的最常见疾病，特别是绝经期或绝经期后的妇女，由于性激素水平发生变化，波及甲状旁腺激素的分泌，又使体内骨钙代谢调节受到影响，骨钙丢失增多，据统计有20%妇女患此病。用雌激素替补治疗有很好的效果，但人们担心，长期使用雌激素有使乳腺癌、子宫癌发病增加的可能性。寻找治疗及预防骨质疏松症的药物仍是人们努力的方向。
异黄酮（Isoflavone 1）类化合物如7-羟基异黄酮（7-Hydroxy-isoflavone 2）是存在于许多豆科植物中的化学成分，具有雌激素活性。1971年匈牙利人Feuer，Laszlo等合成一系列异黄酮的7-羟
基醚类化合物并已申请专利（Hung Teljes 6072，1970，Ger2166458，1971;UK 1374952，1971及US 4166862，1974）用作动物饲料添加剂。在这些专利中，所列化合物为7-羟基异黄酮衍生物。式中R1代表碳数目从1到12的饱和或不饱和直链烃或支链烃，也可以是芳烃、取代芳烃及含氮杂环。R2及R3则表示是羟基、甲氧基或氢。
日本武田制药厂利用上述专利将7-异丙氧基异黄酮（Iprif-lavone 4）开发成为骨质疏松症治疗药（OstenR）。从这一药物的药代动力学研究表明，该化合物进入体内后，7-醚键断裂或末端甲基氧化成羟基或羧基，活性亦随之降低。根据血药浓度测定数据分析，代谢过程2～3小时达到高峰，之后血药浓度迅速下降。表明该化合物作用时间短。
本发明的目的是希望得到比Ipriflavone更理想的化合物。使其在体内代谢变慢作用时间延长。
从乙炔雌二醇到乙炔雌二醇3-环戊醚的演变中得到启发，引入环戊醚之后可使代谢变慢，作用时间延长。本发明分子的结构以7-羟基异黄酮为母体，在7位通过醚键与至少含3个碳的脂环烃基（R1）相联接，在3-苯基上接有的基团（R2、R3）可以是羟基、甲氧基或氢，通式为：
通式中的R1可以为C3～C10的脂环烃基，R2、R3可以为羟基、甲氧基或氢。本发明是利用7-羟基异黄酮为原料，先制成盐再与烃化剂反应即可合成各种脂环醚，反应式如下：
反应式R1X中的X可以是卤素或对甲苯磺酸基，所用的碱可以是KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3等无机碱，也可以用有机碱如：吡啶或三乙胺等。反应的温度50～200℃，使用的溶剂包括乙醇等醇类极性溶剂，也可用四氢呋喃、丙酮等非极性溶剂或如DMF等非质子极性溶剂。
将上述环烃醚化合物在碱性条件下与盐酸羟胺作用，生成环烃醚异黄酮肟。分子的结构以7-羟基异黄酮为母体，在7位通过醚键与至少含3个碳的脂环烃基（R1）相联接，4位联接有肟基，结构通式为：
通式中的R1为C3～C10的脂环烃基，R2、R3表示羟基、甲氧基或氢。反应式如下：
上述异黄酮脂环烃醚及其肟衍生物将逐步被人们所认识和利用，开发成为治疗骨质疏松症等疾病的药物。
本发明以下将结合实施例作进一步详述，但本发明的主题范围并非仅限于这些实施例：
实施例一.7-环戊氧基异黄酮的合成：取7-羟基异黄酮30克与含7.7克氢氧化钾的醇溶液加热回流1小时，蒸尽醇后，加入100毫升二甲基甲酰胺和20.5克溴代环戊烷，于100～105℃搅拌反应6小时，蒸除二甲基甲酰胺，残留物用稀碱溶液和水后处理，过滤，用甲醇重结晶，得白色晶体35.5克，m.p.152～153℃，元素分析：理论值%C78.41H5.92，实测值%C78.52H5.81，结构式见通式（5），其中R1为C5H9，R2为H，R3为H。
类似方法，可用溴代环己烷、溴代环庚烷为原料，制得7-环己氧基异黄酮，元素分析：理论值%C78.72H6.29，实测值%C78.63H6.39，结构式见通式（5）其中R1为C6H11，R2为H，R3为H;制得7-环庚氧基异黄酮，元素分析：理论值%C79.01H6.63，实测值%C79.22H6.57，结构式见通式（5），其中R1为C7H13，R2为H，R3为H。
实施例二.7-环己氧基异黄酮的合成：取7-羟基异黄酮26.2克与含13克碳酸钾的醇溶液加热回流2小时，蒸去醇后，加入80毫升二甲基甲酰胺和30克的环己醇对甲苯磺酸酯，于90～95℃搅拌反应10小时，与实施例1相同方法进行后处理，以丙酮重结晶，得白色固体20.3克，m.p.131.5～132.5℃，元素分析：理论值%C78.72H6.29，实测值%C78.57H6.41，结构式见通式（5），其中R1为C6H11，R2为H，R3为H。
实施例三.7-环己氧基异黄酮的合成：取7-羟基异黄酮2.86克，首先与氢氧化钾溶液制得钾盐，再加入6毫升二甲基甲酰胺、1.78克氯代环己烷及0.5克碘化钾，此混合物于115～120℃搅拌反应36小时，用与实施例1相同方法进行后处理，得白色结晶2.1克，m.p.130～132℃，元素分析：理论值%C78.72H6.29，实测值%C78.89H6.31，结构式见通式（5），其中R1为C6H11，R2为H，R3为H。
实施例四.7-环丙烷甲氧基异黄酮的合成：取7-羟基异黄酮31.5克，16克无水碳酸钾及200毫升甲醇加热回流2小时，蒸尽甲醇后再加入四氢呋喃150毫升和溴代环丙基甲烷11.5克，加热回流20小时蒸去四氢呋喃，用稀碱水处理后过滤，用醋酸乙酯重结晶得白色结晶26.3克，元素分析：理论值%C78.06H5.51，实测值%C77.92H5.72，其结构式见通式（5），其中R1为C4H7，R2为H，R3为H。
用类似方法，以溴代环戊基甲烷为原料，制得7-环戊甲氧基异黄酮，元素分析：理论值%C78.82H6.29，实测值C78.62H6.31，其中R1为C8H11，R2为H，R3为H。
实施例五.7-金刚烷氧基异黄酮的合成：将7-羟基异黄酮钾盐14克，和溴代金刚烷8.6克于80毫升二甲基甲酰胺中密闭反应瓶，抽真空后，通入氮气，于200℃加压反应4小时，将反应物进行水蒸汽蒸馏，过滤，碱水及水洗涤后，干燥得粗品，用环己烷-丙酮进行重结晶，得精品11.4克，元素分析：理论值%C80.55H6.45，实测值%C80.72H6.49，结构式见通式（5），其中R1为C10H15，R2为H，R3为H。
实施例六.7-环戊氧基异黄酮的合成：在100毫升正丁醇中，加入7-羟基异黄酮钾盐30克和溴代环戊烷17.7克，于80℃搅拌反应12小时，滤除无机盐后，进行水蒸汽蒸馏以除去正丁醇和剩余溴代环戊烷，过滤，滤饼用稀碱水和水洗涤，再用氯仿-甲醇重结晶，得白色结晶28.1克，m.p.152～153.5℃，元素分析：理论值%C78.41H5.92，实测值%C78.23H5.72。
类似方法也适用于制备7-环己氧基异黄酮和7-环庚氧基异黄酮。
实施例七.7-环戊氧基异黄酮的合成：取7-羟基异黄酮5克，溴代环戊烷3.8克，5N氢氧化钠20毫升，甲苯60毫升及TEBA适量，于室温下激烈搅拌8小时，分出甲苯层进行水蒸汽蒸馏，过滤，用丙酮重结晶得白色结晶2.5克，m.p.151.5～153℃。
实施例八.7-环戊氧基异黄酮肟的合成：将7-环戊氧基异黄酮9.2克于160毫升乙醇和40毫升水中，加入4.4克盐酸羟胺，室温搅拌下分次加入8克氢氧化钠固体，加完后将反应物加热十分钟，冷却，冲入稀酸溶液中，有沉淀物析出，过滤，用稀乙醇重结晶，得白色结晶9克，m.p.135～137℃元素分析：理论值%C74.74H5.96N4.36，实测值%C74.52H5.83N4.42，结构式见通式（6），其中R1为C5H11，R2为H，R3为H。
用类似方法，以7-环己氧基异黄酮为原料，制得肟衍生物元素分析：理论值%C75.20H6.31N4.18，实测值%C75.42H6.39N4.15，结构式见通式（6），其中R1为C6H1，R2为H，R3为H。
实施例九.7-环戊氧基4’甲氧基异黄酮的合成：将7-羟基4’-甲氧基异黄酮钾盐3.1克，溴代环戊烷1.7克，二甲基甲酰胺25毫升，于100～105℃搅拌反应6小时，蒸除二甲基甲酰胺，残留物用稀碱溶液和水后处理，过滤，用甲醇重结晶，得白色结晶2.82克，元素分析：理论值%C74.53H6.55，实测值%C75.32H6.76，结构式见通式（5），其中R1为C5H9，R2为OCH3，R3为H。
Claims (8)
1、一种异黄酮脂环烃醚，其特征在于：分子的结构以7-羟基异黄酮为母体，在7位通过醚键与至少含3个碳的脂环烃基(R1)相联接，在3-苯基上接有的基团(R2、R3)可以是羟基、甲氧基或氢，通式为：
2、根据权利要求1所述的异黄酮脂环烃醚，其特征在于：通式中的R1为C3～C10的脂环烃基。
3、根据权利要求1所述的异黄酮脂环烃醚，其特征在于：通式中的R2为羟基、甲氧基或氢。
4、根据权利要求1所述的异黄酮脂环烃醚，其特征在于：通式中的R3为羟基、甲氧基或氢。
5、一种异黄酮脂环烃醚的肟衍生物，其特征在于：分子的结构以7-羟基异黄酮为母体，在7位通过醚键与至少含3个碳的脂环烃基（R1）相联接，4位联接有肟基，在3-苯基上接有的基团（R2、R3）可以是羟基、甲氧基或氢，成为环烃醚异黄酮肟化合物，结构通式为：
6、根据权利要求5所述的异黄酮脂环烃醚的肟衍生物，其特征在于：通式中的R1为C3～C10的脂环烃基。
7、根据权利要求5所述的异黄酮脂环烃醚，其特征在于：通式中的R2为羟基、甲氧基或氢。
8、根据权利要求5所述的异黄酮脂环烃醚，其特征在于：通式中的R3为羟基、甲氧基或氢。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 93110939 CN1093086A (zh) | 1993-04-03 | 1993-04-03 | 异黄酮脂环烃醚及其肟衍生物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 93110939 CN1093086A (zh) | 1993-04-03 | 1993-04-03 | 异黄酮脂环烃醚及其肟衍生物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1093086A true CN1093086A (zh) | 1994-10-05 |
Family
ID=4988753
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 93110939 Pending CN1093086A (zh) | 1993-04-03 | 1993-04-03 | 异黄酮脂环烃醚及其肟衍生物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1093086A (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1556368A1 (en) * | 2002-11-01 | 2005-07-27 | Novogen Research Pty. Ltd. | Aminated isoflavonoid derivatives and uses thereof |
| WO2008014722A1 (fr) * | 2006-07-28 | 2008-02-07 | Topharman Shanghai Co., Ltd. | Flavonoïdes prényle, préparation et utilisation de ces composés |
| CN101265249B (zh) * | 2008-03-11 | 2013-02-27 | 复旦大学 | 6-甲氧基-4',7-二羟基异黄酮4-位羰基含氮衍生物及其药用用途 |
-
1993
- 1993-04-03 CN CN 93110939 patent/CN1093086A/zh active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1556368A1 (en) * | 2002-11-01 | 2005-07-27 | Novogen Research Pty. Ltd. | Aminated isoflavonoid derivatives and uses thereof |
| US7714151B2 (en) | 2002-11-01 | 2010-05-11 | Novogen Research Pty Ltd | Aminated isoflavonoid derivatives and uses thereof |
| EP1556368A4 (en) * | 2002-11-01 | 2010-07-28 | Novogen Res Pty Ltd | AMINO ISOFLAVONOID DERIVATIVES AND USES THEREOF |
| WO2008014722A1 (fr) * | 2006-07-28 | 2008-02-07 | Topharman Shanghai Co., Ltd. | Flavonoïdes prényle, préparation et utilisation de ces composés |
