CN109152402A - 具有包含乳清蛋白胶束的乳清蛋白和酪蛋白源的热灭菌高蛋白肠内组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种液体热灭菌肠内组合物，该液体热灭菌肠内组合物包含：按组合物的重量计12％至20％的量的蛋白源，该蛋白源包含优选地含有乳清蛋白胶束的乳清蛋白以及酪蛋白源和任选的其它蛋白。本发明的热灭菌肠内组合物优选地具有按蛋白源的重量计至少1.2％的半胱氨酸含量。本发明还涉及一种用于制备此类热灭菌肠内组合物的方法，该热灭菌肠内组合物包含基于组合物的重量计12重量％至20重量％的量的蛋白，所述蛋白包含含有乳清蛋白胶束的乳清蛋白以及酪蛋白和任选的其它蛋白。该方法包括以下步骤：(i)提供蛋白源的水性溶液，该蛋白源包含含有乳清蛋白胶束的乳清蛋白，以及(ii)添加含有酪蛋白的蛋白源；(iii)任选地进行均化处理步骤；(iv)进行热处理步骤；(v)任选地进行均化处理步骤。最后，本发明涉及包含含有乳清蛋白胶束的乳清蛋白、酪蛋白源和任选的其它蛋白的蛋白源用于制备肠内组合物和/或用于控制液体肠内组合物的粘度的用途，其中肠内组合物包含12重量％至20重量％的总蛋白。本发明还涉及应用或使用本发明的热灭菌肠内组合物的医疗用途和治疗。

Description

具有包含乳清蛋白胶束的乳清蛋白和酪蛋白源的热灭菌高蛋 白肠内组合物
技术领域
本发明涉及液体热灭菌肠内组合物，该组合物包含：按组合物的重量计12％至20％的量的蛋白源，该蛋白源包含优选地含有乳清蛋白胶束的乳清蛋白以及酪蛋白源和任选的其它蛋白。本发明的热灭菌肠内组合物优选地具有按蛋白源的重量计至少1.2％的半胱氨酸含量。本发明还涉及用于制备此类热灭菌肠内组合物的方法，该组合物包含基于组合物的重量计12重量％至20重量％的量的蛋白，所述蛋白包含优选地含有乳清蛋白胶束的乳清蛋白以及酪蛋白和任选的其它蛋白。该方法包括以下步骤：(i)提供蛋白源的水性溶液，该蛋白源包含含有乳清蛋白胶束的乳清蛋白，以及(ii)添加含有酪蛋白的蛋白源；(iii)任选地进行均化处理步骤；(iv)进行热处理步骤；(v)任选地进行均化处理步骤。最后，本发明涉及包含含有乳清蛋白胶束的乳清蛋白、酪蛋白源和任选的其它蛋白的蛋白源用于制备肠内组合物和/或用于控制液体肠内组合物的粘度的用途，其中肠内组合物包含12重量％至20重量％的总蛋白。本发明还涉及应用或使用本发明的热灭菌肠内组合物的医疗用途和治疗。
背景技术
提供含有高蛋白含量的肠内组合物通常是有利的。这是因为例如中老年人消耗产品的能力可能会有所降低。另选地，男运动员或女运动员在参加运动时可能需要营养，而消耗所述营养的时间不应影响其表现。
然而，当增加营养液体肠内组合物中的卡路里和/或蛋白浓度时，这增大总体产品粘度并降低稳定性(例如，导致在过程中或存储时发生胶凝作用或沉淀)，还对组合物的适口性产生不利影响。粘度增加可使液体营养组合物难以消耗或服用，并且还可以降低组合物的口感。此外，这种蛋白和能量密度高的液体产品的稳定性可能成为问题。
一种降低含蛋白的营养产品的粘度的方法是水解其中的蛋白源，或采用水解的蛋白源来制备该产品。然而，这类方法虽然允许降低粘度，但通常具有缺点，即由于水解而得到具有苦味的产品。
常规的蛋白水解方法是基于分批方法，诸如简单分批方法，包括水解时间之后、产物转移至加热单元之前酶的失活。在工业规模上，分批方法通常需要相当长的时间，一般需要至少1小时至3小时。另外，此类方法几乎不允许控制蛋白源的水解程度，结果是得到基本上都有苦味的产品。这种分批方法的示例在例如WO 2012/042013 A1中有所描述。
在这些方法中，许多因素都会影响水解过程，这使得这些方法难以控制并且导致获得的产品很可能很苦或由于太粘稠而不适合食用的高风险。
降低含蛋白的营养产品的粘度的另一种方法是包括分别如EP 2 230 940 B1和WO2015/156672中所述的胶束酪蛋白或交联胶束酪蛋白，但两者都不利用根据本发明的乳清蛋白胶束。要求通过交联来改性胶束酪蛋白意味着此类产品可被视为非“纯天然的”，这在消费者看来可能是不利的。另外，所述方法无法完全阻止通过胶束酪蛋白或交联胶束酪蛋白获得的产品具有苦味。
最后，乳清蛋白是必需氨基酸(AA)(45％)的优质来源。与酪蛋白(含有0.25g半胱氨酸/100g蛋白)相比，甜乳清蛋白含有7倍的半胱氨酸，并且酸乳清含有10倍的半胱氨酸。半胱氨酸是针对谷胱甘肽(GSH)合成的限速氨基酸，谷胱甘肽是由谷氨酸半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽，其在应激的情况下具有防御身体的主要重要功能。在应激和为中老年人的情况下，对这些氨基酸的要求可能增加。
此外，显示具有乳清蛋白的谷胱甘肽口服补充剂增大HIV感染患者的血浆GSH水平(Eur.J.Clin.Invest.2001；31，171-178(《欧洲临床研究杂志)》，2001年，第31卷，第171-178页))。
乳清蛋白所提供的其它健康益处包括增强肌肉发育和塑造，以及儿童、成人或中老年人的肌肉维持，增强免疫功能，改善认知功能，控制血糖使得其适合用于糖尿病、体重管理和饱腹感，抗炎作用，伤口愈合和皮肤修复，降低血压等。
相比于例如酪蛋白(PER＝100)，乳清蛋白具有更好的蛋白效率比(PER＝118)。PER是通过确定此类蛋白如何良好地支持体重增加而估计出的蛋白质量的量度。其可由下式计算：
PER＝体重增长(克)/蛋白摄入重量(克)。
鉴于以上所述，因此本发明的基本问题是提供具有较少苦味或优选没有苦味的高蛋白含量的肠内组合物。此外，此类肠内组合物应具有低粘度。此外，此类肠内组合物应富含必需氨基酸(AA)，尤其是半胱氨酸。最后，本发明面临的问题是提供允许制备此类肠内组合物的方法。
具体实施方式
本发明人已惊喜地发现，通过采用包含乳清蛋白和酪蛋白的蛋白源(该乳清蛋白优选地含有乳清蛋白胶束)，允许制备没有苦味的低粘度组合物。此外，所述组合物可具有按组合物的重量计8％至20％、优选地10％至20％、更优选地12％至20％的高蛋白含量，同时具有低粘度。所述组合物还具有限定的半胱氨酸含量。
根据本发明，通过如独立权利要求中所述的热灭菌肠内组合物，以及此外根据如本文所述独立权利要求的用于制备此类热灭菌肠内组合物的方法和用途，基本问题因此优选地得到解决。从属权利要求有利地例示了本发明实施方案的其它优选方面。
所述蛋白包含优选地含有乳清蛋白胶束的乳清蛋白和酪蛋白。
更优选地，根据第一实施方案，热灭菌肠内组合物解决了本发明的基本问题，该组合物包含按组合物的重量计12％至20％的量的蛋白源，该蛋白源包含乳清蛋白、酪蛋白源和任选的如本文所定义的其它蛋白。乳清蛋白优选地含有乳清蛋白胶束。本发明的热灭菌肠内组合物优选地具有按蛋白源的重量计至少1.2％的半胱氨酸含量。
根据一个优选的方面，热灭菌肠内组合物是液体组合物。此类液体组合物优选地具有在20℃下以100s-1的剪切速率测得的低于200mPa.s的粘度，优选地在20℃下以100s-1的剪切速率测得的10至180mPa.s的粘度，优选地以100s-1的剪切速率测得的在20℃下20至50mPa.s的粘度或在20℃下44至120mPa.s的粘度或在20℃下50至160mPa.s的粘度或在20℃下90至140mPa.s的粘度或在20℃下100至150mPa.s的粘度或在20℃下110至130mPa.s的粘度或在20℃下125至160mPa.s的粘度。粘度可通过技术人员已知的方法来测定，例如通过使用配备有板/板几何形状(60mm直径)和1mm间隙的流变仪(联接有UMTC的Haake Rheostress6000)。具有0至300s-1的受控剪切速率斜坡(线性增加)的流动曲线可在20+/-0.1℃下获得。
根据优选的方面，本发明的肠内组合物具有按组合物的重量计25％至50％的量的总固体，优选地具有按组合物的重量计31％至44％的量的总固体。
根据另一个优选的方面，热灭菌肠内组合物的卡路里密度可为至少1.5kcal/mL组合物，优选至少1.8kcal/mL，优选至少2.0kcal/mL，优选至少2.2kcal/mL组合物，优选其中卡路里密度通常为1.5kcal/mL至6kcal/mL或1.5kcal/mL至3.5kcal/mL或1.8kcal/mL至2.4kcal/mL或2.3kcal/mL至2.8kcal/mL或2.6kcal/mL到3.2kcal/mL。
在一些方面，本发明的热灭菌肠内组合物可具有5.5至8.0的pH，优选地6.0至7.0的pH，最优选地6.0至6.5的pH。如果本发明的热灭菌肠内组合物具有6.5至7.2的pH，最优选6.7至6.9的pH，则尤其有利。
在另外的方面，本发明的热灭菌肠内组合物和/或蛋白源优选不含有胶束酪蛋白。
蛋白源
根据本发明的热灭菌肠内组合物的一个方面，其中含有的蛋白源包含乳清蛋白(该乳清蛋白优选地包含乳清蛋白胶束)以及酪蛋白源和任选的如下文所定义的其它蛋白。
乳清蛋白
本发明的热灭菌肠内组合物中含有的乳清蛋白可选自例如乳清蛋白分离物、酸化乳清蛋白分离物、乳清蛋白浓缩物、乳清粉或其它乳清蛋白源。优选地，乳清蛋白源是脱矿物质的。
就此而言，可使用任何可商购获得的乳清蛋白分离物或浓缩物，即通过本领域已知的用于制备乳清蛋白的任何方法获得的乳清蛋白，以及由其制备的乳清蛋白级分或蛋白诸如β-乳球蛋白(BLG)、α-乳白蛋白和血清白蛋白。特别地，可以使用作为干酪制造中的副产物获得的甜乳清，作为酸酪蛋白制造中的副产物获得的酸乳清，通过乳微滤获得的天然乳清或作为凝乳酶酪蛋白制造中的副产物获得的凝乳酶乳清作为乳清蛋白。乳清蛋白可来自单一来源或来自任何来源的混合物。优选的是，乳清蛋白在胶束形成之前不经历任何变性或水解步骤。因此，乳清蛋白通常在乳清蛋白胶束形成之前不经受任何酶处理、热变性或其它水解过程，即，其优选地为天然乳清蛋白。根据本发明，非常优选的是天然乳清蛋白而不是其水解产物用于胶束形成过程。
本发明不限于来自牛源的乳清分离物，而是涉及来自所有哺乳动物物种诸如来自绵羊、山羊、马和骆驼的乳清分离物。
此外，本发明的热灭菌肠内组合物以及根据本发明的本发明方法适用于矿物质化、脱矿物质或轻微矿物质化的乳清制剂。所谓“轻微矿物质化”指的是清除可透析或可滤过的游离矿物质后，但在例如制备乳清蛋白浓缩物或分离物后通过天然矿物质化保持其相关的矿物质水平的任何乳清制剂。这些“轻微矿物质化”的乳清制剂不具有特定的矿物质富集。
可能包含在乳清蛋白中的乳清蛋白胶束可通过加工和任选地本领域技术人员熟悉的提取技术由乳清蛋白获得。用于形成乳清蛋白胶束的此类方法可包括以下步骤：
a).将乳清蛋白水性溶液的pH调节为pH 3.0和8.0之间的值，优选地pH 5.8至7.0，更优选地pH 6.0至6.5。如果将乳清蛋白水性溶液的pH调节为pH 6.0至6.5之间的值、优选地pH 6.2至6.4，最优选地pH 6.2至6.3，则尤其有利。
b).使水性溶液经受70℃与低于95℃之间的温度，以及
c).任选地浓缩步骤b中获得的分散体。
如果乳清蛋白水性溶液含有脱矿物质的乳清蛋白，则优选地在如上所述形成胶束的步骤b)之前添加钙。
用于形成乳清蛋白胶束的方法可形成方法步骤(i)的整体子步骤。
最优选地，可能用于本发明的热灭菌肠内组合物的乳清蛋白胶束尚未经受浓缩步骤，诸如如上所示的任选步骤c)。
如之前针对本发明的热灭菌肠内组合物定义的那样，含有乳清蛋白胶束的乳清蛋白通过本领域的技术人员熟悉的技术提供或制备。优选地，可包含在本发明的热灭菌肠内组合物中的乳清蛋白胶束通过本文之前所述的用于形成乳清蛋白胶束的方法制备。
可根据本文所述的用于形成乳清蛋白胶束的方法获得的乳清蛋白胶束没有承受任何导致在形成期间粒度减小的机械应力。该方法导致在不存在剪切的情况下在热处理过程中形成乳清蛋白胶束。
可能用于本发明的乳清蛋白胶束可根据本文所述的方法制备，但不限于此。乳清蛋白胶束也可在这种情况下提供，例如作为液体或呈粉末形式。可随后将此类乳清蛋白胶束制备物添加到乳清蛋白源中，以提供如本文所定义的含有乳清蛋白胶束的乳清蛋白源。
乳清蛋白胶束(WPM)为通过在很特定的pH下于热处理期间自组装天然乳清蛋白获得的球形(接近天然酪蛋白胶束的规则形状)单分散微凝胶。
WPM具有以下独特的特性和属性：
-窄粒度分布，直径在100和900nm之间，并且多分散指数低于0.2
-在500nm处(对于4％的蛋白溶液，介于20和50吸光度单位之间)测得的浊度值，其稳定10分钟。
-通过TEM显微镜法成像为球形形状。
WPM聚集体的最终结构赋予特性，如乳化、胶束酪蛋白取代、美白、发泡、纹理化和/或填充剂。WPM是乳清蛋白浓度为20％至45％的微凝胶，具有独特的物理特性(粒度、电荷、密度、粒度分布)，赋予特殊行为：对盐添加稳定，在高浓度下具有低粘度，在pH 4与5之间胶凝，以及对用于巴氏灭菌或消毒的热处理具有高稳定性。
WPM通过热处理在很特定且精确的pH下调节的天然乳清蛋白溶液而获得，在该pH下，净(负或正)电荷通过自组装诱导此特定聚集。这些聚集体处于特定有序状态，该状态由与疏水性相互作用以及在蛋白表面存在不对称的电荷重新分配相关联的排斥静电力和吸引静电力之间的平衡所致。对于纯β-乳球蛋白，此现象在低于和高于等电点的0.7个pH单位(即对于5.1的IEP，为pH 4.3和5.8)时发生。
乳清蛋白胶束不在室温下形成，因为乳清蛋白的疏水性埋藏在天然蛋白结构中。
为了诱导乳清蛋白胶束形成(通过自组装形成球形单分散蛋白微凝胶)，需要改变蛋白构象。这种改变通过热处理诱导；在胶束形成的第一早期阶段期间。在恰好达到最佳温度(即85℃)之后，可通过在pH 2.0下酸化使该自组装现象可逆。这种酸性很强的pH阻滞硫醇/二硫化物互变，并且不稳定的胶束结构被迅速拆解。在正常条件下，如果没有在pH 2.0下进行后酸化，由于热处理导致硫醇活化，快速交联使胶束在恒温(在85℃下15分钟)下温育期间稳定，此温育时间可延长至长达45分钟或120分钟。在此温育之后，乳清蛋白胶束形成不是自发可逆的。需要解离剂和还原剂以回收蛋白单元。
乳清蛋白胶束可通过本发明方法的步骤(i)中的原位工艺形成，更优选使用如上所述本发明方法的步骤(i)的工艺参数，本发明方法可能还包括如上所述的形成乳清蛋白胶束的方法。或者，不是原位产生乳清蛋白胶束，本发明方法的步骤(i)中的乳清蛋白胶束可通过向步骤a)的组合物中添加例如与液体一样或粉末形式的物质而得以采用。
优选地，本发明的热灭菌肠内组合物的乳清蛋白中优选地包含的乳清蛋白胶束可显示一定的粒度分布，使得其中含有的超过80％的胶束将具有小于1微米的尺寸。最优选地，本发明的热灭菌肠内组合物的蛋白源的乳清蛋白中可能包含的胶束的尺寸介于100nm和1200nm之间或介于400nm至900nm之间，更优选介于500nm和770nm之间，最优选地介于200nm和350nm之间。透射电子显微镜(TEM)通常将乳清蛋白胶束成像为球形形状。胶束的平均直径可通过本领域技术人员熟悉的方法用透射电子显微镜(TEM)来测量。不受理论的束缚，据认为，在胶束形成期间，由于胶束的总静电电荷排斥任何另外的蛋白分子，胶束达到“最大”尺寸，使得胶束的尺寸不能再长大。这可能导致所观察到的窄粒度分布。
此外，通过本领域技术人员熟悉的各种技术，本发明的热灭菌肠内组合物的乳清蛋白中优选地包含的乳清蛋白胶束可在其中含有的乳清蛋白中检测到或因此用于最终产品，即本发明的热灭菌肠内组合物中。例如，优选地在分离乳清蛋白胶束之后，可通过WO2007/110421(例如在其19至20页上)所述的方法测量其ζ电位。就此而言，如果与非胶束的乳清蛋白源(“未经处理的”乳清蛋白，其不含乳清蛋白胶束)相比，优选地含有乳清蛋白胶束的乳清蛋白的ζ电位测量值负得更多，则这证明存在乳清蛋白胶束。
可用于指示存在乳清蛋白胶束的另一种方法是例如浊度测量，诸如用500nm处的吸光度指示。浊度的增大与本领域中熟知的乳清蛋白胶束形成相关联，如例如WO 2007/110421的其第19页上的第2段和图2中所述。
此外，还可例如通过分离包含在本发明的热灭菌肠内组合物中的乳清蛋白胶束，并任选地例如通过如上文所述的方法表征乳清蛋白胶束来分析是否存在乳清蛋白胶束。类似地，乳清蛋白胶束可分离自包含乳清蛋白的蛋白源，该乳清蛋白含有在制备本发明的热灭菌肠内组合物时采用的乳清蛋白胶束，或分离自最终产品，并且任选地表征乳清蛋白胶束。
就此而言，在如本文所述的本发明的热灭菌肠内组合物中，可通过在乳清蛋白胶束形成之后的任何组合物制备步骤中分离乳清蛋白胶束和/或其测量结果来检测是否存在乳清蛋白胶束。
例如本发明的热灭菌组合物中所用的乳清蛋白胶束的纯度可通过测定残余可溶乳清蛋白的量而获得。乳清蛋白胶束和酪蛋白胶束(如果存在的话)通过例如在20℃和26900g下离心15分钟来消除。通过使用反相HPLC利用上清液根据Bordin等人于2001年提出的方法(Journal of Chromatography A，928，63-76(《色谱法杂志A辑》，第928卷，第63-76页))来测定乳清蛋白的量。值随后通常表示为热处理之前初始值的百分比。胶束的比例可具体按如下方式计算：
酪蛋白
本发明的热灭菌组合物中采用的酪蛋白可选自任何合适的酪蛋白源。
优选地，蛋白源中的酪蛋白源选自胶束酪蛋白、酪蛋白酸盐、乳蛋白浓缩物、乳蛋白分离物或乳粉中的至少一者；其中如果存在乳粉，则该乳粉可以是脱脂的或全脂的。酪蛋白或酪蛋白源可含有胶束酪蛋白。
“其它蛋白”
本发明的热灭菌肠内组合物还优选地包含其它蛋白，这些蛋白可选自卵蛋白，或选自植物蛋白，优选地为蔬菜蛋白，诸如豌豆蛋白、马铃薯蛋白、大豆蛋白，或可选自任何此类蛋白源的组合等(单独或组合形式)。
在一些方面，本发明的热灭菌肠内组合物的蛋白源可通过本领域技术人员熟悉的加工和提取技术从相应的原料中获得。
就此而言，当本发明的热灭菌肠内组合物的蛋白源或其组分另外包含或含有植物蛋白时，植物蛋白可通过如技术人员已知的途径获得，例如通过对相应的含蛋白的植物部分(诸如脱壳和裂开的大豆)的提取工艺或溶剂萃取。例如，对于大豆蛋白，可以例如通过包括以下步骤的方法获得作为如本文所定义的蛋白源的组分的大豆蛋白分离物：
1.任选地通过溶剂萃取使植物组分脱脂。
2.重新溶解于水或弱碱中，分离不溶物(纤维)并对提取物进行热处理，例如，用于胰蛋白酶抑制剂失活。
3.通过酸沉淀和蛋白洗涤来分离低聚糖和植酸。
4.任选地中和并溶解沉淀的大豆蛋白。
如此获得的大豆蛋白分离物可随后用于如本文所述的本发明的热灭菌肠内组合物中。
蛋白源的量
根据定义的第一实施方案，本发明的热灭菌肠内组合物含有按组合物的重量计至少8％的量的蛋白源，优选地如本文定义的蛋白源。
更优选地，蛋白源可以按组合物的重量计至少10％，按组合物的重量计至少12％，至少14％或至少16％的量被包含。根据特别优选的方面，蛋白源以按组合物的重量计8％至20％、优选地11％至20％或13％至20％或15％至20％的量、另选地按组合物的重量计8％至15％或15％至20％的量存在。
根据另一个优选的方面，蛋白源可以至多20g/100g组合物、优选地11g/100g组合物至20g/100g组合物、优选地12g/100g组合物至16g/100g组合物、优选地13g/100g组合物至15g/100g组合物的蛋白浓度存在于本发明的热灭菌肠内组合物中。
乳清蛋白的量
根据优选的方面，本发明的热灭菌肠内组合物通常以按组合物的重量计4.2％至14％的量，优选地以按组合物的重量计4.5％至13％的量，更优选以按组合物的重量计4.5％至10％，或按组合物的重量计4.5％至9.5％或4.5％至9.0％或4.5％至8.5％，最优选介于5.0％和7.5％之间的量含有乳清蛋白。
最优选地，在本发明的热灭菌肠内组合物中，包含乳清蛋白的蛋白源含有基于乳清蛋白计至少35％，优选地为至少40％或甚至45％或50％的量的乳清蛋白胶束；最优选地，包含乳清蛋白的蛋白源含有基于乳清蛋白计40％至60％，更优选地基于乳清蛋白计至少80％的量的乳清蛋白胶束，并且残余可溶聚集体或可溶蛋白含量基于乳清蛋白计优选地低于20％。平均胶束尺寸通过小于0.260、优选小于0.200的多分散指数来表征。
优选地，本发明的热灭菌肠内组合物含有按组合物的重量计1.0％至5％的量的乳清蛋白胶束，最优选地，本发明的热灭菌肠内组合物含有按组合物的重量计2.0％至3％、最优选地2.5％至3.5％的量的乳清蛋白胶束。
酪蛋白的量
根据优选的方面，本发明的热灭菌肠内组合物包含优选地按组合物的重量计3.5％至13％的量，最优选地按组合物的重量计5％至11％，优选地8重量％至9重量％、或8.5重量％至10重量％、或9.5重量％至10.5重量％或此类上下范围的任何组合的量的酪蛋白。
最优选地，热灭菌肠内组合物包含重量比为35∶65至65∶35、优选地为40∶60至60∶40、优选45∶55至55∶45的乳清蛋白：酪蛋白。在一个特别优选的方面，酪蛋白以50∶50的乳清蛋白∶酪蛋白重量比存在。
“其它蛋白”的量
根据优选的方面，本发明的热灭菌肠内组合物包含按组合物的重量计0.01％至10％的量、优选地按组合物的重量计1％至3％或2％至5％的量或4％至8％的量的如本文定义的“其它蛋白”。
半胱氨酸
热灭菌肠内组合物提供丰富的半胱氨酸源是特别有利的。在本上下文中，优选地，蛋白源含有如本文所定义的乳清蛋白和酪蛋白。蛋白源还可包含如本文所定义的“其它蛋白”。
半胱氨酸的量
因此，优选地，热灭菌肠内组合物包含按蛋白源的重量计至少1.2％的量的半胱氨酸。最优选地，热灭菌肠内组合物包含按蛋白源的重量计1.2％至3.5％的量，优选地按蛋白源的重量计1.2％至1.32％和1.8％至3.5％的范围内，此类范围明确包括1.2％至1.32％和1.9％至3.5％的量，例如按蛋白源的重量计1.2％至2.2％或1.1％至3.5％或1.3％至3.5％或1.5％至3.5％或1.8％至3.5％或2％至3.5％或2.2％至3.5％或2.4％至3.5％或2.6％至3.5％或2.8％至3.5％或3％至3.5％或3.2％至3.5％的量的半胱氨酸。
如上所定义，半胱氨酸含量可优选地根据蛋白源的整体蛋白含量来定义。在本上下文中，如果除了乳清蛋白和酪蛋白，还存在“其它蛋白”，则所述半胱氨酸含量也可根据蛋白源的整体蛋白含量来定义，包括此类其它蛋白源，或更优选地仅基于乳蛋白的含量，特别是基于本文所定义的专门乳清蛋白和酪蛋白。此处应当注意的是，技术人员在制备组合物时，可容易地通过其单独添加来区分不同的成分，特别是乳蛋白(诸如酪蛋白和乳清蛋白)以及其它蛋白的量，从而识别单独来自乳清蛋白、来自酪蛋白和来自本文所定义的其它蛋白的半胱氨酸的量。
如果本文中使用的蛋白源排他地选自乳蛋白，诸如乳清和酪蛋白，则与酪蛋白量相关的乳清蛋白量可通过量化半胱氨酸来确定，如Nicolai Z.Ballin在J.Agric.FoodChem.(《农业食品化学杂志》)2016年，第54卷，第4131至4135页中所述，该文献以引用方式并入本文。
就此而言，Ballin介绍使用下式计算酪蛋白共沉淀物和乳粉中的乳清蛋白的含量：
乳清蛋白％＝(X-0.25)/(3.0-0.25)×100
只要仅存在乳蛋白诸如乳清和酪蛋白，此类计算方式优选地允许计算本发明的热灭菌肠内组合物中的半胱氨酸的量。
如果将其它蛋白被包括在本发明的热灭菌肠内组合物中，可将上述配方应用于仅来源于乳蛋白诸如酪蛋白和乳清的蛋白源级分，优选在将其它蛋白添加到热灭菌肠内组合物之前。
半胱氨酸的量化是确定乳清蛋白的有利测量参数，因为酪蛋白和乳清蛋白中的半胱氨酸含量相差超过10倍，并且事实上半胱氨酸含量与蛋白结构无关，只要它不含半胱氨酸修饰物即可。
另一种测量半胱氨酸含量的可能方法，具体地讲是欧盟(EU)法规(ECC 2921/90，1990年10月10日颁布；Off.J.Eur.Commun.1990，22-27(《欧共体官方杂志》，1990年，第22-27页))定义了通过测量与蛋白连接的-SH和-S-S-基团而确定的“除酪蛋白以外的乳蛋白含量”(在实践中即为乳清蛋白)。
在本上下文中，除酪蛋白以外的乳蛋白含量是指通过测量与蛋白连接的-SH和-S-S-基团而确定的含量，对于纯酪蛋白和乳清蛋白参考值分别为0.25％和3％(1990年10月10目的ECC 2921/90)。类似地，如上所述，半胱氨酸含量的确定方式可为：依据蛋白源的整体蛋白含量(如果仅含有半胱氨酸和乳清蛋白时是优选的，但含有其它蛋白也是可以的)；或者如果还包含其它蛋白，则基于仅含有乳蛋白的级分，诸如乳清蛋白和酪蛋白。
其它组分
根据另一方面，本发明的热灭菌肠内组合物还可包含选自维生素、矿物质和微量元素的微量营养素，其可以单独存在或以组合形式存在。另选地，在一些方面，本发明的热灭菌肠内组合物也可不合任何(添加的)微量营养素。
如本文所用，术语“微量营养素”是指在人类饮食中所需量非常少的维生素、(膳食)矿物质和/或盐。此类微营养素通常不包含蛋白。
如本文所用，术语“维生素”是指对于大多数动物的营养而言是微量且必需的，尤其作为代谢过程调节中的辅酶和辅酶前体起作用的各种有机物质中的任一种。维生素具有不同的生化功能，包括作为激素(例如，维生素D)、抗氧化剂(例如，维生素C和维生素E)，和细胞信号传导的介质、细胞生长调节、组织生长和分化(例如，维生素A)的功能。B复合维生素在数量上是最大的，其作为酶辅因子生物分子(辅酶)的前体起作用，有助于在代谢中作为催化剂和底物起作用。例如维生素B6和维生素B12。可以存在其它维生素，包括维生素K、硫胺素、核黄素、烟酸、叶酸、生物素和泛酸。
在本上下文中，矿物质优选地为膳食矿物质，诸如钙、镁、磷、钾、钠和硫以及它们的盐。优选地，作为矿物质的钙以及任选的至少一种如前文所述的其它膳食矿物质被包含在本发明的热灭菌肠内组合物中。
本发明的热灭菌肠内组合物中可能需要和采用的其它矿物质可为微量元素。此类微量元素通常是所需的量相对较少的矿物质，例如铬、钴、铜、氯、氟、碘、锰、钼、硒和锌。
因此，在一些方面，本发明的热灭菌肠内组合物可以包含可用于向患者提供适当营养的维生素、矿物质和微量元素的任何组合。维生素、矿物质和微量元素可以混合物或制剂的形式使用。本发明的热灭菌肠内组合物中特定维生素和矿物质的量可由本领域的技术人员确定。
本发明人已惊喜地发现，本发明的热灭菌肠内组合物中低量的一价金属离子可以进一步增强如本文所定义的所述组合物的低粘度和稳定性。
根据一个优选的方面，本发明的热灭菌肠内组合物包含低量的通常选自Na、K、更多的是钠加钾总和(Na+K)的一价金属离子总量，优选地为至多40mg/g蛋白源，优选地小于25mg/g蛋白源，最优选地为0至5mg/g蛋白源，或2至10mg/g蛋白源，或8至15mg/g蛋白源，或13至20mg/g蛋白源，或18至25mg/g蛋白源，或23至30mg/g蛋白源，或28至35mg/g蛋白源，或33至40mg/g蛋白源。
在一些方面，本发明热灭菌肠内组合物中的钾的量通常为至多40mg/g蛋白源，优选地小于25mg/g蛋白源，最优选地为0至5mg/g蛋白源，或2至10mg/g蛋白源，或8至１ 5mg/g蛋白源，或13至20mg/g蛋白源，或18至25mg/g蛋白源，或23至30mg/g蛋白源，或28至35mg/g蛋白源，或33至40mg/g蛋白源。
在另一个方面，本发明热灭菌肠内组合物中的钠的量通常为至多40mg/g蛋白源，优选地小于25mg/g蛋白源，最优选地为0至5mg/g蛋白源，或2至10mg/g蛋白源，或8至15mg/g蛋白源，或13至20mg/g蛋白源，或18至25mg/g蛋白源，或23至30mg/g蛋白源，或28至35mg/g蛋白源，或33至40mg/g蛋白源。
上述段落中一价金属离子的浓度基于本发明的肠内组合物的蛋白源中的蛋白总量，优选地基于酪蛋白总量，基于乳清蛋白胶束总量或基于乳清蛋白总量，更优选地基于如本发明热灭菌肠内组合物中存在的包含乳清蛋白胶束的乳清蛋白和酪蛋白源的总量。
根据一个方面，一种或多种柠檬酸盐也可被包含在本发明的肠内组合物中。优选地，柠檬酸盐为柠檬酸三钾盐。最优选地，本发明的肠内组合物包含按组合物的重量计0.1％至1％或按热灭菌肠内组合物的重量计0.3％至0.7％的柠檬酸盐。最有利的是，本发明的肠内组合物包含组合物的重量计0.2％至0.5％的柠檬酸盐。
根据另一个方面，本发明的热灭菌肠内组合物还可作为食物基质提供。食物基质在本文中被定义为任何类型的液体或粉末形式食物，例如饮料、食品补充剂等。所述食物基质可含有如本文所定义的本发明的热灭菌肠内组合物以及任选的其它脂肪和/或碳水化合物。
优选地，本发明的热灭菌肠内组合物是液体，并且更优选地作为饮料提供。
根据一个特别优选的方面，本发明的热灭菌肠内组合物是营养组合物、营养补充剂、婴儿配方食品、较大婴儿配方食品、婴孩食物配方食品、婴儿谷物配方食品或成长乳、婴儿或儿童食物补充剂、儿童配方食品、成人营养组合物、孕产妇营养补充剂、减肥配方食品、中老年人营养组合物或保健配方食品。此外，在一些方面，本发明的热灭菌肠内组合物可呈补充剂的形式，或者可用作唯一营养来源，例如作为完全膳食提供。如本文所用，术语“补充剂”是指可添加到饮食或膳食或其饮料中的营养物质。
在上述情况下，婴儿在本文中被定义为1岁以下，而儿童被定义为至少1岁至7岁。
此外，在这种情况下，较大婴儿配方食品优选地被设计成补充年龄较大的婴儿的不断变化的饮食，并且提供更均衡和完善的食物，比普通乳更适合该年龄段儿童的营养需求。成长乳(GUM)可被认为是较大婴儿配方食品的亚类，并且也被包括在上面标题所述的定义中。更具体地讲，此类GUM适于一岁或以上例如1岁至6岁的儿童的营养需求。一般来说，GUM特别适于特定年龄的儿童的营养需求。例如，存在适合1至3岁、3岁至5岁及5岁以上儿童的GUM。
最后，孕产妇营养通常被定义为用于孕妇和哺乳期妇女，此外还包括实施孕前管理的备孕妇女。
根据一个优选的方面，除本文所述的热灭菌肠内组合物之外，食物基质还任选地可含有碳水化合物、益生菌、益生元、矿物质、增稠剂、缓冲剂或pH调节剂、螯合剂、着色剂、乳化剂、赋形剂、风味剂、渗透剂、防腐剂、稳定剂、糖、甜味剂、质构剂和/或维生素中的任一者。例如，营养组合物可含有乳化剂和稳定剂，诸如大豆卵磷脂、柠檬酸单甘油酯和柠檬酸双甘油酯等。可以按任何合适的量添加任选成分。
根据一个具体的实施方案，本发明的热灭菌肠内组合物可用于制备如上所定义的食物基质，优选饮料、食物补充剂，更优选营养组合物、营养补充剂、婴儿配方食品、较大婴儿配方食品、婴孩食物配方食品、婴儿谷物配方食品或成长乳、婴儿或儿童食物补充剂、儿童配方食品、成人营养组合物、孕产妇营养补充剂、减肥配方食品、中老年人营养组合物或保健配方食品。
在另一个实施方案中，本发明的热灭菌肠内组合物还可用作药物和/或营养制品，优选地如下文所述。
另一个实施方案涉及如本文所述的本发明热灭菌肠内组合物(设想了如最初所述或根据下述本发明方法获得或可获得的本发明热灭菌肠内组合物)的用途。在一个实施方案中，本发明的热灭菌肠内组合物可用于为对其有需要的人提供营养，其中所述人优选地是中老年人、处于疾病状态的人、从疾病状态恢复的人、营养不良的人或者诸如男运动员或女运动员或有活力的中老年人的健康的人。
在本发明的上下文中，如果作为前面定义的食物基质提供，热灭菌肠内组合物的营养成分通常包括根据产品类型选择的蛋白、脂肪和碳水化合物。
优选地，如果作为如前定义的食物基质提供，脂肪以按组合物的重量计1％至15％、优选地按组合物的重量计3％至8％或5％至10％或7％至12％被包含在热灭菌肠内组合物中。
优选地，如果作为如前定义的食物基质提供，碳水化合物以按组合物的重量计1％至30％、优选地5％至10％或8％至15％或13％至20％或18％至25％被包含在热灭菌肠内组合物中。
蛋白以如上定义的量被包含在热灭菌肠内组合物中。
另一个实施方案涉及包含乳清蛋白和酪蛋白源的蛋白源(该乳清蛋白优选地含有如本文所定义的乳清蛋白胶束)用于制备如本文所定义的包含12重量％至20重量％的总蛋白的热灭菌肠内组合物的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及优选地含有乳清蛋白胶束的乳清蛋白与优选地如本文所定义的酪蛋白源的组合用于控制优选地如本文所定义的液体热灭菌肠内组合物的粘度的用途，组合物包含12重量％至20重量％的总蛋白，组合物优选地具有5.5至8的pH，优选地为6至7的pH，优选地为6.0至6.5的pH，最有利的是组合物具有6.5至7.2的pH，最优选地为6.7至6.9的pH。
优选地，本发明的热灭菌肠内组合物可通过任何适用于技术人员的方法来获得。更优选地，本发明的热灭菌肠内组合物可通过下面进一步详细定义的方法来获得。
根据另一个实施方案，本发明的基本目标也因此优选地通过用于制备热灭菌肠内组合物，优选地如本文所定义的热灭菌肠内组合物的方法得以解决。因此，本发明还描述了如上所述的热灭菌肠内组合物，优选地根据用于制备本文所定义的此类组合物的方法获得的或可获得的热灭菌肠内组合物。就此而言，所述方法可包含或应用如针对本发明的热灭菌肠内组合物所定义的任何量和成分。
方法
因此，根据特别优选的实施方案，本发明的基本问题通过用于制备热灭菌肠内组合物的方法得以解决，该热灭菌肠内组合物包含基于组合物的重量计12重量％至20重量％的量的蛋白源，所述蛋白源包含乳清蛋白和酪蛋白，优选地含有乳清蛋白胶束。该方法包括以下步骤：
(i)提供蛋白源的水性溶液，该蛋白源包含优选地含有乳清蛋白胶束的乳清蛋白；
(ii)添加酪蛋白源；
(iii)任选地进行均化处理步骤；
(iv)进行如本文所定义的热处理步骤，优选地高于140℃，以及
(v)任选地进行均化处理步骤。
优选地，按所述顺序执行步骤。
本发明方法的步骤(i)
根据本发明方法的步骤(i)，提供蛋白源的水性溶液，该蛋白源包含优选地含有乳清蛋白胶束的乳清蛋白。
优选地，本发明方法中提供的乳清蛋白源或乳清蛋白可选自例如乳清蛋白分离物、酸化乳清蛋白分离物、乳清蛋白浓缩物、乳清粉末或其它乳清蛋白源。优选地，乳清蛋白源是脱矿物质的。
就此而言，可使用任何可商购获得的乳清蛋白分离物或浓缩物，即通过本领域已知的用于制备乳清蛋白的任何方法获得的乳清蛋白，以及由其制备的乳清蛋白级分或蛋白诸如β-乳球蛋白(BLG)、α-乳白蛋白和血清白蛋白。特别地，可以使用作为干酪制造中的副产物获得的甜乳清，作为酸酪蛋白制造中的副产物获得的酸乳清，通过乳微滤获得的天然乳清或作为凝乳酶酪蛋白制造中的副产物获得的凝乳酶乳清作为乳清蛋白。乳清蛋白可来自单一来源或来自任何源的混合物。优选的是，乳清蛋白在胶束形成之前不经历任何水解步骤。因此，乳清蛋白通常在乳清蛋白胶束形成之前不经受任何酶处理或水解过程，即，其优选地为天然乳清蛋白。根据本发明，非常优选的是天然乳清蛋白而不是其水解产物用于胶束形成过程。
本发明不限于来自牛源的乳清分离物，而是涉及来自所有哺乳动物物种诸如来自绵羊、山羊、马和骆驼的乳清分离物。此外，本发明的热灭菌肠内组合物以及根据本发明的本发明方法适用于矿物质化、脱矿物质或轻微矿物质化的乳清制剂。所谓“轻微矿物质化”指的是清除可透析或可滤过的游离矿物质后，但在例如制备乳清蛋白浓缩物或分离物后，通过天然矿物质化保持其相关的矿物质水平的任何乳清制剂。这些“轻微矿物质化”的乳清制剂不具有特定的矿物质富集。
可被包含在步骤(i)的乳清蛋白中的乳清蛋白胶束可通过本领域的技术人员熟悉的加工和提取技术来提供。
可通过本发明方法制备的乳清蛋白胶束优选地为针对本发明的热灭菌肠内组合物所定义的乳清蛋白胶束。
优选地，可在本发明方法的步骤(i)中采用的乳清蛋白胶束通过形成乳清蛋白胶束的方法而产生，该方法包括以下步骤：
a).将乳清蛋白水性溶液的pH调节为介于pH 3.0和8.0之间，最优选地为pH 5.8至7.0，优选地pH 6.0至6.5的值。更优选地，将pH调节为pH 6.0至6.4，甚至更优选地调节为pH6.0至6.3；
b).使步骤a)的水性溶液经受介于70℃和低于95℃之间的温度，优选地介于80℃和85℃之间的温度，以及
c).任选地浓缩步骤b中获得的分散体。
如果乳清蛋白水性溶液含有脱矿物质的乳清蛋白，则优选地在如上所述形成胶束的步骤b)之前添加钙。
形成乳清蛋白胶束的方法可形成步骤(i)的整体子步骤。
最优选地，如可在例如本发明方法的步骤(i)和(ii)中采用的乳清蛋白胶束尚未经受浓缩步骤，诸如如上所示的用于形成乳清蛋白胶束的方法的任选步骤c)。
通常在步骤b)中，在70℃和低于95℃之间，优选在80℃和85℃之间执行加热，例如持续10秒钟至2小时，优选地其中执行加热持续10分钟至20分钟。
最优选地，在用于形成乳清蛋白胶束的方法的步骤b)之后，将如此获得的优选地包含乳清蛋白胶束的组合物冷却到低于20℃，最优选地10℃至１5℃之间的温度。在所述温度下，随后优选地执行本发明方法的步骤(ii)。
可通过以上所详述的用于形成乳清蛋白胶束的方法获得的乳清蛋白胶束最优选地没有承受导致在形成期间所产生的乳清蛋白胶束的粒度分布减小的任何机械应力。该发明方法优选地导致在不存在剪切的情况下在热处理过程中形成乳清蛋白胶束。
最优选地，本发明方法的步骤(i)提供含有具有一定粒度分布的乳清蛋白胶束的乳清蛋白，使得其中含有的超过80％的胶束将具有小于1微米的尺寸。最优选地，如可在本发明方法的步骤(i)中提供的胶束的尺寸介于100nm和1200nm之间或为400nm至900nm，更优选地介于500nm和770nm之间，最优选地介于200nm和350nm之间。
可通过本领域技术人员熟悉的如本文针对本发明组合物所讨论的多种方法，在本发明方法的步骤(i)以及步骤(ii)至(v)中的任一步骤中检测到乳清蛋白胶束。此外，可通过在乳清蛋白胶束形成之后的本发明方法的任何步骤中分离乳清蛋白胶束并对其进行测量来检测是否存在乳清蛋白胶束，优选地使用如上定义的方法。
本发明方法的步骤(ii)
在本发明方法的步骤(ii)中，将含有酪蛋白的蛋白源添加到步骤(i)的水性溶液中。在本上下文中，如在本发明方法中采用的酪蛋白可选自任何合适的酪蛋白源。
优选地，含有酪蛋白的蛋白源可选自胶束酪蛋白、天然酪蛋白、乳蛋白浓缩物、乳蛋白分离物或乳粉中的至少一者；其中如果存在乳粉，则该乳粉可以是脱脂的或全脂的。
在一些方面，在本发明方法的步骤(i)和/或(ii)中采用的蛋白源还可包含其它蛋白，这些蛋白可选自卵蛋白，或选自植物蛋白，优选地为蔬菜蛋白，诸如豌豆蛋白、马铃薯蛋白、大豆蛋白、大豆蛋白分离物，或可选自任何此类蛋白源的组合等(单独或以组合形式)。
在一些方面，本发明方法的步骤(i)和(ii)中提供的蛋白源或其组分可通过例如如上所述本领域技术人员熟悉的加工和提取技术从相应的原料获得。
最优选地，“其它蛋白”在需要时于本发明方法的步骤(ii)中添加，最优选地在添加酪蛋白之后添加。
根据一个优选的方面，步骤(i)或(ii)中的每一者可在水合步骤之后进行。如果乳清或酪蛋白蛋白源例如以粉末形式添加，这可能是有利的。
根据以上定义的本发明方法，在本发明方法的步骤(i)和/或(ii)中采用的蛋白源优选地以按最终热灭菌肠内组合物的重量计至少8％的总量提供。更优选地，蛋白源可以按最终热灭菌肠内组合物的重量计至少10％、按可根据本发明方法获得的最终热灭菌肠内组合物的重量计至少12％、至少14％或至少16％的总量提供。根据特别优选的方面，蛋白源以按最终热灭菌肠内组合物的重量计8％至20％的总量、或10％至15％、或15％至20％的量提供。
根据另一个优选的方面，蛋白源可以为至多20g/100g可根据本发明方法获得的最终热灭菌肠内组合物，优选地为11g/100g至20g/100g可根据本发明方法获得的最终热灭菌肠内组合物，优选地为12g/100g至16g/100g，优选地为13g/100g至15g/100g可根据本发明方法获得的最终热灭菌肠内组合物的蛋白浓度被提供在本发明方法中。
乳清蛋白的量
根据优选的方面，蛋白源可在本发明方法中提供，使得热灭菌肠内组合物含有优选地按最终热灭菌肠内组合物的重量计4.5％至13％的量，最优选地按最终热灭菌肠内组合物的重量计4.5％至10％，或按可根据本发明方法获得的最终热灭菌肠内组合物的重量计4.5％至9.5％或4.5％至9％或4.5％至8.5％，最优选地为5.0％至7.5％的量的乳清蛋白。
根据特别优选的方面，蛋白源可在本发明方法的步骤(i)中提供，使得可根据本发明方法获得的热灭菌肠内组合物含有基于乳清蛋白的量计至少35％、优选至少50％的量的乳清蛋白胶束；最优选地，包含乳清蛋白的蛋白源含有基于乳清蛋白的量计为40％至60％、更优选地基于乳清蛋白计至少80％的量的乳清蛋白胶束。通常，基于乳清蛋白的量计，残余可溶聚集体或可溶蛋白含量优选地低于20％。平均胶束尺寸通过低于0.260、优选低于0.200的多分散指数来表征。
在一些方面，蛋白源可在本发明方法的步骤(i)中提供，使得可根据本发明方法获得的热灭菌肠内组合物含有按组合物的重量计1.0％至5％的量的乳清蛋白胶束。最优选地，本发明方法提供热灭菌肠内组合物，该组合物含有按组合物的重量计2.0％至3％、最优选地按组合物的重量计2.5％至3.5％的量的乳清蛋白胶束。
酪蛋白的量
根据另一个优选的方面，酪蛋白源可在本发明方法的步骤(ii)中提供，使得热灭菌肠内组合物含有优选地按组合物的重量计4％至13％的量，最优选地按可根据本发明方法获得的组合物的重量计5％至11％的量，优选地为8重量％至9重量％或8.5重量％至10重量％或9.5重量％至10.5重量％，或此类上下范围的任何组合的量的酪蛋白。优选地，如本文所定义的“酪蛋白源”为酪蛋白。
最优选地，蛋白源可在本发明方法的步骤(ii)中提供，使得热灭菌肠内组合物含有酪蛋白，优选地，乳清蛋白∶酪蛋白的重量比为35∶65至65∶35，优选地为40∶60至60∶40，更优选地为45∶55至55∶45。在特别优选的方面，酪蛋白以50∶50的重量比存在。
“其它蛋白”的量
在一些方面，在本发明方法的步骤(i)和/或(ii)中采用的蛋白源还可包含如上所述的其它蛋白。
根据优选的方面，可在步骤(i)和/或(ii)中采用蛋白源，使得热灭菌肠内组合物含有按蛋白源的重量计0.01％至10％的量，优选地按蛋白源的重量计1％至3％或2％至5％的量或4％至8％的量的如本文所定义的“其它蛋白”。
半胱氨酸
特别有利的是，如由本发明方法提供的热灭菌肠内组合物提供丰富的半胱氨酸源。在本上下文中，优选地，蛋白源含有如本文所定义的乳清蛋白和酪蛋白。蛋白源还可包含如本文所定义的“其它蛋白”。
半胱氨酸的量
为此，除此之外或另选地，在本发明方法的步骤(ii)中，混合包含乳清蛋白的水性溶液(该乳清蛋白优选地含有得自步骤(i)的乳清蛋白胶束)和酪蛋白源，使得混合物含有优选地按蛋白源的重量计至少1.2％的量的半胱氨酸。
最优选地，除此之外或另选地，在本发明方法的步骤(ii)中，混合包含乳清蛋白的水性溶液(该乳清蛋白优选地含有得自步骤(i)的乳清蛋白胶束)和含有酪蛋白的蛋白源，使得其含有按蛋白源的重量计1.2％至3.5％的量，优选地按蛋白源的重量计1.2％至1.32％和1.8％至3.5％的量，此类范围明确包括1.2％至1.32％和1.9％至3.52％的量，例如优选地按蛋白源的重量计1.2％至2.2％或1.1％至3.5％或1.3％至3.5％或1.5％至3.5％或1.8％至3.5％或2％至3.5％或2.2％至3.5％或2.4％至3.5％或2.6％至3.5％或2.8％至3.5％或3％至3.5％或3.2％至3.5％的量的半胱氨酸。
如上所定义，半胱氨酸含量可优选地根据蛋白源的整体蛋白含量来定义。在本上下文中，如果除了乳清蛋白和酪蛋白之外，还存在“其它蛋白”，则所述半胱氨酸含量也可根据蛋白源的整体蛋白含量来定义，包括此类其它蛋白源，或更优选地仅基于乳蛋白的含量，特别是基于如本文所定义的专门乳清蛋白和酪蛋白。此处应当注意的是，技术人员在通过本发明方法制备组合物时，可以通过在如所述的方法的步骤中单独添加而容易地区分不同的成分，特别是乳蛋白(诸如酪蛋白和乳清蛋白)以及其它蛋白的量，并由此确定仅源自如本文所定义的乳清蛋白和酪蛋白的半胱氨酸的量。
与酪蛋白量相关的乳清蛋白的量可通过半胱氨酸的量化来确定，如NicolaiZ.Ballin等人在J.Agric.Food Chem.(《农业食品化学杂志》)2016年，第54卷，第4131至4135页中所述，该文献以引用方式并入本文。
就此而言，Ballin描述了使用下式计算酪蛋白共沉淀物和乳粉中的乳清蛋白含量：
乳清蛋白％＝(X-0.25)/(3.0-0.25)×100
只要仅存在乳蛋白诸如乳清和酪蛋白，此类计算方式优选地允许计算本发明的热灭菌肠内组合物中的半胱氨酸的量。
如果其它蛋白被包含在本发明的热灭菌肠内组合物中，可将上述配方应用于仅来源于乳蛋白诸如酪蛋白和乳清的蛋白源级分，优选在制备热灭菌肠内组合物之前。
半胱氨酸的量化是确定乳清蛋白的有利测量参数，因为酪蛋白和乳清蛋白中的半胱氨酸含量相差超过10倍，并且事实上半胱氨酸含量与蛋白结构无关，只要它不含半胱氨酸修饰物即可。
另一种测量半胱氨酸含量的可能方法遵循欧盟(EU)法规(ECC 2921/90，1990年10月10日颁布；Off.J.Eur.Commun.1990，22-27(《欧共体官方杂志》，1990年，第22-27页))，其定义了通过测量与蛋白连接的-SH和-S-S-基团来确定“除酪蛋白以外的乳蛋白含量”(在实践中即为乳清蛋白)。
在本上下文中，除酪蛋白以外的此类乳蛋白含量是指通过测量与蛋白连接的-SH和-S-S-基团而确定的含量，对于纯酪蛋白和乳清蛋白参考值分别为0.25％和3％(1990年10月10日的ECC 2921/90)。类似地，如上所述，半胱氨酸含量的确定方式可为：依据蛋白源的整体蛋白含量(如果仅含有半胱氨酸和乳清蛋白时是优选的，但含有其它蛋白也是可以的)；或者如果还含有其它蛋白，则基于仅含有乳蛋白的级分，诸如乳清蛋白和酪蛋白。
本发明方法的步骤(iii)和(v)
此外，根据本发明方法的一个其它优选方面，在步骤(iii)之后且在均质化处理(v)之前，将混合物预热到50℃至60℃的温度。
根据本发明方法的一个优选方面，任选的均化步骤(iii)和(v)在高于50巴的压力下执行，优选地介于50巴和400巴之间，优选介于100巴和400巴之间，更优地选介于200巴和350巴之间，甚至更优选介于250巴和350巴之间。
根据本发明方法的另一个优选方面，在步骤(iii)之后，优选地将混合物冷却到低于15℃，优选地冷却到１℃至5℃或3℃至8℃或6℃至12℃。最优选地，所述冷却在进行如本文所定义的任选的pH调节之前进行，pH调节可例如在本发明方法的步骤(iv)之前进行。所述任选的均化可作为两步骤均化或单步骤均化进行。用于任选的均化的条件优选地如前文所定义，例如优选地介于100巴和400巴之间，更优选地介于200巴和350巴之间，甚至更优选地介于250巴和350巴之间。
本发明方法的步骤(iv)
根据本发明方法的一个优选方面，热处理步骤(iv)在UHT条件下进行，优选地高于140℃，优选地为141℃至160℃，优选地为141℃至148℃或141℃至152℃或141℃至155℃，优选地持续1秒至１5秒的时间，更优选地持续1秒至10秒的时间，并且最优选地持续2.5秒至7.5秒的时间，例如3秒、4秒、5秒、6秒或7秒，或者其间的任何值或由此形成的任何范围。
最优选地，在本发明方法的步骤(iv)之后且在任选的步骤(v)之前，将所获得的混合物冷却到低于95℃，优选地低于80℃或70℃；最优选地，进行冷却至40℃至90℃或45℃至55℃或50℃至65℃或60℃至75℃或70℃至85℃或80℃至90℃。最优选地，所述冷却为急速冷却。
其它组分
在本发明方法的步骤(ii)的一个优选方面，可添加至少一种另外的组分，该组分选自脂肪、碳水化合物、水或它们的混合物，这些组分可一起添加或优选地单独添加。如本文所用的术语脂肪可与术语油互换使用。
优选地，在本发明方法中添加脂肪，使得脂肪的量为按可根据本发明方法获得的热灭菌肠内组合物的重量计1％至15％，优选地为按步骤(i)至(v)之后获得的最终热灭菌肠内组合物的重量计3％至8％或5％至10％或7％至12％。
优选地，在本发明方法中添加碳水化合物，使得碳水化合物的量为按可根据本发明方法获得的热灭菌肠内组合物的重量计1％至20％，优选地为按步骤(i)至(v)之后获得的最终肠内组合物的重量计3％至8％或5％至10％或7％至12％。
最优选地，首先将脂肪添加到蛋白源的水性溶液中，该蛋白源包含优选地含有如步骤(i)中提供的乳清蛋白胶束的乳清蛋白。然后可在该步骤之后添加其它组分诸如碳水化合物，它们可单独添加或与含有酪蛋白的蛋白源一起添加，优选地在步骤(ii)中添加。
有利的是，其可随后通过搅拌来混合，优选地在5℃至25℃的温度下，最优选地在10℃至15℃或12℃至20℃的温度下。
另选地，在将脂肪添加到包含乳清蛋白的水性溶液(该乳清蛋白含有如本发明方法的步骤(i)中提供的乳清蛋白胶束)中之后，不是使用搅拌器进行混合，而是可对所得混合物进行均化，优选地在50巴至400巴的压力下进行，优选地介于100巴和400巴之间，更优选地介于200巴和350巴之间，甚至更优选地介于250巴和350巴之间。均化最优选地在30℃至60℃、优选地在35℃至45℃或40℃至55℃或50℃至60℃下执行。所述均化可作为两步骤均化或单步骤均化进行。
另外，根据一个其它优选的方面，可在本发明方法的步骤(i)至(v)中的任一步骤中，最优选地在步骤(ii)之后或该步骤期间将微量营养素添加到蛋白源中。
此类微量营养素可选自维生素、矿物质、盐和微量元素，其可以单独存在或组合存在。另选地，本发明的方法中采用的蛋白源不含有任何微量营养素，或者可不向本发明的方法中添加微量营养素。
根据特别优选的方面，优选地可在本发明方法的步骤(i)或步骤(ii)中将矿物质和/或盐含量添加到蛋白源中，基于蛋白源计，矿物质和/或盐的(总)量为1.5重量％至7.5重量％，优选地基于蛋白源计为3.5重量％至7.5重量％或甚至4.5重量％至7.5重量％，最优选地基于蛋白源计为6.25重量％至7.25重量％。
在本发明方法的步骤(i)(优选也在步骤(ii)中)的另一个方面中，蛋白源的水性溶液的矿物质和/或盐含量的量按最终肠内组合物的重量计小于2.5％，优选地其量小于0.2％。
在本发明方法中采用的特定维生素和矿物质和/或盐的量可由本领域的技术人员确定。更优选地，此类特定维生素、矿物质和/或其盐如上文针对本发明的热灭菌肠内组合物所定义。
可优选地在本发明方法的步骤(i)或步骤(ii)中添加到蛋白源的另外的矿物质和/或盐可为微量元素。此类微量元素可包括例如铬、钴、铜、氯、氟、碘、锰、钼、硒和锌和/或其盐。
因此，在一些方面，可在本发明的方法中添加可用于向患者提供适当营养的维生素、矿物质和微量元素的任何组合。维生素、矿物质和微量元素可作为溶液或者作为粉末或固体以混合物或制剂的形式添加。
此外，根据特别优选的方面，在本发明方法的步骤(i)至(v)之后获得的热灭菌肠内组合物没有任何苦味。
在本发明方法的一些方面，步骤(i)至(ii)，优选地还有步骤(iii)至(v)在5.5至8的pH、或6至7的pH或6.0至6.5或pH下进行；最有利地，步骤(iii)至(v)在6.5至7.2的pH、最优选地6.7至6.9的pH下执行。就此而言，可在步骤(i)至(v)中的任一步骤之后或期间进行pH调节，使得pH保持为5.5至8的pH，优选地6至7的pH，最优选地6.0至6.5的pH。最有利的是，在步骤(i)至(v)的任一步骤期间，将pH保持在6.5至7.2，最优选地为6.7至6.9的pH。
根据本发明方法的优选方面，通常可使用任何酸或碱来调节pH。优选地，采用诸如KOH的碱来调节pH，但也可采用其它碱(包括NaOH、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化铵或氢氧化钙)将pH调节至5.5至8的pH，或6至7的pH、或6.0至6.5的pH，最有利的是6.5至7.2的pH，最优选地为6.7至6.9的pH。本领域的技术人员将认识到适用于调节pH的其它方法。合适的酸包括例如柠檬酸、乙酸和盐酸。
本发明人已惊喜地发现，本发明的方法中低量的一价金属离子是特别有利的，因为这进一步增强了由此获得的热灭菌肠内组合物的低粘度和稳定性。
根据优选的方面，可在本发明的方法中提供蛋白源，该蛋白源包含乳清蛋白和酪蛋白，优选地含有乳清蛋白胶束，即步骤(i)和(ii)的组合蛋白源，使得可由此获得的热灭菌肠内组合物含有低量的通常选自Na和K、更多的为钠加钾(Na+K)的一价金属离子总量，优选地其量为至多40mg/g蛋白源，优选地小于25mg/g蛋白源，最优选地为0至5mg/g蛋白源、或2至10mg/g蛋白源、或8至15mg/g蛋白源、或13至20mg/g蛋白源、或18至25mg/g蛋白源、或23至30mg/g蛋白源、或28至35mg/g蛋白源、或33至40mg/g蛋白源。
在一些方面，可在本发明的方法中提供蛋白源，该蛋白源包含乳清蛋白和酪蛋白，优选地还含有乳清蛋白胶束，即步骤(i)和(ii)的组合蛋白源，使得热灭菌肠内组合物包含的钾通常为至多40mg/g蛋白源，优选地小于25mg/g蛋白源，最优选地为0至5mg/g蛋白源、或2至10mg/g蛋白源、或8至15mg/g蛋白源、或13至20mg/g蛋白源、或18至25mg/g蛋白源、或23至30mg/g蛋白源、或28至35mg/g蛋白源、或33至40mg/g蛋白源。
在另一些方面，可在本发明的方法中提供蛋白源，该蛋白源包含乳清蛋白和酪蛋白，优选地含有乳清蛋白胶束，使得可由此获得的热灭菌肠内组合物包含的钠通常为至多40mg/g蛋白源，优选地小于25mg/g蛋白源，最优选地为0至5mg/g蛋白源、或2至10mg/g蛋白源、或8至15mg/g蛋白源、或13至20mg/g蛋白源、或18至25mg/g蛋白源、或23至30mg/g蛋白源、或28至35mg/g蛋白源、或33至40mg/g蛋白源。
上述段落中的一价金属离子的浓度优选地基于所获得/所制备的热灭菌肠内组合物的蛋白源中的蛋白总量，优选地基于酪蛋白的总量，基于乳清蛋白的总量，并且通常包括乳清蛋白的总量。
根据优选的方面，可在本发明的方法中提供蛋白源，该蛋白源包含乳清蛋白和酪蛋白，优选地含有乳清蛋白胶束，即步骤(i)和(ii)的组合蛋白源，使得可由此获得的热灭菌肠内组合物含有一种或多种柠檬酸盐。优选地，柠檬酸盐为柠檬酸三钾盐。最优选地，在本发明方法的步骤(i)和/或(ii)中添加柠檬酸盐，使得可由此获得的热灭菌肠内组合物含有按组合物的重量计0.1％至1％，优选地按热灭菌肠内组合物的重量计0.2％至0.5％或0.3％至0.7％的柠檬酸盐。
在本发明方法的另一个方面，在步骤(i)至(v)之后，获得作为本发明方法的产品的热灭菌液体肠内组合物，该热灭菌液体肠内组合物优选地按上文定义，更优选地所述液体组合物优选地具有在20℃下以100s-1的剪切速率测得的低于200mPa.s的粘度，优选地在20℃下以100s-1的剪切速率测得的10至180mPa.s的粘度，优选地以100s-1的剪切速率测得的在20℃下20至50mPa.s或在20℃下44至120mPa.s或在20℃下50至160mPa.s或在20℃下90至140mPa.s或在20℃下100至150mPa.s或在20℃下110至130mPa.s或在20℃下125至160mPa.s的粘度。
在本发明方法的一些方面，在步骤(i)至(v)之后，将热灭菌肠内组合物在任选的步骤(vi)中干燥以形成粉末，优选通过喷雾干燥、冷冻干燥、通过低压冻干或流化床团聚来干燥。
根据本发明方法的特别优选的方面，在均化处理步骤(iii)之后并且在热处理步骤(iv)之前，可将混合物冷却到0至5℃之间。所述冷却优选地仅在任选的pH调节步骤调节到5.5至8的pH、或6至7的pH或6.0至6.5的pH之前进行。尤其有利的是pH调节步骤调节到6.5至7.2的pH，最优选地6.7至6.9的pH。
根据优选的方面，在本发明方法的步骤(i)至(v)之后获得的整个热灭菌肠内组合物是架藏稳定的。在本发明方法的一些方面，储存期限为至少9个月，优选至少1年，储存期限优选在最终处理步骤之后开始，更优选在最终处理步骤(v)之后开始。优选地，热灭菌液体肠内组合物在室温下是架藏稳定的。
此外，在一些方面，在本发明方法的步骤(i)至(v)之后获得的整个热灭菌肠内组合物的味道基本上不苦，并且所获得的液体肠内组合物具有相对低的粘度、低的渗透压，其未凝胶化和/或未絮凝。
在另一方面，在本发明方法的步骤(i)至(v)之后获得的整个肠内组合物具有改善的稳定性，优选具有延长的储存期限。
根据另一个实施方案，设想了如本文所述(如最初所述或如根据本发明方法获得或可获得)的本发明热灭菌肠内组合物的用途。在一个方面，可根据本发明方法获得的本发明的肠内组合物为饮料组合物。
根据一个实施方案，本发明的肠内组合物特别适用于为处于疾病状态的人或从疾病状态恢复的人或营养不良的人提供营养。
如本文所用，术语“疾病”是指任何功能性紊乱或异常；病态的身体或心理状态。
在一些方面，优选地通过向对其有需要的受试者施用治疗有效量的根据本发明所定义的热灭菌肠内组合物来实现此类疾病或营养不良的治疗。根据特别优选的方面，此类热灭菌肠内组合物每日施用一次，优选地每日两次，更优选地每日三次，其中在施用过程中优选地提供至少一个单位或剂量用于施用，如本文所定义。在施用时，优选地每天施用的能量的总量如前文所定义。如本文所用，术语“受试者”是指动物。优选地，该动物是哺乳动物。受试者还指例如灵长类(例如人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在一些方面，优选地受试者为人类。
术语“治疗有效量”的本发明的热灭菌肠内组合物是指将引起个体的生物学或医学响应、或缓解症状、减缓或延缓疾病进展、或预防疾病等的本发明的化合物的量。在另一方面，这种“治疗有效量”是所获得的包装剂量或单位。
根据一个实施方案，如本文所述(如最初所述或如根据本发明的方法获得或可获得)的本发明的热灭菌肠内组合物优选地适用于婴儿(1岁以下的儿童)。在一些方面，本发明的肠内组合物还适用于成人和儿童。
根据一个方面，如本文所述(如最初所述或如根据本发明的方法获得或可获得)的热灭菌肠内组合物是营养组合物、营养补充剂、婴儿配方食品、较大婴儿配方食品、婴孩食物配方食品、婴儿谷物配方食品或成长乳、婴儿或儿童食品补充剂、儿童配方食品、成人营养组合物、孕产妇营养补充剂、减肥配方食品、中老年人营养组合物或保健配方食品。
在一些方面，如本文所述(如最初所述或如根据本发明的方法获得或可获得)的热灭菌肠内组合物可用于为对其有需要的人提供营养，其中所述人优选地为中老年人、处于疾病状态的人、从疾病状态恢复的人、营养不良的人或者诸如男运动员或女运动员或有活力的中老年人的健康的人。
以上描述了本发明的各种实施方案。这些描述旨在是示例性的，而不是限制性的。因此，对于本领域技术人员显而易见的是，在不脱离下面阐述的权利要求的范围的情况下，可对所描述的本发明进行某些修改。
例如，如本文所述，“优选的实施方案”是指“本发明的优选的实施方案”。同样，如本文所述，“各种实施方案”和“另一实施方案”分别表示“本发明的各种实施方案”和“本发明的另一实施方案”。
除非另外指明，否则在本发明的上下文中通常在一系列元素之前的术语“至少”应理解为指代该系列中的每个元素。本领域技术人员将认识到，或仅仅使用常规实验就能够确定本文所述的本发明的具体实施方案的许多等同情况。此类等同情况旨在被涵盖在本发明中。
在本说明书和随后的权利要求书中，除非上下文另有要求，否则词语“包括”以及诸如“包含”和“包括”的变形应理解为暗示包含所述整数或步骤或整数组或步骤组，但不排除任何其它整数或步骤或整数组或步骤组。本文中使用的术语“包含”可以用术语“含有”代替或者有时在本文中与术语“具有”一起使用。本文中使用的“由...组成”不包括权利要求要素中未指定的任何元素、步骤或成分。本文中使用的“基本上由...组成”不排除不会实质上影响权利要求的基本特征和新颖特征的材料或步骤。在本文的每个实例中，术语“包括”、“基本上由...组成”和“由...组成”中的任何一个术语可以用另外两个中的一个来代替。
此外，如果没有另外特别指出，本发明中所述的百分比可以互换为重量-重量％(w/w)或体积-重量％(w/v)。
最后，本公开中引用的所有出版物和专利全文以引用方式并入全文。如果以引用方式并入的材料与本说明书相矛盾或不一致，本说明书将取代任何此类材料。
附图：
以下附图旨在对本发明作进一步说明。其并非意图限制本发明的主题。
图1：示出了根据本发明的乳清蛋白胶束的示意性结构。乳清蛋白的排布方式使得存在氢键合区域和疏水键合区域。
乳清蛋白胶束涉及物理和化学相互作用两者：
S*：半胱氨酸中可接近的硫醇/活化的硫醇。
-S-S-：用于稳定乳清蛋白胶束的双硫桥。
图2：示出了根据本发明的方法添加其它成分之前的乳清胶束分散体的显微图：(A)比例尺：2μm。(B)比例尺：1μm。
图3：示出了添加其它成分之前(A)、实施例1(B)、实施例2(C)和实施例3(D)的乳清胶束分散体的显微图。在(B)、(C)和(D)中，BLG蛋白通过免疫金标记定位(黑点)。比例尺：1μm。
图4：示例性本发明方法的示意图。可以看出，本发明的方法可(i)通过加热乳清蛋白溶液提供包含含有乳清蛋白胶束的乳清蛋白的水性溶液。其可随后进行冷却并任选地添加脂肪，然后混合。然后(ii)将含有酪蛋白的蛋白源连同其它任选成分诸如矿物质和CHO一同添加，然后可(iii)任选地均化，然后(iv)热处理，然后(v)任选地均化。
实施例：
以下实施例旨在对本发明作进一步说明。它们不旨在限制本发明的主题。
实施例1：根据本发明的示例性方法
成分名称 TS[％] “按原样”[kg] “干燥”[kg]
水(经软化) - 68.07
乳蛋白浓缩物，85％蛋白含量 95.2 10.20 9.71
乳清蛋白分离物 94.6 6.52 6.17
葡萄糖糖浆(DE29) 95.6 7.50 7.17
大豆油 100.0 5.00 5.00
蔗糖 99.9 2.50 2.50
一水合柠檬酸三钾盐 0.15 0.14
氯化钠 99.9 0.06 0.06
总计 100.00 30.7
如下使用上面定义的量制备根据本发明的含有上述成分的本发明的热灭菌肠内组合物。将脱矿物质水和乳清蛋白分离物在50℃下混合，然后水合30分钟。用5％的柠檬酸将pH调节到pH 6.2，之后在85℃下加热混合物15分钟以形成乳清蛋白胶束，然后将其冷却到15℃。
然后添加大豆油，之后在15℃下混合，之后添加葡萄糖糖浆(DE29)、一水合柠檬酸三钾盐、蔗糖、氯化钠和乳蛋白浓缩物(85％蛋白含量(酪蛋白源))，进行混合并水合持续40分钟。
随后将混合物预热到50℃，之后在250+50巴下均化，预热到80℃，之后在148℃下通过直接蒸汽喷射进行UHT处理持续5秒钟。然后将其急速冷却到78℃，并且在200+50巴下均化混合物。
这样，如上所述，制备根据本发明的热灭菌肠内组合物，该组合物含有14.1重量％的蛋白，具有以下分布：
(m)g/100g (m)g/100mL mg/100kcal
蛋白g/100g或mL 14.1 15.3
脂肪g/100g或mL 4.9 5.3
钙mg/100g或mL或kcal 252 274 172
镁mg/100g或mL或kcal 14.6 16 10
钠mg/100g或mL或kcal 40 43 27
钾mg/100g或mL或kcal 121 132 82
磷mg/100g或mL或kcal 155 168 106
氯化物mg/100g或mL或kcal 47 51 32
柠檬酸盐mg/100g或mL或kcal 190 206 129
21.3
碳水化合物(差值) 12.7
kcal/100mL(计算值) 160
注释：
Na++K+mg/g蛋白＝11.4
25℃下的pH＝6.7
20℃下的密度g/cm3＝1.0868
总固体＝31.3g/100g
此外，氨基酸分布如下：
注释：
胱氨酸+甲硫氨酸总计[g/100g]＝0.615
甲硫氨酸/胱氨酸(比率)＝1.54
基于Ballin，2006：48/62中报道的公式计算得出的乳清/酪蛋白的比率
乳清蛋白％＝(C-0.25)/(3.0-0.25)×100＝48％
C＝胱氨酸在100％蛋白上的百分比＝1.58％
所述热灭菌液体肠内组合物没有任何味道/苦味。此外，这在20℃/100s-1下具有44mPa.s的粘度，该粘度使用配备有板/板几何形状(60mm直径)和1mm间隙的流变仪(联接有UMTC的Haake Rheostress 6000)来测定。在20+/-0.1℃下以受控剪切速率获得流变曲线0至300s-1(线性增加)。
此外，所获得的液体肠内组合物1年内架藏稳定。
实施例2：根据本发明的示例性方法
成分名称 TS[％] “按原样”[kg] “干燥”[kg]
水(经软化) - 55.03 -
乳蛋白浓缩物，85％蛋白含量 95.2 9.00 8.57
乳清蛋白分离物 94.6 6.52 6.17
葡萄糖糖浆(DE29) 95.6 12.70 12.14
大豆油 100.0 8.40 8.40
蔗糖 99.9 8.20 8.19
一水合柠檬酸三钾盐 0.15 0.14
总计 100.00 43.6
如下使用上面定义的量制备根据本发明的含有上述成分的本发明的热灭菌肠内组合物。将脱矿物质水和乳清蛋白分离物在50℃下混合，然后水合持续30分钟。用5％的柠檬酸将pH调节到pH 6.2，之后在85℃下加热混合物持续15分钟以形成乳清蛋白胶束，然后将其冷却到15℃。
然后添加大豆油，之后在15℃下混合，之后添加葡萄糖糖浆(DE29)、一水合柠檬酸三钾盐、蔗糖和乳蛋白浓缩物(85％蛋白含量(酪蛋白源))，进行混合并水合持续40分钟。
随后将混合物预热到80℃，之后在148℃下通过直接蒸汽喷射进行UHT处理持续5秒钟。然后将其急速冷却到78℃，并且在200+50巴下均化混合物。
这样，制备根据本发明的热灭菌肠内组合物，该组合物含有14.2重量％的蛋白，具有以下分布：
(m)g/100g (m)g/100mL mg/100kcal
蛋白g/100g或mL 14.2 15.9
脂肪g/100g或mL 7.3 8.2
钙mg/100g或mL 252 282 127
镁mg/100g或mL 14.4 16 7
钠mg/100g或mL 20 22 10
钾mg/100g或mL 115 129 57
磷mg/100g或mL 155 173 78
氯化物mg/100g或mL 17 19 9
柠檬酸盐mg/100g或mL 190 212 95
24.7
碳水化合物(差值) 21.7
kcal/100mL(计算值) 224
注释：
Na++K+mg/g蛋白＝9.5
25℃下的pH＝6.8
20℃下的密度g/cm3＝1.1184
总固体＝41.5g/100g
此外，氨基酸分布如下：
氨基酸 [g/100g]
色氨酸 0.242
L-甲硫氨酸 0.374
L-胱氨酸 0.240
天冬氨酸 1.370
苏氨酸 0.701
丝氨酸 0.790
谷氨酸 3.050
脯氨酸 1.220
甘氨酸 0.291
酪氨酸 0.642
苯丙氨酸 0.653
组氨酸 0.360
赖氨酸 1.320
丙氨酸 0.592
缬氨酸 0.875
异亮氨酸 0.779
亮氨酸 1.600
精氨酸 0.459
胱氨酸+甲硫氨酸总计[g/100g]＝0.614
甲硫氨酸/胱氨酸(比率)＝1.56。
基于Ballin，2006：47/53中报道的公式计算得出的乳清/酪蛋白的比率
乳清蛋白％＝(C-0.25)/(3.0-0.25)×100＝47％
C＝胱氨酸在100％蛋白上的百分比＝1.54％
所述热灭菌液体肠内组合物没有任何味道/苦味。此外，这在20℃/100s-1下具有116mPa.s的粘度，粘度使用配备有板/板几何形状(60mm直径)和1mm间隙的流变仪(联接有UMTC的Haake Rheostress 6000)来测定。在20+/-0.1℃下以受控剪切速率获得流变曲线0至300s-1(线性增加)。
此外，所获得的液体肠内组合物1年内架藏稳定。
实施例3：根据本发明的示例性方法
成分名称 TS[％] “按原样”[kg] “干燥”[kg]
水(经软化) - 57.53 -
乳蛋白浓缩物，85％蛋白含量 95.2 10.20 9.71
乳清蛋白分离物 94.6 6.52 6.17
葡萄糖糖浆(DE29) 95.6 10.80 10.32
大豆油 100.0 7.90 7.90
蔗糖 99.9 6.90 6.89
一水合柠檬酸三钾盐 0.15 0.14
总计 100.00 41.1
如下使用上面定义的量制备根据本发明的含有上述成分的本发明的热灭菌肠内组合物。将脱矿物质水和乳清蛋白分离物在50℃下混合，然后水合持续30分钟。用5％的柠檬酸将pH调节到pH 6.2，之后在85℃下加热混合物持续15分钟以形成乳清蛋白胶束，然后将其冷却到15℃。
然后添加大豆油，之后在15℃下混合，之后添加葡萄糖糖浆(DE29)、一水合柠檬酸三钾盐、蔗糖和乳蛋白浓缩物(85％蛋白含量(酪蛋白源))，进行混合并水合持续40分钟。
随后将混合物预热到50℃，之后在250+50巴下均化，预热到80℃，之后在148℃下通过直接蒸汽喷射进行UHT处理5秒钟。然后将其急速冷却到78℃，并且在200+50巴下均化混合物。
这样，如上所述，制备根据本发明的热灭菌肠内组合物，该组合物含有12.9重量％的蛋白，具有以下分布：
注释：
Na++K+mg/g蛋白＝10.6
25℃下的pH＝6.7
20℃下的密度g/cm3＝1.1268
总固体＝43+6g/100g
此外，氨基酸分布如下：
氨基酸 [g/100g]
色氨酸 0.231
L-甲硫氨酸 0.346
L-胱氨酸 0.227
天冬氨酸 1.240
苏氨酸 0.629
丝氨酸 0.694
谷氨酸 2.710
脯氨酸 1.060
甘氨酸 0.256
酪氨酸 0.557
苯丙氨酸 0.578
组氨酸 0.315
赖氨酸 1.160
丙氨酸 0.531
缬氨酸 0.774
异亮氨酸 0.695
亮氨酸 1.430
精氨酸 0.402
胱氨酸+甲硫氨酸总计[g/100g]＝0.573
甲硫氨酸/胱氨酸(比率)＝1.52。
基于Ballin，2006：51/49中报道的公式计算得出的乳清/酪蛋白的比率
乳清蛋白％＝(C-0.25)/(3.0-0.25)×100＝51％
C＝胱氨酸在100％蛋白上的百分比＝1.64％
所述热灭菌液体肠内组合物没有任何味道/苦味。此外，这在20℃/100s-1下具有125mPa.s的粘度，粘度使用配备有板/板几何形状(60mm直径)和1mm间隙的流变仪(联接有UMTC的Haake Rheostress 6000)来测定。在20+/-0.1℃下以受控剪切速率获得流变曲线0至300s-1(线性增加)。
此外，所获得的液体肠内组合物1年内架藏稳定。
实施例4：透射电子显微镜
方案：
根据上述实施例1、2和3制备的样品(也被称为“配方1、2和3”)在被接收之后固定在3.7％多聚甲醛的PBS缓冲液(pH：7.3)中。将固定的样品嵌入4％水性琼脂溶液中并在冰上固化。切出1mm3的小立方体，然后使样品在一系列梯度的乙醇溶液(30％至100％)中脱水，每个浴30分钟，并且对于100％的乙醇溶液则进行3次1小时脱水。然后先将样品逐渐渗入分级LR White树脂系列中，之后在纯树脂中最后渗透3次，每次1小时。在60℃下进行聚合持续48小时。聚合之后，将70nm的超薄节段切片并收集在100目的镍网上。
对于BLG免疫标记，将网格置于Tris pH 7.4中的2.5％BSA(w/v)溶液液滴上持续15分钟。随后将网格转移到含1/200抗BLG的Tris液滴上，在4℃下持续1晚。用Tris冲洗网格3次，之后在1/30稀释的蛋白A金15nm液滴上温育持续30分钟。然后用Tris冲洗网格3次，之后用水进行最终的冲洗步骤3次。
使用LaB6长丝在80kV电子显微镜(FEI公司，荷兰(FEI，Netherlands))处通过Tecnai Spirit BioTWIN使样品成像。
结果示于图3中。图3示出了添加其它成分之前(A)、以及上文中根据实施例1(B)、实施例2(C)和实施例3(D)的最终热灭菌肠内组合物的乳清胶束分散体的显微图。
在全部3个样品(图3的B、C和D)中，观察到许多蛋白聚集体(箭头)。它们通常与一般来讲非常小的脂肪小珠紧密接触。蛋白聚集体仅为部分地球形的，并且尤其是(但不只是)在稳定脂肪小珠时变形(图3的B、C和D中的箭头)。通过聚集体中的免疫金标记显示BLG的存在。它不显示在聚集体之外存在BLG。这些数据清楚地表明，乳清蛋白胶束被包含在样品中并且可检测到。

Claims (19)

1.液体热灭菌肠内组合物，其包含：
按所述组合物的重量计12％至20％的量的蛋白源，
所述蛋白源包含含有乳清蛋白胶束的乳清蛋白和酪蛋白源，
其中所述热灭菌肠内组合物含有按所述蛋白源的重量计至少1.2％的量的半胱氨酸。
2.根据权利要求1所述的肠内组合物，其中所述蛋白源还包含植物蛋白。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的肠内组合物，其中半胱氨酸以按所述组合物的重量计1.2％至3.5％的量存在。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的肠内组合物，其中乳清蛋白以按所述组合物的重量计4.5％至9％的量存在。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的肠内组合物，其中酪蛋白以按所述组合物的重量计3.5％至13％的量存在。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的肠内组合物，所述肠内组合物为优选地具有在20℃下以100s-1的剪切速率测得的低于200mPa.s的粘度的液体组合物。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的肠内组合物，所述肠内组合物具有至多20g/100g所述组合物的蛋白浓度。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的肠内组合物，所述肠内组合物为营养组合物、营养补充剂、婴儿配方食品、较大婴儿配方食品、婴孩食物配方食品、婴儿谷物配方食品或成长乳、婴儿或儿童食物补充剂、儿童配方食品、成人营养组合物、孕产妇营养补充剂、减肥配方食品、中老年人营养组合物或保健配方食品。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的肠内组合物，所述肠内组合物用于为对其有需要的人提供营养，其中所述人优选地是中老年人、处于疾病状态的人、从疾病状态恢复的人、营养不良的人或者诸如男运动员或女运动员或有活力的中老年人的健康的人。
10.包含含有乳清蛋白胶束的乳清蛋白和酪蛋白源的蛋白源用于制备包含12重量％至20重量％总蛋白的液体肠内组合物的用途，其中所述组合物含有按所述蛋白源的重量计至少1.2％的量的半胱氨酸。
11.包含乳清蛋白胶束的乳清蛋白与酪蛋白源的组合用于控制包含12重量％至20重量％总蛋白的液体肠内组合物的粘度的用途，所述组合物优选地具有6至8的pH，其中所述组合物含有按所述蛋白源的重量计至少1.2％的量的半胱氨酸。
12.用于制备液体热灭菌肠内组合物的方法，所述液体热灭菌肠内组合物包含基于所述组合物的重量计12重量％至20重量％的量的蛋白源，所述蛋白源包含含有乳清蛋白胶束的乳清蛋白和酪蛋白，
所述方法包括以下步骤：
(i)提供蛋白源的水性溶液，所述蛋白源包含含有乳清蛋白胶束的乳清蛋白，以及
(ii)添加酪蛋白源，其中混合包含含有乳清蛋白胶束的乳清蛋白的所述水性溶液和所述酪蛋白源；
(iii)任选地进行均化处理步骤；
(iv)进行高于140℃的UHT热处理步骤；
(v)任选地进行均化处理步骤，
其中所获得的热灭菌肠内组合物含有按所述蛋白源的重量计至少1.2％的量的半胱氨酸。
13.根据权利要求12所述的方法，其中步骤(i)中的蛋白源的所述水性溶液还包含植物蛋白。
14.根据权利要求12或13中任一项所述的方法，其中所获得的热灭菌肠内组合物含有按所述蛋白源的重量计1.2％至3.5％的量的半胱氨酸。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的方法，其中在步骤(i)中以按所述组合物的重量计4.5％至9％的量添加乳清蛋白。
16.根据权利要求12至15中任一项所述的方法，其中在步骤(ii)中以按所述组合物的重量计3.5％至13％的量添加酪蛋白。
17.根据权利要求12至16中任一项所述的方法，其中在步骤(i)至(v)之后，所获得的热灭菌液体肠内组合物具有在20℃下以100s-1的剪切速率测得的低于200mPa.s的粘度。
18.根据权利要求12至16中任一项所述的方法，其中在步骤(i)至(v)之后，将所述热灭菌肠内组合物干燥以形成粉末，优选地通过喷雾干燥进行干燥。
19.肠内组合物，所述肠内组合物可通过根据权利要求12至18中任一项所述的方法获得。
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