CN109195597A - 治疗胰岛素抵抗的壬二酸酯 - Google Patents

治疗胰岛素抵抗的壬二酸酯 Download PDF

Info

Publication number
CN109195597A
CN109195597A CN201780024922.8A CN201780024922A CN109195597A CN 109195597 A CN109195597 A CN 109195597A CN 201780024922 A CN201780024922 A CN 201780024922A CN 109195597 A CN109195597 A CN 109195597A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ethylazelaate
pharmaceutical composition
insulin resistance
subject
days
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201780024922.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109195597B (zh
Inventor
罗伯特·T·斯特里佩尔
埃尔兹别塔·伊兹比卡
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
New Frontier Labs LLC
Original Assignee
New Frontier Labs LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by New Frontier Labs LLC filed Critical New Frontier Labs LLC
Publication of CN109195597A publication Critical patent/CN109195597A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109195597B publication Critical patent/CN109195597B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

一种治疗胰岛素抵抗的方法包括向受试者施用包含壬二酸二乙酯的药物组合物。例如，一种治疗胰岛素抵抗的方法包括向受试者口服施用包含剂量范围为约0.1mg/kg/天至约10mg/kg/天的壬二酸二乙酯的药物组合物。

Description

治疗胰岛素抵抗的壬二酸酯
相关申请
本申请要求2016年4月20日提交的美国临时专利申请No.62/325,381的优先权。前述申请的全部内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本公开涉及用于治疗胰岛素抵抗的方法。特别地，本公开涉及用于治疗、预防和/或降低受试者的胰岛素抵抗的方法。
背景技术
胰岛素抵抗通常定义为身体细胞不能响应胰岛素。低效的胰岛素功能会影响骨骼肌、肝脏和脂肪细胞。胰腺通常在饭后释放胰岛素，以帮助将葡萄糖输送到身体的细胞中，在这里需要葡萄糖来产生能量。由于细胞必须具有葡萄糖才能存活，因此当存在胰岛素抵抗状态时，身体通过产生更多胰岛素来补偿。这导致血液中的高水平胰岛素(高胰岛素血症)和高血糖(高血糖症)以及随后的一些组织的过度刺激。随着时间的推移，葡萄糖和胰岛素之间的关系不平衡，并且没有治疗就可能会导致健康并发症。高胰岛素血症和胰岛素抵抗会影响身体脂质的水平。血液甘油三酯和LDL(低密度脂蛋白，即“坏胆固醇”)上升，而HDL(高密度脂蛋白，即“好胆固醇”)下降。脂质的变化可导致在脉管系统中形成脂肪斑块沉积物并导致心血管疾病和中风。
胰岛素抵抗和代谢综合征是通常可互换使用的两个术语。代谢综合征基本上是胰岛素抵抗病症的子集，其包括肥胖、脂质水平的改变和异常的葡萄糖加工。
在一种观点中，胰岛素抵抗本身不是疾病或甚至不是特定诊断，而是反映体内细胞的这种特定功能障碍的一组病理状况。胰岛素抵抗通常与II型糖尿病(T2D)、肥胖、压力、心血管疾病、高血压、多囊卵巢综合征和非酒精性脂肪肝疾病相关。大多数患有胰岛素抵抗的人多年可能不会出现任何明显的症状。如果身体的胰岛素产量未能满足需求，那么就会出现高血糖。一旦血糖达到足够高的水平，就存在T2D。T2D的特征在于胰岛素抵抗和胰岛素不足情形下的高血糖。高葡萄糖水平可损害许多器官(包括肾脏)中的血管。胰岛素抵抗是发展T2D的风险因素。还假设胰岛素抵抗与某些类型的癌症之间可能存在联系。
胰岛素抵抗的原因和机制尚不完全清楚。遗传因素、生活方式和错误的信号传导途径已被牵涉。没有单一的、甚至是明确定义的基因组负责T2D的发展。胰岛素抵抗可被视为具有缺陷免疫信号传导的炎性疾病。许多细胞因子和趋化因子与这种病理有关。示例包括脂联素、瘦蛋白、TNFα、白细胞介素IL-1和IL-6、3、4-7，以及Toll样受体(TLR)家族(如TLR4、TLR7和TLR9)的功能。
目前在管理T2D中的胰岛素抵抗中采用了各种策略。自1960年以来，随着肥胖率的提高，T2D的发病率显著提高。除了东亚血统的人之外，肥胖被认为是遗传易患该疾病的人的T2D的主要原因。2010年，有2.85亿人被诊断患有T2D，而1985年则有3000万人。T2D通常是一种与预期寿命缩短10年相关的慢性疾病。高血糖的长期并发症包括心脏病、皮肤溃疡、中风、视力受损、肾功能衰竭以及肢体血流不畅从而导致截肢。
高血糖仅是T2D的症状，而不是病因。现代疗法通常将高血糖作为该疾病的主要罪魁祸首。T2D首先通过增加体育锻炼和饮食变化来管理。如果这些措施不能充分降低血糖，则采用药物治疗。最常用的药物(各种配方中的胰岛素)用于降低血糖。二甲双胍(一种双胍类药物)可抑制肝脏生成和释放葡萄糖。通过切断葡萄糖供应，二甲双胍增加胰岛素敏感性。其他疗法包括胰岛素增敏剂，例如降低血糖的噻唑烷二酮药物Avandia和Actos。它们附着在体内细胞上的胰岛素受体上，并且使细胞对胰岛素的反应更强，以及从血液中除去更多的葡萄糖。胰岛素促分泌素增加胰腺产生和释放的胰岛素。禁止胰高血糖素样肽-1(GLP-1)降解的肠降血糖素相关药物，GLP-1受体激动剂(GLP-1RAs)和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂也促进葡萄糖的组织摄取。钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂增加尿液中的葡萄糖消除，并且α-葡糖苷酶抑制剂有助于限制肠道中葡萄糖前体的降解。
然而，目前的治疗不会降低发病率或实现治愈。所有目前的药物都有从轻微到危及生命的副作用，并且这些副作用经常成为FDA的“黑匣子”警告的依据。T2D药物最常见的问题之一是诱发乳酸性酸中毒(LA)。当体内过多的乳酸积聚时，LA就会发生并且可能致命时。在二甲双胍失效后，T2D型患者可获得传统疗法，磺脲类和噻唑烷二酮类药物通常与体重增加、低血糖或长期疗效差有关。
没有现有的T2D药物解决疾病的进行性质和潜在的原因、胰岛素抵抗。需要具有延长的功效、疾病改变和改善的安全性的药剂。
发明内容
在一些方面，本文的实施方案涉及治疗胰岛素抵抗的方法，其包括向受试者施用包含壬二酸二乙酯的药物组合物。
在一些方面，本文的实施方案涉及治疗胰岛素抵抗的方法，其包括向受试者口服施用包含剂量范围为约0.1mg/kg/天至约10mg/kg/天的壬二酸二乙酯的药物组合物。
附图说明
下面将参考附图描述本公开的各种实施方案，其中：
图1显示了针对一系列对照实验的用各种壬酸酯进行的口服葡萄糖测试的聚集数据图。