| CN101265249B (zh) * | 2008-03-11 | 2013-02-27 | 复旦大学 | 6-甲氧基-4',7-二羟基异黄酮4-位羰基含氮衍生物及其药用用途 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69109631T2 (de) | 2-Substituierte Adenosinderivate und pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung gegen Infektionskrankheiten. | |
| DE19901921C2 (de) | Polymorphe von Telmisartan, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels | |
| DE60317690T2 (de) | Verfahren zur herstellung von valsartan | |
| EP0548793A2 (de) | Ethylenisch ungesättigte Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Vorstufen | |
| DE60101056T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Ribavirin | |
| DE2754561C2 (zh) | ||
| CN1093086A (zh) | 异黄酮脂环烃醚及其肟衍生物 | |
| EP0314011A2 (de) | Purinderivate | |
| DE2431609C2 (de) | Sulfamoylbenzoesäureamid-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate | |
| EP0315009A2 (de) | Chromanderivate, Verfahren zu ihrer Herstelllung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| EP1392679A1 (de) | Neue 1-amidomethylcarbonyl-piperidinderivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE2031161A1 (de) | O Ester von Athergruppierungen aufweisenden Monosacchanden | |
| DE1793336C3 (de) | D-Glucofuranoside, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE60112917T2 (de) | Neue polyzyklische indanylimidazole mit alpha2 adrenergik aktivität | |
| DE3714965A1 (de) | 3-methylen-4-androsten-17-one, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| CH630342A5 (en) | Process for the preparation of novel cyanoacetic acid anilide derivatives. | |
| DE1793338A1 (de) | Glucofuranoseverbindungen,Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Praeparate,gekennzeichnet durch einen Gehalt dieser Glucofuranoseverbindungen | |
| EP0020941B1 (de) | Substituierte 3-(1-Pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zubereitungen, die sie enthalten und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2101595A1 (de) | Neue Acylderivate des Digoxins und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2740678A1 (de) | 1-amino-2-hydroxy-3-heterocycloxypropane | |
| EP0170926B1 (de) | In der 9- oder 11-Stellung eine, gegebenenfalls substituierte, Aminogruppe aufweisende Eburnancarbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2501861A1 (de) | Glucosederivate | |
| DE2043536A1 (de) | Neue 4 Amino 2 methyl pyrimidine | |
| EP0663395A1 (de) | 3-(Phenylalkylaminoalkyloxy)-5-phenylpyrazol-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihrer Verwendung als herzfrequenzsenkendes Mittel | |
| FR2487359A1 (fr) | 11a-amino-androstanes, leur preparation et compositions en contenant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C01 | Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |