CN1093081A - 制备1,3-二[(4-氯苯亚甲基)氨基]胍氢溴酸盐的方法 - Google Patents

制备1,3-二[(4-氯苯亚甲基)氨基]胍氢溴酸盐的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1093081A
CN1093081A CN 93103704 CN93103704A CN1093081A CN 1093081 A CN1093081 A CN 1093081A CN 93103704 CN93103704 CN 93103704 CN 93103704 A CN93103704 A CN 93103704A CN 1093081 A CN1093081 A CN 1093081A
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydrobromate
ethyl
thiosemicarbazide
acid dihydrazide
sulphur
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN 93103704
Other languages
English (en)
Other versions
CN1037345C (zh
Inventor
陈兆斌
张昭
孟排
侯文利
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanxi University
Original Assignee
Shanxi University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanxi University filed Critical Shanxi University
Priority to CN93103704A priority Critical patent/CN1037345C/zh
Publication of CN1093081A publication Critical patent/CN1093081A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1037345C publication Critical patent/CN1037345C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

一种以氨基硫脲为主要原料制备抗球虫病药1, 3-二[(4-氯苯亚甲基)氨基]胍氢溴酸盐(氯苯胍)的 方法,其特征是:1.在制备中间体二氨基胍氢溴酸盐 时,水合肼的投料量控制为:硫-乙基异硫代氨基脲氢 溴酸盐∶水合肼=2∶1(重量),从而减少副产物三氨 基胍氢溴酸盐的生成。2.在制二氨基胍氢溴酸盐的 过程中,蒸出反应体系中的水及副产物采用常压蒸 馏。3.在溶解硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐时,溶 剂水的用量为:硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐∶水 =1kg∶1.5l。