图2显示了用图1中的各种壬二酸酯进行的口服葡萄糖测试的聚集数据图，但没有便于比较不同的壬二酸酯的影响的对照。
图3显示了聚集数据图，其比较了用各种壬二酸酯进行的口服葡萄糖测试的血糖相对于未经处理的对照状态(乙醇诱导的胰岛素抵抗)的百分比变化。
图4显示用壬二酸二乙酯进行的口服葡萄糖测试针对对照的聚集数据图。
图5显示在第1天(在施用壬二酸二乙酯之前)从三个人受试者获得的血糖波动曲线。
图6显示了在第21天(在施用最后一剂壬二酸二乙酯后)从三个人受试者获得的血糖波动曲线。
图7比较了在第1天和第21天获得的平均血糖曲线。
缩写：GTT；葡萄糖耐量试验。ET；乙醇。DEA；壬二酸二乙酯。DMA；壬二酸二甲酯。DiPA；壬二酸二异丙酯。DiBuA；壬二酸二异丁酯。D2PA；壬二酸二-2-戊酯。DCHA；壬二酸二环己酯。
具体实施方式
在实施方案中，提供了治疗胰岛素抵抗的方法，其包括向受试者施用包含壬二酸二乙酯的药物组合物。在实施方案中，所述方法包括治疗与胰岛素抵抗相关的疾病。在实施方案中，所述方法包括治疗肥胖症和2型糖尿病中的胰岛素抵抗。在进一步的实施方案中，所述方法包括减轻肥胖症和2型糖尿病中的胰岛素抵抗。
“糖尿病”是指一组代谢疾病，其特征在于由胰岛素分泌或作用缺陷或两者引起的高血糖(葡萄糖)水平。
“2型糖尿病”或“T2D”是指两种主要类型的糖尿病中的一种，在这种类型中，胰腺的β细胞产生胰岛素，至少在疾病的早期阶段产生胰岛素，但身体是不能有效地使用它，因为身体的细胞对胰岛素的作用有抵抗性。在疾病的后期阶段，β细胞可能会停止产生胰岛素。2型糖尿病也称为胰岛素抵抗性糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病和成人型糖尿病。
“前驱糖尿病”是指一种或多种早期糖尿病相关病症，其包括葡萄糖利用受损、空腹葡萄糖水平异常或受损、葡萄糖耐量受损、胰岛素敏感性受损和胰岛素抵抗。
“胰岛素抵抗”是指当细胞对胰岛素(一种调节葡萄糖摄入细胞的激素)的作用具有抵抗性时或当产生的胰岛素量不足以维持正常葡萄糖水平的病症。细胞在响应胰岛素在促进糖葡萄糖从血液转运到肌肉和其他组织中(即对胰岛素的敏感性降低)方面的作用的能力方面减少。最终，胰腺产生的胰岛素远远超过正常水平，而细胞继续具有抗性。只要产生足够的胰岛素来克服这种抵抗性，血糖水平就会保持正常。一旦胰腺不再能够跟上，血糖就开始上升，从而导致糖尿病。胰岛素抵抗性范围从正常(胰岛素敏感)到胰岛素抵抗(IR)。
“肥胖症”是指由过量的体脂定义的慢性病症。体脂的正常量(以体重百分比表示)在女性中为25-30％，在男性中为18-23％。体脂超过30％的女性和体脂超过25％的男性被认为是肥胖。
本文使用的术语“疾病”通常与术语“障碍”和“病症”(如在医学病症中)是同义词，并且可与术语“障碍”和“病症”(如在医学病症中)互换使用，因为它们都反映了人或动物体或其部分中的一个部分的异常状况，其损害正常功能，通常通过区分体征和症状来表现，并使人或动物的生命持续时间减少或生活质量降低。
如本文所使用的术语“约”意在限定其修饰的数值，表示这样的值在误差范围内是可变的。当没有陈述特定的误差范围，例如针对图表或数据表中给出的平均值的标准偏差时，术语“约”应理解为意指包含所陈述的值的范围以及考虑到有意义的数字将通过向上或向下舍入到这样的数字而被包括的所述范围。
当公开数值范围时，这些范围旨在包括数字本身以及在它们之间的任何子范围。该范围可以是端值之间的整数或在端值之间是连续的并且包括端值。
术语“组合疗法”意指施用两种或更多种治疗剂以治疗本公开中描述的治疗性疾病或病症。这种施用可包括以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂，例如以具有固定比例的活性成分的单一剂型或以每种活性成分的多个单独剂型共同施用。此外，这种施用还包括以顺序方式使用每种类型的治疗剂。在任一情况下，治疗方案将提供药物组合在治疗本文所述的疾病或病症中的有益效果。
短语“治疗有效”旨在限定在治疗疾病或病症中使用的活性成分的量。该量将实现减少疾病或病症的影响或消除疾病或病症的目标。
如本文所使用的，提及对受试者的“治疗”旨在包括预防。术语“受试者”是指包括人在内的所有哺乳动物。患者的示例包括人、牛、狗、猫、山羊、绵羊、猪和兔。在特定的实施方案中，受试者是人。
如本文所使用的，术语“包含”意在表示组合物和方法包括所列举的要素，但不排除其他要素。术语“基本上由......组成”在应用于本发明实施方案的组合物时是指组合物可含有其它要素，只要其它要素不会实质上改变组合物即可。术语“实质性改变”在应用于组合物时是指与由所述要素组成的组合物的有效性相比，组合物的治疗效果增加或减少。换句话说，“基本上由......组成”当用于定义组合物时意指排除对组合物具有任何实质意义的其他组分。因此，基本上由本文定义的组分组成的组合物不排除来自分离和纯化方法的痕量污染物和药学上可接受的载体。“由......组成”意指排除超过其他成分的痕量要素的部分和超过用于施用本发明组合物的实质性方法步骤的部分。由这些过渡术语中的每一个定义的实施方案都在本发明的范围内。
如本文所使用的，“治疗有效的”量是足以为受试者提供一些改善或益处的量。或者说，“治疗有效的”量是在受试者的至少一种临床症状中提供一些缓解、减轻、降低或稳定的量。本领域技术人员将理解，只要为受试者提供一些益处，则治疗效果不需要是完整的或治愈的。
药物组合物及其治疗
虽然本文公开的化合物可以作为原料化学品施用，但也可以将它们作为药物组合物施用。因此，本文提供了药物组合物，其包含一种或多种本文公开的某些化合物，特别是至少壬二酸二乙酯，以及一种或多种其药学上可接受的载体和任选的一种或多种其他治疗成分。在一些常见的食物中可以发现壬二酸二乙酯(Yu 2001；Plough,Zhangxia etal.2002；Kim and Chung 2008；Fan,Fan et al.2015)并且是批准的调味添加剂，按克数计量，见EU(AFC 2005)。
在一些实施方案中，药物组合物包括壬二酸二乙酯。在一些实施方案中，药物组合物包括壬二酸二乙酯和第二活性成分。
第二活性成分可包括一种或多种不同于壬二酸二乙酯的壬二酸C1-C4烷基酯、双胍、噻唑烷二酮、皮质类固醇、胰岛素、脂肪酶抑制剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激动剂及其组合。壬二酸C1-C4烷基酯的示例包括壬二酸二乙酯(DMA)，壬二酸二甲酯(DiPA)，壬二酸二异丙酯(DiBuA)，壬二酸二异丁酯(D2PA)，壬二酸二-2-戊酯(DCHA)，壬二酸二环己酯。可以使用标准的酸催化酯化，由壬二酸和相应的醇(例如甲基，乙基，丙基，异丁基，1-、2-和3-戊基，和环己基)制备壬二酸C1-C4烷基酯。脂肪酸含有与羧基结合的烷基。
其他第二活性成分包括但不限于α葡糖苷酶抑制剂，二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，AKA肠降血糖素增强剂(包括阿格列汀(alogliptin)，利格列汀(linagliptin)，沙格列汀(saxagliptin)，西他列汀(sitagliptin)，维达列汀(vildagliptin))，磺酰脲和相关药剂(包括格列本脲(glibenclamide)，格列齐特(gliclazide)，格列美脲(glimepride)，格列吡嗪(glipizide)，甲苯磺丁脲和那格列奈(tolbutamide和nateglinide)，瑞格列奈(repaglinide))，阿卡波糖，钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂(如卡格列净(Canagliflozin)、达格列净(Dapagliflozin)与恩格列净(Empagliflozin))和天然产品，如胭脂仙人掌(nopal)，胡芦巴(fenugreek)，苦瓜(karela)，武靴藤(gymnema)，人参，特罗纳多拉(tronadora)，铬和α-硫辛酸，以及羟基柠檬酸(hydroxycitric acid)。
在一些实施方案中，双胍包括二甲双胍、丁双胍(buformin)、苯乙双胍或其组合。当化合物由于毒性或其他有害副作用而已被废弃时，剂量可以相比于最初批准的那些剂量显著降低。
在一些实施方案中，噻唑烷二酮包括吡格列酮、罗格列酮或其组合。
在一些实施方案中，皮质类固醇包括泼尼松。
在一些实施方案中，将胰岛素配制成速效制剂、中效制剂、长效制剂或其组合。
在一些实施方案中，脂肪酶抑制剂包括奥利司他(orlistat)。
在一些实施方案中，GLP-1激动剂包括艾塞那肽、利拉鲁肽及其组合。在一些实施方案中，所述药物组合物基本上由作为活性成分的壬二酸二乙酯组成。在一些实施方案中，所述药物组合物由作为活性成分的壬二酸二乙酯组成。
在一些实施方案中，药物组合物是肠溶包衣的。本发明实施方案的药物组合物可配置用于立即释放、延长释放、持续释放和受控释放壬二酸二乙酯。在一些实施方案中，药物组合物配置用于延长释放壬二酸二乙酯。在一些实施方案中，药物组合物被配置用于壬二酸二乙酯的立即释放、延长释放、持续释放和受控释放的任何组合。可以通过本领域已知的任何常规方法实现前述实施方案的各种释放特性。在一些实施方案中，每日一次施用药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物每日施用两次或三次。
在与制剂的其他成分相容并且对受试者无害的意义上，载体是“可接受的”。适当的制剂取决于所选择的施用途径。可以使用本领域中能理解的任何公知的技术、载体和赋形剂，例如Remington's Pharmaceutical Sciences中公开的那些。本文公开的药物组合物可以以本领域已知的任何方式制备，例如通过常规的混合、溶解、制粒、制糖衣、研磨、乳化、包封、包埋或压缩工艺制备。
药物组合物包括适合口服、肠胃外(包括皮下、皮内、肌肉内、静脉内、关节内和髓内)、腹膜内、经粘膜、透皮、直肠和局部(包括皮肤、口腔、舌下、眼、鼻内和眼内)施用的那些，但是最合适的途径可能取决于例如接受者的病症和病症。在特定的实施方案中，药物组合物适合口服施用。药物组合物可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。通常，这些方法包括以下步骤：将壬二酸二乙酯和任选的本文公开的任何共同施用的活性成分以及构成一种或多种辅助成分的载体混合。通常，药物组合物通过以下方式制备：将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地混合，然后根据需要将产品成型为所需的组合物。
适于口服施用的壬二酸二乙酯和任何任选的第二活性成分的药物组合物可以作为离散单元存在，例如胶囊、扁囊剂或片剂，每个含有预定量的活性成分；作为粉末或颗粒存在；作为水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液存在；或作为水包油液体乳液或油包水液体乳液存在。活性成分也可以以大丸剂、药糖剂或糊剂形式存在。对于口腔或舌下施用，组合物可以采用以常规方式配制的片剂、糖果锭剂(lozenges)、锭剂(pastilles)或凝胶的形式。此类组合物可包含调味基础的活性成分，例如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶(tragacanth)。
可口服使用的药物制剂包括片剂，由明胶制成的推入式胶囊，以及由明胶和增塑剂(如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。片剂可以通过压缩或模塑制备，任选地含有一种或多种辅助成分。压缩片剂可以通过在合适的机器中压制自由流动形式的活性成分(如粉末或颗粒)，任选地与粘合剂，惰性稀释剂或润滑剂，表面活性剂或分散剂混合来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物来制备。片剂可任选地包衣或刻痕，并可配制成使其中的活性成分能缓慢或受控地释放。
用于口服施用的所有药物组合物可以是适合于这种施用的剂量。推入式胶囊可含有与填充剂(如乳糖)，粘合剂(如淀粉)和/或润滑剂(如滑石粉或硬脂酸镁)和任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体中，例如在脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可以添加稳定剂。糖衣丸芯具有合适的包衣。为此目的，可以使用浓缩糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中以用于识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
用于口服药物制剂(如胶囊和片剂)的填充剂或稀释剂的示例包括但不限于乳糖、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、可压缩糖、微晶纤维素(MCC)、粉末纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、葡萄糖结合剂(dextrates)、葡聚糖、糊精、右旋糖、麦芽糖糊精、碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸三钙、硫酸钙、碳酸镁、氧化镁、泊洛沙姆(如聚环氧乙烷)和羟丙基甲基纤维素。填料可具有络合的溶剂分子，例如在使用的乳糖是乳糖一水合物的情况下。填料也可以是专有的，例如填料(可从JRS Pharma获得)。是一种专有的，任选高密度的硅化微晶纤维素，由98％的微晶纤维素和2％的胶体二氧化硅组成。通过专利方法实现微晶纤维素的硅化，导致胶体二氧化硅和微晶纤维素之间的紧密结合。根据粒径有不同等级，是白色或几乎白色的，精细的或颗粒状粉末，几乎不溶于水，丙酮，乙醇，甲苯和稀酸以及在50g/L的氢氧化钠溶液中。
用于药物组合物(如胶囊和片剂)的崩解剂的示例包括但不限于羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、交聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、甲基纤维素、微晶纤维素、粉末纤维素、低取代羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉和海藻酸钠。
另外，助流剂和润滑剂可用于口服药物组合物中以确保混合时赋形剂的均匀混合。润滑剂的示例包括但不限于硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石、和硬脂酸锌。助流剂的示例包括但不限于二氧化硅(SiO2)，滑石玉米淀粉和泊洛沙姆。泊洛沙姆(或可从BASTR公司获得的)是A-B-A嵌段共聚物，其中A链段是亲水性聚乙二醇均聚物，B链段是疏水性聚丙二醇均聚物。
片剂粘合剂的示例包括但不限于阿拉伯树胶、海藻酸、卡波姆、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、共聚维酮、甲基纤维素、液体葡萄糖、麦芽糖糊精、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮、预胶化淀粉、海藻酸钠、淀粉、蔗糖、黄蓍胶和玉米醇溶蛋白。
治疗方法
已经发现，壬二酸酯对异常细胞通讯具有有益作用。特别地，假定壬二酸二乙酯(DEA)可逆地调节免疫功能并防止各种化学品和生物病原体的有害作用，并且对哺乳动物细胞无毒。这是重要的，因为本文假定胰岛素抵抗是免疫系统功能失常的结果。因此，本文的实施方案提供了通过单独施用壬二酸二乙酯或任选地与本技术领域已知的在该领域中采用的其他疗法联合治疗受试者中的胰岛素抵抗和/或与胰岛素抵抗相关的疾病、病症或障碍的方法。当与已知疗法组合使用时，这些否则有毒的二级活性成分的剂量可显著减少。
使用水杨酸酯证实了肥胖啮齿动物中胰岛素抵抗的逆转，并且归因于胰岛素敏感性增强。本文假定壬二酸酯可以以类似于水杨酸酯的方式起作用，其特别包括壬二酸二乙酯(DEA)。
不受理论束缚，假定壬二酸二乙酯特别适合作为胰岛素抵抗/T2D的药物，因为其调节与疾病相关的信号传导途径，可以容易地配制用于口服使用并且具有极好的安全特性。如本文所公开并且不受理论束缚，假定壬二酸酯通常通过调节细胞因子/趋化因子信号传导和宿主免疫应答在体外和体内发挥活性。
在一些实施方案中，本文的方法利用免疫途径调节和T2D之间的上述联系，从而提供包含经肠执行的施用步骤的方法。在一些这样的实施方案中，经肠施用是口服施用。口服施用可以通过片剂、酏剂等完成，如上所述。在一些实施方案中，肠胃外执行施用步骤。在一些实施方案中，肠胃外施用是经肌肉内或皮下进行的。在一些实施方案中，可以使用经肠施用和肠胃外施用的组合。
合适的或有效的单剂量大小是当在合适的时间段内施用一次或多次时能够引起受试者的胰岛素抵抗/敏感性(例如，胰岛素敏感性降低)的可测量变化的剂量。合适的或有效的单剂量大小也可以是当在合适的时间段内施用一次或多次时能够引起受试者中的胰岛素抵抗的与在开始治疗之前建立的胰岛素抵抗的量度相比的可测量变化的剂量。剂量可以根据受试者的所治疗的病症而变化，包括胰岛素抵抗的严重程度，受试者是否患有明显的糖尿病，和/或特定患者经历的任何其他相关或非相关的健康因素。
通常，本发明的方法包括施用包含壬二酸二乙酯的药物组合物，壬二酸二乙酯的剂量为约0.1mg/kg/天至约10mg/kg/天。在一些实施方案中，壬二酸二乙酯的剂量是在从约0.5mg/kg/天至约5mg/kg/天的范围内，从约0.5mg/kg/天至约2.5mg/kg/天，从约0.5mg/kg/天至约1.5mg/kg/天，或从约0.8mg/kg/天至约1.2mg/kg/天。在一些实施方案中，药物组合物中的壬二酸二乙酯为约1mg/kg/天。成年人的剂量范围通常为每天3mg至2g。剂量可以基于受试者的体重来计算。例如，基于约120至约180kg的平均体重，成年人的剂量范围可以是每天50mg至0.5g；基于约80至约120kg的平均体重，成年人的剂量范围可以是每天10mg至1g，或每天5mg至0.15g；基于约60至约80kg的平均体重，成年人的剂量范围可以是每天25mg至0.3g。根据施用方法，药物组合物可含有，例如，约0.1％至约99％重量的壬二酸二乙酯。当药物组合物包含剂量单位时，每个单位可以在单次剂量或分次剂量中含有，例如，约10至2000mg的活性成分，或约10至1000mg的活性成分，更通常5mg至150mg的活性成分。本领域技术人员可以基于个体患者需要识别给药的灵活性，并且剂量可以基于在诸如葡萄糖耐量测试之类的测试中观察到的响应而在这些范围之外。因此，应该将这些范围理解为仅仅是示例性的。在一些实施方案中，基于作为正在进行的治疗方案的一部分的诊断筛选来选择剂量，从而使得能根据每个个体受试者的需要来调整剂量。
所述方法可以进一步包括施用第二活性成分。在一些实施方案中，施用第二活性成分与施用包含壬二酸二乙酯的药物组合物是分开的。在一些实施方案中，第二活性成分与包含壬二酸二乙酯的药物组合物共同施用。在一些实施方案中，第二活性成分存在于包含壬二酸二乙酯的药物组合物中。
在一些这样的实施方案中，受试者在施用步骤之前空腹。在其他实施方案中，受试者在施用步骤之前不空腹。
在一些实施方案中，提供了壬二酸二乙酯在制备用于治疗胰岛素抵抗的药物中的用途。在进一步的实施方案中，制备将以约0.5mg/kg/天至约5mg/kg/天的剂量范围施用的药物。
对2型糖尿病的测试通常涉及抽取血液样品并测量血液中的葡萄糖(糖)水平。在随机葡萄糖测试期间，可以随时获得并测试血液样本。正常随机的葡萄糖水平为70-110mg/dl。根据美国糖尿病协会(ADA)，大于200mg/dl的随机葡萄糖水平表示有糖尿病。在空腹血糖测试期间，在不进食或饮用(饮用水除外)持续至少8小时的时间段后获得血液样品。血液样品通常在清晨，在早餐前抽取。根据美国糖尿病协会的说法，空腹血糖水平两次大于125mg/dl表示有糖尿病。空腹血糖测试是用于诊断糖尿病的最常见测试。在口服葡萄糖耐量试验期间，最初获得空腹血糖。然后要求受试者饮用甜味含糖饮料，例如Glucola(在150mL溶液中含有50％右旋糖/75g右旋糖)。然后在接下来的2小时内每30分钟获得血糖水平。在2小时时血糖水平低于140mg/dl被认为是正常的。在2小时时血糖水平大于200mg/dl表示有糖尿病。在2小时时血糖水平为140-200mg/dl表明葡萄糖耐量有一些损伤异常。
提交以下实施例以说明本公开的实施方案。这些实施例仅用于说明，并不意图限制本发明的范围。此外，除非另有说明，份数和百分比均以重量计。如本文所使用的，“室温”是指约20℃至约25℃的温度。
实施例
实施例1
该实施例描述了戊二酸酯的制备和表征。
由壬二酸和相应的醇(甲基，乙基，丙基，异丁基，1-，2-和3-戊基，和环己基)使用标准的酸催化酯化，然后通过分馏来合成壬二酸酯，以产生：壬二酸二甲酯(DMA)，壬二酸二乙酯(DEA)，壬二酸二异丙酯DIPA，壬二酸二异丁酯(DiBU)，壬二酸二(1-戊)酯(D1PA)，壬二酸二(2-戊)酯(D2PA)，壬二酸二-(3-戊)酯(D3PA)和壬二酸二环己酯(DCHA)。这些化合物可以进一步统称为“壬二酸酯”。
In Silico毒性分析：使用DerekTM for Windows_11.0.0(Lhasa Ltd,UK)来进行壬二酸酯对细菌和哺乳动物物种的毒性预测。没有预测到任何壬二酸酯的毒性。
基因毒性Ames试验：使用ChromoTest S9活化酶(EBPI，加拿大)检查壬二酸酯的潜在毒性。在0.0006％-10％下(其对应于潜在的临床剂量范围)测试壬二酸酯。壬二酸酯没有显示出遗传毒性的痕迹。
壬二酸酯广泛地下调信号传导：使用47种生物标记物的组的该实验证明，与经典药理学相反，单独的壬二酸酯发挥独特且不同的生物化学作用，其也不同于母体化合物壬二酸，因此不能被视为简单的前药。
将EpiDerm3-D人皮肤组织(MatTek)暴露于刺激性巴豆油+壬二酸酯24小时。使用多重免疫测定法在培养基和组织裂解物中测量47种细胞因子和其他信号分子的水平。在用巴豆油加壬二酸酯与用单独的巴豆油处理后培养基和组织中选择标记物水平的相对％差异作为显示统计学显著/几乎显著差异和标记物调节的不同模式的热图绘制。在显微镜检查中，壬二酸酯还对巴豆油损伤发挥了化学保护作用。特别是，发现壬二酸二乙酯活性与T2D治疗有关，因为它下调了与T2D相关的多种细胞因子，其包括IL-1a，IL-6，IL-8和TNF-α。
壬二酸酯调节病原体相关分子模式(PAMP)受体的广谱信号传导：Toll样受体(TLR)是一类PAMP受体。将各种PAMP受体激动剂(配体)；19个离散实体与0.5％的壬二酸二乙酯(DEA)一起加入树突细胞中，并在24小时后测量细胞产生的34种信号传导分子(ATP，细胞因子，趋化因子)的水平。为了评估DEA是否影响PAMP受体信号传导，计算这些分子在经处理的细胞中和未经处理的细胞中的水平的比例。如果DEA没有效果，则这些比率将等于1。使用ATP作为示例，很明显DEA减少了大多数TLR激动剂诱导的信号传导。在其他信号分子的比例上观察到DEA的类似效果。DEA影响所有PAMP受体的信号传导，但对细胞表面上定位的受体的影响大于对细胞内的这些受体的影响。这些结果支持这样的观点，即DEA对多种PAMP受体的信号传导发挥非特异性作用，特别是涉及T2D病理学的TLR。
在人类自我研究中，壬二酸酯显著降低诱导的胰岛素抵抗状态中的血糖。在标准口服葡萄糖耐量测试(OGTT)前8小时口服施用50ml乙醇加1mg/kg的壬二酸二乙酯诱导胰岛素抵抗状态。在水溶液中用75g葡萄糖的剂量进行OGTT。在0小时、1小时、2小时和4小时测量血糖。10个单独实验的表示为由于壬二酸二乙酯处理导致的血糖百分比变化的平均结果表明在基线(空腹)处的葡萄糖显著降低和在2小时的餐后峰值时高度显著(p<0.0001)。图1-3总结了这些测试的数据。将该数据与从二甲双胍可获得的临床数据进行比较表明，壬二酸二乙酯相对于二甲双胍具有临床优势。
图1显示了在以下检查的治疗方案中随时间的变化(空腹；t＝0和t＝1小时、2小时和4小时)血糖测量的结果：没有GTT，GTT，在乙醇诱导的胰岛素抵抗后的GTT(GTT+ET)，没有乙醇诱导的胰岛素抵抗的壬二酸二乙酯效应(GTT+DEA)，以及具有乙醇诱导的胰岛素抵抗的壬二酸二乙酯效应(GTT+ET+DEA)。可以容易地观察到乙醇的高血糖效应和壬二酸二乙酯的低血糖效应。
图2突出显示了随时间推移，六种不同的壬二酸酯之间在血糖方面的差异。值得注意的是，六种壬二酸酯的时间依赖性效应在每个时间点(0小时、1小时、2小时和4小时)显示出不同且独特的模式。这种差异是出乎意料的，并且没有观察到基于筛选的一系列壬二酸酯中化学结构相似性的活性趋势。因此，简单同系物应该显示相似活性的传统观念并不成立。不受理论束缚，假定不同的壬二酸酯可能对细胞膜可塑性具有不同的影响，从而导致调节细胞信号传导途径中的下游效应非常不同。因此，不能通过传统的结构-活性关系(SAR)，基于化学结构预测调节与胰岛素抵抗的有利治疗相关的任何特定途径的有效性。
图3显示了在每个时间点(0小时、1小时、2小时和4小时)相对于未经处理的对照状态(乙醇诱导的胰岛素抵抗)血糖的百分比变化。
图4说明与未经处理的对照状态(乙醇诱导的胰岛素抵抗)相比，壬二酸二乙酯在乙醇诱导的高血糖症中对血糖水平的影响。在空腹时(t＝0)，由于壬二酸二乙酯处理导致的葡萄糖水平降低百分比为13.6％(p＝0.02；具有统计学意义)，在t＝1小时时为11.4％(没有统计学意义)，并且在t＝2小时时为36.7％(p＝6×10-6，具有显著的统计学意义)。在t＝4小时时葡萄糖水平的小幅增加(8.8％)没有统计学意义。
实施例2
壬二酸二乙酯的安全性和耐受性的人体临床试验
目的
评价当给胰岛素抵抗的成年男性志愿者口服施用壬二酸二乙酯时壬二酸二乙酯(立即释放形式)的安全性和耐受性，并评价当给胰岛素抵抗的成年男性志愿者口服施用壬二酸二乙酯时相对于所选生物标志物的基线和代谢障碍的计算指数的变化。
受试者
筛选总共八名受试者，其中四名受试者满足所有资格标准。在该研究中招募了三名年龄在18-50岁之间，体重在80-120kg之间的健康男性志愿者。在筛选时，受试者是非糖尿病胰岛素抵抗(NDIR)的，其空腹血糖大于75mg/dL且小于126mg/dL，并且具有补偿性高胰岛素血症，其具有在间隔10至30分钟之间收集的两个连续空腹胰岛素样品的大于12μIU/mL的平均值。受试者没有临床上显著的疾病，该疾病可能影响葡萄糖代谢、胰岛素敏感性或使其不适合纳入研究中。受试者在诸如内分泌、胃肠道、心血管、血液、肾、上呼吸道或下呼吸道、瘤形成之类的区域中没有历史或持续的显著异常或疾病。受试者在筛选时没有超过160/95mmHg的不受控制的血压。受试者的HbA1c水平处于或低于6.4％。受试者在过去6个月内未使用抗糖尿病药或抗高血糖药。受试者在过去3个月内未使用含烟草或含尼古丁的产品。受试者在精神或法律上没有丧失行为能力。受试者没有显著的精神疾病史(在过去10年内)，并且在研究时没有明显的情绪问题。所有受试者均可评估安全性，并如期收集用于药代动力学分析的所有血液收集物。所有研究均在机构审查委员会批准和患者同意下进行。董事会的成立和运作符合美国联邦法规(21 CFR Part 56)中描述的原则和要求。董事会符合ICH标准。
研究设计
该研究是开放标签测试/再测试研究，其响应于多剂量的壬二酸二乙酯测量相对于所选生物标志物的基线和成年男性志愿者的胰岛素敏感性的计算指数的变化。研究人群仅限于男性参与者，以控制与月经周期相关的感兴趣代谢参数的变异性(Sheu，Chen etal.2003)。评估基线参数，然后在给药后三周(21天)进行再测试评估。
从第1天开始，通过不必要的注射器让每个受试者以1mg/kg每天一次口服施用壬二酸二乙酯(密度为0.973g/mL，25℃，或973mg/mL)持续21天。剂量计算如下以给药：如下所述，标准的舍入惯例应用于最接近的0.01mL：
1mg/kg×参与者体重(kg)×(1mL/973mg)＝XmL
另外的市售药物产品作为研究程序的一部分或作为与口服葡萄糖耐量(OGTT)相关的攻击剂施用。这些包括继发于血液采集而静脉内施用的75g CHO(碳水化合物)Glucola和少量0.9％的生理盐水。
在第1天用基线OGTT并且在第21天用最终OGTT评估受试者。在研究过程中对每个受试者进行安全性评估，包括临床检查，生命体征记录，ECG记录，不良事件(AE)监测和伴随的药物评估。
口服葡萄糖耐量测试(OGTT)
在第1天和第21天在基线进行口服葡萄糖耐量测试(OGTT)。在空腹超过8小时后进行OGTT并包括8次血液采集。受试者在5分钟的过程中施用一瓶Glucola饮料(含有在150mL溶液中的50％右旋糖/75g右旋糖；以GlucoCrushTM形式获得)，从T＝0开始(第一口葡萄糖)。两次抽血在施用Glucola之前约30分钟以及恰好在施用Glucola之前(～0分钟)进行。餐后血液采集发生在30分钟、60分钟、90分钟、120分钟和180分钟。在与OGTT相关的所有时间点收集葡萄糖和探索性PK的样品和生物标志物样品。OGTT程序评估的详细时间表如下表1所示。
表1
结果
让受试者施用壬二酸二乙酯剂料(剂量取决于体重)，每天一次，持续21天，是从第1天开始。在第1天，在第一次施用之前对每个受试者执行OGTT并完成。图5显示了根据OGTT程序评估的时间表获得的第1天的三个单个受试者的血糖曲线(空腹血糖水平)。在3周的治疗过程中，每个受试者总共服用21剂壬二酸二乙酯。图6显示了根据OGTT程序评估的时间表获得的第21天的三个单个受试者的血糖曲线(空腹血糖水平)。在施用最后一剂壬二酸二乙酯后10分钟内进行OGTT。表2总结了第1天和第21天的组平均血糖水平，即三个受试者的血糖水平之和/受试者数量(3)，以及这两组的平均血糖水平的百分比变化，即(第1天组平均血糖水平与第21天组平均血糖水平之间的差/第21天组平均血糖水平)×100％。图7显示了第1天和第21天的组平均值的血糖曲线。数据显示，第1天组平均(治疗后)的平均血糖水平显著低于第21天组平均(治疗前)的平均血糖水平。例如，经过3周的治疗过程。与治疗前平均血糖水平在164mg/dL至170mg/dL之间的范围相比，受试者的平均血糖水平已降至150mg/dL以下(在T＝30分钟和60分钟)。
在治疗之前，所有三名受试者表现出胰岛素抵抗和/或T2D的迹象，在DEA治疗21天后表现出正常的健康胰岛素代谢特征。虚线表示1小时(180mg/dL)和2小时(140mg/dL)的OGTT阈值。
表2
口服施用的单剂量的壬二酸二乙酯被三个健康的男性受试者良好耐受。由于不相关的家庭健康问题，一名受试者(即第四名符合条件的受试者)中断了研究。观察到的唯一观察到的不良事件是一名受试者的稀便。没有其他受试者表现出任何不良事件。在体格检查、生命体征或心电图(ECG)方面没有临床上有意义的与药物相关的变化。

Claims (30)

1.一种治疗胰岛素抵抗的方法，其包括向受试者施用包含壬二酸二乙酯的药物组合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用步骤是经肠进行的。
3.根据权利要求2所述的方法，其中经肠施用是口服施用。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用步骤是肠胃外进行的。
5.根据权利要求4所述的方法，其中肠胃外施用是经肌肉内、皮下、静脉内或其组合进行的。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述药物组合物中的壬二酸二乙酯以在约0.1mg/kg/天至约10mg/kg/天的范围内的剂量提供。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其还包括施用第二活性成分。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中施用所述第二活性成分与施用所述包含壬二酸二乙酯的药物组合物分开。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述第二活性成分与所述包含壬二酸二乙酯的药物组合物共同施用。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述第二活性成分存在于所述包含壬二酸二乙酯的药物组合物中。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述第二活性成分包括选自由以下项组成的群组中的一种或多种：不同于壬二酸二乙酯的壬二酸C1-C4烷基酯、双胍、噻唑烷二酮、皮质类固醇、胰岛素、脂肪酶抑制剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激动剂及其组合。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述双胍包括二甲双胍、丁双胍、苯乙双胍或其组合。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述噻唑烷二酮包括吡格列酮、罗格列酮或其组合。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述皮质类固醇包括泼尼松。
15.根据权利要求11所述的方法，其中将所述胰岛素配制成速效制剂、中效制剂、长效制剂或其组合。
16.根据权利要求11所述的方法，其中所述脂肪酶抑制剂包含奥利司他。
17.根据权利要求11所述的方法，其中所述GLP-1激动剂包括艾塞那肽、利拉鲁肽及其组合。
18.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述药物组合物基本上由作为活性成分的壬二酸二乙酯组成。
19.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述药物组合物由作为活性成分的壬二酸二乙酯组成。
20.一种治疗胰岛素抵抗的方法，其包括让受试者口服施用包含剂量范围为约0.5mg/kg/天至约5mg/kg/天的壬二酸二乙酯的药物组合物。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述受试者在所述施用步骤之前空腹。
22.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述受试者在所述施用步骤之前不空腹。
23.根据权利要求20-22中任一项所述的方法，其中所述药物组合物是肠溶包衣的。
24.根据权利要求20-23中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被配置用于立即释放壬二酸二乙酯。
25.根据权利要求20-24中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被配置用于延长释放壬二酸二乙酯。
26.根据权利要求20-25中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被配置用于立即和延长释放壬二酸二乙酯。
27.根据权利要求20-26中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每日施用一次。
28.根据权利要求20-27中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每日施用两次或三次。
29.壬二酸二乙酯在制备用于治疗胰岛素抵抗的药物中的用途。
30.壬二酸二乙酯在制备用于治疗胰岛素抵抗的药物中的用途，其中所述药物制备成以约0.5mg/kg/天至约5mg/kg/天的范围内的剂量施用。
CN201780024922.8A 2016-04-20 2017-04-19 治疗胰岛素抵抗的壬二酸酯 Active CN109195597B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662325381P 2016-04-20 2016-04-20
US62/325,381 2016-04-20
PCT/US2017/028417 WO2017184767A1 (en) 2016-04-20 2017-04-19 Azelaic acid esters in the treatment of insulin resistance

