CN109200196B - 金钗石斛生物碱眼贴膜及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种可调节渗透率的金钗石斛生物碱眼贴膜及其制备方法，金钗石斛生物碱眼贴膜，由以下重量百分比的原料制成：金钗石斛生物碱2～10份、决明子蒽醌1～5份、菊花黄酮1～5份、密蒙花黄酮1～5份、越橘黄酮1～5份、冰片1～5份、牛磺酸1～3份、维生素C1～3份。金钗石斛生物碱眼贴膜的制备方法包括：通过原料液配制、眼贴膜贮库混合液配制、涂布、干燥、切割、包装等主要工序制成。该金钗石斛生物碱眼贴膜高分子骨架材料由卡波姆、羟丙基甲基纤维素及聚乙烯醇等组成，根据不同人群的治疗需求，通过改变骨架材料配比来调节眼贴膜中生物碱的释放速率，可得到不同皮肤渗透率的金钗石斛生物碱眼贴膜。

Description

金钗石斛生物碱眼贴膜及其制备方法
技术领域
本发明涉及护眼贴技术领域，具体涉及一种具有眼保护作用的可调节渗透率的金钗石斛生物碱眼贴膜及其制备方法。
背景技术
眼睛是心灵的窗户，是我们人类感官中最重要的器官，然而随着科技的发展，在工作、生活中越来越离不开手机、电脑等现代电子产品，而大量电子产品的使用势必将造成对眼睛的伤害，主要体现在上班族的视疲劳，以及近视人数的逐年增加，并向低龄化发展。国人已逐步认识到养护眼睛的重要性，在这一领域的研究和开发已越来越受到重视。
申请号为201510381017.0(申请公布号为CN 106267169 A)的中国发明专利申请公开了一种铁皮石斛护眼贴的配方。该发明是根据眼科专家的经验方研究而成的，按这种铁皮石斛护眼贴的配方制成的护眼贴能起到非常好的护眼效果，其配方如下：铁皮石斛0.1-20克，红景天1-50克，枸杞子1-50克，桑叶1-50克，胶原蛋白粉1-20克，防腐剂0.01-1克，透明质酸钠1-5克，白糖适量，以上共精制成液体1公斤，用于浸泡无纺布。但该发明的生产设备投资大，生产工艺要求高，只适合于药厂和具备条件的化妆品企业生产。
申请号为201610071717.4(申请公布号为CN 105641401 A)的中国发明专利申请公开了一种中药护眼贴，它涉及护眼贴技术领域。将灵芝、野菊花、甘草、决明子、白芷、黄柏、枸杞、麦冬、金银花、生地、桑叶、川芎、葛根和薄荷叶放入5倍重量的蒸馏水中浸泡，然后煎煮30-40分钟后，将滤液进行过滤，滤液进行减压浓缩成浓缩液备用；将蚕丝贴布剪裁成椭圆形后浸渍于浓缩液中，进行高温灭菌消毒后，每片蚕丝贴布连同浓缩液一起封装入铝塑覆膜袋中进行密封即可。在配方中加入具有活血、散风清热、平肝明目功能的中药成分，具有治疗假性近视、预防治疗干眼病，护眼亮眼等多重功效。同时还能改善或缓解视力障碍、眼困倦、畏光、酸痛、流泪、异物感、眼干涩、眼痉挛等视疲劳症状，此护眼贴比传统的药物治疗相比更方便快捷。
申请号为201611169382.6(申请公布号为CN 106728937 A)的中国发明专利申请公开了一种治疗眼疾的中药，它包括以下重量份配比的组分，夏枯草3～5、决明子3～5、珍珠2～3、丹参2～3、菊花3～5、密蒙花3～5、蒺藜3～5、石斛1～2、木贼3～5、太子参2～3、川芎3～5、熟地黄3～5、白术3～5、茯苓3～5、薄荷3～5、万寿菊3～5；还公开了上述中药的制备方法，通过上述药物成分的配合使用，对视疲劳及眼睛不适引起的眼干、眼涩、眼胀、眼痒、眼流泪及青少年假性近视、弱视等视力不良人群治疗效果明显，能够促进眼睛健康，且纯中药成分，无副作用，使用安全。
申请号为201710222171.2(申请公布号为CN 107137599 A)的中国发明专利申请公开了一种花青素配方眼贴，它包括如下重量份的组分：越橘花青素提取液2～3份，黄连2～5份，黄芩2～5份，石斛2～5份，参地2～5份，藏红花2～5份，冰片2～5份，密蒙花2～3份，薄荷2～3份。该发明属于医疗卫生技术领域，具体是提供了一种可预防眼部干眼病变，有效缓解眼部疲劳，对抗视力下降，滋润眼部，缓解眼部干燥，对于干眼患者尤其效果显著的花青素配方眼贴及其制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种可调节渗透率的金钗石斛生物碱眼贴膜及其制备方法和应用，该金钗石斛生物碱眼贴膜具有眼保护的作用。
一种金钗石斛生物碱眼贴膜，其有效成分由以下重量百分比的原料制成：
Figure BDA0001859981720000021
本发明中，各组分组合在一起，能够产生协同作用，有效成分能够透过皮肤通过穴位释放，再通过经络运输，抵达作用靶点，有效缓解因用眼过度或其他原因引起的眼胀、眼干、头痛、头晕、眼眶胀痛等症状，对青少年近视、老花眼、视物模糊、白内障、青光眼有辅助治疗作用。
作为优选，所述的金钗石斛生物碱眼贴膜，其有效成分由以下重量百分比的原料制成：
Figure BDA0001859981720000031
进一步优选，所述的金钗石斛生物碱眼贴膜中，所述的金钗石斛生物碱、决明子蒽醌、菊花黄酮、密蒙花黄酮、越橘黄酮、冰片、牛磺酸和维生素C的质量比为5:2:2:2:2:1:1:1。该质量比下，上述功效成分协同作用更强。即所述的金钗石斛生物碱眼贴膜，其有效成分由以下重量百分比的原料制成：
Figure BDA0001859981720000032
所述的金钗石斛生物碱的制备包括：
向金钗石斛粗粉加10倍体积量的体积百分数70％乙醇水溶液回流提取2小时，如此共提取2次，合并滤液减压浓缩至无醇味后用质量百分数5％的盐酸水溶液溶解，抽滤，酸水溶液经石油醚萃取3次，用浓氨水碱化至pH10.0，碱水液经三氯甲烷萃取2次，浓缩，干燥后得到。
所述的决明子蒽醌的制备：向决明子粗粉加10倍体积量体积百分数80％乙醇水溶液回流提取2h，共提取3次，合并提取液减压浓缩，干燥后得到。
所述的菊花黄酮的制备：向菊花饮片加25倍体积量体积百分数40％乙醇水溶液回流提取2h，提取液减压浓缩，干燥后得到。
所述的密蒙花黄酮的制备：向密蒙花饮片加30倍体积量体积百分数60％乙醇水溶液回流提取3h，提取液减压浓缩，干燥后得到。
所述的越橘黄酮的制备：向越桔饮片加50倍体积量体积百分数80％乙醇水溶液回流提取30min，提取液减压浓缩，干燥后得到。
可调节渗透率的金钗石斛生物碱眼贴膜高分子骨架材料由卡波姆(Carbomer)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)及聚乙烯醇(PVA)等组成。根据不同人群的治疗需求，通过改变骨架材料配比来调节眼贴膜中生物碱的释放速率，可得到不同皮肤渗透率的金钗石斛生物碱眼贴膜。
一种金钗石斛生物碱眼贴膜的制备方法，包括以下步骤：
(1)按配方比例称取金钗石斛生物碱眼贴膜的有效成分的各原料，加乙醇溶解，混匀，得到原料混合物溶液。
(2)取卡波姆、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇加蒸馏水于40℃～60℃(进一步优选45℃～55℃，最优选50℃)水浴充分溶胀，加入透明质酸钠、月桂氮卓酮、甘油、十二烷基硫酸钠、羟苯甲酯，超声溶解，得到骨架材料溶液；
(3)将步骤(1)制备的原料混合物溶液加入到步骤(2)制备的骨架材料溶液中，搅拌混匀，用三乙醇胺调节pH值，真空脱气，得到金钗石斛生物碱眼贴膜贮库混合液。
(4)将步骤(3)制备的金钗石斛生物碱眼贴膜贮库混合液用涂布机涂成的均匀膜层，于50℃～70℃烘20～40分钟，冷却后覆盖上保护层，之后用切段机切割成需要的形状和大小，紫外线照射，真空包装，得到金钗石斛生物碱眼贴膜，于阴凉干燥处保存。
步骤(2)中，所述的骨架材料溶液由以下质量百分数的原料制成：
Figure BDA0001859981720000041
在该用量范围内，可调节有效成分的释放速率。
进一步优选，所述的骨架材料溶液由以下质量百分数的原料制成：
Figure BDA0001859981720000051
在该用量范围内，可调节有效成分的释放速率。
最优选，所述的骨架材料溶液由以下质量百分数的原料制成：
Figure BDA0001859981720000052
在该用量范围内，可调节有效成分的释放速率。
步骤(3)中，用三乙醇胺调节pH至6.5～7.0，在该pH值下，有助于有效成分的释放和稳定。
步骤(4)中，于50℃～70℃烘20～40分钟，进一步优选，于55℃～70℃烘25～35分钟，最优选，于60℃烘30分钟。
切割的形状和大小根据适应症的需要和市场的需要进行制定。
紫外线照射20～40分钟，进一步优选，紫外线照射25～35分钟，最优选，紫外线照射30分钟。
本发明中，重用金钗石斛生物碱。金钗石斛Dendrobium nobile Lindl.为兰科石斛属附生草本植物，早在《神农本草经》中就有记载，并被列为上品，具有养胃生津、滋阴清热、明目的功效，常用于治疗各种眼疾，中药处方“清睛粉”就由金钗石斛、麦冬等组成，具有滋阴散热、疏风清热、通络散结、退翳明目的功效，用于联合翼状胬肉切除、角膜移植手术，效果明显。“石斛夜光丸”由金钗石斛、人参等25味中药材组成，对治疗白内障、青光眼、视神经炎等有很好疗效。现代药理研究表明生物碱是金钗石斛主要的有效化学成分之一，金钗石斛生物碱对晶状体上皮细胞、视网膜神经节细胞和色素上皮细胞脂质过氧化均有抑制作用，是金钗石斛治疗白内障等眼部疾患的主要物质基础。
本发明中，将金钗石斛生物碱结合决明子蒽醌、菊花黄酮、密蒙花黄酮、越橘黄酮、冰片、牛磺酸、维生素C制成金钗石斛生物碱眼贴膜。决明子，以其有明目之功而名之，蒽醌是其主要有效成分；菊花黄酮具有扩张脑血管、改善微循环、扩张冠状动脉和降血压作用；密蒙花黄酮具有抗炎、抗氧化、抗血管内皮细胞增生等作用，临床用于干眼症、白内障、角膜软化、两眼羞明等疗效较好；越橘黄酮中主要成分为花色甙类物质，是欧洲各国传统的护眼食疗植物提取物，具有抗氧化、清除自由基、改善视力的作用，还可增加视网膜中视紫质的产生；冰片具有通诸窍，散郁火，明目，去目赤肤翳之功效，同时还能引药入穴，协助有效成分的快速渗透和输送；牛磺酸对维持视细胞的结构和功能具有重要作用，体内视网膜中牛磺酸浓度下降将导致光感受器结构的破坏；维生素C对视网膜光化学损伤及晶状体囊膜细胞具有保护作用。综上述，上述各种物质相互作用，相互增强，产生协同作用，根据实验结构，本发明对用吗替麦考酚酯诱导的斑马鱼眼部细胞凋亡具有保护作用。
本发明的金钗石斛生物碱眼贴膜通过眼部周围的攒竹穴、鱼腰穴、丝竹空穴、瞳子髎穴、球后穴、承泣穴、睛明穴等穴位的吸收以及经络的输送，起到改善眼部疲劳、辅助治疗眼部疾病等护眼作用。攒竹穴位于眉毛内侧边缘凹陷处，此穴可迅速的缓解眼睑跳动、目视不明、目赤肿痛、迎风流泪、眼睛充血等症状；鱼腰穴位于瞳孔直上，眉毛中间的位置，可镇静安神、疏风通络；丝竹空穴位于眉梢凹陷处，常用于治疗目赤肿痛、眼睑闰动等症状；瞳子髎穴位于眼睛外侧一厘米处，此穴不仅可以促进眼部血液循环、消除眼部疲劳，还可以有效地延缓眼睑皮肤下垂、去除眼角皱纹。球后穴位于眼眶下缘外1/4与内3/4的交界处，此穴可清肝明目，对治疗视神经萎缩，视神经炎，近视，青光眼，玻璃体浑浊，内斜视等有帮助；承泣穴位于瞳孔直下，眼球与眼眶下缘之间，是治疗眼疾中非常重要的穴道之一，配合其他相关穴位一同治疗近视、夜盲、老花、白内障等多种眼部疾病的效果非常明显；睛明穴位于目内眦角上方凹陷处，可降温除浊、清热明目、开窍守神。
本发明中，可调节渗透率的金钗石斛生物碱眼贴膜高分子骨架材料由卡波姆(Carbomer)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)及聚乙烯醇(PVA)等组成；根据视疲劳、近视、白内障、青光眼等不同人群的治疗需求，通过改变骨架材料配比来调节眼贴膜中生物碱的释放速率，可得到快速、中速、慢速等不同皮肤渗透率的金钗石斛生物碱眼贴膜。本发明眼贴膜通过穴位经络的吸收输送，作用更为直接。本发明眼贴膜剂使用方便，便于随时观察、了解病情变化，随时加减更换，更为安全。
与现有技术相比，具有如下优点：
本发明是依据传统中医理论、现代医学、现代药理学和现代生命科学的研究结果进行配方设计，依托中医针灸经络原理和现代透皮释放技术，有效成分能够透过皮肤通过穴位释放，再通过经络运输，抵达作用靶点，有效缓解因用眼过度或其他原因引起的眼胀、眼干、头痛、头晕、眼眶胀痛等症状，对青少年近视、老花眼、视物模糊、白内障、青光眼有辅助治疗作用。
本发明为可调节渗透率的金钗石斛生物碱眼贴膜，根据不同人群的治疗需求，通过改变骨架材料配比来调节眼贴膜中生物碱的释放速率，可得到不同皮肤渗透率的金钗石斛生物碱眼贴膜。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明，但这些实施例不得用于解释对本发明保护范围的限制。
实施例1
本实施例金钗石斛生物碱眼贴膜，其原料配比为：
原料：金钗石斛生物碱(制备方法：金钗石斛粗粉加10倍体积量体积百分数70％乙醇水溶液回流提取2小时，如此共提取2次，合并滤液减压浓缩至无醇味后用质量百分数5％的盐酸水溶液溶解，抽滤，酸水溶液经石油醚萃取3次，用浓氨水碱化至pH10.0，碱水液经三氯甲烷萃取2次，浓缩，干燥)5g，决明子蒽醌(制备方法：决明子粗粉加10倍体积量体积百分数80％乙醇水溶液回流提取2h，共提取3次，合并提取液减压浓缩，干燥)2g，菊花黄酮(制备方法：菊花饮片加25倍体积量体积百分数40％乙醇水溶液回流提取2h，提取液减压浓缩，干燥)2g，密蒙花黄酮(制备方法：密蒙花饮片加30倍体积量体积百分数60％乙醇水溶液回流提取3h，提取液减压浓缩，干燥)2g，越橘黄酮(制备方法：越桔饮片加50倍体积量体积百分数80％乙醇水溶液回流提取30min，提取液减压浓缩，干燥)2g，冰片1g，牛磺酸1g和维生素C1g。
按照下述具体方式进行制备：
(1)按配方比例称取各原料，加适量乙醇溶解，混匀，得到原料混合物溶液(A)。
(2)骨架材料溶液由以下质量百分数的原料制成，取卡波姆(4％)、羟丙基甲基纤维素(6％)、聚乙烯醇(5％)加蒸馏水(余量)于50℃水浴充分溶胀，加入透明质酸钠(1％)、月桂氮卓酮(1.5％)、甘油(5％)、十二烷基硫酸钠(1.5％)、羟苯甲酯(0.2％)，超声溶解，得到骨架材料溶液。
(3)将步骤(1)的原料混合物溶液(A)加入步骤(2)的骨架材料溶液，搅拌混匀，用适量三乙醇胺调节pH值至6.8，真空脱气，得到金钗石斛生物碱眼贴膜贮库混合液(B)。
(3)将步骤(2)的眼贴膜贮库混合液(B)用涂布机涂成一定厚度的均匀薄层，于60℃烘30分钟，冷却后覆盖上保护层。
(4)用切段机切割成需要的形状和大小，紫外线照射30分钟，真空包装。于阴凉干燥处保存。
本实施例金钗石斛生物碱眼贴膜为快速渗透型。
实施例2
本实施例金钗石斛生物碱眼贴膜，其原料配比为：
原料：金钗石斛生物碱5g，决明子蒽醌2g，菊花黄酮2g，密蒙花黄酮2g，越橘黄酮2g，冰片1g，牛磺酸1g和维生素C1g。
按照下述具体方式进行制备：
(1)按配方比例称取各原料，加适量乙醇溶解，混匀，得到原料混合物溶液(A)。
(2)骨架材料溶液由以下质量百分数的原料制成，取卡波姆(4％)、羟丙基甲基纤维素(8％)、聚乙烯醇(5％)加蒸馏水(余量)于50℃水浴充分溶胀，加入透明质酸钠(1％)、月桂氮卓酮(1.5％)、甘油(5％)、十二烷基硫酸钠(1.5％)、羟苯甲酯(0.2％)，超声溶解，得到骨架材料溶液。
(3)将步骤(1)的原料混合物溶液(A)加入步骤(2)的骨架材料溶液，搅拌混匀，用适量三乙醇胺调节pH值至6.5，真空脱气，得到金钗石斛生物碱眼贴膜贮库混合液(B)。
(4)将步骤(3)的眼贴膜贮库混合液(B)用涂布机涂成一定厚度的均匀薄层，于60℃烘30分钟，冷却后覆盖上保护层。用切段机切割成需要的形状和大小，紫外线照射30分钟，真空包装。于阴凉干燥处保存。
本实施例金钗石斛生物碱眼贴膜为亚快速渗透型。
实施例3
本实施例金钗石斛生物碱眼贴膜，其原料配比为：
