CN109172561A

CN109172561A - 防治流感病毒的药物组合物

Info

Publication number: CN109172561A
Application number: CN201810956260.4A
Authority: CN
Inventors: 徐培平
Original assignee: Guangzhou University Of Chinese Medicine (guangzhou Institute Of Traditional Chinese Medicine)
Current assignee: Guangzhou University Of Chinese Medicine (guangzhou Institute Of Traditional Chinese Medicine); Guangzhou University of Chinese Medicine
Priority date: 2018-08-21
Filing date: 2018-08-21
Publication date: 2019-01-11

Abstract

本发明属于药物组合物领域，具体涉及一种防治流感病毒的药物组合物。该组合物是由绿原酸和1,8‑桉油精按照配比组合而成。本发明通过药理实验发现了包括绿原酸和1,8‑桉油精联合用药对防治流感病毒具有协同的药理作用，为防治流感病毒提供了新的候选药物，特别是将绿原酸和1,8‑桉油精按照本发明所述重量配比进行配合使用时，可获得最佳的防治流感病毒的效果。

Description

防治流感病毒的药物组合物

技术领域

本发明涉及药物领域，特别是涉及一种防治流感病毒的药物组合物。

背景技术

流行性感冒(流感)是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，具有传染性强、发病率高、流行面广及死亡率高等特点，被列为目前尚未有效控制的世界性传染病之一。我国是流感频发国家，几乎每年都有爆发流行,造成不少危重症患者与死亡病例，对人类的健康、生命、学习、经济等方面造成很大的影响。

研究表明，流感住院患者影像学检查肺炎占40％-66％，而肺炎患者中22.9％-42％可进展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，是重症流感的主要死因。流感病毒感染时，体内的单核/巨噬细胞聚集到肺周围并被激活，产生并释放大量的促炎性细胞因子(TNF,IL-1/6等)，抗病毒因子(IFNα/γ等)和趋化性细胞因子(MCP等)直接或间接参与抗病毒反应。这些细胞因子诱导的免疫反应本来是对机体有益的，但是如果过度诱导，就会转变为免疫病理反应，引起自身细胞的破坏及肺组织的炎性损伤，即所谓的“细胞因子风暴(cytokinestorm)”。因此，积极有效的抗感染、缓解肺炎症状成为流感重症肺炎的治疗关键。

治疗流感首选的抗病毒药物为磷酸奥司他韦胶囊，然而其面临着耐药和毒副作用的局限性，只能用于已经确诊的病例，不能作为预防性用药。

绿原酸，又名咖啡鞣酸，是由咖啡酸与奎尼酸缩合脱水而成，是植物在有氧呼吸过程中经磷酸戊糖(HMS)的中间产物合成的一种苯丙素类物质。绿原酸广泛存在于植物中，如金银花、还魂草、茵陈、杜仲等。以金银花和杜仲中的含量较高，有抗氧化、抗肿瘤、抗炎、抗心血管疾病、抗菌、抗病毒等多种药理作用。现有的文献报道，绿原酸对对流感病毒和新城疫病毒有强烈的抑制效果，对疱疹病毒HSV-1、猪细小病毒(PPV)、乙肝病毒等有较好的抑制作用。绿原酸分子式为C₁₆H₁₈O₉，分子量:345.31，半水合物为针状晶体，110℃时变为无水化合物，易溶于热水、乙醇、丙酮，微溶于乙酸乙酯，常温下呈淡黄色或类白色粉末。绿原酸的结构式如下:

1,8-桉油精又称1,8-桉叶素、1,8-桉叶醇，桉树醇、桉叶油素、1,8-环氧对孟烷、欧卡那卜托，化学名称1,3,3-三甲基-2-氧杂双环[2.2.2.]辛烷(CAS NO 470-82-6)，分子量:154.24，属单萜类化合物。无色液体，味辛冷，有与樟脑相似的气味，熔点1.5℃，沸点176～178℃，密度(25℃)0.921～0.930g/cm³。折射率1.454～1.461，与乙醇、氯仿、乙醚及油可混溶，几乎不溶于水。1,8-桉油精来源于姜科植物姜花(Hedychium coronarium Koen.)的油，樟科植物樟[Cinnamomum camphora(L.)Presl]的嫩枝等。其广泛应用于医药制品、止咳糖、人造薄荷中，在含漱剂、牙膏、空气清净剂中也有较为广泛的应用。1,8-桉油精分子结构式如下：

但是，现有研究都只对绿原酸和1,8-桉叶醇单一用药进行了药效学研究，并没有建立两种成分配比后的抗流感病毒药效学研究。

发明内容

针对上述情况，为解决现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种防治流感病毒的组合物，其具有很好的抗流感病毒活性。

实现上述目的的技术方案如下：

一种防治流感病毒的药物组合物，包括绿原酸和1,8-桉油精。

在其中的一个实施例中，所述绿原酸和1,8-桉油精的质量比为0.5-4:0.5-10。

在其中的一个实施例中，所述绿原酸和1,8-桉油精的质量比为0.5-1.5:0.5-1.5。

在其中的一个实施例中，所述绿原酸和1,8-桉油精的质量比为1:1。

在其中的一个实施例中，所述流感病毒为流感A病毒、流感B病毒、流感C病毒。

在其中的一个实施例中，所防治的流感病毒为甲1型流感病毒。

在其中的一个实施例中，所述药物组合物主要在制备抗流感药物中应用。

一种防治流感病毒的药物制剂，包括所述药物组合物以及药学上可接受的辅料。

在其中的一个实施例中，所述药物制剂的剂型为注射剂、片剂、胶囊剂。

在其中的一个实施例中，所述药物制剂的剂型为颗粒剂、丸剂、口服液。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明经过前期的研究创造性地发现，绿原酸和1,8-桉油精联合用药对防治流感病毒具有协同的药理作用，为防治流感病毒提供了新的候选药物，特别是将绿原酸和1,8-桉油精按照本发明所述重量配比进行配合使用时，可获得最佳的防治流感病毒的效果。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。

实施例1：绿原酸联合1,8-桉油精抗流感病毒保护作用研究

1、实验目的：以甲1型流感病毒FM1株感染小鼠，使其产生肺炎而导致死亡为动物模型，以小鼠死亡率和存活时间作为评价指标，观察绿原酸联合1,8-桉油精的抗流感病毒保护作用。

2、实验材料：

2.1药物

1,8-桉油精，绿原酸均购自上海源叶生物科技有限公司，含量≥98％(HPLC)，用1％吐温-80稀释。

2.2动物BALB/C小鼠，雌雄各半，体重13-15g，SPF级，由广东省医学实验动物中心提供，动物质量合格证号：SCXK(粤)2013-2014。饲养环境：室温为23±2℃，相对湿度为75±10％，用标准鼠料及水饲养。

2.3毒种甲1型流感病毒FM1鼠肺适应株，由中国药品生物制品检定所提供，经鸡胚尿囊腔传代1次增强毒力后，测定其半数致死量(LD₅₀＝10^-3.7)(为20090501毒液)。

3、实验方法：按卫生部《中药新药研究指南》要求进行

设正常对照组，病毒对照组，阳性药对照组(病毒唑)，实验药物设计分组见表1。在乙醚轻度麻醉下，用已滴定流感病毒液5LD₅₀滴鼻感染小鼠。在感染后2h开始给药。在攻击后2h开始给药。共给药4天，每天一次，灌胃给药，0.2ml/10g。阳性组给予利巴韦林(病毒唑，100mg/kg)，试药组给予相应剂量药物，模型组灌服等容积蒸馏水。逐日观察动物发病情况和死亡数，共观察15天。根据观察结果计算死亡保护率与延长生命率。死亡保护率＝[(对照组死亡率-给药组死亡率)×100]。延长生命率＝[(给药组平均存活日数-对照组平均存活日数)/对照组平均存活日数]×100。

4、结果

小鼠感染流感病毒甲1型，模型组发病均在5天以后，没有发现明显的差别，感染小鼠出现耸毛，卷缩，毛无光泽，活动减少，食量减少，体重减轻，逐渐衰竭死亡。病毒对照组大多于第6-8天大面积死亡。与之相比，用药各组多数症状减轻，少数症状重，最后死亡。

表1绿原酸与1,8-桉油精对流感病毒感染小鼠生存保护作用

注：与病毒对照组相比，*：p<0.05；**：p<0.01；***：p<0.001。与1，8-桉油精50mg/kg组相比，#：p<0.05。

由表中可以看出，绿原酸(50mg/kg)+1,8-桉油精(50mg/kg)与绿原酸(100mg/kg)+1,8-桉油精(100mg/kg)组生存时间及死亡保护率比单独用药组均有提升。尤其是绿原酸(50mg/kg)+1,8-桉油精(50mg/kg)组与1，8-桉油精50mg/kg组相比，差别有统计学显著性意义(p<0.05)。说明绿原酸与1,8-桉油精联用能延长流感病毒感染小鼠平均生存时间，对流感病毒感染小鼠有一定的保护作用。

实施例2：绿原酸联合1,8-桉油精对流感病毒感染鼠肺部炎症作用研究

一、实验目的：研究绿原酸联合1,8-桉油精内对甲1型流感病毒感染小鼠肺部炎症抑制作用。

二、实验材料

1、试验药物：

2、动物:

BALB/C小鼠，雌雄各半，体重13-15g，SPF级，由广东省医学实验动物中心提供，动物质量合格证号：SCXK(粤)2013-2014。饲养环境：室温为23±2℃，相对湿度为75±10％。

3、毒种：

甲1型流感病毒FM1鼠肺适应株由中国药品生物制品检定所提供，经小鼠增强毒力后，于鸡胚尿囊腔传代2次。并测定其半数致死量为LD₅₀＝3.78。

三、实验方法

小鼠按性别、体重分层随机分组，分组见表2，雌雄各半。在乙醚轻度麻醉下，用已滴定流感病毒液15LD₅₀滴鼻感染小鼠。在感染后2h开始给药。共给药4天，每天一次，灌胃给药，0.2ml/10g。感染后四天，杀剖小鼠，杀剖前禁食禁水4小时以上。称小鼠体重，腋下动脉放血处死后取出鼠肺，记录病变程度，将肺放在盛有0.9％生理盐水的平碟中洗涤二次，用吸水纸吸干表面水分，称出肺重。按以下公式计算出肺指数与抑制率。肺指数＝[小鼠肺重(g)/小鼠体重(g)]×100，肺指数抑制率＝[(对照组平均肺指数-实验组平均肺指数)/对照组平均肺指数]×100。ELISA法检测肺匀浆细胞因子IFN-γ、IL-6、IL-1β、TNF-α。

四、实验结果：

表2绿原酸与1,8-桉油精联用对流感病毒感染小鼠肺指数抑制作用

注：与病毒对照组相比，*：p<0.05；**：p<0.01；***：p<0.001。与1,8-桉油精50mg组相比，η：p<0.05。

表3绿原酸与1,8-桉油精联用对流感病毒感染小鼠肺细胞因子作用

注：与病毒对照组相比，*：p<0.05；**：p<0.01；***：p<0.001。与1,8-桉油精25mg组相比，##：p<0.01。与绿原酸25mg组相比，φφ：p<0.01。与1,8-桉油精50mg组相比，ηη：p<0.01。与绿原酸50mg组相比，κκ：p<0.01。与1,8-桉油精100mg组相比，θθ：p<0.01。与绿原酸100mg组相比，ωω：p<0.01。

从表2可以看出，病毒对照组与正常对照组相比，肺指数明显升高，差异有统计学显著性意义(p<0.05)。绿原酸(50mg/kg)+1,8-桉油精(50mg/kg)组与1,8-桉油精50mg组相比，肺指数明显降低(p<0.01)，两者有协同作用。绿原酸(50mg/kg)+1,8-桉油精(50mg/kg)与绿原酸(100mg/kg)+1,8-桉油精(100mg/kg)组能有效降低流感病毒感染小鼠肺指数，与病毒对照组相比肺指数抑制率达到29.54％、32.38％，两者差别有显著性有意义(p<0.01)。

从表3可以看出，绿原酸(50mg/kg)+1,8-桉油精(50mg/kg)与绿原酸(100mg/kg)+1,8-桉油精(100mg/kg)组与病毒对照组相比，均能有效抑制肺炎症细胞因子水平(p<0.001)。绿原酸(50mg/kg)+1,8-桉油精(50mg/kg)组与1,8-桉油精50mg组相比，肺炎症细胞因子水平明显降低(p<0.01)，两者有协同作用。以上结果说明绿原酸与1,8-桉油精联用能有效抑制流感病毒感染鼠肺部炎症病变。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims

1.一种防治流感病毒的药物组合物，其特征在于，该药物组合物的活性成分包括绿原酸和1,8-桉油精。

2.根据权利要求1所述防治流感病毒的药物组合物，其特征在于，所述绿原酸和1,8-桉油精的质量比为0.5-4:0.5-10。

3.根据权利要求2所述防治流感病毒的药物组合物，其特征在于，所述绿原酸和1,8-桉油精的质量比为0.5-1.5:0.5-1.5。

4.根据权利要求3所述防治流感病毒的药物组合物，其特征在于，所述绿原酸和1,8-桉油精的质量比为1:1。

5.根据权利要求1-4所述防治流感病毒的药物组合物，其特征在于，所述流感病毒为流感A病毒、流感B病毒、流感C病毒。

6.如权利要求5所述防治流感病毒的药物组合物，其特征在于，所述流感病毒为甲1型流感病毒。

7.根据权利要求1-4任一项所述防治流感病毒的药物组合物在制备抗流感病毒药物中的应用。

8.一种防治流感病毒的药物制剂，其特征在于，包括有权利要求1-4任一项所述的药物组合物以及药学上可接受的辅料。

9.根据权利要求8所述的防治流感病毒的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂的剂型为注射剂、片剂、胶囊剂。

10.根据权利要求8所述的防治流感病毒的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂的剂型为颗粒剂、丸剂、口服液。