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109195597A true CN109195597A (zh) 2019-01-11
CN109195597B CN109195597B (zh) 2021-08-24

Family

ID=60088670

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780024922.8A Active CN109195597B (zh) 2016-04-20 2017-04-19 治疗胰岛素抵抗的壬二酸酯

Country Status (19)

Country Link
US (3) US10251857B2 (zh)
EP (2) EP4085907A1 (zh)
JP (2) JP7072762B2 (zh)
KR (1) KR102233912B1 (zh)
CN (1) CN109195597B (zh)
AU (2) AU2017253088B2 (zh)
CA (1) CA3021516C (zh)
DK (1) DK3445354T3 (zh)
ES (1) ES2925775T3 (zh)
HR (1) HRP20220988T1 (zh)
HU (1) HUE059844T2 (zh)
LT (1) LT3445354T (zh)
NZ (1) NZ746669A (zh)
PL (1) PL3445354T3 (zh)
PT (1) PT3445354T (zh)
RS (1) RS63558B1 (zh)
SG (1) SG11201808367UA (zh)
SI (1) SI3445354T1 (zh)
WO (1) WO2017184767A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115397408A (zh) * 2020-02-19 2022-11-25 新前沿实验室有限责任公司 治疗或预防血脂异常及相关病症中的壬二酸酯

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT3445354T (lt) * 2016-04-20 2022-09-12 New Frontier Labs, Llc Azelaino rūgšties esteriai, naudojami gydant atsparumą insulinui

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010005521A1 (en) * 2008-06-30 2010-01-14 Bltn, Llc Azelaic acid ester compositions and methods for diagnosing and treating tissue conditions using azelaic acid ester compositions and proteinaceous biomarkers
CN104379141A (zh) * 2012-04-18 2015-02-25 罗伯特·T·斯特里珀 利用壬二酸酯类调节由生物分子介导的通信的方法
KR101593539B1 (ko) * 2015-07-03 2016-02-15 고려대학교 산학협력단 지방조직 중성지질 분해 효능을 가지는 아젤라산 조성물

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2426683A1 (de) * 1974-06-01 1975-12-18 Boehringer Mannheim Gmbh Biguanide und verfahren zu deren herstellung
US5594015A (en) * 1994-06-22 1997-01-14 Regents Of The University Of California Thiazolidine derivatives for the treatment of psoriasis
WO2001012786A1 (en) * 1999-08-16 2001-02-22 Human Genome Sciences, Inc. Retinoid receptor interacting polynucleotides, polypeptides, and antibodies
US6627223B2 (en) * 2000-02-11 2003-09-30 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Timed pulsatile drug delivery systems
ATE454895T1 (de) * 2001-08-13 2010-01-15 Univ Yale Verfahren zur induktion einer selektiv unterdrückten immunantwort
US7149574B2 (en) * 2003-06-09 2006-12-12 Palo Alto Investors Treatment of conditions through electrical modulation of the autonomic nervous system
US20080051373A1 (en) * 2003-07-31 2008-02-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Parenteral preparations of GI-safer phospholipid-associated anti-inflammatories and methods of preparation and use
WO2006074379A2 (en) * 2005-01-07 2006-07-13 Azaya Therapeutics, Inc. Methods and compositions involving esters of azelaic acid and other dicarboxylic acids
US8440217B1 (en) * 2005-06-15 2013-05-14 Mawaheb M. EL-Naggar Method and system with contact lens product for treating and preventing adverse eye conditions
KR20080041669A (ko) * 2005-07-28 2008-05-13 샤이어 엘엘씨 매일 단일 투여량 형태로 투여하기에 적합한 구안파신의약학적 제형물/조성물
US7713929B2 (en) * 2006-04-12 2010-05-11 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US8093017B2 (en) * 2005-12-07 2012-01-10 Siemens Heathcare Diagnostics Inc. Detection of soluble adiponectin receptor peptides and use in diagnostics and therapeutics
ES2390620T3 (es) * 2008-03-10 2012-11-14 Nestec S.A. Ácidos dicarboxílicos de cadena mediana y sus derivados y trastornos metabólicos
US9023887B2 (en) * 2011-04-15 2015-05-05 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Lipase inhibitors for the treatment of pancreatitis and organ failure
LT3445354T (lt) * 2016-04-20 2022-09-12 New Frontier Labs, Llc Azelaino rūgšties esteriai, naudojami gydant atsparumą insulinui

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010005521A1 (en) * 2008-06-30 2010-01-14 Bltn, Llc Azelaic acid ester compositions and methods for diagnosing and treating tissue conditions using azelaic acid ester compositions and proteinaceous biomarkers
CN104379141A (zh) * 2012-04-18 2015-02-25 罗伯特·T·斯特里珀 利用壬二酸酯类调节由生物分子介导的通信的方法
KR101593539B1 (ko) * 2015-07-03 2016-02-15 고려대학교 산학협력단 지방조직 중성지질 분해 효능을 가지는 아젤라산 조성물

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SHANMUGAM等: "Gene expression profile of high-fat diet-fed C57BL/6J mice:in search of potential role of azelaic acid", 《J PHYSIOL BIOCHEM》 *
STREEPER等: "Oral Azelaic Acid Ester Decreases Markers of Insulin Resistance in Overweight Human Male Subjects", 《IN VIVO》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115397408A (zh) * 2020-02-19 2022-11-25 新前沿实验室有限责任公司 治疗或预防血脂异常及相关病症中的壬二酸酯

Also Published As

Publication number Publication date
AU2022203809A1 (en) 2022-06-23
NZ746669A (en) 2022-10-28
SG11201808367UA (en) 2018-10-30
EP3445354B8 (en) 2022-07-06
JP7072762B2 (ja) 2022-05-23
US20170304252A1 (en) 2017-10-26
ES2925775T3 (es) 2022-10-19
JP2021091709A (ja) 2021-06-17
HRP20220988T1 (hr) 2022-11-11
EP3445354B1 (en) 2022-05-25
AU2022203809B2 (en) 2024-02-22
US20190167627A1 (en) 2019-06-06
CA3021516C (en) 2024-02-20
JP7088460B2 (ja) 2022-06-21
US20210260014A1 (en) 2021-08-26
KR20180133914A (ko) 2018-12-17
AU2017253088A1 (en) 2018-10-18
LT3445354T (lt) 2022-09-12
CN109195597B (zh) 2021-08-24
RS63558B1 (sr) 2022-10-31
AU2017253088B2 (en) 2022-04-28
EP4085907A1 (en) 2022-11-09
US11026912B2 (en) 2021-06-08
PT3445354T (pt) 2022-08-25
EP3445354A4 (en) 2020-01-01
HUE059844T2 (hu) 2023-01-28
PL3445354T3 (pl) 2022-09-19
CA3021516A1 (en) 2017-10-26
EP3445354A1 (en) 2019-02-27
JP2019515895A (ja) 2019-06-13
US10251857B2 (en) 2019-04-09
KR102233912B1 (ko) 2021-03-29
DK3445354T3 (da) 2022-08-29
SI3445354T1 (sl) 2022-10-28
WO2017184767A1 (en) 2017-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Scheen et al. Oral antidiabetic agents: a guide to selection
JP5685550B2 (ja) Ｓｇｌｔ２阻害剤、ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤、更に必要により抗糖尿病薬を含む医薬組成物及びその使用
Derosa et al. Mini-Special Issue paper Management of diabetic patients with hypoglycemic agents α-Glucosidase inhibitors and their use in clinical practice
CN109937040A (zh) 治疗肝病的方法
CN107693782A (zh) 用于治疗2型糖尿病患者的利西拉来和二甲双胍
CN109640993A (zh) 包含阿莫地喹及抗糖尿病药物作为有效成分的用于预防或治疗糖尿病的药学组合物
DE112015005869T5 (de) Chinesische medizinische Zusammensetzung zum Verhindern oder Behandeln von kardiovaskulären und zerebrovaskulären Erkrankungen oder Demenz und Zubereitungsverfahren und Verwendung davon
AU2022203809B2 (en) Azelaic acid esters in the treatment of insulin resistance
CN105939728A (zh) 用于治疗和预防肾病和脂肪肝病的方法
CN108024977A (zh) 用于治疗肥胖症和肥胖症相关疾病的包含卡格列净和芬特明的协同治疗
CN109364269A (zh) 一种预测及治疗2型糖尿病的组合物、评价方法及其制剂
KR101127454B1 (ko) 가공된 알로에 베라 겔을 포함하는 제2형 당뇨병 치료용의약 조성물
Orr et al. Dose—response effect of famotidine on patterns of gastro‐oesophageal reflux
CN102858155B (zh) 使用双醋瑞因作为糖尿病的辅助治疗的方法
CN102114076B (zh) 肉桂提取物的制备方法、肉桂提取物、其组合物以及用途
Afsar et al. Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors and Sarcopenia: A controversy that must be solved
WO2022061962A1 (zh) 一种l型氨基酸转运蛋白抑制剂或拮抗剂有效干预糖尿病的方法
Momin et al. MANAGEMENT OF DIABETES MELLITUS: A SYSTEMATIC REVIEW.
Markos et al. Immediate direct peripheral vasoconstriction in response to hyperinsulinemia and metformin in the anesthetized pig
CN105213398B (zh) 一种治疗糖尿病的药物组合物
NZ786788A (en) Azelaic acid esters in the treatment of insulin resistance
KR101184291B1 (ko) 진세노사이드 알비2가 포함된 조성물의 제조방법 및 이로부터 제조된 당뇨 예방 및 치료제
MXPA00001364A (es) Uso de compuestos que contienen citidina y que contienen citosina como tratamientos para exposicion a estimulantes
JP2016526555A (ja) Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤を含有する腎疾患予防または治療用組成物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant