CN107296858B - 一种抗细菌感染药物组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物领域，公开了一种抗细菌感染药物组合物及其应用。所述药物组合物包括海洋生物和中药组合物。本发明采用七种天然药物精制而成一种高效、安全的药物组合物，具有抗多种细菌感染的功效，可以有效清除体内致病细菌且不易产生耐药性，对人体无毒副作用和药物依赖性，优于现有的药物制剂产品，能够广泛应用于抗细菌感染的药物制备中。

Description

一种抗细菌感染药物组合物及其应用
技术领域
本发明涉及药物领域，特别涉及一种抗细菌感染药物组合物及其应用。
背景技术
细菌感染一直是困惑人类的医学难题。自青霉素开始应用于临床以来，多种抗生素先后被发现，曾经有人认为人类战胜细菌的时代已经到来。但是，短短几十年间，多数抗生素在应用后药效都出现了不同程度的降低，我国面临的细菌耐药性问题尤为突出，抗生素的滥用使得细菌耐药性出现的速度远远超出了想象。细菌群体感应(Quorum Sensing,QS)被认为是开发新型抗细菌药物的理想靶点，它是指细菌利用自身产生的信号分子来监测自身细胞密度的变化，进而调控个体基因表达的一种群体行为。QS系统广泛存在于金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肺炎链球菌等多种常见的临床致病菌中，QS还可以调控其运动、毒素产生、生物被膜的形成等与其侵袭力和致病力密切相关的生命活动。近年来关于抗细菌QS系统的药物研究倍受关注，该类药物具有极大的临床应用潜力。
海洋生物资源丰富，是一个蕴藏众多高效药理活性物质的巨大宝库，特别是提取抗菌、抗病毒、心脑血管药和毒素的“蓝色药库”。海洋药物之所以对人类许多种疾病具有明显的疗效，主要是因为海洋生物物种之间的生态复杂，在竞争激烈的海洋环境可产生结构和活性多样的海洋天然产物。事实上，海洋生物为了保证自身生存，极有可能会产生抗菌或抑制细菌QS系统的生物活性物质。因此，深入挖掘海洋生物抗细菌感染活性产物，进而开发新型抗菌药物，具有重要的理论意义和实践意义。
中药药源广泛，治疗细菌性感染疾病具有毒副作用小、细菌耐药性低等优势。目前中药抗菌研究己经取得了很大的进展，随着对其抑菌作用研究的深入，多种抗感染中药相继被发现，为药物的临床抗菌治疗提供了理论依据。中医的辨证施治与复方配伍理论，也为抗细菌感染治疗提供了新的研究思路，与西药单纯的抗菌机制不同，中药复方配伍绝非单味药效简单相加，“祛邪”的同时可以“扶正”，即在抗菌的同时可以通过增强机体免疫力、保护机体组织器官，从而达到清除细菌抗感染的目的。在多种重大传染性疾病流行期间，我国运用中医药采取中西医结合防治取得了明显的效果，得到了世界卫生组织的肯定。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种抗细菌感染的药物及其制备方法和应用，通过将海洋活性物质与中药相结合，使得所述药物组合物能提高对细菌的清除率，显著抗细菌感染，安全性高，无毒副作用。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
本发明提供了一种药物组合物，包括海洋生物和中药组合物；其中，所述海洋生物包括海龙和昆布；所述中药组合物包括苦参、金银花、大青叶、黄柏和丁香。
在本发明的一些具体实施方案中，以质量份计，包括如下组分：
海洋生物 2～4份；
中药组合物 6～10份；
其中，所述海洋生物中海龙和昆布的质量比为(1～4):(7～10)；所述中药组合物中苦参、金银花、大青叶、黄柏和丁香的质量比为(5～10):(3～6):(4～7):(2～5):(3～8)。
在本发明的一些具体实施方案中，以质量份计，包括如下组分：
海洋生物 2份；
中药组合物 9份；
其中，所述海洋生物中海龙和昆布的质量比为1:8；所述中药组合物中苦参、金银花、大青叶、黄柏和丁香的质量比为6:5:4:3:5。
本发明还提供了所述的药物组合物在制备抗细菌感染的药物中的应用。
在本发明的一些具体实施方案中，所述细菌为临床致病菌。
在本发明的一些具体实施方案中，所述细菌为大肠杆菌、金黄色葡萄球菌或铜绿假单胞菌。
本发明还提供了所述的药物组合物的制备方法，取配方量的海洋生物和中药组合物，醇提，过滤，收集滤液。
在本发明的一些具体实施方案中，所述醇提为乙醇回流提取，用6～9倍于待提物总重的60～90％(v/v)乙醇回流提取2～3次，每次60min。
在本发明的一些具体实施方案中，所述收集滤液之后还包括浓缩的步骤；所述浓缩为于50～60℃，将所述滤液浓缩成稠膏，所述稠膏的相对密度为1.10～1.15。
本发明还提供了一种抗细菌感染的药物制剂，包括所述的药物组合物和药学上可接受的辅料。
在本发明的一些具体实施方案中，所述药物制剂为片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、丸剂或口服液。
在服用本发明所述药物组合物与广谱β-内酰胺类抗生素阿莫西林、喹诺酮类抗菌药盐酸左氧氟沙星体外抑菌实验表明，本发明所述药物组合物对临床常见的感染性细菌均有一定的抑制作用，且其对铜绿假单胞菌的抑制作用极强，优于现有的常见抗感染药；在感染小鼠的对比试验中，本发明所述药物组合物能够有效抑制多种细菌对小鼠的感染，且疗效优于对比组，具有极大的临床应用潜力。
本发明药物组合物在小鼠体外L929细胞毒性试验结果表明，该药物组合物对小鼠L929细胞无细胞毒性；同时，在对本发明所述药物组合物的小鼠急性毒性和长期毒性的研究中未发现本发明所述药物组合物有任何不良反应，对各器官无损伤。在临床试验中，本发明所述药物组合物对细菌有极好的清除功效，抗细菌感染药效高，且不易产生细菌耐药性，无毒副作用和药物依赖性。
本发明合理优化配方，采用海洋活性物质与中药精致而成一种高效、安全的药物组合物，具有抗细菌感染的功效，可有效降低细菌的致病毒性和清除细菌感染，并且对人体无毒副作用和药物依赖性，优于现有的药物制剂产品，可以广泛应用于预防和治疗细菌感染的药物制备中。
具体实施方式
本发明公开了一种抗细菌感染药物组合物及其应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种抗细菌感染的药物及其制备方法和应用，通过将海洋活性物质与中药相结合，使得所述药物组合物能提高对细菌的清除率，显著抗细菌感染，安全性高，无毒副作用。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种抗细菌感染的药物组合物，由以下重量份的原料药制成：
海洋生物提取物2-4份，植物中药组合物提取物6-10份；所述海洋生物中海龙和昆布的质量比为(1～4):(7～10)；所述中药组合物中苦参、金银花、大青叶、黄柏和丁香的质量比为(5～10):(3～6):(4～7):(2～5):(3～8)。上述提取物均由乙醇提取制成。
其中，所述原料药重量份数优选为：
海洋生物提取物2份、植物中药组合物提取物9份；其中，所述海洋生物中海龙和昆布的质量比为1:8；所述中药组合物中苦参、金银花、大青叶、黄柏和丁香的质量比为6:5:4:3:5。
针对现有药物制剂产品对抗细菌感染疗效不理想、西药耐药性及毒副作用较大的缺陷，本发明合理优化配方，选择一种海洋活性物质与五种药物精制而成一种全新的药物组合物，在保证安全的前提下，对细菌感染具有较好的治疗效果，可以在预防细菌耐药性产生的同时清除细菌。
本发明药物组合物是在中医药复方配伍理论指导下，根据现代中医药学对抗细菌感染的研究成果，结合申请人多年研究实践经验，筛选出能够抗细菌感染的药物组合物，根据中医理论组方，按照一定的重量组方而成的。海洋生物提取物具有抗细菌QS系统的活性，可以在低浓度下降低紫色杆菌、铜绿假单胞菌等多种细菌中毒性产物的产生并抑制生物被膜的形成，有效降低致病菌的侵袭力和致病力，从而达到抗感染的目的；苦参具有清热燥湿、杀虫、利尿之功，现研究已表明苦参中含有的苦参总碱与苦参总黄酮对多种细菌有明显的抑制作用；金银花自古被誉为清热解毒的良药，既能宣散风热，还善清解血毒，主治外感风热或温病发热、热毒血痢及多种感染性疾病，被称为中草药中的“抗菌之王”；大青叶能够清热解毒，凉血消斑，尤常用于流行性乙性脑炎；黄柏可用于清热燥湿、泻火除蒸、解毒疗疮，现代中医将黄柏用于流行性脑脊髓膜炎、细菌性痢疾等感染性疾病；丁香可以温中、暖肾、降逆，传统中医常用作芳香健胃剂，现代研究表明，丁香中所含的丁香酚等成分，不仅可对葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌等有抑制作用，还可以在较低的浓度下抑制多种革兰氏阴性致病菌的QS系统，因此丁香被认为是极温和的抗菌中药，在抗菌复方中药中起着不可替代的作用。
上述各种原料药相互配伍、协同作用，可有效降低致病菌的毒性和运动能力，从而干扰其致病性与侵袭力，同时达到清除和杀灭致病菌的效果。此外，该药物组合物既无任何毒性，也无任何药物依赖性，可应用在制备抗细菌感染的药物中。
在制备抗细菌感染药物的应用中，本发明所述药物组合物可按本领域常规制剂方法制备成各种临床上常规制剂，例如，可以向本发明有效量的药物组合物中加入药学上可接受辅料(例如崩解剂、润滑剂、黏合剂、分散剂等)，制备成各种口服药剂，如片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、丸剂或口服液，对体内各种炎症如扁桃体炎、咽炎、口腔炎、胃炎、胆囊炎、流行性脑脊髓膜炎、细菌性痢疾、肠炎及妇科炎症均有良好的治疗效果；也可将该药物组合物制备成各种酊剂、软膏剂、栓剂、膏剂等外用药，可以治疗烧烫伤、痤疮、痔疮、毛囊炎、甲沟炎、宫颈糜烂等各种细菌感染相关疾病。
在抗细菌感染药物应用的给药途径中，本发明所述药物组合物可通过口服、非胃肠道、局部(包括皮肤、眼部、耳部、阴道、开放和缝合或闭合性伤口)、直肠给药或鼻腔给药。
对于本领域技术人员来说，在知晓活性成分的情况下，可根据常规制剂方法，轻易的制成各种药剂产品，同时在制备中所采用的辅料也为本领域所公知，如羧甲基淀粉钠、蔗糖粉、蜂蜜、芝麻油等。
本发明还提供一种抗细菌感染的药物组合物的制备方法，以重量份计，称取海洋生物提取物2-4份，中药组合物提取物6-10份；其中，所述海洋生物中海龙和昆布的质量比为(1～4):(7～10)；所述中药组合物中苦参、金银花、大青叶、黄柏和丁香的质量比为(5～10):(3～6):(4～7):(2～5):(3～8)。
其中，所述原料药重量份数优选为：
海洋生物提取物2份、中药组合物提取物9份；其中，所述海洋生物中海龙和昆布的质量比为1:8；所述中药组合物中苦参、金银花、大青叶、黄柏和丁香的质量比为6:5:4:3:5。
本发明所述制备方法中海洋生物提取物和中药组合物提取物均是采用乙醇提取得到的，所采用的乙醇提取方法为本领域常规提取方法，可以是渗漉法、浸渍法或回流提取法，作为优选，本发明所述制备方法优选乙醇回流提取原料药，操作步骤进一步优选为：
用6-9倍于待提物总重的60-90％乙醇，更优选为70％乙醇，回流提取2-3次，每次60min。
此外，为了便于本发明所述药物组合物更方便的制成各种药剂，本发明所述制备方法还包括：
在50-60℃，将经乙醇提取后所得的滤液浓缩成稠膏。
其中，所述稠膏的相对密度优选为1.10-1.15。
在服用本发明所述药物组合物与广谱β-内酰胺类抗生素阿莫西林、喹诺酮类抗菌药盐酸左氧氟沙星体外抑菌实验表明，本发明所述药物组合物对临床常见的感染性细菌均有一定的抑制作用，且其对铜绿假单胞菌的抑制作用极强，优于现有的常见抗感染药；在感染小鼠的对比试验中，本发明所述药物组合物能够有效抑制多种细菌对小鼠的感染，且疗效优于对比组，具有极大的临床应用潜力。
本发明药物组合物在小鼠体外L929细胞毒性试验结果表明，该药物组合物对小鼠L929细胞无细胞毒性；同时，在对本发明所述药物组合物的小鼠急性毒性和长期毒性的研究中未发现本发明所述药物组合物有任何不良反应，对各器官无损伤。在临床试验中，本发明所述药物组合物对细菌有极好的清除功效，抗细菌感染药效高，且不易产生细菌耐药性，无毒副作用和药物依赖性。
本发明合理优化配方，采用海洋活性物质与中药精致而成一种高效、安全的药物组合物，具有抗细菌感染的功效，可有效降低细菌的致病毒性和清除细菌感染，并且对人体无毒副作用和药物依赖性，优于现有的药物制剂产品，可以广泛应用于预防和治疗细菌感染的药物制备中。
本发明提供的药物组合物及其应用中所用原料及试剂均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1：制备本发明所述药物组合物的胶囊剂
按下述重量称取各原料药(单位：g):海洋生物提取物20、中药组合物提取物90；
取海洋生物(配比为海龙1份、昆布8份)、中药组合物(配比为苦参6、金银花5、大青叶4、黄柏3、丁香5)，分别加入8倍于待提物总重的70％乙醇回流提取2次，每次60min，过滤，将滤液在55℃以下减压浓缩至相对密度为1.10-1.15的稠膏，喷雾干燥，得到原料药(海洋生物提取物和中药组合物提取物)。按上述重量称取原料药，加入羧甲淀粉钠，充分混匀，制成颗粒，装入1号胶囊，即得胶囊剂。
实施例2：制备本发明所述药物组合物的片剂
按下述重量称取各原料药(单位：g):海洋生物提取物20、中药组合物提取物60；
取海洋生物(配比为海龙1份、昆布7份)、中药组合物(配比为苦参5、金银花3、大青叶7、黄柏2、丁香8)，分别加入6倍于待提物总重的90％乙醇回流提取3次，每次60min，过滤，将滤液在50℃以下减压浓缩至相对密度为1.10-1.15的稠膏，喷雾干燥，得到原料药。按上述重量称取原料药，加入羧甲淀粉钠，充分混匀，送入压片机制成片剂。
实施例3：制备本发明所述药物组合物的颗粒剂
按下述重量称取各原料药(单位：g):海洋生物提取物40、中药组合物提取物100；
取海洋生物(配比为海龙4份、昆布10份)、中药组合物(配比为苦参10、金银花6、大青叶4、黄柏5、丁香3)，分别加入9倍于待提物总重的70％乙醇回流提取2次，每次60min，过滤，将滤液在60℃以下减压浓缩至相对密度为1.10-1.15的稠膏，喷雾干燥，得到原料药。按上述重量称取原料药，加入蔗糖粉和羧甲淀粉钠的混合物，混匀，制成颗粒剂。
实施例4：制备本发明所述药物组合物的丸剂
按下述重量称取各原料药(单位：g):海洋生物提取物30、中药组合物提取物90；
取海洋生物(配比为海龙1份、昆布10份)、中药组合物(配比为苦参8、金银花5、大青叶4、黄柏5、丁香8)，分别加入7倍于待提物总重的80％乙醇回流提取2次，每次60min，过滤，将滤液在60℃以下减压浓缩至相对密度为1.10-1.15的稠膏，喷雾干燥，得到原料药。按上述重量称取原料药，加入纯芝麻油或者蜂蜜混匀，送至离心造丸机中制成丸剂。
实施例5：制备本发明所述药物组合物的软膏剂
按下述重量称取各原料药(单位：g):海洋生物提取物20、中药组合物提取物70；
取海洋生物(配比为海龙4份、昆布7份)、中药组合物(配比为苦参5、金银花6、大青叶4、黄柏5、丁香6)，分别加入8倍于待提物总重的60％乙醇回流提取2次，每次60min，过滤，将滤液在60℃以下减压浓缩至相对密度为1.10-1.15的稠膏，喷雾干燥，得到原料药。按上述重量称取原料药，加入纯芝麻油、蜂蜡、冰片、凡士林混匀，搅拌均匀分装制成软膏剂。
实施例6：本发明所述药物组合物乙醇溶液抗菌活性试验
选用实施例1中制备的药物组合物稠膏，溶解于乙醇中，制备成相应浓度的溶液。30～37℃将临床常见致病菌液体摇床培养至OD600nm约0.1，吸取100μL均匀涂布于固体LB平板上；将涂有不同浓度的10μL乙醇溶药品且乙醇已挥发干的纸片紧密贴于LB平板上；37℃下静置培养18～24h。测量药品纸片的抑菌圈，计算抑菌圈平均值每组三个平行，以乙醇为阴性对照。实验结果见表1。
表1药物对常见临床致病菌纸片抑菌圈直径
Figure BDA0001382836180000091
Figure BDA0001382836180000092
注：n＝3，*P<0.05，**P<0.01，与阴性对照组相比。
由实验结果可知，本发明药物组合物对常见的临床致病菌都有一定的抑制活性，且其抑制活性呈现出明显的浓度依赖性。需要特别指出的是，本发明所述的药物组合物对铜绿假单胞菌极为敏感，在低浓度下即可显示出对该菌很强的抑制活性，肉眼观测试验平板可以看出，该药物组合物还可以降低铜绿假单胞菌绿脓菌素的产量。因此，本发明所述的药物组合物可以应用于抑制常见的临床致病菌感染，且在易耐药的铜绿假单胞菌的抑制应用方面，具有极大的潜力。
取实施例2～5制得的药物制剂进行上述试验，试验结果与实施例1制得的药物制剂的结果无显著差异(P＞0.05)。表明本发明提供的药物组合物及药物制剂对常见的临床致病菌都有一定的抑制活性，且其抑制活性呈现出明显的浓度依赖性。且对铜绿假单胞菌极为敏感，在低浓度下即可显示出对该菌很强的抑制活性，肉眼观测试验平板可以看出，该药物组合物还可以降低铜绿假单胞菌绿脓菌素的产量。因此，本发明所述的药物组合物可以应用于抑制常见的临床致病菌感染，且在易耐药的铜绿假单胞菌的抑制应用方面，具有极大的潜力。
实施例7：本发明所述药物组合物对小鼠抗细菌感染的药学试验
1、试验动物：昆明种小鼠200只，购自海南医学院实验动物中心，雌雄各半，平均体重为20g。
2、小鼠烫伤试验：将小鼠随机分为4组，分别为烫伤对照组、烫伤感染组、药物组合物组(实施例1获得的药物组合物颗粒)、阳性对照组(含两组：阿莫西林、盐酸左氧氟沙星)，每组雌雄各半。各组小鼠进行烫伤试验前均应腹腔注射生理盐水溶解的1％戊巴比妥纳麻醉，用以避免烫伤痛苦，注射剂量均为100mg/kg；各组小鼠背部剃出2cm×2cm的无毛区，选择一个直径1cm的平底比色管，内装热水并置于沸水浴中；小鼠麻醉后(约注射15min后)，使用平底比色管底部进行10s烫伤，烫伤级为深Ⅱ度烫伤；烫伤后，烫伤感染组、阳性对照组与药物组合组均进行伤口细菌感染处理；最后，烫伤伤口统一使用无菌纱布做包扎处理。烫伤当天开始，按剂量分别连续给各组小鼠灌胃服药物或蒸馏水1周，每天一次。
1周后，观察小鼠的生存状态与存活率，并记录结果。本试验分别使用铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌各进行感染一次，试验结果见表2。
表2药物对小鼠烫伤试验的影响
Figure BDA0001382836180000101
注：n＝3，*P<0.05，**P<0.01，与烫伤对照组相比。
研究结果表明，本发明所述的药物组合物(实施例1组合物颗粒)在小鼠烫伤感染的治疗中，可以明显加快伤口的愈合，对感染细菌具有清除作用，提高小鼠的存活率。该药物对常见的伤口感染细菌，金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌均有抑制与清除作用，且药效优于西药阿莫西林与盐酸左氧氟沙星。服用本发明药物的小鼠伤口愈后效果好，小鼠的生理指标恢复正常。
取实施例2～5制得的药物制剂进行上述试验，试验结果与实施例1制得的药物制剂的结果无显著差异(P＞0.05)。表明本发明提供的药物组合物及药物制剂在小鼠烫伤感染的治疗中，可以明显加快伤口的愈合，对感染细菌具有清除作用，提高小鼠的存活率。该药物对常见的伤口感染细菌，金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌均有抑制与清除作用，且药效优于西药阿莫西林与盐酸左氧氟沙星。服用本发明药物的小鼠伤口愈后效果好，小鼠的生理指标恢复正常。
实施例8：本发明所述药物组合物毒性研究
1、小鼠体外成纤维细胞L929毒性试验
取对数生长期的小鼠成纤维细胞L929细胞，消化成单细胞悬液后分别接种于6块96孔板中。每板接种6行×5列的细胞矩阵，其余各孔不加细胞仅加D-Hank’s液以保持湿度。每孔加4000个细胞，置37℃恒温培养过夜。弃上清，于96孔板的第1列(C1)中仅加入乙醇-细胞维持液(乙醇：体积分数为2％胎牛血清＝1:10)，第2列(C2)中加入终浓度为2μg/mL阿糖胞苷的乙醇-细胞维持液，第3～5列(C3～5)均为药物组合物的乙醇-细胞维持溶液，加相应浓度100μL孔。培养3d后，MTT法检测细胞生长情况，计算对小鼠成纤维细胞L929相对增殖率(RGR)的影响，实验结果见表3。
表3药物组合物小鼠L929毒性试验
Figure BDA0001382836180000111
注：*P<0.05，**P<0.01，与阳性对照组相比。
实验结果表明，药物组合物对小鼠L929细胞在低浓度至高浓度均无任何毒性，属无毒级。
取实施例2～5制得的药物制剂进行上述试验，试验结果与实施例1制得的药物制剂的结果无显著差异(P＞0.05)。表明本发明提供的药物组合物及药物制剂对小鼠L929细胞在低浓度至高浓度均无任何毒性，属无毒级。
2、急性毒性研究
采用最大耐受剂量法对小鼠进行急性毒性研究。取昆明种小鼠，实验前禁食16h，不限制饮水。选小鼠20只，雌雄各半，体重18.0～22.0g。小鼠的灌胃容量为20mL/kg，受试的本发明药物(实施例1所制备的药物组合物颗粒)浓度为500mg/mL，24h内以受试物对小鼠灌胃2次。染毒后，观察动物的一般状况、中毒表现及死亡情况，观察期为14 d。实验结束时称动物体重，处死动物进行解剖，对各个器官进行病理性检查。按最大耐受剂量法求得雌雄小鼠急性经口最大耐受剂量(MTD)，并进行急性毒性分级。实验结果见表4。
表4本发明药物组合物小鼠急性毒性试验结果
Figure BDA0001382836180000121
性别 剂量(g/kg) 数量(只) 始体重(g) 终体重(g) 死亡数 MTD(g/kg)
雄 20.0 10 19.7±0.8 35.2±1.0 0 ＞20.0
雌 20.0 10 18.8±0.6 32.3±1.9 0 ＞20.0
实验小鼠在给药后，第一天所有动物均出现少量腹泻，第二天恢复。其它时间生长良好，活动正常，毛色光泽度好，未见明显中毒症状和死亡。到期处死动物进行解剖检查，对各个器官进行病理性检查，未发现脏器病变。因此，本发明所述药物组合物对雌雄小鼠经口最大耐受剂量(MTD)均大于20.0g/kg体重，属无毒级。
取实施例2～5制得的药物制剂进行上述试验，试验结果与实施例1制得的药物制剂的结果无显著差异(P＞0.05)。表明本发明提供的药物组合物及药物制剂对雌雄小鼠经口最大耐受剂量(MTD)均大于20.0g/kg体重，属无毒级。
3、长期毒性研究
取昆明种小鼠，按中、大剂量组(4g/kg，8g/kg)灌胃给予本发明药物(实施例1所制备的药物组合物颗粒)，每天1次，连续给药14天后，测定小鼠体重、心功能、肝功能、肾功能、心电图等指标，给药组分别与对照组比较，未见明显异常。病理学检查心、肝、肾、脾、肺、胃、十二指肠、大肠、小肠、肾上腺和生殖器等脏器，给药组分别与对照组比较，均未见明显中毒性改变。以上结果表明本发明所述药物组合物安全无毒，可用于临床。
取实施例2～5制得的药物制剂进行上述试验，试验结果与实施例1制得的药物制剂的结果无显著差异(P＞0.05)。表明本发明提供的药物组合物及药物制剂测定小鼠体重、心功能、肝功能、肾功能、心电图等指标，给药组分别与对照组比较，未见明显异常。病理学检查心、肝、肾、脾、肺、胃、十二指肠、大肠、小肠、肾上腺和生殖器等脏器，给药组分别与对照组比较，均未见明显中毒性改变。以上结果表明本发明所述药物组合物安全无毒，可用于临床。
实施例9：本发明所述药物组合物软膏剂的临床试验
1、试验对象资料
38例患者：年龄2-73岁，以儿童居多；男性22例，女性29例；根据烧烫伤严重程度进行分级，Ⅰ级3人、Ⅱ级41人、Ⅲ级7人；其中29人伤口受到细菌感染，2人感染大肠杆菌、11人感染铜绿假单胞菌、16人感染金黄色葡萄球菌。
2、治疗方法：伤口处涂抹本发明所述药物组合物软膏剂(实施例5)，根据烧烫伤面积酌量使用，一日3～6次。
3、观察结果见表5。
表5本发明药物组合物临床疗效
Figure BDA0001382836180000141
结果表明，经外涂抹本发明药物软膏，治疗效果明显。其中，Ⅰ级烧烫伤恢复最快，一周之内伤口即可痊愈；Ⅱ级烧烫伤用药半个月时间，痊愈率即可达到75％，对伤口感染明显有效，可以防止伤口化脓，减少患者痛苦，促进创面愈合；Ⅲ级烧烫伤用药一个月，痊愈率达85.7％，既可预防烧烫伤部位感染，又可清除创伤部位已感染的细菌。虽然烧烫伤的恢复速度与伤口创面大小、年龄有紧密关联，但数据仍能证明，用本发明药物可以明显加快伤口恢复速度，且能有效减轻感染细菌毒性进而清除细菌。
毒副作用观察结果：本发明药物组合物所治疗的38例患者，没有一例患者出现任何不良反应，说明本发明药物对人体是安全的。
上述临床观察结果表明本发明药物组合物治疗抗细菌感染症疗效显著，无毒副作用，无药物依赖性，用药安全，具有实际的临床意义。
取实施例2～5制得的药物制剂进行上述试验，试验结果与实施例1制得的药物制剂的结果无显著差异(P＞0.05)。表明本发明提供的药物组合物及药物制剂治疗抗细菌感染症疗效显著，无毒副作用，无药物依赖性，用药安全，具有实际的临床意义。
因此，本发明所述药物组合物可有效应用于抗细菌感染症，疗效显著。
对比例1
按下述重量称取各原料药(单位：g):海洋生物提取物20、中药组合物提取物90；
取海洋生物(海龙1份)、中药组合物(配比为苦参6、金银花5、大青叶4、黄柏3、丁香5)，分别加入8倍于待提物总重的70％乙醇回流提取2次，每次60min，过滤，将滤液在55℃以下减压浓缩至相对密度为1.10-1.15的稠膏，喷雾干燥，得到原料药(海洋生物提取物和中药组合物提取物)。按上述重量称取原料药，加入羧甲淀粉钠，充分混匀，制成颗粒，装入1号胶囊，即得胶囊剂。
对比例2
按下述重量称取各原料药(单位：g):海洋生物提取物20、中药组合物提取物60；
取海洋生物(昆布8份)、中药组合物(配比为苦参5、金银花3、大青叶7、黄柏2、丁香8)，分别加入6倍于待提物总重的90％乙醇回流提取3次，每次60min，过滤，将滤液在50℃以下减压浓缩至相对密度为1.10-1.15的稠膏，喷雾干燥，得到原料药。按上述重量称取原料药，加入羧甲淀粉钠，充分混匀，送入压片机制成片剂。
对比例3
按下述重量称取各原料药(单位：g):海洋生物提取物40、中药组合物提取物100；
取海洋生物(配比为海龙1份、昆布8份)、中药组合物(配比为金银花6、大青叶4、黄柏5、丁香3)，分别加入9倍于待提物总重的70％乙醇回流提取2次，每次60min，过滤，将滤液在60℃以下减压浓缩至相对密度为1.10-1.15的稠膏，喷雾干燥，得到原料药。按上述重量称取原料药，加入蔗糖粉和羧甲淀粉钠的混合物，混匀，制成颗粒剂。
对比例4
按下述重量称取各原料药(单位：g):海洋生物提取物30、中药组合物提取物90；
取海洋生物(配比为海龙1份、昆布8份)、中药组合物(配比为苦参8、大青叶4、黄柏5、丁香8)，分别加入7倍于待提物总重的80％乙醇回流提取2次，每次60min，过滤，将滤液在60℃以下减压浓缩至相对密度为1.10-1.15的稠膏，喷雾干燥，得到原料药。按上述重量称取原料药，加入纯芝麻油或者蜂蜜混匀，送至离心造丸机中制成丸剂。
对比例5
按下述重量称取各原料药(单位：g):海洋生物提取物20、中药组合物提取物90；
取海洋生物(配比为海龙1份、昆布8份)、中药组合物(配比为苦参6、金银花5、黄柏3、丁香5)，分别加入8倍于待提物总重的70％乙醇回流提取2次，每次60min，过滤，将滤液在55℃以下减压浓缩至相对密度为1.10-1.15的稠膏，喷雾干燥，得到原料药(海洋生物提取物和中药组合物提取物)。按上述重量称取原料药，加入羧甲淀粉钠，充分混匀，制成颗粒，装入1号胶囊，即得胶囊剂。
对比例6
按下述重量称取各原料药(单位：g):海洋生物提取物20、中药组合物提取物60；
取海洋生物(配比为海龙1份、昆布8份)、中药组合物(配比为苦参5、金银花3、大青叶7、丁香8)，分别加入6倍于待提物总重的90％乙醇回流提取3次，每次60min，过滤，将滤液在50℃以下减压浓缩至相对密度为1.10-1.15的稠膏，喷雾干燥，得到原料药。按上述重量称取原料药，加入羧甲淀粉钠，充分混匀，送入压片机制成片剂。
对比例7
按下述重量称取各原料药(单位：g):海洋生物提取物40、中药组合物提取物100；
取海洋生物(配比为海龙1份、昆布8份)、中药组合物(配比为苦参10、金银花6、大青叶4、黄柏5)，分别加入9倍于待提物总重的70％乙醇回流提取2次，每次60min，过滤，将滤液在60℃以下减压浓缩至相对密度为1.10-1.15的稠膏，喷雾干燥，得到原料药。按上述重量称取原料药，加入蔗糖粉和羧甲淀粉钠的混合物，混匀，制成颗粒剂。
对比例8
按下述重量称取各原料药(单位：g):中药组合物提取物90；
取中药组合物(配比为苦参8、金银花5、大青叶4、黄柏5、丁香8)，加入7倍于待提物总重的80％乙醇回流提取2次，每次60min，过滤，将滤液在60℃以下减压浓缩至相对密度为1.10-1.15的稠膏，喷雾干燥，得到原料药。按上述重量称取原料药，加入纯芝麻油或者蜂蜜混匀，送至离心造丸机中制成丸剂。
对比例9
按下述重量称取各原料药(单位：g):海洋生物提取物20；
取海洋生物(配比为海龙1份、昆布8份)，加入8倍于待提物总重的60％乙醇回流提取2次，每次60min，过滤，将滤液在60℃以下减压浓缩至相对密度为1.10-1.15的稠膏，喷雾干燥，得到原料药。按上述重量称取原料药，加入纯芝麻油、蜂蜡、冰片、凡士林混匀，搅拌均匀分装制成软膏剂。
实施例19
实验组1～5：实施例1～5获得的药物制剂；
对照组1～9：对比例1～9获得的药物制剂；
取上述实验组和对照组获得的药物制剂进行药效试验，试验方法同实施例6，结果见表6～表7。
表6药物对常见临床致病菌纸片抑菌圈直径
Figure BDA0001382836180000181
Figure BDA0001382836180000182
Figure BDA0001382836180000191
Figure BDA0001382836180000201
注：n＝3，*P<0.05，**P<0.01，与阴性对照组相比；
与对照组1～9相应浓度比较，#P＜0.05，##P＜0.01；
由实验结果可知，与对照组比较，本发明药物组合物对常见的临床致病菌都显著提高了抑制活性，且其抑制活性呈现出明显的浓度依赖性。需要特别指出的是，本发明所述的药物组合物对铜绿假单胞菌极为敏感，在低浓度下即可显示出对该菌很强的抑制活性，肉眼观测试验平板可以看出，该药物组合物还可以降低铜绿假单胞菌绿脓菌素的产量。因此，本发明所述的药物组合物可以应用于抑制常见的临床致病菌感染，且在易耐药的铜绿假单胞菌的抑制应用方面，具有极大的潜力。
表7药物对小鼠烫伤试验的影响
Figure BDA0001382836180000202
Figure BDA0001382836180000211
注：*P<0.05，**P<0.01，与烫伤对照组相比；
与对照组1～9比较，#P＜0.05，##P＜0.01；
研究结果表明，与对照组相比，本发明所述的药物组合物(实施例1组合物颗粒)在小鼠烫伤感染的治疗中，可以明显加快伤口的愈合，对感染细菌具有清除作用，提高小鼠的存活率。该药物对常见的伤口感染细菌，金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌均有抑制与清除作用，且药效优于西药阿莫西林与盐酸左氧氟沙星。服用本发明药物的小鼠伤口愈后效果好，小鼠的生理指标恢复正常。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种抗细菌感染的药物组合物，其特征在于，以质量份计，由如下组分制成：
海洋生物 2~4份； 中药组合物 6~10份；
其中，所述海洋生物为海龙和昆布，所述海龙和昆布的质量比为1~4:7~10；所述中药组合物由苦参、金银花、大青叶、黄柏和丁香组成，所述苦参、金银花、大青叶、黄柏和丁香的质量比为:5~10:3~6:4~7:2~5:3~8。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，以质量份计，由如下组分制成：
Figure 924572DEST_PATH_IMAGE002
其中，所述海洋生物为海龙和昆布，所述海龙和昆布的质量比为1:8；所述中药组合物由苦参、金银花、大青叶、黄柏和丁香组成，所述苦参、金银花、大青叶、黄柏和丁香的质量比为:6:5:4:3:5。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物在制备抗细菌感染的药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述细菌为大肠杆菌、金黄色葡萄球菌或铜绿假单胞菌。
5.根据权利要求1或2所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，取配方量的海洋生物和中药组合物，醇提，过滤，收集滤液。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述醇提为乙醇回流提取，用6~9倍于待提物总重的60~90%v/v乙醇回流提取2~3次，每次60 min。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述收集滤液之后还包括浓缩的步骤；所述浓缩为于50~60℃，将所述滤液浓缩成稠膏，所述稠膏的相对密度为1.10~1.15。
8.一种抗细菌感染的药物制剂，其特征在于，包括如权利要求1或2所述的药物组合物和药学上可接受的辅料。
9.根据权利要求8所述药物制剂，其特征在于，其为片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、丸剂或口服液。
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