原料：金钗石斛生物碱5g，决明子蒽醌2g，菊花黄酮2g，密蒙花黄酮2g，越橘黄酮2g，冰片1g，牛磺酸1g和维生素C1g。
按照下述具体方式进行制备：
(1)按配方比例称取各原料，加适量乙醇溶解，混匀，得到原料混合物溶液(A)。
(2)骨架材料溶液由以下质量百分数的原料制成，取卡波姆(6％)、羟丙基甲基纤维素(6％)、聚乙烯醇(5％)加蒸馏水(余量)于50℃水浴充分溶胀，加入透明质酸钠(1％)、月桂氮卓酮(1.5％)、甘油(5％)、十二烷基硫酸钠(1.5％)、羟苯甲酯(0.2％)，超声溶解，得到骨架材料溶液。
(3)将步骤(1)的原料混合物溶液(A)加入到步骤(2)的骨架材料溶液中，搅拌混匀，用适量三乙醇胺调节pH值至6.7，真空脱气，得到金钗石斛生物碱眼贴膜贮库混合液(B)。
(4)将步骤(3)的眼贴膜贮库混合液(B)用涂布机涂成一定厚度的均匀薄层，于60℃烘30分钟，冷却后覆盖上保护层。用切段机切割成需要的形状和大小，紫外线照射30分钟，真空包装。于阴凉干燥处保存。
本实施例金钗石斛生物碱眼贴膜为中速渗透型。
实施例4
本实施例金钗石斛生物碱眼贴膜，其原料配比为：
原料：金钗石斛生物碱5g，决明子蒽醌2g，菊花黄酮2g，密蒙花黄酮2g，越橘黄酮2g，冰片1g，牛磺酸1g和维生素C1g。
按照下述具体方式进行制备：
(1)按配方比例称取各原料，加适量乙醇溶解，混匀，得到原料混合物溶液(A)。
(2)骨架材料溶液由以下质量百分数的原料制成，取卡波姆(6％)、羟丙基甲基纤维素(8％)、聚乙烯醇(5％)加蒸馏水(余量)于50℃水浴充分溶胀，加入透明质酸钠(1％)、月桂氮卓酮(1.5％)、甘油(5％)、十二烷基硫酸钠(1.5％)、羟苯甲酯(0.2％)，超声溶解，得到骨架材料溶液。
(3)将步骤(1)的原料混合物溶液(A)加入到步骤(2)的骨架材料溶液中，搅拌混匀，用适量三乙醇胺调节pH值至6.9，真空脱气，得到金钗石斛生物碱眼贴膜贮库混合液(B)。
(4)将步骤(3)的眼贴膜贮库混合液(B)用涂布机涂成一定厚度的均匀薄层，于60℃烘30分钟，冷却后覆盖上保护层。用切段机切割成需要的形状和大小，紫外线照射30分钟，真空包装。于阴凉干燥处保存。
本实施例金钗石斛生物碱眼贴膜为中速渗透型。
实施例5
本实施例金钗石斛生物碱眼贴膜，其原料配比为：
原料：金钗石斛生物碱5g，决明子蒽醌2g，菊花黄酮2g，密蒙花黄酮2g，越橘黄酮2g，冰片1g，牛磺酸1g和维生素C1g。
按照下述具体方式进行制备：
(1)按配方比例称取各原料，加适量乙醇溶解，混匀，得到原料混合物溶液(A)。
(2)骨架材料溶液由以下质量百分数的原料制成，取卡波姆(8％)、羟丙基甲基纤维素(6％)、聚乙烯醇(5％)加蒸馏水(余量)于50℃水浴充分溶胀，加入透明质酸钠(1％)、月桂氮卓酮(1.5％)、甘油(5％)、十二烷基硫酸钠(1.5％)、羟苯甲酯(0.2％)，超声溶解，得到骨架材料溶液。
(3)将步骤(1)的原料混合物溶液(A)加入到步骤(2)的骨架材料溶液中，搅拌混匀，用适量三乙醇胺调节pH值至7.0，真空脱气，得到金钗石斛生物碱眼贴膜贮库混合液(B)。
(4)将步骤(3)的眼贴膜贮库混合液(B)用涂布机涂成一定厚度的均匀薄层，于60℃烘30分钟，冷却后覆盖上保护层。用切段机切割成需要的形状和大小，紫外线照射30分钟，真空包装。于阴凉干燥处保存。
本实施例金钗石斛生物碱眼贴膜为亚慢速渗透型。
实施例6
本实施例金钗石斛生物碱眼贴膜，其原料配比为：
原料：金钗石斛生物碱5g，决明子蒽醌2g，菊花黄酮2g，密蒙花黄酮2g，越橘黄酮2g，冰片1g，牛磺酸1g和维生素C1g。
按照下述具体方式进行制备：
(1)按配方比例称取各原料，加适量乙醇溶解，混匀，得到原料混合物溶液(A)。
(2)骨架材料溶液由以下质量百分数的原料制成，取卡波姆(8％)、羟丙基甲基纤维素(8％)、聚乙烯醇(5％)加蒸馏水(余量)于50℃水浴充分溶胀，加入透明质酸钠(1％)、月桂氮卓酮(1.5％)、甘油(5％)、十二烷基硫酸钠(1.5％)、羟苯甲酯(0.2％)，超声溶解，得到骨架材料溶液。
(3)将步骤(1)的原料混合物溶液(A)加入到步骤(2)的骨架材料溶液中，搅拌混匀，用适量三乙醇胺调节pH值至6.5～7.0，真空脱气，得到金钗石斛生物碱眼贴膜贮库混合液(B)。
(4)将步骤(3)的眼贴膜贮库混合液(B)用涂布机涂成一定厚度的均匀薄层，于60℃烘30分钟，冷却后覆盖上保护层。用切段机切割成需要的形状和大小，紫外线照射30分钟，真空包装。于阴凉干燥处保存。
本实施例金钗石斛生物碱眼贴膜为慢速渗透型。
渗透速率实验
一、金钗石斛生物碱眼贴膜高分子骨架材料配方筛选
金钗石斛生物碱眼贴膜高分子骨架材料由卡波姆(Carbomer)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)及聚乙烯醇(PVA)等组成。根据不同人群的治疗需求，通过改变骨架材料配比(表1)来调节眼贴膜中生物碱的释放速率，可得到不同皮肤渗透率的金钗石斛生物碱眼贴膜(表2)。
表1骨架材料配方(％)
配方号 卡波姆 羟丙基甲基纤维素 聚乙烯醇
1 4 6 5
2 4 8 5
3 6 6 5
4 6 8 5
5 8 6 5
6 8 8 5
注：高分子材料型号Carbomer 940，HPMC K15M，PVA 1788；眼贴膜制备即实施例1、2、3、4、5、6，并对应配方号1、2、3、4、5、6。
二、不同骨架材料配方的金钗石斛生物碱眼贴膜释放度试验
取本品照释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第四法)，以蒸馏水900mL为溶剂，转速每分钟50转，温度32℃±0.5℃，依法操作，于0.5、1、1.5、2、2.5、3小时，抽取5mL溶液，补加同温度的5mL介质于容器内。HPLC法测定释放液中的石斛碱含量，计算释放度(见表2)。
表2不同配方的金钗石斛生物碱眼贴膜体外释放度(n＝6)
Figure BDA0001859981720000121
三、不同骨架材料配方的金钗石斛生物碱眼贴膜皮肤渗透率测定
志愿者8名，男性5名，女性3名，平均年龄为31±9岁。参照美国FDA局部给药的皮肤药物动力学试验方法进行。自制石斛眼贴膜，用模具切割成5cm2大小的面积，将贴膜贴于志愿者上臂内侧，于2小时后取下各志愿者的贴膜，与擦洗试验部位残余量的棉签以及第一、第二次皮肤剥离的胶带纸一起放入容量瓶计为贴膜石斛碱残余量，另用胶带纸再剥离角质层十次，投入容量瓶，测定含量，计为角质层石斛碱量。贴膜石斛碱含量减去贴膜残余量及角质层石斛碱量即为石斛碱的皮肤透入量，由此计算石斛碱的平均渗透率。间隔一周后，试验另一配方。结果见表3。
表3不同骨架材料配方的金钗石斛生物碱眼贴膜皮肤平均渗透率(n＝8)
配方号 平均渗透率(％)
1 78±16
2 75±19
3 57±14
4 50±11
5 28±7
6 25±6
注：石斛碱皮肤渗透率％＝[贴膜石斛碱含量-(贴膜石斛碱残余量+角质层石斛碱量)/贴膜石斛碱含量]×100％
四、小结
渗透速率实验表明：通过改变卡波姆、羟丙基甲基纤维素及聚乙烯醇等骨架材料配比可调节金钗石斛生物碱眼贴膜中生物碱的释放速率，得到不同皮肤渗透率的金钗石斛生物碱眼贴膜，满足不同人群的治疗需求。
药效试验
一、金钗石斛生物碱眼保护作用评价
1实验材料
实施例1制备的金钗石斛生物碱眼贴膜的有效成分(浓度以金钗石斛生物碱计，下同)，临用时用DMSO配制成200和10mg/mL母液，按需稀释。吗替麦考酚酯(霉酚酸吗啉乙酯)，还原型谷胱甘肽(GSH)。解剖显微镜、电动聚焦连续变倍荧光显微镜、精密电子天平、6孔板。
野生型AB品系斑马鱼，以自然成对交配繁殖方式进行。年龄为1dpf，共180尾，每实验组为30尾。斑马鱼饲养于28℃的养鱼用水中(水质：每1L反渗透水中加入200mg速溶海盐，电导率为480～510μS/cm；pH为6.9～7.2；硬度为53.7～71.6mg/L CaCO3)，实验动物使用许可证号为：SYXK(浙)2012-0171。饲养管理符合国际AAALAC认证的要求。
2实验方法
2.1最大耐受浓度(MTC)测定
随机选取210尾受精后1dpf野生型AB品系斑马鱼于六孔板中，每孔(实验组)均处理30尾斑马鱼，用吗替麦考酚酯诱导建立眼部细胞凋亡模型，分别水溶给予实施例1制备的金钗石斛生物碱眼贴膜的有效成分1、10、100、250和500μg/mL浓度，同时设置正常对照组(养鱼用水处理斑马鱼)和模型对照组，每孔(实验组)容量为3mL。处理1天后观察记录斑马鱼的表型和死亡情况，确定实施例1制备的金钗石斛生物碱眼贴膜的有效成分对斑马鱼的MTC。
2.2实验分组
根据浓度摸索实验结果，实施例1制备的金钗石斛生物碱眼贴膜的有效成分在100μg/mL浓度不诱发斑马鱼死亡，且未见明显毒性表型，250和500μg/mL浓度均出现严重的心包水肿和心率减慢。因此，确定实施例1制备的金钗石斛生物碱眼贴膜的有效成分对斑马鱼的MTC为100μg/mL，实施例1制备的金钗石斛生物碱眼贴膜的有效成分的实验浓度宜设置为：11μg/mL(1/9MTC)、33μg/mL(1/3MTC)和100μg/mL(MTC)。根据实验要求，实验共分为6组，实验1组：正常对照组(养鱼用水处理斑马鱼)；实验2组：模型对照组(用吗替麦考酚酯处理野生型AB品系斑马鱼建立斑马鱼眼部细胞凋亡模型)；实验3组：阳性对照药GSH 615μg/mL；实验4组：实施例1制备的金钗石斛生物碱眼贴膜的有效成分11μg/mL；实验5组：实施例1制备的金钗石斛生物碱眼贴膜的有效成分33μg/mL；实验6组：实施例1制备的金钗石斛生物碱眼贴膜的有效成分100μg/mL。
2.3斑马鱼眼保护作用评价
随机选取180尾1dpf野生型AB品系斑马鱼于六孔板中，每孔(实验组)均处理30尾斑马鱼，用吗替麦考酚酯诱导建立眼部细胞凋亡模型，分别水溶给予实施例1制备的金钗石斛生物碱眼贴膜的有效成分11、33和100μg/mL浓度，阳性对照药GSH 615μg/mL浓度，同时设置正常对照组和模型对照组，每孔(实验组)容量为3mL。处理1天后，吖啶橙染色，每组随机取10条斑马鱼在荧光显微镜下观察斑马鱼眼部凋亡细胞，拍照并保存图片。用尼康NIS-Elements D 3.10高级图像处理软件进行图像分析，计算斑马鱼眼部凋亡细胞荧光强度(S)，以眼部凋亡细胞荧光强度的统计学意义评价实施例1制备的金钗石斛生物碱眼贴膜的有效成分对斑马鱼的眼保护作用。实施例1制备的金钗石斛生物碱眼贴膜的有效成分对斑马鱼的眼保护作用计算公式如下：
Figure BDA0001859981720000141
2.4统计分析
统计学处理结果用mean±SE表示，统计学分析采用方差分析和Dunnett’s T-检验进行统计学分析，p<0.05表明具有显著性差异。
3实验结果
3.1最大耐受浓度(MTC)
实施例1制备的金钗石斛生物碱眼贴膜的有效成分在100μg/mL浓度下不诱发斑马鱼死亡，且未见明显毒性表型，而250、500μg/mL浓度出现明显的心包水肿、心率减慢。因此，确定实施例1制备的金钗石斛生物碱眼贴膜的有效成分对斑马鱼眼保护作用的MTC为100μg/mL。详见表4。
表4实施例1制备的金钗石斛生物碱眼贴膜的有效成分处理后“浓度-致死率”结果
Figure BDA0001859981720000151
3.2实施例1制备的金钗石斛生物碱眼贴膜的有效成分对斑马鱼眼保护作用评价
模型对照组斑马鱼眼部凋亡细胞荧光强度(90640像素)与正常对照组眼部凋亡细胞荧光强度(64714像素)比较p<0.001，表明吗替麦考酚酯对斑马鱼有诱导眼部凋亡的作用。
阳性对照药GSH斑马鱼眼部凋亡细胞荧光强度(45908像素)与模型对照组眼部凋亡细胞荧光强度比较p<0.001，凋亡抑制作用为173％，表明GSH对斑马鱼具有眼保护作用。
浓度为11、33和100μg/mL的实施例1制备的金钗石斛生物碱眼贴膜的有效成分斑马鱼眼部凋亡细胞荧光强度分别为83265、58316和123196像素，凋亡抑制作用分别为28％、125％和-126％，与模型对照组比较，各组为p>0.05、p<0.001和p<0.001。表明实施例1制备的金钗石斛生物碱眼贴膜的有效成分在11μg/mL时未见明显的眼保护作用，在33μg/mL时具有显著的眼保护作用，在100μg/mL时对斑马鱼有诱导眼部细胞凋亡的作用。详见表5。
表5实施例1制备的金钗石斛生物碱眼贴膜的有效成分对眼部凋亡细胞荧光强度的影响(n＝10)
Figure BDA0001859981720000161
注：与模型对照组比较，***p<0.001
4小结
本实验结果表明实施例1制备的金钗石斛生物碱眼贴膜的有效成分在一定的浓度条件下，对用吗替麦考酚酯诱导斑马鱼眼部细胞凋亡具有保护作用。

Claims (8)

1.一种金钗石斛生物碱眼贴膜的制备方法，其特征在于，所述的金钗石斛生物碱眼贴膜，其有效成分由以下重量份的原料制成：
Figure FDA0002971483010000011
该方法包括以下步骤：
(1)按配方比例称取金钗石斛生物碱眼贴膜的有效成分的各原料，加乙醇溶解，混匀，得到原料混合物溶液；
(2)取卡波姆、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇加蒸馏水于40℃～60℃水浴充分溶胀，加入透明质酸钠、月桂氮卓酮、甘油、十二烷基硫酸钠、羟苯甲酯，超声溶解，得到骨架材料溶液；
(3)将步骤(1)制备的原料混合物溶液加入到步骤(2)制备的骨架材料溶液中，搅拌混匀，用三乙醇胺调节pH值，真空脱气，得到金钗石斛生物碱眼贴膜贮库混合液；
所述的骨架材料溶液由以下质量百分数的原料制成：
Figure FDA0002971483010000012
(4)将步骤(3)制备的金钗石斛生物碱眼贴膜贮库混合液用涂布机涂成的均匀膜层，于50℃～70℃烘20～40分钟，冷却后覆盖上保护层，之后用切段机切割成需要的形状和大小，紫外线照射，真空包装，得到金钗石斛生物碱眼贴膜，于阴凉干燥处保存。
2.根据权利要求1所述的金钗石斛生物碱眼贴膜的制备方法，其特征在于，所述的金钗石斛生物碱眼贴膜，其有效成分由以下重量份的原料制成：
Figure FDA0002971483010000021
3.根据权利要求1所述的金钗石斛生物碱眼贴膜的制备方法，其特征在于，所述的金钗石斛生物碱眼贴膜，其有效成分由以下重量份的原料制成：
Figure FDA0002971483010000022
4.根据权利要求1所述的金钗石斛生物碱眼贴膜的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，取卡波姆、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇加蒸馏水于45℃～55℃水浴充分溶胀。
5.根据权利要求1所述的金钗石斛生物碱眼贴膜的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的骨架材料溶液由以下质量百分数的原料制成：
Figure FDA0002971483010000023
Figure FDA0002971483010000031
6.根据权利要求1所述的金钗石斛生物碱眼贴膜的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，用三乙醇胺调节pH至6.5～7.0。
7.根据权利要求1所述的金钗石斛生物碱眼贴膜的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，于50℃～70℃烘20～40分钟。
8.根据权利要求1所述的金钗石斛生物碱眼贴膜的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，紫外线照射20～40分钟。
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