CN109219432A - 羧基化多酚衍生物及其美容用途 - Google Patents

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Abstract

本发明的主题是至少一种式(I)的化合物用于处理和/或防止角质物质(优选皮肤)的老化迹象和/或光老化迹象、和/或使角质物质(优选皮肤)脱色素、增亮和/或增白的美容用途：其中：表示选自碳碳单键*‑CH2‑CH2‑*或Z构型或E构型或其混合的双键*‑CH＝CH‑*的二价基团，b＝0或1，c＝0或1，d＝0、1或2，并且R和R’独立地表示氢原子、直链C1‑C6烷基基团或支链C3‑C6烷基基团。本发明还涉及新的化合物和相应的美容方法。

Description

羧基化多酚衍生物及其美容用途
技术领域
本发明涉及处理角质物质(特别是人角质物质、更特别地是皮肤)的老化迹象的领域，并且还涉及使皮肤脱色素和/或增亮和/或增白的领域。
更具体地，出于减少和/或延迟角质物质(特别是皮肤)的老化迹象的目的和/或还出于使皮肤脱色素和/或增亮和/或增白的目的，本发明涉及至少一种如下定义的式(I)的化合物(即羧基化多酚衍生物)的美容用途。本发明还涉及如下定义的新的式(III)至式(V)的化合物。
背景技术
人的皮肤由三个区域(即表面区域)组成，即表皮、真皮和深层区域(即皮下)。
真皮为表皮提供坚固的支撑。真皮也是表皮的滋养成分。它主要由成纤维细胞和细胞外基质(ECM)组成。
该细胞外基质由各种大分子组成，这些大分子负责皮肤的机械强度，负责皮肤的柔软性、皮肤的张力和皮肤的弹性、并且也负责重要的生理功能(保湿、温度调节和皮肤渗透性调节)。在这些大分子中特别的是胶原蛋白、糖胺聚糖(GAG)、弹性蛋白和糖缀合物(糖蛋白和蛋白多糖)。
胶原蛋白占ECM蛋白的70％。在皮肤中，许多类型的胶原蛋白构成ECM，该胶原蛋白尤其包括负责凝聚性、刚性和机械强度且基本上由成纤维细胞产生的纤维状结构的间质胶原蛋白(I型、II型、III型胶原蛋白)，由相邻细胞和角质形成细胞在皮肤中合成的、特别地起到机械作用的基底层的胶原蛋白(IV型胶原蛋白)、以及形成用于锚定由表皮角质形成细胞表达的基底膜(真皮-表皮连接)的原纤维的胶原蛋白(VII型胶原蛋白)。
还已知的是胶原蛋白合成始于前胶原单元的组装。例如，对于I型胶原蛋白的合成，这些前胶原单元是I型前胶原单元(也称为Pro-Coll1)。
当然，胶原蛋白纤维不断再生，但这种再生随着年龄增长而减少，这导致真皮变薄。
糖胺聚糖或糖胺聚糖(GAG)是由重复的总是含有己糖胺(葡萄糖胺或半乳糖胺)和另一种糖(葡糖醛酸、艾杜糖醛酸或半乳糖)的基础二多糖(diholoside)组成的、任选地硫酸化的直链。葡糖胺是N-硫酸化的或N-乙酰化的。相反，半乳糖胺总是N-乙酰化的。此外，在己糖胺、糖醛酸和半乳糖上可以存在O-键合的硫酸酯。
GAG的强阴离子性质通过在己糖醛酸(葡糖醛酸和艾杜糖醛酸)中存在的羧酸酯基团和O-连接的硫酸酯基团和N-连接的硫酸酯基团来解释。
GAG形成结缔组织的重要部分。GAG链可以与蛋白质共价连接以形成蛋白聚糖。
GAG天然存在于皮肤中，在真皮的细胞外基质中。
GAG长期以来被称为酸性粘多糖，这是因为它们的高保水能力、它们的碳水化合物性质和由它们的多种负电荷产生的酸性特征。
一种主要的GAG是透明质酸(hyaluronic acid)或透明质酸(hyaluronan)(HA)。
透明质酸或透明质酸(HA)是真皮的主要GAG，真皮含有生物体一半的HA。它是由通过交替的β-1,4糖苷键和β-1,3糖苷键连接在一起的D-葡糖醛酸和D-N-乙酰葡糖胺组成的二糖自身的聚合物。它具有非常高的固有粘度，通过形成超分子复合物确保结缔组织的各种元件的组装。透明质酸被认为是细胞外基质的重要组成，在例如真皮的机械性质中起到主要作用。
此外，糖化是涉及糖(葡萄糖或核糖)的非酶过程，该糖通过美拉德反应与氨基酸残基(例如赖氨酸)的胺基基团、特别是蛋白质的氨基酸残基反应以形成席夫碱。在“阿马都利(Amadori)”分子重排后，该碱可以通过一系列反应导致桥接、特别是分子间桥接(例如戊糖素类型)。
该现象的特征在于糖化产物的出现，该糖化产物的含量随年龄增加而均匀增加。糖化产物是例如：吡咯素、羧甲基赖氨酸、戊糖素、交联素(crossline)、Ne(2-羧乙基)赖氨酸(CEL)、乙二醛-赖氨酸二聚体(GOLD)、甲基乙二醛-赖氨酸二聚体(MOLD)、3DG-ARG咪唑啉酮、versperlysines A、B、C、苏氏半联胺(threosidine)或高级糖化终产物(或AGE)。
因此，蛋白质的糖化是普遍的现象，在皮肤中、特别是在胶原蛋白纤维的水平上是众所周知的。事实上，胶原蛋白的糖化随着年龄的增加而均匀地增加，导致皮肤中糖化产物的含量均匀增加。
不希望引入任何一种皮肤老化的理论，应该注意的是，在皮肤老化期间可以证明胶原蛋白的其他变化也可能是糖化的结果，该变化例如热变性的减少、对酶消化的抗性的增加和分子间桥接的增加(Tanaka S.等人，1988，J.Mol.Biol.，203，495-505；TakahashiM.等人，1995，Analytical Biochemistry，232，158-162)。此外，能够证明基底膜的某些成分(例如胶原蛋白IV、层粘连蛋白和纤连蛋白)的糖化介导的变化(Tarsio JF.等人，1985，Diabetes，34，477-484；Tarsio JF.等人，1988，Diabetes，37，532-539；Sternberg M.等人，1995，C.R.Soc.Biol.，189，967-985)。
因此可以理解，在皮肤老化的过程中，胶原蛋白的物理化学性质改变，胶原蛋白变得更难以溶解并且更难以降解。随后组织变硬，导致皮肤张力基本上丧失。
此外，由于内在老化引起的皮肤变化是其中涉及内源性因子的基因程序化衰老的结果。这种内在老化特别导致皮肤细胞更新的减缓，这主要是通过发生有害的临床改变(例如皮下脂肪组织的减少和细皱纹或细纹的出现)以及通过组织病理学变化(例如弹性纤维的数量和厚度的增加、弹性组织膜的垂直纤维的丧失、以及该弹性组织的细胞中存在大量的不规则成纤维细胞)而反映的。构成皮肤上层的表皮经历不断再生。表皮由若干层细胞构成，其中最深的是由未分化细胞构成的基底层。随着时间过去，这些细胞将分化并迁移到表皮表面，同时构成表皮的各层，直到它们在表皮表面形成作为通过脱屑的自然现象而消除的死细胞的角质细胞。表面的这种失去通过细胞从基底层向表皮表面的迁移而补偿。皮肤存在不断更新。因此，表皮不断地进行产生新的角质形成细胞以补偿角质层中表皮细胞的持续失去。然而，在老化过程中，可以在生理学上观察到增殖期中细胞数量的减少，并因此活的表皮层的减少。
皮肤(特别是表皮)的稳态来自于皮肤细胞的增殖过程和分化过程之间的精细调节的平衡。这些增殖和分化过程完全受到调节：它们参与皮肤的更新和/或再生，并使得维持皮肤的恒定厚度、特别是维持表皮的恒定厚度。皮肤的这种稳态也参与维持皮肤的机械性质。
然而，皮肤的这种稳态会受到某些生理因素(年龄、更年期、激素等)或环境因素(UV应激、氧化应激、刺激性应激等)的不利影响。
增殖细胞在代谢上非常活跃并且对这些有害因子(内在的或环境的)敏感，因此它们在表皮上的量减少。因此，重要的是保留这些细胞以有助于延迟老化迹象的开始。
特别是在老化的情况下或由于氧化应激(例如日光、即UV辐射、可见光范围内的辐射、红外辐射)，角质形成细胞的细胞活力会降低，这是因为表皮受到毒素或微生物群落的代谢物的攻击，或更通常地，在时序性老化期间。角质形成细胞的更新和分化能力降低，并且依赖于该能力的结构的稳态(例如表皮的屏障功能)受到有害影响。
当表皮的再生电位变小时：基底层的细胞分裂较不活跃，导致特别是表皮更新的减慢和/或减少。因此，细胞更新不再补偿在表面除去的细胞的失去，导致表皮萎缩和/或皮肤厚度减少。
表皮稳态的有害变化也通过皮肤肤色的暗淡和/或不佳的外观而反映。
取决于定位，屏障功能的有害变化表现为各种迹象：角化过度、表皮薄、表面皱纹。
因此，与表皮的细胞活力的有害变化相关的迹象不仅涉及它的结构，还涉及它的稳态。表皮的抗应激性和它的再生能力降低。如果将老年人的皮肤屏障与年轻人的皮肤屏障进行比较，第一眼不会出现差异：角质层的厚度和它的脂质的组成不一定有害地改变，并且屏障功能被保留。老年人皮肤屏障的缺陷出现在机械应激下或在暴露于刺激性因素期间：老年人表皮的屏障退化较快，其功能恢复较慢。在每天的基础上，例如酒精消毒或接触柠檬汁的行为则引起不适，难以耐受干燥空气，而年轻的皮肤耐受这种情况没有任何问题。
这些美学迹象(例如皱纹或细纹)使得在美容用品中需要作用于皮肤以在皮肤受到有害影响时改善细胞活力的化合物。
AMPK存在于身体的所有细胞中并且在其中起到能量计的作用。AMPK(或5’-腺苷单磷酸激活蛋白激酶)是由具有激酶活性的催化亚单位α和两个调节亚单元β和γ组成的异源三聚体酶，AMPK的活性取决于表征细胞能量水平的AMP/ATP比率的变化(ATP水解产生AMP以“递送”细胞的各种生物化学过程所需的能量)。它以磷酸化或非磷酸化的两种形式存在，磷酸化形式是活化形式。
当它响应于能量需求或细胞应激而被激活时，AMPK增加能量生成过程(例如糖酵解)，并且它抑制非必需的消耗过程，从而使细胞存活。保持细胞能量状态涉及维持物种的寿命和对抗老化迹象。因此，能够增加AMPK活性的化合物目前是处理与老化相关的临床症状的有很大兴趣的对象。理解了在防止与老化相关的有害变化的情况下将对整个身体有效的该方法转换至皮肤的优点。
AMPK活性对应于磷酸化的AMPK的细胞浓度。因此，建议具有尽可能高水平的磷酸化蛋白质以具有这种高活性。
目前对AMPK在控制角质形成细胞能量代谢中的作用仍存疑(http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19096122？ordinalpos＝2&itool＝EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DefaultReportPanel.Pubmed_RVDocSu mPrahl S等人，Biofactors，2008，32(1-4)，245-55)；已经确定它参与角质形成细胞的增殖和分化(Saha A.K.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，2006年10月20日，349(2)，519-24)。
WO 2004/05098提出通过控制AMPK的活性来调节任何细胞或生物体的寿命，并通过施用AMPK代谢途径的调节剂来处理与老化相关的病症，而没有说明这是否涉及活化剂或抑制剂。
Saha等人(Biochem.Biophys.Res.Commun.，2006，349：519-524)研究了AMPK调节的角质形成细胞的生长，并得出结论：AMPK活化剂(例如AICAR)促进角质形成细胞的体外分化。
此外，还公知的是外在因素(例如紫外线、吸烟或某些处理(例如糖皮质激素、维生素D和衍生物)也对皮肤及其胶原蛋白含量有影响。
因此，长时间暴露于紫外线辐射(特别是A型和B型辐射)具有刺激胶原酶(特别是MMP1(也称为基质金属蛋白酶1或间质胶原酶)的表达的作用，该胶原酶是构成光诱导的皮肤老化或非光诱导的皮肤老化的组分中的一者。
已经提出了一定量的活性剂用于防止和/或处理皮肤老化的迹象。
因此，已知使用特定的羟基化化合物以刺激胶原蛋白合成和/或真皮成纤维细胞的增殖，如法国申请FR2777186中所描述的。
另外，如前所述，皮肤老化会是光诱导的，也就是说它会是在暴露于阳光后引起的。这种外在老化因此被称为光老化或皮肤光老化(dermatoheliosis)。
相反，“常规的”老化有时被称为“时序性老化”或“内在老化”。
角质物质(特别是皮肤)每天暴露在阳光下。事实上，众所周知的是角质物质(特别是皮肤)长时间暴露于这种多色光能够引起皮肤病或表面损伤。这尤其是由于自由基(活性氧实体(例如O2 ·-和HO·))的形成，该自由基可以破坏DNA、某些脂质和/或蛋白质，并且更通常地，诱导细胞老化。这些活性实体通过诱导氧化应激而破坏生物机制。这有助于细胞变性的发展和加速。
因此，活性氧实体的产生导致DNA、蛋白质和/或脂质的破坏，并且特别有助于加速皮肤细胞的老化。
因此，氧化应激的作用影响细胞呼吸并导致皮肤老化的加速，尤其伴随暗沉和/或灰色的肤色、不均匀的肤色、皮肤光泽和/或透明度的失去、皱纹或细纹的过早形成、以及皮肤的柔软度、柔韧度和弹性的失去。
因此，UV辐射引起称为“光老化”的现象、特别是皮肤“光老化”的现象，该现象包括与以下相关的迹象：皱纹/细纹的出现、光泽的失去和肤色的不均匀性、紧致性的失去、粗糙的出现和皮肤发黄。
暴露于阳光引起皮肤表面脂质的过氧化反应，特别是皮脂来源的脂质(例如角鲨烯)的光诱导过氧化反应。这是因为已知在皮肤表面的脂质不断受到外部攻击、尤其是空气、大气污染物和可见辐射(尤其是紫外线(UV)辐射)，并且最暴露于外部攻击的是存在于皮肤脂肪分泌物中的那些物质(例如富含角鲨烯的皮脂)。角鲨烯分子中六个双键的存在使这些分子对氧化现象敏感。因此，在长时间暴露于UV辐射期间，角鲨烯变为光过氧化的以产生角鲨烯过氧化物。角鲨烯过氧化物的这种高产量特别引起一系列的链降解(特别是在皮肤中和皮肤上)，引起许多皮肤病(包括光老化)。
已经存在许多用于防止和/或处理光老化的药剂或处理，例如维生素A、肉毒杆菌毒素、皮肤填充剂、各种激光处理、磨皮和脱皮。
另外，已知许多用于美容工业中用于对抗自由基的抗氧化剂。
抗氧化剂的作用是通过将自由基转化为子实体来捕获和中和自由基，而不会对角质物质造成危害。
因此，抗氧化剂可以用于各种领域，例如抗老化美容用品，以及防止氧化应激(特别是由暴露于阳光引起的氧化应激)。
尤其可以提及维生素E(α-生育酚和异构体)、维生素C(抗坏血酸)及其衍生物、类胡萝卜素、氨基吲哚、褪黑素、泛醌、辅酶Q、绿茶、硫醇及其衍生物(谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸)、低聚原花青素(OPC)、黄酮、儿茶素(特别是表儿茶素类及其五倍子衍生物)、多酚(例如酪醇、羟基酪醇、芝麻酚、鼠尾草酚、γ-阿魏酸脂)、酸(例如二氢硫辛酸、尿酸、阿魏酸、咖啡酸、迷迭香酸或鼠尾草酸)、以及反式白藜芦醇。
另外，白藜芦醇是多酚家族的活性剂，其有效性在抗老化中和作为抗氧化剂被认可，但其配制需要使用优化的载体以确保其溶解性和光稳定性。
然而，仍然不断需要可用的新的活性剂，该活性剂能够对皮肤老化的迹象(特别是时序性迹象)、或光老化的迹象施加有益的美容作用，还能够施加使角质物质对抗UV辐射效应的保护作用、特别是用于对抗自由基的保护作用。
发明内容
本发明的目的是满足这种需要。
除非另有说明，否则术语“老化迹象”包括如下定义的内在老化迹象和外在老化迹象。
术语皮肤的“机械性质”旨在表示与皮肤的延展性、张力、紧致性、柔韧性和/或弹性相关的皮肤性质。
除了出现皮肤老化迹象之外，还可以在皮肤上观察到证明是令人烦恼的肤色不均匀的外观，或者有些人会希望改变他们的肤色(例如使肤色增亮和/或使肤色增白)。
特别地，在他们生命的不同时期，一些人看到皮肤上(更特别是在手和脸上看到)更深和/或更高度着色的瑕疵的出现，这使得皮肤缺乏均匀性。这些瑕疵特别是起因于位于皮肤表面的角质形成细胞中的高浓度黑色素。
还可以期望对皮肤的肤色或肉色的整体增亮作用，其不一定对应于对瑕疵的外观的作用。
出于处理色素瑕疵的目的，非常特别地寻求使用非常有效的无害的局部脱色素物质。
形成皮肤色素沉着的机制(即形成黑色素的机制)特别复杂，并且示意性地涉及以下主要阶段：
酪氨酸→多巴→多巴醌→多巴色素→黑色素
酪氨酸酶(单酚二羟基苯丙氨酸：氧氧化还原酶EC 1.14.18.1)是参与该系列反应的必需酶。特别地，由于该酪氨酸酶的羟化酶活性，它催化酪氨酸的转化反应以产生多巴(二羟基苯丙氨酸)，并且由于该酪氨酸酶的氧化酶活性，它催化多巴的转化反应以产生多巴醌。该酪氨酸酶仅在它在某些生物因子的作用下处于成熟状态时才起作用。
如果物质直接作用于发生黑色素生成的表皮黑色素细胞的活力，和/或，如果通过抑制黑色素生成中涉及的酶中的一种或通过作为用于合成黑色素的序列中的化合物中的一种的结构类似物插入(然后可以阻断该序列并因此确保脱色素)，该物质干扰黑色素生物合成的阶段中的一个，则该物质被认为是脱色素的。
熊果苷和曲酸已知作为皮肤的脱色素剂。
已经寻求显示有效脱色素作用的物质、特别是脱色素作用优于熊果苷和曲酸的脱色素作用的物质。
仍然需要用于人皮肤的新的增白剂，该增白剂具有如已知的那些作用的有效作用但没有其缺点，即对于皮肤无刺激性、无毒性和/或无过敏性并且可以容易地配制，同时在组合物中是稳定的，或者可替选地，该增白剂具有增强的作用以便能够以较低的量使用，这显著降低了容易观察到的副作用。
在这方面，申请人公司令人惊讶地和出乎意料地发现，如下定义的式(I)的化合物即使在低浓度下也显示良好的脱色素活性，而没有显示细胞毒性。
因此，根据第一个主题，本发明涉及至少一种式(I)的化合物、其立体异构体中的一种、和/或其溶剂化物、和/或其盐中的一种用于处理和/或防止角质物质(优选皮肤)的老化迹象和/或光老化迹象、和/或使角质物质(优选皮肤)脱色素、增亮和/或增白的美容用途：
其中：
表示选自碳碳单键*-CH2-CH2-*或Z构型或E构型或其混合的双键*-CH＝CH-*的二价基团，
-b＝0或1，
-c＝0或1，
-d＝0、1或2，
应当理解成，如果c＝1，则d≥1且COOR’基团在相对于酚官能团的邻位上，并且
R和R’独立地表示氢原子、直链C1-C6烷基基团或支链C3-C6烷基基团，优选地表示氢原子、直链C1-C4烷基基团或支链C3-C4烷基基团。
根据特定的实施方案，本发明涉及如上定义的美容用途，其中涉及对抗和/或防止角质物质(特别是皮肤)的老化迹象，特别是其中涉及改善皮肤的机械性质(例如紧致性)。
如下所述，如下定义的式(II)的化合物和式(II’)的化合物的美容用途也形成本发明的一部分，该用途包括与如式(I)的化合物所述应用的相同的应用。
根据第二个主题，本发明涉及式(III)的化合物、其立体异构体中的一种、和/或其溶剂化物、和/或其盐中的一种：
其中：
c＝0或1，
应当理解成，如果c＝1，则COOR’基团在相对于酚官能团的邻位上，并且
R和R’独立地表示氢原子、直链C1-C6烷基基团或支链C3-C6烷基基团，优选地表示氢原子、直链C1-C4烷基基团或支链C3-C4烷基基团。
如下文所述，如下定义的式(III’)的化合物也形成本发明的一部分。
根据第三个主题，本发明涉及式(IV)的化合物、其立体异构体中的一种、和/或其溶剂化物、和/或其盐中的一种：
其中：
-c＝0或1，
-d＝0、1或2，
应当理解成，如果c＝1，则d≥1且COOR’基团在相对于酚官能团的邻位上，并且
R和R’独立地表示氢原子、直链C1-C6烷基基团或支链C3-C6烷基基团，优选地表示氢原子、直链C1-C4烷基基团或支链C3-C4烷基基团。
根据第四个主题，本发明还涉及式(V)的化合物、其立体异构体中的一种、和/或其溶剂化物、和/或其盐中的一种：
其中：
R表示直链C1-C6烷基基团或支链C3-C6烷基基团、优选直链C1-C4烷基基团或支链C3-C4烷基基团。
本发明的另一个主题是组合物、优选美容组合物，该组合物在生理学上可接受的介质中包含至少一种如上定义的式(III)、式(III’)、式(IV)或式(V)的化合物。
本发明还涉及式(III)、式(III’)、式(IV)或式(V)的化合物中的至少一种、其立体异构体、和/或其溶剂化物、和/或其盐中的一种的美容用途。
本发明的另一主题是用于美容处理角质物质(特别是皮肤)的方法，包括向该角质物质施用包含如上下文所定义的至少一种式(I)、式(II)、式(II’)、式(III)、式(III’)、式(IV)或式(V)的化合物的组合物、优选美容组合物。
本发明还涉及用于非治疗性美容处理如上定义的角质物质的方法，该方法用于处理和/或防止皮肤老化迹象和/或用于保护角质物质(特别是皮肤)免受UV辐射的作用。
本发明的另一主题是用于非治疗性美容处理如上定义的角质物质的方法，该方法用于使角质物质(特别是皮肤)脱色素、增亮和/或增白。
最后，本发明的目的在于如前述权利要求所述的用于美容处理角质物质的方法，该方法用于处理和/或防止皮肤老化迹象和/或用于保护角质物质(特别是皮肤)免受UV辐射的作用和/或用于使角质物质(优选是皮肤)脱色素、增亮和/或增白，特别是用于对抗和/或防止角质物质(优选是皮肤)的老化迹象。
在本发明的含义内，“角质物质”理解为是指皮肤，无论是身体的皮肤、面部的皮肤、颈部的皮肤、手部的皮肤还是腋窝的皮肤、嘴唇和粘膜。
在本发明的含义内，“美容用途”理解为是指非治疗性用途。
如下所述，根据本发明的第一方面的美容用途因此目的在于减轻或防止角质物质(更特别是皮肤)老化的作用，无论它是否涉及：
-是抗老化活性的问题的内在老化，如上所述，它是由其中涉及内源因子的基因程序化衰老引起的，或
-是光保护活性的问题的外在老化(特别是光诱导老化)，它是在暴露于阳光之后产生的。
内在老化-抗老化活性
在本发明的上下文中，用于处理和/或防止角质物质的内在老化迹象(优选皮肤老化迹象)的非治疗性美容用途可以特别地旨在防止和/或处理皮肤(例如面部的皮肤、颈部的皮肤、身体的皮肤和手部的皮肤，更优选面部的皮肤或颈部的皮肤)的内在老化。
所述内在老化尤其可以与糖化、皮肤稳态和/或AMPK活性增加有关。
逆转皮肤稳态的一种方法是在细胞外基质中保持足够的透明质酸水平。这可以用刺激HAS3标志物通过角质形成细胞表达的化合物完成，该标志物是编码透明质酸合酶的基因。
因此，根据另一个实施方案，本发明涉及如上定义的式(I)、式(II)、式(II’)、式(III)、式(III’)、式(IV)或式(IV’)的化合物用于在皮肤中通过角质形成细胞激活HAS3标志物的用途。
根据另一个实施方案，本发明涉及如上定义的式(I)、式(II)、式(II’)、式(III)或式(III’)的化合物用于改善皮肤紧致性的美容用途。
本发明还旨在特别地目的在于由于时序性老化引起的皮肤外观的任何改变，表现为例如皱纹和细纹、萎缩的皮肤、松弛的皮肤、变薄的皮肤、暗沉、没有活力的皮肤、或缺乏弹性和/或缺乏皮肤色调。
因此，本发明涉及防止和/或处理皱纹和/或细纹和/或开裂、以及皮肤变薄。
根据本发明，“处理皱纹和/或细纹”理解为是指软化皱纹和/或细纹、或减少皱纹和/或细纹的出现的事实。
另外，根据本发明的化合物可以对抗皮肤的紧致性和/或弹性和/或张力和/或柔韧性的失去和/或皮肤的松弛，以及肤色的光泽。
因此，本发明涉及改善皮肤(特别是成熟皮肤和/或皱纹皮肤)的紧致性和/或肤色的光泽。
本发明的目的还在于保护用于非治疗性美容处理皮肤的方法，该方法用于处理和/或防止皮肤老化(特别是时序性老化)迹象，包括在于向该皮肤施用包含至少一种根据本发明的化合物(特别是式(I)、式(II)、式(II’)、式(III)、式(III’)、式(IV)或式(V)的化合物)的美容组合物的至少一个步骤。
外在老化、特别是光诱导老化-光保护活性
出于本说明书的目的，外在老化是由来自环境的物理攻击或化学攻击引起的、并且主要是由UV辐射引起的。来自环境的物理攻击包括极端温度。
因此，在本发明的上下文中，本发明的目的还在于保护在生理学上可接受的介质中含有至少一种式(I)、式(II)、式(II’)、式(III)、式(III’)、式(IV)或式(V)的化合物的组合物用于保护皮肤免受由皮肤暴露于UV辐射引起的氧化应激、特别是用于保护皮肤免受每天重复地和/或长时间暴露于UV辐射引起的氧化应激的非治疗性美容用途。
脱色素
本发明还涉及如上下文所定义的至少一种式(I)、式(II)、式(II’)、式(III)、式(III’)、式(IV)或式(V)的化合物作为用于角质物质(特别是用于皮肤)的增白剂、增亮剂和/或脱色素剂的非治疗性美容用途。
根据本发明的化合物(即如下定义的式(I)、式(II)、式(II’)、式(III)、式(III’)、式(IV)和式(V)的化合物)使得可以有效地使人的皮肤脱色素和/或增亮、甚至增白。因此，它们可以旨在使皮肤的整体肤色或肉色增亮。它们还可以旨在施用于表现出褐色色素沉着瑕疵或表现出由于老化产生的瑕疵的个体的皮肤，或者施用于希望对抗源自黑素生成的褐色外观的个体的皮肤。
根据本发明使用的式(I)的化合物
如已经提到的，本发明涉及在生理学上可接受的介质中含有至少一种上文所定义的式(I)的化合物和/或其溶剂化物和/或其立体异构体中的至少一种的组合物作为用于处理和/或防止皮肤老化迹象的试剂、和/或作为光保护剂(特别是作为抗氧化剂)、和/或作为用于使角质物质(优选皮肤)脱色素、增亮和/或增白的试剂的非治疗性美容用途。
在本发明的含义内，C1-Cx烷基基团是包含1个至x个碳原子、特别是1个至6个碳原子或1个至4个碳原子的烷基基团，也就是说烷基基团可以包括例如1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子。作为烷基基团的实例，可以提及甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基基团。
优选地，根据本发明的异构体是立体异构体(特别是对映异构体、非对映异构体)及其混合物，包括外消旋混合物。
根据优选的替选形式，式(I)的化合物是选自E(反式)构型的非对映异构体。
式(I)的化合物的可接受的溶剂化物包括常规的溶剂化物。以举例方式，可以提及由于溶剂的存在而产生的溶剂化物。以举例方式，可以提及由于水的存在或直链醇或支链醇(例如乙醇或异丙醇)的存在而产生的溶剂化物。
如下定义的式(I)、式(II)、式(II’)、式(III)、式(III’)、式(IV)和式(V)的化合物的盐是有机阳离子和/或无机阳离子。该盐可以选自金属阳离子，例如铝(Al3+)、锌(Zn2+)、锰(Mn2+)或铜(Cu2+)；碱金属阳离子，例如锂(Li+)、钠(Na+)或钾(K+)；以及碱土金属阳离子，例如钙(Ca2+)或镁(Mg2+)。该盐也可以是式NH4 +的阳离子或式NHX3 +的有机阳离子，NX3表示有机胺，X基团是相同的或不同的，两个或三个X基团可以成对地与带有该X基团的氮原子形成环，或NX3可以表示芳香胺。有机胺特别是指烷基胺，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺或乙胺；羟烷基胺，例如2-羟基乙胺、双(2-羟乙基)胺或三(2-羟乙基)胺；环烷基胺，例如二环己胺或葡糖胺、哌啶；吡啶和类似物，例如可力丁、奎宁或喹啉；以及具有碱性的氨基酸，例如赖氨酸或精氨酸，阳离子的数量和性质取决于这些阳离子与阴离子部分相比的价态，以便使式(I)的化合物的盐总体上是中性化合物。换句话说，当由式(I)、式(II)、式(II’)、式(III)、式(III’)、式(IV)或式(V)的化合物的至少一个芳环携带的至少一个基团是阴离子的时候，式(I)、式(II)、式(II’)、式(III)、式(III’)、式(IV)或式(V)的化合物的电中性由上文定义的一个或多个相同或不同的阳离子提供。
无论是式(I)、式(II)、式(II’)、式(III)、式(III’)、式(IV)或式(V)的化合物，该盐的定义均适用于根据本发明的所有化合物。
根据具体的实施方案，本发明的目的在于式(I)的化合物，其中：
-b＝0或1，并且
-d＝1或2，
以及更特别地b+d≥2的化合物。
根据另一个具体的实施方案，本发明的目的在于式(I)的化合物或其盐中的一种(其中，b+d≥2且R和R’独立地代表氢原子或乙基基团)。
根据本发明的另一个具体的实施方案，本发明的目的在于式(I)的化合物或其盐中的一种(其中，R和R’相同且表示氢原子或乙基基团)，并且优选地目的在于式(I)的化合物或其盐中的一种(其中，R和R’表示氢原子)。
根据替选的形式，本发明的目的在于至少一种式(II)的化合物、其立体异构体中的一种、和/或其溶剂化物、和/或其盐中的一种用于处理和/或防止角质物质(优选皮肤)的老化迹象和/或光老化迹象、和/或使角质物质(优选皮肤)脱色素、增亮和/或增白的美容用途：
其中：
表示选自碳碳单键*-CH2-CH2-*或Z构型或E构型或其混合的双键*-CH＝CH-*的二价基团，
-c＝0或1，
-d’＝1或2，
应当理解成，如果c＝1，则COOR’基团在相对于酚官能团的邻位上，并且
R和R’独立地表示氢原子、直链C1-C6烷基基团或支链C3-C6烷基基团，优选地表示氢原子、直链C1-C4烷基基团或支链C3-C4烷基基团。
仍然在该替选形式的情况下，还更优选地，选择R和R’独立地表示氢原子或乙基基团的化合物或其盐中的一种。
在式(II)的化合物中，更优选地选择R和R’相同且代表氢原子或乙基基团的化合物或其盐中的一种。还更优选地，选择R和R’代表氢原子的化合物或其盐中的一种。
根据该替选形式的具体的实施方案，本发明的主题是至少一种式(II’)的化合物、其立体异构体中的一种、和/或其溶剂化物、和/或其盐中的一种用于处理和/或防止角质物质(优选皮肤)的老化迹象和/或光老化迹象、和/或使角质物质(优选皮肤)脱色素、增亮和/或增白的美容用途：
其中：
表示选自碳碳单键*-CH2-CH2-*或Z构型或E构型或其混合的双键*-CH＝CH-*的二价基团，
-c＝0或1，
-d”＝0或1，
应当理解成，如果c＝1，则COOR’基团在相对于酚官能团的邻位上，并且
R和R’独立地表示氢原子、直链C1-C6烷基基团或支链C3-C6烷基基团，优选地表示氢原子、直链C1-C4烷基基团或支链C3-C4烷基基团。
仍然在该具体实施方案的情况下，还更优选地，选择R和R’独立地表示氢原子或乙基基团的化合物或其盐中的一种。
在式(II’)的化合物中，更优选地选择R和R’相同且代表氢原子或乙基基团的化合物或其盐中的一种。更优选地，选择R和R’代表氢原子的化合物或其盐中的一种。
新的化合物
如已经说明的，本发明还涉及如上定义的新的式(III)、式(IV)和式(V)的化合物。
式(III)的化合物
式(III)的化合物也可以定义为式(I)的化合物，其中：
-b＝1且酚官能团在相对于彼此的间位上，
-d＝2，并且
-2个芳环之间的二价基团是Z构型或E构型或其混合的不饱和基团-CH＝CH-、优选是E构型的不饱和基团-CH＝CH-。
根据具体的实施方案，本发明涉及式(III)的化合物(其中，R和R’独立地表示氢原子、乙基基团)、或其盐中的一种。
根据甚至更具体的实施方案，本发明涉及式(III)的化合物(其中，R和R’相同且代表氢原子或乙基基团)、或其盐中的一种。还更优选地，选择R和R’代表氢原子的化合物或其盐中的一种。
在式(III)的化合物中，尤其可以提及如下表I中定义的化合物Y、Z、Y’、Y-Et、Z-Et和Y’-Et、其立体异构体中的一种、和/或其溶剂化物、和/或其盐中的一种。
本发明的另一个主题是更特别地其中酚官能团中的一个在相对于二价基团-CH＝CH-的对位上的式(III)的化合物(即式(III’)的化合物)、其立体异构体中的一种、和/或其溶剂化物、和/或其盐中的一种：
其中：
c＝0或1，
应当理解成，如果c＝1，则相应的COOR’官能团在相对于酚官能团的邻位上，并且
R和R’独立地表示氢原子、直链C1-C6烷基基团或支链C3-C6烷基基团，优选地表示氢原子、直链C1-C4烷基基团或支链C3-C4烷基基团。
还更优选地，选择R和R’独立地表示氢原子或乙基基团的化合物或其盐中的一种。
在式(III’)的化合物中，还更优选地选择R和R’相同且代表氢原子或乙基基团的化合物或其盐中的一种。还更优选地，选择R和R’代表氢原子的式(III’)的化合物或其盐中的一种。
在式(III’)的化合物中，尤其可以提及如下表I中定义的化合物Y、Z、Y’、Y-Et、Z-Et和Y’-Et、其立体异构体中的一种、和/或其溶剂化物、和/或其盐中的一种。
式(IV)的化合物
式(IV)的化合物也可以定义为式(I)的化合物，其中：
-b＝1且两个酚官能团在相对于彼此的间位上，并且
-2个芳环之间的二价基团是饱和基团-CH2-CH2-。
根据本发明具体的实施方案，本发明的目的在于R和R’独立地表示氢原子或乙基基团的化合物或其盐中的一种。
在式(IV)的化合物中，更优选地选择R和R’相同且代表氢原子或乙基基团的化合物或其盐中的一种。还更优选地，选择R和R’代表氢原子的化合物或其盐中的一种。
在式(IV)的化合物中，尤其可以提及如下表I中定义的化合物X和X-Et、其立体异构体中的一种、和/或其溶剂化物、和/或其盐中的一种。
式(V)的化合物
式(V)的化合物也可以定义为式(I)的化合物，其中：
-b＝1且两个酚官能团在相对于彼此的间位上，
-c＝0，
-d＝1且相应的酚官能团在相对于二价基团的对位上，所述二价基团是不饱和基团-CH＝CH-，并且
-R是直链C1-C6烷基基团或支链C3-C6烷基基团、优选直链C1-C4烷基基团或支链C3-C4烷基基团。
根据本发明的具体实施方案，R表示乙基基团。
在式(V)的化合物中，尤其可以提及如下表I中定义的化合物W-Et、其立体异构体中的一种、和/或其溶剂化物。
根据本发明的式(I)的化合物及其盐和/或其溶剂化物和/或其立体异构体可以列在下表I中：
表I
根据本发明的具体实施方案，本发明更特别地目的在于如上文所述的化合物W、其盐中的一种、其溶剂化物、和/或其异构体的美容用途，还更特别地出于减少和/或延迟角质物质(特别是皮肤)的老化迹象的目的和/或还出于使皮肤脱色素和/或增亮和/或增白的目的。
具体实施方式
根据本发明的化合物可以根据以下描述的方法和方案制备。
对应于式(I)的化合物可以由相应的多酚(A-I)制备，其中，b和d如以上定义，根据以下方案1，如果R＝H，则在一个步骤(羧基化)中制备，或如果R＝烷基，则在两个步骤中制备(羧基化然后酯化)。
方案1
羧基化(单羧基化或多羧基化)反应可以例如是由脱羧酶类型的酶生物催化的羧基化，该酶例如：
-从放射型根瘤菌(R.radiobacter)分离的脱羧酶，
-从米曲霉(Aspergillus oryzae)分离的对2,3-二羟基苯甲酸特异性的脱羧酶，
-从根瘤菌(Rhozobium sp.)分离的对2,6-二羟基苯甲酸特异性的脱羧酶，和
-从毛孢子菌(Trichosporon moniliiforme)分离的对水杨酸特异性的脱羧酶。
酶可以以分离的形式使用(如例如以下中描述的：M.Sato等人，“Enzymaticcarboxylation of hydroxystilbenes by theγ-resorcylic acid decarboxylase fromRhizobium radiobacter WU-0108under reverse reaction conditions”，J.Mol.Catal.B：Enzymatic，2015，122，348)或以冻干的全细胞的形式使用，如例如以下中描述的：C.Wuensch等人，“Regioselective 1ortho-carboxylation of phenolscatalyzed by benzoic acid decarboxylases：a biocatalytic equivalent to theKolbe–Schmitt reaction”，RSC Adv.，2014，4，9673，根据以下方案2。
方案2
其中，c＝0(单羧基化)或c＝1(双羧基化)。
可以将化合物(A-I)在水或有机溶剂(例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、异丙醇、叔丁醇、1,6-二氧六环、丁-1-醇、丙酮、丁酮、甲苯、2-甲基四氢呋喃、正庚烷、环己烷，叔丁基甲醚)或水/有机溶剂混合物中的溶液加入到含有酶或全细胞(浓度为0.5mg/ml至50mg/ml)的微酸性pH的缓冲溶液(例如pH为5至7的磷酸盐缓冲液)中。可以将底物的浓度调节至1mM至1M。
然后可以将该混合物加入到1M至5M碳酸氢钾KHCO3水溶液中。可以将含有反应介质的烧瓶密封并在10℃至70℃下搅拌1小时至48小时。
通过加入强酸(例如HCl)可以终止反应，直至得到0至3的pH。可以将由此获得的水相使用有机溶剂(例如二乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷)萃取若干次。可以合并有机相并用硫酸钠干燥。可以在减压下蒸发溶剂，并可以通过硅胶柱色谱法纯化残余物。
酯化反应可以根据本领域技术人员已知的用于水杨酸型衍生物的酯化的方法进行。
在醇ROH溶液中的待酯化的中间体可以在无机酸(例如HCl或H2SO4)存在下回流加热1小时至24小时。在恢复到室温后，可以通过加入水(1体积至10体积)稀释反应介质，并可以使用有机溶剂(例如二乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷)将产物萃取若干次。可以合并有机相并用硫酸钠干燥。可以在减压下蒸发溶剂，并可以通过硅胶柱色谱法纯化残余物。
更特别地，式(III)和式(IV)的化合物可以根据下述方法制备。
根据与由(A-I)制备(I)的方法相同的方法，根据以下方案3和方案4，式(III)的化合物和式(IV)的化合物可以分别通过其中d和c如上所定义的前体(A-III)和其中d和c如上所定义的前体(A-IV)的羧基化来制备：
方案3
在制备式(III)的化合物的过程中，如以上方案3中所述的第一步骤可以使得形成下式(VI)的化合物：
在其中d和c如上定义的这些式(VI)的化合物中，d＝2且c＝0的下列化合物是新的。它们的制备如以下实施例2所示。
方案4
关于它们，根据以下方案5，式(V)的化合物可以根据制备(I)所述的方法通过化合物(W)的酯化来制备：
方案5
美容组合物
适用于本发明的组合物(即旨在实施本发明的组合物)可以是美容组合物，因此包含生理学上可接受的介质。
“生理学上可接受的介质”理解为是指与角质物质(例如皮肤，或身体的任何其他皮肤区域，特别是面部的皮肤、腋窝的皮肤)相容的介质，或者如上所定义的。生理学上可接受的介质优选是在美容上可接受的介质，即没有令人不快的气味、颜色或外观、并且与局部施用途径完全相容的介质。
以举例的方式，相对于组合物的总重量，根据本发明使用的美容组合物包含0.001重量％至30重量％、优选0.01重量％至10重量％、特别是0.5重量％至5重量％的量的至少一种式(I)、式(II)、式(II’)、式(III)、式(III’)、式(IV)或式(V)的化合物、其盐、其溶剂化物和/或其立体异构体。
根据本发明的组合物旨在局部施用。
该组合物可以另外包含通常用于设想的应用中的任何组分。
尤其可以提及水、溶剂、矿物油或有机油、蜡、颜料、填料、表面活性剂，除式(I)、式(II)、式(II’)、式(III)、式(III’)、式(IV)或式(V)的化合物之外的其它美容活性剂，或还有聚合物。例如，根据本发明的组合物可以包含至少一种选自以下的美容佐剂：例如水；有机溶剂，特别是C2-C6醇和C2-C10羧酸酯；烃油；硅油；氟化油；蜡；颜料；填料；染料；表面活性剂；乳化剂；UV屏蔽剂；成膜聚合物；亲水性胶凝剂或亲脂性胶凝剂；增稠剂；防腐剂；芳香剂；杀菌剂和气味吸收剂。
根据本发明的具体形式，根据本发明的组合物还可以另外含有一种或多种除臭活性剂和/或一种或多种止汗活性剂。
在根据本发明的组合物中，化合物(I)、(II)、(II’)、(III)、(III’)、(IV)和/或(V)也可以与除式(I)、式(II)、式(II’)、式(III)、式(III’)、式(IV)和/或式(V)的化合物之外的另外的抗老化活性剂或光保护活性剂一起使用。
在根据本发明的组合物中，化合物(I)、(II)、(II’)、(III)、(III’)、(IV)和/或(V)也可以与除式(I)、式(II)、式(II’)、式(III)、式(III’)、式(IV)和/或式(V)的化合物之外的另外的脱色素活性剂一起使用。
根据本发明的组合物还可以包含除式(I)、式(II)、式(II’)、式(III)、式(III’)、式(IV)和/或式(V)的化合物之外的至少一种另外的美容活性剂(例如脱皮剂、保湿剂、NO合成酶抑制剂、皮肤去收缩剂、紧致剂及其混合物)。
因此，根据本发明的组合物可以以抗老化组合物(特别是旨在对抗皮肤老化的外部迹象的护理组合物)的形式提供、和/或以光保护组合物的形式和/或以脱色素组合物的形式提供。
该组合物可以以通常用于美容领域的任何制剂形式提供；它尤其可以是任选地胶凝的水溶液的形式、任选地两相洗剂类型的分散体的形式、通过将脂肪相分散在水相(O/W)或将水相分散在脂肪相(W/O)中得到的乳液的形式、或三相(W/O/W或O/W/O)乳液的形式、或离子和/或非离子型囊泡分散体的形式。
本发明的组合物可以构成例如乳液、凝胶、乳膏或乳剂，或者也是棒，实际上甚至是气溶胶。
因此，组合物可以包含通常用于局部施用和设想的施用的任何组分。
当然，本领域技术人员将小心地选择这种或这些任选的另外的化合物和/或它们的量，使得根据本发明使用的式(I)、式(II)、式(II’)、式(III)、式(III’)、式(IV)或式(V)的化合物的有利性质没有或基本上没有受所设想的添加的不利影响，并且使得由此得到的组合物的性质与局部途径相容。
根据本发明的组合物可以具有用于面部和/或身体的护理产品或化妆产品的形式，并且例如以乳膏形式包装在罐中或以流体形式包装在管中或包装在泵动喷雾器中。
根据优选的实施方案，根据本发明的包含至少一种式(I)、式(II)、式(II’)、式(III)、式(III’)、式(IV)或式(V)的化合物的组合物配制在抗老化乳膏中和/或用于光保护的乳膏中和/或用于脱色素的乳膏中、甚至是棒中。
根据本发明的组合物可以通过美容领域中通常使用的任何已知方法来制备。
美容方法
本发明还涉及用于角质物质(特别是皮肤)的非治疗性美容处理的方法，包括向所述角质物质施用根据本发明所定义的组合物。
在该方法的一些实施方案中，将组合物施用于成熟皮肤和/或皱纹皮肤。
在该方法的一些实施方案中，将组合物施用于总体上希望使他们的皮肤的肤色或肉色增亮的人的皮肤。
在该方法的一些实施方案中，将组合物施用于表现出褐色色素沉着瑕疵或表现出由于老化产生的瑕疵的皮肤，或施用于希望对抗源自黑色素生成的褐色外观的个体的皮肤。
本发明的非治疗性美容方法通过局部施用根据本发明的组合物来进行。
局部施用包括根据使用这些组合物的常规技术对角质物质(特别是皮肤)外部施用美容组合物。
举例来说，根据本发明的美容方法可以通过例如每天施用根据本发明的组合物来进行，所述组合物可以例如以乳膏、凝胶、精华、乳液、乳剂、卸妆乳或晒后产品组合物的形式配制。
根据另一个实施方案，重复施用，例如每天1、2至3次，持续一天或更长时间，通常进行至少4周、实际上甚至4至15周，实际上甚至更长的持续期，其中有一个或多个停用期(如果合适的话)。
根据本发明的具体形式，旨在使皮肤的外观和/或质地更具吸引力的其他试剂也可以添加到根据本发明的组合物中。
本发明还涉及如上定义的美容组合物用于在美容上防止和/或处理皮肤老化迹象和/或提供光保护作用(例如抗氧化作用)的非治疗用途。
本发明还涉及如上定义的美容组合物用于在美容上防止和/或处理由于老化产生的瑕疵、用于使皮肤脱色素和/或使其增白和/或使其增亮的非治疗用途。
本发明还涉及本说明书中定义的组合物用于改善皮肤的紧致性的非治疗用途。
在整个说明书中，除非另有说明，否则表述“包括”应理解为与“包括至少一个”同义。
除非另有说明，否则表述“......和......之间”、“......和......之间的”以及“......到......之间的范围”应理解为是指包括端点。
提供以下示例作为本发明的非限制性说明。
实施例
实施例1：化合物X的制备
将底物(A-X)的甲醇溶液(1ml中50mg)加入到19ml的含有全细胞(651mg，产生从放射型根瘤菌分离的对2,6-二羟基苯甲酸特异性的脱羧酶)的pH 5.5的磷酸盐缓冲溶液中。随后将该混合物加入3M碳酸氢钾KHCO3水溶液中。将含有反应介质的烧瓶密封并在30℃下搅拌24小时。
加入6M HCl水溶液直至得到pH为2，终止反应。将由此获得的水相用乙酸乙酯(10ml)萃取4次。合并有机相并用硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇：90/10)纯化残余物，得到灰白色/黄色固体形式的产物(X)(产率：45％)。
1H NMR光谱和质谱符合预期的结构。
实施例2：化合物Y和化合物Y’的制备
将氧化白藜芦醇(A-Y)的甲醇溶液(1ml中50mg)加入到19ml的含有全细胞(651mg，产生从放射型根瘤菌分离的对2,6-二羟基苯甲酸特异性的脱羧酶)的pH 5.5的磷酸盐缓冲溶液中。随后将该混合物加入3M碳酸氢钾KHCO3水溶液中。将含有反应介质的烧瓶密封并在30℃下搅拌24小时。
加入6M HCl水溶液，直至得到pH为2，终止反应。将由此获得的水相用乙酸乙酯(10ml)萃取4次。合并有机相并用硫酸钠干燥。将溶剂在减压作用下蒸发。由此得到的粗反应产物对应于(Y)、(Y’)和(Y”)的混合物：
通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇：90/10)纯化残余物，以分离灰白色/黄色固体形式的产物(Y)(产率：66％)。
1H NMR光谱和质谱符合预期的结构。
实施例3：脱色素活性的验证
在以下测试的基础上证明了有效性：
防止或减少皮肤色素沉着和/或使皮肤增亮的效果的评价可以以下列方式进行。
通过如下在体外测定由正常人黑色素细胞产生的黑色素来进行式(I)的化合物的脱色素活性(黑色素产生的减少)的测量。
首先，培养正常的人黑色素细胞并分配到384个孔中。在24小时后，用含有待评价的式(I)的化合物的基质替换培养基。在测量最终光密度之前将细胞温育72小时，最终光密度测量黑色素细胞产生的黑色素的量。使用宽浓度范围的所评价的化合物进行剂量效应。因此，通过使黑色素的浓度和测量值相对应，可以确定以μM计的IC50：实现黑色素合成减少50％的浓度。
特别测试化合物W并显示脱色素效果。
因此，化合物W显示出对黑色素产生的抑制作用，IC50值为25μM，在测试的浓度范围内没有细胞毒性。不同浓度的测量值列于下表II中。
表II
实施例4：抗老化活性的证明
在以下测试的基础上证明了有效性：
透明质酸(HA)生物合成激活效果的评价可以以下列方式进行。
基因标志物表达
将人表皮角质形成细胞接种于48孔培养板中，在培养基中在37℃和5％的CO2下培养48小时，在最初24小时后更新培养基。在温育结束时，将培养基替换为含有或不含(对照)原料的测定基质，并将细胞再温育24小时。所有实验条件均以n＝3进行。在处理结束时，将细胞在PBS(不含CaCl2，不含MgCl2)中洗涤两次，根据制造商建议使用MagMAXTM-96总RNA分离试剂盒(Ambion cat n°AM8130)进行RNA提取。使用Labchip GX(Perkin Elmer)进行RNA定量和质量控制。通过两步RT-qPCR测量所选的标志物的相对表达。在第一步中，使用逆转录试剂盒(QIAGEN)并根据制造商建议进行逆转录。然后，使用测量掺入的480实时PCR系统(Roche)进行PCR实验。
特别地测试化合物W并显示对HAS3表达的效果。实际上，化合物W能够在30μM时增加HAS3标志物的表达而没有细胞毒性，与对照相比的倍数变化为2.45。测量值列在以下的表III和图I中。
表III
因此，化合物W能够刺激HAS3标志物通过角质形成细胞的表达，该标志物是编码透明质酸合酶的基因。因此，由于透明质酸是例如在真皮的机械性质中起主要作用的细胞外基质的重要组分，因此化合物W已经被证明改善皮肤紧致性，并且更主要地显示抗老化效果。
实施例5：根据本发明的组合物的实施例
所示化合物的百分比是相对于其中存在该化合物的组合物的总重量的重量百分比。
AM：活性物质
局部施用于皮肤的以上组合物可以减少褐色瑕疵。

Claims (17)

1.至少一种式(I)的化合物、其立体异构体中的一种、和/或其溶剂化物、和/或其盐中的一种用于处理和/或防止角质物质、优选皮肤的老化迹象和/或光老化迹象、和/或使角质物质、优选皮肤脱色素、增亮和/或增白的美容用途：
其中：
表示选自碳碳单键*-CH2-CH2-*或Z构型或E构型或其混合的双键*-CH＝CH-*的二价基团，
-b＝0或1，
-c＝0或1，
-d＝0、1或2，
应当理解成，如果c＝1，则d≥1且COOR’基团在相对于酚官能团的邻位上，并且
R和R’独立地表示氢原子、直链C1-C6烷基基团或支链C3-C6烷基基团，优选地表示氢原子、直链C1-C4烷基基团或支链C3-C4烷基基团。
2.如权利要求1所述的至少一种式(I)的化合物或其盐中的一种的用途，其中R和R’独立地表示氢原子或乙基基团，优选地其中R和R’表示氢原子。
3.如前述权利要求中任一项所述的至少一种式(I)的化合物、及其溶剂化物和/或其立体异构体和/或其盐的用途，所述至少一种式(I)的化合物选自以下化合物：
当表示碳碳双键*-CH＝CH-*时，式(I)的化合物优选为E构型的非对映异构体，所述式(I)的化合物特别是化合物W、其盐中的一种、其溶剂化物、和/或其立体异构体。
4.如权利要求1或2所述的至少一种式(II)的化合物、其立体异构体中的一种和/或其溶剂化物、和/或其盐中的一种用于处理和/或防止角质物质、优选皮肤的老化迹象和/或光老化迹象、和/或使角质物质、优选皮肤脱色素、增亮和/或增白的美容用途：
其中：
表示选自碳碳单键*-CH2-CH2-*或Z构型或E构型及其混合的双键*-CH＝CH-*的二价基团，
-c＝0或1，
-d’＝1或2，
应当理解成，如果c＝1，则COOR’基团在相对于酚官能团的邻位上，并且
R和R’独立地表示氢原子、直链C1-C6烷基基团或支链C3-C6烷基基团，优选地表示氢原子、直链C1-C4烷基基团或支链C3-C4烷基基团。
5.如前一项权利要求所述的至少一种式(II’)的化合物、其立体异构体中的一种、和/或其溶剂化物、和/或其盐中的一种用于处理和/或防止角质物质、优选皮肤的老化迹象和/或光老化迹象、和/或使角质物质、优选皮肤脱色素、增亮和/或增白的美容用途：
其中：
表示选自碳碳单键*-CH2-CH2-*或Z构型或E构型或其混合的双键*-CH＝CH-*的二价基团，
-c＝0或1，
-d”＝0或1，
应当理解成，如果c＝1，则COOR’基团在相对于酚官能团的邻位上，并且
R和R’独立地表示氢原子、直链C1-C6烷基基团或支链C3-C6烷基基团，优选地表示氢原子、直链C1-C4烷基基团或支链C3-C4烷基基团。
6.根据前述权利要求中任一项所述的美容用途，其中，所述美容用途涉及对抗和/或防止角质物质、特别是皮肤的老化迹象，特别是其中，所述美容用途涉及改善皮肤的机械性质、例如紧致性。
7.一种式(III)的化合物、其立体异构体中的一种、和/或其溶剂化物、和/或其盐中的一种：
其中：
c＝0或1，
应当理解成，如果c＝1，则COOR’基团在相对于酚官能团的邻位上，并且
R和R’独立地表示氢原子、直链C1-C6烷基基团或支链C3-C6烷基基团，优选地表示氢原子、直链C1-C4烷基基团或支链C3-C4烷基基团。
8.一种式(III’)的化合物、其立体异构体中的一种、和/或其溶剂化物、和/或其盐中的一种：
其中：
c＝0或1，
应当理解成，如果c＝1，则相应的羧酸酯官能团在相对于酚官能团的邻位上，并且
R和R’独立地表示氢原子、直链C1-C6烷基基团或支链C3-C6烷基基团，优选地表示氢原子、直链C1-C4烷基基团或支链C3-C4烷基基团。
9.如权利要求7或权利要求8所述的式(III)或式(III’)的化合物或其盐中的一种，其中，R和R’相同并代表氢原子或乙基基团，优选地R和R’代表氢原子。
10.选自如权利要求3所定义的化合物Y、化合物Y-Et、化合物Y’、化合物Y’-Et、化合物Z或化合物Z-Et的式(III)或式(III’)的化合物、其立体异构体中的一种、和/或其溶剂化物、和/或其盐中的一种，其中，构型是Z构型或E构型、优选是E构型。
11.一种式(IV)的化合物、其立体异构体中的一种、和/或其溶剂化物、和/或其盐中的一种，
其中：
-c＝0或1，
-d＝0、1或2，
应当理解成，如果c＝1，则d≥1且COOR’基团在相对于酚官能团的邻位上，并且
R和R’独立地表示氢原子、直链C1-C6烷基基团或支链C3-C6烷基基团，优选地表示氢原子、直链C1-C4烷基基团或支链C3-C4烷基基团。
12.如前一项权利要求所述的式(IV)的化合物或其盐中的一种，其中，R和R’相同并代表氢原子或乙基基团，并且优选地R和R’代表氢原子，所述化合物特别地选自如权利要求3所定义的化合物X和化合物X-Et、其立体异构体中的一种、和/或其溶剂化物、和/或其盐中的一种，构型是Z构型或E构型、优选是E构型。
13.一种式(V)的化合物、其立体异构体中的一种、和/或其溶剂化物、和/或其盐中的一种，
其中：
R表示直链C1-C6烷基基团或支链C3-C6烷基基团、优选直链C1-C4烷基基团或支链C3-C4烷基基团。
14.如前一项权利要求所述的式(V)的化合物，其中，R表示乙基基团，所述化合物对应于如权利要求3所定义的化合物W-Et、其立体异构体中的一种、和/或其溶剂化物，构型是Z构型或E构型、优选是E构型。
15.一种组合物、优选美容组合物，所述组合物包含在生理学上可接受的介质中的如权利要求7至14中任一项中所定义的至少一种式(III)、式(III’)、式(IV)或式(V)的化合物。
16.一种用于美容处理角质物质、特别是皮肤的方法，包括向所述角质物质施用组合物、优选美容组合物，所述组合物包含至少一种如权利要求1至3中任一项中所定义的式(I)的化合物、至少一种如权利要求4中所定义的式(II)的化合物、至少一种如权利要求5中所定义的式(II’)的化合物、至少一种如权利要求7至10中任一项中所定义的式(III)或式(III’)的化合物、至少一种如权利要求10或11中所定义的式(IV)的化合物、或至少一种如权利要求13或14中所定义的式(V)的化合物。
17.如前一项权利要求所述的用于美容处理角质物质的方法，所述方法用于处理和/或防止皮肤老化迹象和/或用于保护角质物质、特别是皮肤免受UV辐射的影响，和/或用于使角质物质、优选皮肤脱色素、增亮和/或增白，特别是用于对抗和/或防止角质物质、优选皮肤的老化迹象。
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