CN109305982A - 2-丁氧基-1,2-噁硼烷的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了2‑丁氧基‑1,2‑噁硼烷的合成方法，属于有机合成领域。将三(二甲胺基)硼、硼氢化钠和乙酸混合后，加热至50‑100℃后，滴加烯丙基醇和正丁醇混合物进行反应，反应后加入丙酮叉，蒸馏后得到2‑丁氧基‑1,2‑噁硼烷。通过调整加料方式消除了硼酸三烯丙酯和2‑烯丙氧基‑1,2‑噁硼烷比例，反应过程中就直接生成产品，蒸馏时加入丙酮叉解决了过量的烯丙醇和正丁醇的纯化问题，产品纯度可以达到99%以上。
Description
技术领域
本发明涉及2-丁氧基-1,2-噁硼烷的合成方法，属于医药中间体有机硼酸合成技术领域。
背景技术
2-丁氧基-1,2-噁硼烷，CAS：4525-53-5，英文名：2-butoxyoxa borolane，作为新型带有α-胺基环状硼酸结构单元，用于合成HCV NS3蛋白酶抑制剂。
文献为采用烯丙醇与硼氢化钠在醋酸中120-130℃反应，得到2-烯丙氧基-1,2-噁硼烷，收率40%，接着2-烯丙氧基-1,2-噁硼烷和丁醇反应后在98-102℃小心蒸馏去除烯丙醇后得到2-丁氧基-1,2-噁硼烷，收率71%。还有文献采用硼酸三烯丙酯与硼烷在乙醚中反应，然后与硼酸三正丁酯反应后得到2-丁氧基-1,2-噁硼烷，收率52%。
在上述反应中，分离纯化中除掉反应中生成的烯丙醇或正丁醇成为反应重现性的关键，同时与硼氢化钠反应时生成约45-55%硼酸三烯丙酯和40-50%2-烯丙氧基-1,2-噁硼烷，两者很难进行有效分离。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明公开了2-丁氧基-1,2-噁硼烷的合成方法。采用将三(二甲胺基)硼、硼氢化钠和乙酸混合后，加热至50-100℃后，滴加烯丙基醇和正丁醇混合物进行反应，反应后加入丙酮叉，蒸馏后得到2-丁氧基-1,2-噁硼烷。
本发明中提供的2-丁氧基-1,2-噁硼烷的合成方法，包括如下步骤：将三(二甲胺基)硼、硼氢化钠和乙酸混合后，加热至50-120℃，滴加烯丙基醇和正丁醇混合物进行反应，反应结束，加入丙酮叉，蒸馏后得到2-丁氧基-1,2-噁硼烷。反应方程式如下：
进一步地，在上述技术方案中，硼氢化钠也可以采用硼氢化钾、硼氢化锂取代。乙酸作为反应溶剂。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中三(二甲胺基)硼、硼氢化钠、烯丙基醇和正丁醇当量比为1：2-3：3-5：2-4。
上述反应过程中，采用先滴加烯丙醇，待反应结束后，接着滴加正丁醇的方式，硼酸三烯丙酯和2-烯丙氧基-1,2-噁硼烷两者比例随温度升高而降低，在50℃，反应液中两者比例为30-35: 65-70，在75℃，反应液中两者比例为22-26: 74-78，在100℃，反应液中两者比例为8-11: 89-91。然而从接着与正丁醇反应的效果看，收率仍然偏低，两步收率在38-44%。当烯丙醇和正丁醇混合物一起滴加，两步收率提高至71-76%。
但上述结果在重复时，收率并不平行，加入1-3%抗氧化剂后，反应在克级规模放大至公斤以上规模时，收率基本平行，同样体系，收率上下浮动不超过2%，公斤以上规模略高于克级规模。抗氧化剂选自2,6-二叔丁基苯酚或2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚。
反应结束后，过量的烯丙醇和正丁醇与产品产生共沸，将杂质含量除至1%以下，需要反复精馏，收集的母液再次蒸馏纯化时得不到纯度99%以上产品。加入丙酮叉后，经过醇的交换，产品纯化问题得以解决。
本发明的积极效果
本发明中采用将三(二甲胺基)硼、硼氢化钠和乙酸混合后，加热至50-100℃后，滴加烯丙基醇和正丁醇混合物进行反应，反应后加入丙酮叉，蒸馏后得到2-丁氧基-1,2-噁硼烷。通过调整加料方式消除了硼酸三烯丙酯和2-烯丙氧基-1,2-噁硼烷比例，反应过程中就直接生成产品，蒸馏时加入丙酮叉解决了过量的烯丙醇和正丁醇的纯化问题，两步反应操作得以简化。
具体实施方案
实施例1
氮气保护下，在三口反应瓶内，加入三(二甲胺基)硼(14.3g, 0.1mol)、硼氢化钾(11.8g, 0.22mol)和乙酸85mL，先室温搅拌均匀，缓慢加热至50-60℃，开始滴加烯丙基醇(23.2g, 0.4mol)、正丁醇(18.5g, 0.25mol)和2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(0.22g,0.001mol)混合物，约1.2小时滴加完毕，随后继续保温反应2-3小时，接着再次升温至90-100℃保温搅拌反应6-8小时。反应结束，反应结束，降温至30-40℃，加入环丁砜35mL和丙酮叉(0.4mol)，搅拌反应后，开始减压蒸馏溶剂，接着更换为精馏后得到无色油状液体2-丁氧基-1,2-噁硼烷10.4 g, 收率73%，GC:99.2%, 正丁醇含量<0.3%。
实施例2
氮气保护下，在三口反应瓶内，加入三(二甲胺基)硼(14.3g, 0.1mol)、硼氢化钠(11.3g, 0.3mol)和乙酸77mL，室温搅拌均匀，缓慢加热至50-60℃，开始滴加烯丙基醇(23.2g, 0.4mol)、正丁醇(18.5g, 0.25mol)和2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(0.44g,0.002mol)混合物，约1小时滴加完毕，随后继续保温反应2-3小时，接着再次升温至110-120℃保温搅拌反应4-5小时。反应结束，降温至30-40℃，加入环丁砜55mL和丙酮叉(0.5mol)，搅拌反应后，开始减压蒸馏，接着更换为精馏后得到无色油状液体2-丁氧基-1,2-噁硼烷10.1 g, 收率71%，GC:99.0%, 正丁醇含量<0.2%。
实施例3
氮气保护下，在100L反应釜内，加入三(二甲胺基)硼(1.43kg, 10mol)、硼氢化钠(0.83kg, 22mol)和乙酸20L，先低温0℃以下搅拌均匀，随后再缓慢加热至50-60℃，开始滴加烯丙基醇(2.32kg, 40mol)、正丁醇(1.85kg, 25mol)和2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(66g,0.3mol)混合物，约2.5小时滴加完毕，随后继续保温反应2-3小时，接着再次升温至100℃保温搅拌反应8-10小时。反应结束，反应结束，降温至30-40℃，加入环丁砜6.5L和丙酮叉(25mol)，搅拌反应1小时，开始减压蒸馏，接着更换为精馏装置，控制油浴温度80-95℃和回流比3:1，精馏得到无色油状液体2-丁氧基-1,2-噁硼烷1.07kg, 收率75%，GC:99.4%, 正丁醇含量<0.3%。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (7)
1.2-丁氧基-1,2-噁硼烷的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：将三(二甲胺基)硼、硼氢化盐和乙酸混合后，加热至50-120℃，滴加烯丙基醇和正丁醇混合物进行反应，反应结束，加入丙酮叉，蒸馏后得到2-丁氧基-1,2-噁硼烷。
2.根据权利要求1所述2-丁氧基-1,2-噁硼烷的合成方法，其特征在于：硼氢化盐选自、硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂。
3.根据权利要求1所2-丁氧基-1,2-噁硼烷述的合成方法，其特征在于：三(二甲胺基)硼、硼氢化钠、烯丙基醇和正丁醇当量比为1：2-3：3-5：2-4。
4.根据权利要求1所述2-丁氧基-1,2-噁硼烷的合成方法，其特征在于：反应体系加入催化量抗氧化剂。
5.根据权利要求4所述2-丁氧基-1,2-噁硼烷的合成方法，其特征在于：抗氧化剂选自2,6-二叔丁基苯酚或2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚。
6.根据权利要求5所述2-丁氧基-1,2-噁硼烷的合成方法，其特征在于：抗氧基加入量为三(二甲胺基)硼当量的1-3%。
7.根据权利要求1所述2-丁氧基-1,2-噁硼烷的合成方法，其特征在于：反应过程采用逐级升温模式，滴加烯丙基醇和正丁醇混合物采用50-80℃，滴加完毕，随后升温至90-120℃继续反应。
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