Description

本发明涉及一种抗球虫病药物1,3-二〔(4-氯苯亚甲基)氨基〕胍氢溴酸盐的制备方法。
1,3-二〔(4-氯苯亚甲基)氨基〕胍氢溴酸盐具有下列结构:
Figure 931037042_IMG1
化合物(1)是一种养殖业抗球虫病药物,广泛用于鸡、兔饲养中球虫病的防治。
化合物(1)通常采用两种路线制得:一.用氯气与氰化物作用生成氯化氰,由氯化氰生成二氨基胍,进而与对-氯苯甲醛缩合,二.用氨基硫脲为原料生成二氨基胍,进而与对-氯苯甲醛缩合。
关于用氨基硫脲为原料制备化合物(1)的方法基本分为三步:
1.用氨基硫脲与溴乙烷反应生成硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐:
Figure 931037042_IMG2
(Ⅱ)
2.硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐与水合肼反应生成二氨基胍氢溴酸盐(Ⅲ):
(Ⅲ)
3.二氨基胍氢溴酸盐(Ⅲ)与对-氯苯甲醛缩合生成化合物(Ⅰ):
Figure 931037042_IMG4
(Ⅰ)
美国专利(USP  3980705)所述的方法在制二氨基胍氢溴酸盐时总是有三氨基胍氢溴酸盐生成。这样就使得在第三步反应制备化合物(Ⅰ)时,有1,2,3-三〔(4-氯苯亚甲基)氨基〕胍氢溴酸盐作为副产物生成,结果使产率降低,并增加了纯化的步骤。
另外在制备二氨基胍氢溴酸盐一步中,放置反应后,需将反应体系中的水蒸出,以往的方法是在减压下进行蒸馏。
本发明的目的在于提供一种产物纯度高,设备简单的制备1,3-二〔(4-氯苯亚甲基)氨基〕胍氢溴酸盐的方法。
本发明所提供的制备1,3-二〔(4-氯苯亚甲基)氨基〕胍氢溴酸盐的方法,其步骤为:
1.将氨基硫脲溶于乙醇,加入溴乙烷后加热回流生成硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐(Ⅱ),
2.将硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐(Ⅱ)与水合肼反应,生成二氨基胍氢溴酸盐(Ⅲ),
3.将二氨基胍氢溴酸盐(Ⅲ)与对-氯苯甲醛进行缩合反应生成1,3-二〔(4-氯苯亚甲基)氨基〕胍氢溴酸盐(Ⅰ),
其特征在于由化合物硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐(Ⅱ)与水合肼反应生成二氨基胍氢溴酸盐(Ⅲ)的第二步中,水合肼的加入量为:硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐∶水合肼=2∶1(重量),从而避免和减少三氨基胍的生成,二氨基胍氢溴酸盐的产率达76%以上,提高了目的产物(Ⅰ)的产率和纯度。
本发明在制二氨基胍氢溴酸盐的蒸出水的操作中,采用常压蒸馏,这小仅减少能耗,降低对设备的要求,而且使反应收率提高。另外,本发明在制二氨基胍氢溴酸盐(Ⅲ)一步反应中,当用水溶解硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐(Ⅱ)时,水的用量为:硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐(Ⅱ)∶水=1kg∶1.5L,这样既能保证使化合物(Ⅱ)充分溶解,又能使反应时间缩短。
本发明与现有技术相比具有如下优点:
在制备1,3-二〔(4-氯苯亚甲基)氨基〕胍氢溴酸盐(Ⅰ)的关键步骤二氨基胍氢溴酸盐(Ⅲ)的合成一步中,控制水合肼的用量,使副产物三氨基胍的生成降低,另外,在二氨基胍氢溴酸盐(Ⅲ)合成一步的蒸出水操作中,采用常压蒸馏。在用水溶解硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐(Ⅱ)时,控制水的用量。采用本发明制备化合物(Ⅰ),产品纯度高,能耗低,收率高,设备简化,有利于扩大生产和降低生产成本。
实施例1:
在装有回流冷凝器的10000ml反应瓶中加入氨基硫脲1000g、乙醇(95%)3000ml,最后加入溴乙烷431ml,加热回流反应使溴乙烷处于微沸状态,每反应2-3小时后,被加一次溴乙烷,三次补加的量分别为215ml、110ml、106ml,总反应时间约11-13小时。将反应完的溶液放置,有结晶析出,抽滤得晶体后,将滤液在常压下蒸馏回收乙醇,使母液浓缩至原体积的1/3,放置,又有晶体析出,再抽滤收集晶体。用乙醇少量多次洗涤晶体,得硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐(Ⅱ)1887g,熔点118-119℃(温度计未校正,下同)。将上一步所得的晶体(Ⅱ)1000g、水合肼500g、水1500ml投入5000ml反应瓶中,瓶口连CH3CH2SH吸收和尾气放空装置,在室温下放置反应24小时,然后在常压下蒸出水1500ml,将蒸馏后的剩余液体倾于大口容器中,让其自然冷却结晶,抽滤,得二氨基胍氢溴酸盐(Ⅲ)646g,熔点157-158℃,产率76%。在装有回流冷凝器、机械搅拌器的10000ml反应瓶中,加入对-氯苯甲醛500g和乙醇(95%)3000ml,加热并搅拌使固体溶解,停止加热。将上一步所得的化合物(Ⅲ)303g在1800ml自来水及12ml氢溴酸中形成的溶液在搅拌下慢慢地一次倾入反应瓶中,加大搅拌强度,使反应物充分混合,搅拌反应约两小时,使反应混合物达室温,停止搅拌,抽滤,并分别用乙醇和水少量多次洗涤固体,烘干,得1,3-二〔(4-氯苯亚甲基)氨基〕胍氢溴酸盐705g,熔点288-289℃。
实施例2:
按例1的方法制备硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐盐(Ⅱ)。
在10000ml反应瓶中加入1600g硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐(Ⅱ),800g水合肼及2400ml水,瓶口连接CH3CH2SH吸收和尾气放空装置,在室温下放置反应24小时后,先在常压下蒸出CH3CH2SH,然后在减压下蒸出水2400ml,将蒸馏后的剩余液倾入大口容器中,让其自然冷却结晶,抽滤,得二氨基胍氢溴酸盐(Ⅲ)1054g,熔点155-156℃,产率78%。
在装有回流冷凝器、机械搅拌器的10000ml反应瓶中加入对-氯苯甲醛500g和乙醇(95%)3500ml,加热搅拌使固体溶解,停止加热。将上一步所得的化合物(Ⅲ)303g在1800ml自来水及12ml氢溴酸中形成的溶液在搅拌下慢慢地一次倾入反应瓶中,加大搅拌强度,使反应物充分混合反应约两小时,抽滤,分别用乙醇和水少量多次洗涤固体物,烘干,得1,3-二〔(4-氯苯亚甲基)氨基〕胍氢溴酸盐(Ⅰ)718g,熔点286-287℃。

Claims (3)

1、一种制备1,3-二[(4-氯苯亚甲基)氨基]胍氢溴酸盐的方法,其步骤为:
(1).将氨基硫脲溶于乙醇,加溴乙烷后加热回流生成硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐,
(2).将硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐与水合肼反应,生成二氨基胍氢溴酸盐。
(3).将二氨基胍氢溴酸盐与对-氯苯甲醛进行缩合反应生成1,3-二[(4-氯苯亚甲基)氨基]胍氢溴酸盐,
其特征在于由化合物硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐与水合肼反应生成二氨基胍氢溴酸盐的第二步中,水合肼的加入量为:硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐∶水合肼=2∶1(重量)。
2、根据权利要求1所述的方法,其特征是在制二氨基胍氢溴盐的过程中,蒸出反应体系中的水及副产物时,采用常压蒸馏。
3、根据权利要求1所述的方法,其特征在于制二氨基胍氢溴酸盐时,溶剂水的用量为:硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐∶水=1kg∶1.5L。
CN93103704A 1993-03-29 1993-03-29 制备1,3-二[(4-氯苯亚甲基)氨基]胍氢溴酸盐的方法 Expired - Fee Related CN1037345C (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN93103704A CN1037345C (zh) 1993-03-29 1993-03-29 制备1,3-二[(4-氯苯亚甲基)氨基]胍氢溴酸盐的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN93103704A CN1037345C (zh) 1993-03-29 1993-03-29 制备1,3-二[(4-氯苯亚甲基)氨基]胍氢溴酸盐的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1093081A true CN1093081A (zh) 1994-10-05
CN1037345C CN1037345C (zh) 1998-02-11

Family

ID=4984733

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN93103704A Expired - Fee Related CN1037345C (zh) 1993-03-29 1993-03-29 制备1,3-二[(4-氯苯亚甲基)氨基]胍氢溴酸盐的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN1037345C (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103880712A (zh) * 2014-01-29 2014-06-25 广州英赛特生物技术有限公司 二氨基胍衍生物及其在制备动物饲用生长促进剂中的应用
CN104370776A (zh) * 2014-09-29 2015-02-25 浙江汇能动物药品有限公司 一种1, 3-二氨基胍盐酸盐的制备方法
CN105503660A (zh) * 2015-12-04 2016-04-20 湖北航天化学技术研究所 一种三氨基胍硝酸盐的提纯方法
US11116735B2 (en) 2015-07-09 2021-09-14 Guangzhou Insighter Biotechnology Co., Ltd. Use of substituted benzylideneguanidine derivatives as synergists for polymyxin antibiotics

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3992446A (en) * 1973-07-27 1976-11-16 American Cyanamid Company Substituted aminochlorobenzylamino guanidine compounds
US3980705A (en) * 1975-05-19 1976-09-14 American Cyanamid Company Purification of robenidine hydrochloride

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103880712A (zh) * 2014-01-29 2014-06-25 广州英赛特生物技术有限公司 二氨基胍衍生物及其在制备动物饲用生长促进剂中的应用
CN103880712B (zh) * 2014-01-29 2015-12-02 广州英赛特生物技术有限公司 二氨基胍衍生物及其在制备动物饲用生长促进剂中的应用
US9663458B2 (en) 2014-01-29 2017-05-30 Guangzhou Insighter Biotechnology Co., Ltd. Diaminoguanidine derivatives and application thereof in preparation of animal growth promoters used in feed
CN104370776A (zh) * 2014-09-29 2015-02-25 浙江汇能动物药品有限公司 一种1, 3-二氨基胍盐酸盐的制备方法
CN104370776B (zh) * 2014-09-29 2016-08-24 浙江汇能生物股份有限公司 一种1, 3-二氨基胍盐酸盐的制备方法
US11116735B2 (en) 2015-07-09 2021-09-14 Guangzhou Insighter Biotechnology Co., Ltd. Use of substituted benzylideneguanidine derivatives as synergists for polymyxin antibiotics
CN105503660A (zh) * 2015-12-04 2016-04-20 湖北航天化学技术研究所 一种三氨基胍硝酸盐的提纯方法
CN105503660B (zh) * 2015-12-04 2018-01-30 湖北航天化学技术研究所 一种三氨基胍硝酸盐的提纯方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN1037345C (zh) 1998-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5391770A (en) Process for preparing ascorbic acid
BRPI0613834A2 (pt) método para a preparação de pentaeritritol
CN1037345C (zh) 制备1,3-二[(4-氯苯亚甲基)氨基]胍氢溴酸盐的方法
DE2757771C2 (zh)
JP2619726B2 (ja) 新規中間体の合成方法、ならびに該中間体を用いる3′‐アジド‐3′‐デオキシチミジンおよび類似体の合成方法
CN1196351A (zh) 三甲铵乙内酯(甜菜碱)的合成与分离方法
CN102531968A (zh) L-精氨酸α-酮戊二酸的制备工艺
US5166426A (en) Process for producing l-carnitine from d,l-carnitine nitrile salts
CN115557928A (zh) 一种2-氯噻吩-5-甲酸的合成方法
WO1993015040A1 (en) Preparation of optically active aliphatic carboxylic acids
US3933902A (en) Method for the optical resolution of DL-αphenylglycine
AU651167B2 (en) Process for the preparation of 2,4,6-triiodo-5-amino-N- alkylisophthalamic acid
US2918492A (en) Method of preparing methyl 2-ketogluconate
CN114315833A (zh) 咖啡因的合成方法
US3104258A (en) Novel synthesis of amino acids
CN111072507A (zh) 一种dl-新戊基甘氨酸中间体及其制备方法、基于该中间体的衍生物的制备方法
US3824231A (en) Resolution of alpha-aminocaprolactam
US3635969A (en) Process for the production of triallyl cyanurate
US2846470A (en) Process for producing glutamine
CN1009091B (zh) 1氢—1,2,4三氮唑的制备
CN112645915B (zh) 一种sglt2抑制剂中间体的合成方法
US3427306A (en) Process for the manufacture of n-(5 - nitro - 2 - furfuryliden) - 1 - amino-hydantoin
CN112940062B (zh) 一种16-去氢黄体酮的制备方法
SU793377A3 (ru) Способ получени терефталевой кислоты
SU1174435A1 (ru) Способ получени двубромистого ди-(карбэтоксиметил)-олова

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee