CN109293720A - 一种合成新橙皮苷的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种合成新橙皮苷的方法，该方法包括以下步骤：将根皮乙酰苯‑4’‑β‑新橙皮糖苷溶解于乙醇水溶液中，加入异香兰素与氨基酸，调节所得混合溶液的pH值为4～9进行回流反应，冷却，过滤，洗涤，干燥，得到新橙皮苷。本发明方法中，以氨基酸作为催化催化剂，减少了反应时间，反应条件更加简单，同时通过优化催化体系的pH，显著提高了产品的得率，产品得率高达96.5％，与常规方法相比，产品得率提高了3.7％以上，最高可达16.5％，且产品纯度较高。本发明方法具有工艺简单、易于控制、成本低廉、合成效率高、产品得率高、产品纯度高等优点，适合于大规模制备，利于工业化生产，有着很好的应用价值和应用前景。

Description

一种合成新橙皮苷的方法

技术领域

本发明属于植物原料药合成工艺领域领域，涉及一种合成新橙皮苷的方法。

背景技术

新橙皮苷是橙皮素(3,5,7-三羟基-4-甲氧基黄酮)与鼠李糖、葡萄糖的复合体，新橙皮苷存在于柑橘类植物的花、果中，其特殊的结构及性质决定着它在医学和食品科学方面有广泛的用途。新橙皮苷曾经被称为维生素P，具有抗菌、消炎、保护心血管系统、调节免疫力等。而现在新橙皮苷的最主要用途是作为原料生产新橙皮苷二氢查尔酮，其结构式如下：

新橙皮苷二氢查耳酮是一种新型甜味剂，其甜度是蔗糖的1500-1800倍，具有甜度高、热量小、甜味持久、稳定性好、无毒性的特点，广泛应用于食品、药品和饲料行业。目前，国内外市场对新橙皮苷二氢查耳酮的需求量日益增加，但是合成新橙皮苷二氢查耳酮的原料却难以满足市场的需求，其原因在于新橙皮苷在植物中的含量小于结构与其类似的柚皮苷，以玳玳酸橙为例，新橙皮苷含量约为8.5％，而柚皮苷含量约为13.3％，因此用柚皮和橙皮中提取的柚皮苷作为原料合成新橙皮苷具有广阔的发展前景。

利用柚皮苷合成新橙皮苷一般分两步进行操作：第一步以柚皮苷为原料制备根皮乙酰苯-4’-β-新橙皮糖苷；第二步以根皮乙酰苯-4’-β-新橙皮糖苷为原料与异香兰素反应制备新橙皮苷，其合成工艺如下：

其中，第一步是柚皮苷在碱性条件下水解生成根皮乙酰苯-4’-β-新橙皮糖苷，该工艺较为成熟，得率稳定；第二步是根皮乙酰苯-4’-β-新橙皮糖苷与异香兰素在催化剂的作用下羟醛缩合成新橙皮苷，该过程中催化剂起关键作用。现有合成方法中，采用强碱(KOH或NaOH)作为羟醛缩合的催化剂来合成新橙皮苷，但是该类催化剂反应效率低下，异香兰素的消耗量非常大，不适合工业化生产。采用碱性杂环化合物和乙酸复配(如四氢吡咯+乙酸)作为羟醛缩合的催化剂，但是该催化体系的缺点是：反应时间较长，需要8～12h，且由于催化剂本身容易被空气中的氧气所氧化，因此在反应时需要使用惰性气体(如氮气)对催化剂进行保护；四氢吡咯等杂环化合物本身具有刺激性气味，该气味会残留在产品中，对品质造成了一定影响，因此也不是一种具有竞争性的生产工艺。另外，现有合成方法中，采用L-脯氨酸和甘氨酸作为羟醛缩合的催化剂来合成新橙皮苷，但是该催化体系的缺点是催化得率较低，得率小于90％，这样也使得该工艺无法满足实际需求，严重限制了新橙皮苷二氢查耳酮的广泛应用。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种工艺简单、易于控制、成本低廉、合成效率高、产品得率高、产品纯度高的合成新橙皮苷的方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：

一种合成新橙皮苷的方法，包括以下步骤：将根皮乙酰苯-4’-β-新橙皮糖苷溶解于乙醇水溶液中，加入异香兰素与氨基酸，调节所得混合溶液的pH值为4～9进行回流反应，冷却，过滤，洗涤，干燥，得到新橙皮苷。

上述的方法，进一步改进的，所述根皮乙酰苯-4’-β-新橙皮糖苷与乙醇水溶液的比例为1g∶5mL～13mL。

上述的方法，进一步改进的，所述乙醇水溶液的体积浓度为90％～100％。

上述的方法，进一步改进的，所述根皮乙酰苯-4’-β-新橙皮糖苷、异香兰素和氨基酸的质量比为5～20∶1.8～7.1∶1.5～5.5。

上述的方法，进一步改进的，所述氨基酸为L-脯氨酸或L-高脯氨酸。

上述的方法，进一步改进的，所述根皮乙酰苯-4’-β-新橙皮糖苷的制备方法，包括以下步骤：

(1)将柚皮苷和碱溶液混合进行水解反应，冷却，得到混合液A；

(2)调节步骤(1)中得到的混合液A的pH值，直至析出黄色晶体，得到混合液B；

(3)对步骤(2)中得到的混合液B进行加热，直至黄色晶体完全溶解，冷却，过滤，洗涤，干燥，得到根皮乙酰苯-4’-β-新橙皮糖苷。

上述的方法，进一步改进的，所述步骤(1)中，所述柚皮苷和碱溶液的比例为1g∶7mL～19mL；所述碱溶液为氢氧化钠溶液和/或氢氧化钾溶液；所述碱溶液的的质量浓度为9％～20％；所述水解反应在温度为85℃～105℃的条件下进行；所述水解反应的时间为1.5h～2.5h；所述冷却为将水解反应后的产物在冰浴中冷却至15℃～25℃。

上述的方法，进一步改进的，所述步骤(2)中，采用酸溶液调节混合液A的pH值为5～7；所述酸溶液为盐酸溶液、硫酸溶液、磷酸溶液中的至少一种；所述酸溶液的质量浓度为10％～40％。

上述的方法，进一步改进的，所述步骤(3)中，将混合液B加热至75℃～85℃；所述冷却为将加热后的产物冷却至25℃～30℃。

上述的方法，进一步改进的，将根皮乙酰苯-4’-β-新橙皮糖苷溶解于乙醇水溶液中时，所述溶解在温度为35℃～45℃下进行。

上述的方法，进一步改进的，所述混合溶液的pH值采用酸溶液或碱溶液进行调节；所述酸溶液为乙酸溶液、草酸溶液、磷酸溶液中的至少一种；所述酸溶液的质量浓度为70％～100％；所述碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液中的至少一种；所述碱溶液的质量浓度为1％～20％。

上述的方法，进一步改进的，所述回流反应在温度为80℃～100℃的条件下进行；所述回流反应的时间为0.5h～2h；所述冷却为将回流反应后的产物冷却至20℃～30℃；所述洗涤为采用无水乙醇将过滤所得滤饼洗涤至白色或灰白色。

与现有技术相比，本发明的优点在于：

(1)本发明提供了一种合成新橙皮苷的方法，以根皮乙酰苯-4’-β-新橙皮糖苷为原料，在异香兰素与氨基酸的催化作用下合成新橙皮苷。本发明中，选用氨基酸作为催化合成新橙皮苷的催化剂，减少了反应时间，反应条件更加简单，同时通过对氨基酸催化体系的pH进行优化，显著提高了产品的得率，产品得率高达96.5％，且所合成的产品纯度较高。与现有常规合成方法相比，本发明方法合成新橙皮苷的得率提高了3.7％以上，最高可达16.5％。本发明方法具有工艺简单、易于控制、成本低廉、合成效率高、产品得率高、产品纯度高等优点，适合于大规模制备，利于工业化生产，有着很好的应用价值和应用前景。

(2)本发明方法中，通过优化反应体系的pH值为4～9，显著提高了产品的得率，得率最高可达到96.5％，其原因在于酸碱作为羟醛缩合反应的催化剂，能促进根皮乙酰苯-4’-β-新橙皮糖苷的羰基α位碳离子形成亲核试剂，有利于反应进行。在酸性作用下，羰基氧原子质子化，增加了羰基的诱导作用促使α氢解离形成碳负离子；而碱性条件能够帮助α碳离子脱氢产生共振杂化物，形成碳负离子，同样有利于反应进行。然而，在实际研究中发现，过酸或过碱均不利于提高产品得率，如pH值为3.5、10时，产品得率分别为74.2％和81.7％，这可能是因为反应体系过酸会导致体系中催化剂的电离程度不足，影响反应的进行，从而难以获得较高的得率，而反应体系过碱，则会使得反应液中物质析出并结块，影响反应进行，也难以获得较高的得率。因此，本发明方法中，反应体系的pH值为4～9，有利于提高产品得率。

具体实施方式

以下结合具体优选的实施例对本发明作进一步描述，但并不因此而限制本发明的保护范围。

以下实施例中所采用的材料和仪器均为市售。本发明的实施例中，若无特别说明，以下所得数据均是三次以上试验的平均值。

实施例1

一种合成新橙皮苷的方法，包括以下步骤：

(1)以柚皮苷为原料制备根皮乙酰苯-4’-β-新橙皮糖苷：

(1.1)将90g柚皮苷(纯度为90％～99％)溶解于1000mL、质量浓度为16％的氢氧化钾水溶液中，所得混合溶液加热至95℃并在此温度下进行水解反应2h；将水解反应后的产物溶液在冰浴中冷却至20℃，得到混合液A。

(1.2)用质量浓度36％的浓盐酸调节步骤(1.1)中得到的混合液A的pH值至6.5，析出黄色晶体，得到混合液B。

(1.3)将步骤(1.2)中得到的混合液B加热至80℃，使混合液B中的黄色晶体完全溶解，冷却至30℃，在此条件下析晶2h，过滤(减压抽滤)，通过冰水将过滤所得滤饼洗涤至白色或灰白色，干燥，得到59.5g水解产物(即为根皮乙酰苯-4’-β-新橙皮糖苷，简称PN)，其纯度94.1％，得率为66.1％。

(2)以根皮乙酰苯-4’-β-新橙皮糖苷为原料制备新橙皮苷：

将10g步骤(1)所得的PN在温度为45℃下溶解于100mL乙醇溶液(该溶液的体积浓度为95％)中，加入3.4g异香兰素和2.4gL-脯氨酸，充分溶解，使用乙酸(质量浓度为100％)调节所得混合溶液的pH至5，加热至80℃并在此温度下进行回流反应2h，反应完全后将反应体系冷却至25℃，过滤(减压抽滤)，通过预冷的无水乙醇(具体做法为将乙醇置于4℃冰箱中30分钟)将过滤所得的滤饼洗涤至白色或灰白色，干燥，得到9.65g新橙皮苷产品，其纯度93.2％，得率为96.5％。

对比例1

一种合成新橙皮苷的方法，与实施例1基本相同，区别仅在于：对比例1中反应体系的pH值为3.5。

对比例1中合成得到的新橙皮苷的得率为74.2％。

对比例2

一种合成新橙皮苷的方法，与实施例1基本相同，区别仅在于：对比例2中反应体系的pH值为10。

对比例2中合成得到的新橙皮苷的得率为81.7％。

实施例2

一种合成新橙皮苷的方法，包括以下步骤：

(1)以柚皮苷为原料制备根皮乙酰苯-4’-β-新橙皮糖苷：

(1.1)将170g柚皮苷(纯度为90％～99％)溶解于2000mL、质量浓度为20％的氢氧化钠水溶液中，所得混合溶液加热至90℃并在此温度下进行水解反应2h；将水解反应后的产物溶液在冰浴中冷却至25℃，得到混合液A。

(1.2)用质量浓度32％的浓盐酸调节步骤(1.1)中得到的混合液A的pH值至6.0，析出黄色晶体，得到混合液B。

(1.3)将步骤(1.2)中得到的混合液B加热至80℃，使混合液B中的黄色晶体完全溶解，冷却至25℃，在此条件下析晶2h，过滤(减压抽滤)，通过冰水将过滤所得滤饼洗涤至白色或灰白色，干燥，得到105.6g水解产物(即为根皮乙酰苯-4’-β-新橙皮糖苷，简称PN)，其纯度94.9％，得率为62.1％。

(2)以根皮乙酰苯-4’-β-新橙皮糖苷为原料制备新橙皮苷：

将20g步骤(1)所得的PN在温度为35℃下溶解于100mL无水乙醇中，加入7.1g异香兰素和5.5g L-高脯氨酸，充分溶解，使用质量浓度为35％的氢氧化钠溶液调节所得混合溶液的pH至7，加热至85℃并在此温度下进行回流反应2h，反应完全后将反应体系冷却至30℃，过滤(减压抽滤)，通过预冷的无水乙醇将过滤所得的滤饼洗涤至白色或灰白色，干燥，得到18.3g新橙皮苷产品，其纯度92.2％，得率为91.5％。

实施例3

一种合成新橙皮苷的方法，包括以下步骤：

(1)以柚皮苷为原料制备根皮乙酰苯-4’-β-新橙皮糖苷：

(1.1)将110g柚皮苷(纯度为90％～99％)溶解于2000mL、质量浓度为14％的氢氧化钠水溶液中，所得混合溶液加热至95℃并在此温度下进行水解反应2h；将水解反应后的产物溶液在冰浴中冷却至20℃，得到混合液A。

(1.2)用质量浓度34％的浓盐酸调节步骤(1.1)中得到的混合液A的pH值至6.0，析出黄色晶体，得到混合液B。

(1.3)将步骤(1.2)中得到的混合液B加热至80℃，使混合液B中的黄色晶体完全溶解，冷却至30℃，在此条件下析晶2h，过滤(减压抽滤)，通过冰水将过滤所得滤饼洗涤至白色或灰白色，干燥，得到72.5g水解产物(即为根皮乙酰苯-4’-β-新橙皮糖苷，简称PN)，其纯度94.4％，得率为65.9％。

(2)以根皮乙酰苯-4’-β-新橙皮糖苷为原料制备新橙皮苷：

将5g步骤(1)所得的PN在温度为40℃下溶解于50mL无水乙醇中，加入1.8g异香兰素和1.5g L-脯氨酸，充分溶解，使用质量浓度为90％的磷酸溶液调节所得混合溶液的pH至5.5，加热至80℃并在此温度下进行回流反应2h，反应完全后将反应体系冷却至25℃，过滤(减压抽滤)，通过预冷的无水乙醇将过滤所得的滤饼洗涤至白色或灰白色，干燥，得到4.62g新橙皮苷产品，其纯度93.9％，得率为93.6％。

综上可知，本发明合成新橙皮苷的方法中，以根皮乙酰苯-4’-β-新橙皮糖苷为原料，在异香兰素与氨基酸的催化作用下合成新橙皮苷，其中选用氨基酸作为催化合成新橙皮苷的催化剂，减少了反应时间，反应条件更加简单，同时通过对氨基酸催化体系的pH进行优化，显著提高了产品的得率，产品得率高达96.5％，且所合成的产品纯度较高。与现有常规合成方法相比，本发明方法合成新橙皮苷的得率提高了3.7％以上，最高可达16.5％。本发明方法具有工艺简单、易于控制、成本低廉、合成效率高、产品得率高、产品纯度高等优点，适合于大规模制备，利于工业化生产，有着很好的应用价值和应用前景。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例。凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应该指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下的改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种合成新橙皮苷的方法，其特征在于，包括以下步骤：将根皮乙酰苯-4’-β-新橙皮糖苷溶解于乙醇水溶液中，加入异香兰素与氨基酸，调节所得混合溶液的pH值为4～9进行回流反应，冷却，过滤，洗涤，干燥，得到新橙皮苷。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述根皮乙酰苯-4’-β-新橙皮糖苷与乙醇水溶液的比例为1g∶5mL～13mL。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述乙醇水溶液的体积浓度为90％～100％。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述根皮乙酰苯-4’-β-新橙皮糖苷、异香兰素和氨基酸的质量比为5～20∶1.8～7.1∶1.5～5.5。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述氨基酸为L-脯氨酸或L-高脯氨酸。

6.根据权利要求1～5中任一项所述的方法，其特征在于，所述根皮乙酰苯-4’-β-新橙皮糖苷的制备方法，包括以下步骤：

(1)将柚皮苷和碱溶液混合进行水解反应，冷却，得到混合液A；

(2)调节步骤(1)中得到的混合液A的pH值，直至析出黄色晶体，得到混合液B；

(3)对步骤(2)中得到的混合液B进行加热，直至黄色晶体完全溶解，冷却，过滤，洗涤，干燥，得到根皮乙酰苯-4’-β-新橙皮糖苷。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述柚皮苷和碱溶液的比例为1g∶7mL～19mL；所述碱溶液为氢氧化钠溶液和/或氢氧化钾溶液；所述碱溶液的的质量浓度为9％～20％；所述水解反应在温度为85℃～105℃的条件下进行；所述水解反应的时间为1.5h～2.5h；所述冷却为将水解反应后的产物在冰浴中冷却至15℃～25℃；

所述步骤(2)中，采用酸溶液调节混合液A的pH值为5～7；所述酸溶液为盐酸溶液、硫酸溶液、磷酸溶液中的至少一种；所述酸溶液的质量浓度为10％～40％；

所述步骤(3)中，将混合液B加热至75℃～85℃；所述冷却为将加热后的产物冷却至25℃～30℃。

8.根据权利要求1～5中任一项所述的方法，其特征在于，将根皮乙酰苯-4’-β-新橙皮糖苷溶解于乙醇水溶液中时，所述溶解在温度为35℃～45℃下进行。

9.根据权利要求1～5中任一项所述的方法，其特征在于，所述混合溶液的pH值采用酸溶液或碱溶液进行调节；所述酸溶液为乙酸溶液、草酸溶液、磷酸溶液中的至少一种；所述酸溶液的质量浓度为70％～100％；所述碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液中的至少一种；所述碱溶液的质量浓度为1％～20％。

10.根据权利要求1～5中任一项所述的方法，其特征在于，所述回流反应在温度为80℃～100℃的条件下进行；所述回流反应的时间为0.5h～2h；所述冷却为将回流反应后的产物冷却至20℃～30℃；所述洗涤为采用无水乙醇将过滤所得滤饼洗涤至白色或灰白色。