CN109134618A - 茜草科类型环肽二糖苷及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种茜草科类型环肽二糖苷及其制备方法和应用。该茜草科类型环肽二糖苷的制备方法为：以茜草科茜草属植物丫野还的茎和/叶为原料，获取其提取物，所得提取物依次经大孔树脂柱、硅胶柱、反相硅胶柱分离纯化，即得；在经大孔树脂柱分离纯化时，洗脱剂为由甲醇或乙醇和水组成的混合溶剂；在经硅胶柱分离纯化时，洗脱剂为由氯仿和甲醇组成的混合溶剂；在经反相硅胶柱分离纯化时，洗脱剂为由甲醇或乙腈和水组成的混合溶剂。申请人的实验结果表明，上述茜草科类型环肽二糖苷具有NF‑κB信号通路的抑制活性，可作为NF‑κB信号通路抑制剂。所述茜草科类型环肽二糖苷具有下式(I)所示结构：
Description
技术领域
本发明涉及植物中天然有机化合物的提取分离，具体涉及一种茜草科类型环肽二糖苷及其制备方法和应用。
背景技术
环肽是一类主要由氨基酸以肽键连接形成的环状化合物。目前，在自然界发现的环肽化合物约有500种，很多环肽具有良好的生物活性。茜草科类型环肽是从茜草中发现的一类双环或单环环己肽，目前，已发现的茜草科类型环肽化合物约40种，包括单糖苷配糖体、二聚体。
NF-κB信号通路是细胞内经典而重要的信号通路之一。Ranjan Sen和 DavidBaltimore于1986年首次发现核转录因子NF-κB，它是存在成熟B细胞中能与免疫球蛋白κ轻链基因增强子κB序列特异性结合的蛋白因子。研究表明，NF-κB广泛存在于真核细胞内，NF-κB通过与抑制蛋白IκB结合而以非活化形式存在于细胞质中，当被某些细胞因子(如IL-1和TNF-α)或其它试剂 (如某些病毒蛋白、氧自由基或者紫外照射)，或在细菌脂多糖LPS与其受体结合而活化时，IκB蛋白迅速降解，活化的NF-κB能迁移到核内并激活多种特异基因的转录表达，广泛参与多种生物学效应，包括细胞增殖、细胞凋亡、炎症反应、免疫应答及肿瘤发生发展等重要的生理病理过程。NF-κB家族蛋白在体内各种类型细胞中普遍存在，在哺乳动物中，NF-κB家族成员主要有五种，分别是RelA(p65)、RelB、c-Rel、p50/p105(NF-κB1)和p52/p100(NF-κB2)，它们N端有由大约300个氨基酸组成的保守序列，即Rel同源区(Relhomology domain)，这个结构域的同源性高达50％以上，它与DNA结合、二聚体化、与IκB结合等功能密切相关，并且包含了一个核定位序列。另外，各成员可形成同型或异型二聚体而存在，其中p65/p50二聚体是最主要的形式。NF-κB信号通路的激活主要分为两类：经典途径和非经典途径，IKK的激活及IκBα的降解是该通路激活的关键。
各个器官肿瘤的形成发展经常伴随着炎症的发生，说明炎症和肿瘤的形成有着非常密切的关系。近期研究阐明了炎症和致癌过程的关系，特别是在促进肿瘤生成方面。炎症能导致异常的细胞状态变化，如活性氧增加、基因突变及炎症诱导的细胞增殖，这些都被认为是致癌因素。同时，在致癌过程中的信号转导通路的作用也渐渐清晰。深入研究炎症能导致癌症的机制或许能在重要的生理过程中提供可能的药物作用靶点，成为阻止癌症发生的强有力的工具。许多研究表明，在慢性炎症导致癌症的过程中，NF-κB信号通路有着非常重要的作用，能作为潜在的药物作用靶点。目前，有700多种NF-κB 信号通路抑制剂，按来源主要分为天然产物、合成化合物、siRNA、多肽以及蛋白(病毒、细菌、真菌)等。根据抑制剂在通路中的作用位置和作用机制不同可以分为作用于IKK复合体上游、直接针对IKK复合体、IKK与细胞核之间、细胞核内等四类。此外，NF-κB通路抑制剂已有被FDA批准上市作为临床药物的成功案例，例如用于治疗肿瘤的三氧化二砷(ATO)，Thalidomide，蛋白酶体抑制剂PS341(Bortezomib)以及治疗类风湿性关节炎等炎症相关疾病的TNF-α单克隆抗体Remicade和Humira。但是，其他作用模式、结构新颖的小分子抑制剂的临床应用报道还较少，同时该通路在相关疾病发生发展中的作用机制和调控机制有待更加深入阐明。所以发现结构新颖的NF-κB信号通路小分子抑制剂用于治疗该通路相关疾病，或发现特异性的工具分子或探针分子去阐明该通路的信号转导作用机制，具有十分重要的学术意义和很好的应用前景。
目前尚未见有茜草科类型环肽二糖苷及其作为NF-κB信号通路抑制剂等应用的相关报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖的茜草科类型环肽二糖苷及其制备方法和应用。
本发明的第一个目的是提供一种结构新颖的茜草科类型环肽二糖苷，其为具有下式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：
本发明的第二个目的是提供上述茜草科类型环肽二糖苷的制备方法，包括以下主要步骤：以茜草科茜草属植物丫野还的茎和/叶为原料，获取其提取物，所得提取物依次经大孔树脂柱、硅胶柱、反相硅胶柱分离纯化，即得目标化合物；
在经大孔树脂柱分离纯化时，洗脱剂为由甲醇或乙醇和水组成的混合溶剂；
在经硅胶柱分离纯化时，洗脱剂为由氯仿和甲醇组成的混合溶剂；
在经反相硅胶柱分离纯化时，洗脱剂为由甲醇或乙腈和水组成的混合溶剂。
上述制备方法中，所述的茜草科茜草属植物丫野还其拉丁文名为Rubia hangii，是最近发现的茜草科茜草属的一个新种，对其具体的描述可参见现有文献(LI-E YANG etal.Rubia hangii(Rubiaceae),a new species from Guangxi Province,China.Phytotaxa.2017,291(1):043–052.)。
本发明所述制备方法中，可以通过现有常规方法获取茜草科茜草属植物丫野还的提取物，优选可以采用下述方法a～c中的一种获取丫野还的提取物：
方法a：以茜草科茜草属植物丫野还的茎和/叶为原料，以水为溶媒进行提取，收集提取液，得到丫野还的提取物；
方法b：以茜草科茜草属植物丫野还的茎和/叶为原料，以有机溶剂为溶媒进行提取，收集提取液，得到丫野还的提取物；
方法c：以新鲜的茜草科茜草属植物丫野还的茎和/叶为原料，对其进行榨汁，收集汁液，得到丫野还的提取物。
上述方法a～b中，在采用加入溶媒进行提取的方式时，提取的方式可以是加热提取或浸泡提取等，优选为回流提取，提取的次数可以是1～3次，每次提取的时间通常为1～4h，每次提取时溶媒的加入量通常为原料重量的3～20 倍。在方法b，所述的有机溶剂具体可以是体积浓度为10-100％甲醇或体积浓度为10-100％乙醇。还可以将收集的提取液进行进一步浓缩成浸膏，将浸膏做为丫野还的提取物。
本发明所述制备方法中，在经大孔树脂柱分离纯化时，所用洗脱剂的组成中，甲醇和水的体积比优选为70：30～100：0，更优选为90：10～100：0；乙醇和水的体积比优选为70：30～100：0，更优选为90：10～100：0。在经硅胶柱分离纯化时，所用洗脱剂的组成中，氯仿和甲醇组的体积比优选为100： 0～80：20，更优选为90：10～80：20。在经反相硅胶柱分离纯化时，所用洗脱剂的组成中，甲醇和水的体积比优选为10：90～90：10，更优选为10：90～50：50，进一步优选为10：20；乙腈和水的体积比优选为10：90～50：70，更优选为15：85～30：70，进一步优选为10：30。
本发明所述制备方法中，大孔树脂具体可以是以聚苯乙烯为骨架的大孔吸附树脂，优选采用型号为Amberlite XAD16、X-5、AB-8或DA101的大孔树脂。在用洗脱剂对大孔树脂柱进行洗脱之前，优选先用水洗柱以除去无机盐类、蛋白质类、多糖类等物质，之后用体积比为10：90～50：50的甲醇或乙醇与水组成的混合溶剂洗柱以除去非环肽类物质(如叶绿素、甾醇、脂类等杂质)，从而使后续用洗脱剂洗脱时收集的馏分中目标成分的含量更高。
本发明所述制备方法中，所述的反相硅胶柱优选采用ODS-HPLC半制备柱。
本发明所述制备方法中，在收集各层析柱的洗脱部分时，需要结合现有常规方法进行检测，如结合环肽的薄层层析(TLC)检测，或结合环肽二糖苷的 LC-MS/MS检测。具体如下：
环肽的TLC检测方法为：采用两块硅胶板，取样品点样，氯仿-甲醇9:1 展开，吹干。1号板放置，2号板悬于底部加有1ml浓盐酸的密闭磨口玻璃缸中，放入预先加热至110℃的烘箱中热水解90分钟，取出冷却，电吹风热吹去浓盐酸。1号板和2号板分别喷0.4％茚三酮-丙酮溶液，电吹风热风吹2分钟，UV254紫外灯下观察，环肽2号板呈蓝色斑点但1号板无相应斑点。
环肽二糖苷的LC-MS/MS检测方法为：取样品做LC-MS/MS分析，电喷雾质谱负离子检测，一级质谱出现[M-H]准分子离子峰，二级质谱出现环肽离子碎片峰，准分子离子峰与环肽离子碎片峰的差值为两个糖的分子量，即为环肽二糖苷。
为了进一步减少进入大孔树脂柱中的样品中的杂质，优选还包括对所得的丫野还的提取物进行萃取除杂的操作，具体为：将获得的丫野还的提取物在进入大孔树脂柱分离纯化之前，先用石油醚或乙酸乙酯进行萃取，或者是先依次用石油醚和乙酸乙酯进行萃取，之后收集水相进入大孔树脂柱分离纯化。更优选是依次用石油醚和乙酸乙酯对丫野还的提取物进行萃取，这样可以去除更多的杂质(如叶绿素、甾醇、脂类等杂质)。为进一步减少提取物中的杂质，在做上述萃取操作之前，还可以向提取物中加入极性溶剂以沉淀除去提取物中存在的如蛋白质、多糖、盐类等杂质，所述的极性溶剂沉淀具体可以是体积浓度为10-100％甲醇、体积浓度为10-100％乙醇、体积浓度为 10-100％丙酮或体积浓度为10-100％乙腈等。此外，也可以将提取液或其浓缩后的浸膏直接以正丁醇萃取以除去其中的蛋白质、多糖、盐类等杂质。
本发明的第三个目的是提供上述茜草科类型环肽二糖苷或其药学上可接受的盐作为NF-κB信号通路抑制剂的应用。
本申请人通过对上述茜草科类型环肽二糖苷进行了细胞毒活性筛选，后在HEK293T细胞模型上用荧光素酶双报告基因方法检测NF-κB信号通路抑制活性。结果发现上述茜草科类型环肽二糖苷为新型NF-κB信号通路抑制剂，但无细胞毒活性。基于此，本发明的第四个目的是提供一种NF-κB信号通路抑制剂，其含有治疗上有效剂量的上述茜草科类型环肽二糖苷或其药学上可接受的盐。
本发明的第五个目的是提供上述茜草科类型环肽二糖苷或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防NF-κB信号通路异常激活的相关炎症疾病、免疫疾病和癌症的药物中的应用。
本发明的第六个目的是提供一种药物组合物，其含有治疗上有效剂量的上述茜草科类型环肽二糖苷或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
上述茜草科类型环肽二糖苷药理学上可接受的盐，可以是茜草科类型环肽二糖苷与盐酸、硝酸、硫酸、磷酸或氢溴酸等无机酸，或者是与马来酸、富马酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、甲磺酸、对-苯甲磺酸、己二酸、棕榈酸或单宁酸等有机酸形成的盐。
上述提及的治疗或预防NF-κB信号通路异常激活的炎症和癌症相关疾病的药物组合物，其药物剂型可以是片剂、胶囊、口服液、针剂、注射用冻干剂或粉针剂等现有常规剂型。由于茜草科类型环肽二糖苷可从茜草以及同属植物中提取分离，而片剂、胶囊、口服液、针剂、注射用冻干剂或粉针剂等药物剂型的制备也是本领域的常规知识，在此不再详述。
上述提及的药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等，填充剂如淀粉、蔗糖等；黏合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂如甘油；崩解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇；吸附载体如高岭土和皂黏土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和硬脂酸镁、以及聚乙二醇等。另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。
本发明所述化合物可以以组合物的形式通过口服、鼻吸入、直肠或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其他液体制剂如糖浆、酏剂等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油性悬浮剂等。本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如，使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
上述药物组合物中，优选含有重量比为0.1～-99.5％的目标化合物，进一步优选含有重量比为0.5～95％的目标化合物。
本发明所述化合物的使用量根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等变化，其日剂量可以是0.01～10mg/kg体重，优选 0.1～-5mg/kg体重。分一次或多次使用。
与现有技术相比，本发明的特点在于：
1、本发明所述的茜草科类型环肽二糖苷是首个由茜草属植物分离得到的环肽二糖苷配糖体，为结构新颖的环肽化合物，迄今无文献报道。
2、本发明所述的茜草科类型环肽二糖苷可作为NF-κB信号通路抑制剂，为首个具有NF-κB信号通路抑制活性的环肽的二糖苷配糖体。
3、技术应用前景良好：药物及保健品的研发是研究重点领域，本发明所述的本发明所述的茜草科类型环肽二糖苷、建立的单体制备方法、NF-κB 信号通路抑制剂，能够为批量生产单体物质提供技术与方法，为后续的药效学研究，药材质量控制标准研究及药物研发提供基础，具有良好的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详述，以更好地理解本发明的内容，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1
取茜草属植物丫野还(Rubia hangii)的干燥茎和叶(2.0kg)，经粉粹后，用100v/v％甲醇回流提取3次(20L×3次)，时间为每次3小时，提取液经减压浓缩得甲醇浸膏263g；将甲醇浸膏加甲醇/水(甲醇和水的体积比为50:50)5L 混悬后，用石油醚萃取3次，每次萃取溶剂用量为5L。萃取完毕，取甲醇/ 水相(下相)，过滤，减压除去有机溶剂，补加水3L，上XAD-16大孔树脂柱(φ50×1000mm)，上毕，先用水洗柱，然后用50v/v％甲醇洗脱，最后以100v/v％甲醇洗脱。收集100v/v％甲醇洗脱部位经减压浓缩，得Fr.2，拌硅胶，上硅胶柱层析，用体积比为100:0～0：100的氯仿/甲醇梯度洗脱(100:0、95:5、 90:10、80:20、70:30、60:40、50:50、40:60、0:100)，结合环肽的LC-MS检测方法，确定其中的80:20洗脱部分为含有环肽的部位，收集并合并相应部位，得Fr.2-2；将Fr.2-2以甲醇/水(甲醇和水的体积比为10:90)溶解，再上 ODS-HPLC半制备柱纯化，以体积比为10：30的乙腈和水组成的混合溶剂为洗脱剂，收集含有环肽的洗脱液，回收溶剂，得到白色粉末(5.8mg)。
对本实施例所得白色粉末进行表征：
Yayehuanin A：白色无定型粉末；UV(MeOH)λmax 215nm(肩峰)，274nm；1H(500MHz)和13C(125MHz)NMR数据见表1；电喷雾高分辨质谱(负离子模式)HRESIMS m/z 1095.4458[M-H]-，分子式C52H68N6O20，计算值1095.4488，不饱和度22。
表1：所得白色粉末的1H NMR和13C NMR数据
注：溶剂为氘代甲醇，氢谱500MHz，碳谱125MHz
因此，可确定本实施例所白色粉末为目标化合物茜草科类型环肽二糖苷 (以下以Yayehuanin A表示)，其结构如下式(I)所示，该结构得到核磁共振谱 Selective-TOCSY、HSQC、HMBC、ROESY的确证：
实施例2
取茜草属植物丫野还(Rubia hangii)的干燥茎和叶(2.0kg)，经粉粹后，用95v/v％乙醇回流提取3次(20L×3次)，时间为每次3小时，提取液经减压浓缩得乙醇浸膏237g；将乙醇浸膏加甲醇/水(甲醇和水的体积比为50:50)5L 混悬后，用石油醚萃取3次，每次萃取溶剂用量为5L。萃取完毕，取甲醇/ 水相(下相)，过滤，减压除去有机溶剂，补加水3L，再用乙酸乙酯萃取3次，每次萃取溶剂用量为5L。萃取完毕，取水相(下相)上DA101大孔树脂柱(φ 50×1000mm)，上毕，先用水洗柱，然后用50v/v％甲醇洗脱，最后以90v/v％甲醇洗脱。收集90v/v％甲醇洗脱部位经减压浓缩，得Fr.2，拌硅胶，上硅胶柱层析，用体积比为100:0～0：100的氯仿/甲醇梯度洗脱(100:0、95:5、90:10、 80:20、70:30、60:40、50:50、40:60、0:100)，结合环肽的LC-MS检测方法，确定其中的80:20洗脱部分为含有环肽的部位，收集并合并相应部位，得 Fr.2-2；将Fr.2-2以甲醇/水(甲醇和水的体积比为10:90)溶解，再上ODS-HPLC 半制备柱纯化，以体积比为10：30的乙腈和水组成的混合溶剂为洗脱剂，收集含有环肽的洗脱液，回收溶剂，得到白色粉末(5.5mg)。
对本实施例所得白色粉末进行UV紫外、电喷雾高分辨质谱、核磁等表征，确定为本发明目标产物Yayehuanin A。
实施例3
取茜草属植物丫野还(Rubia hangii)的茎和叶(3.0kg)，经干燥、粉粹后，用水煮沸提取3次(20L×3次)，时间为每次30分钟，过滤，分别收集三次的提取液上X-5大孔树脂柱(φ50×1000mm)，先上第三次的提取液，再上第二次的提取液，最后上第一次的提取液。上毕，先用水洗柱，然后用20v/v％甲醇洗脱，最后以80v/v％甲醇洗脱。收集80v/v％甲醇洗脱部位经减压浓缩，得Fr.2，拌硅胶，上硅胶柱层析，用体积比为100:0～0：100的氯仿/甲醇梯度洗脱(100:0、95:5、90:10、80:20、70:30、60:40、50:50、40:60、0:100)，结合环肽的TLC检测方法，确定其中的80:20洗脱部分为含有环肽的部位，收集并合并相应部位，得Fr.2-3；将Fr.2-3以甲醇/水(甲醇和水的体积比为10:90) 溶解，再上ODS-HPLC半制备柱纯化，以体积比为10：30的乙腈和水组成的混合溶剂为洗脱剂，收集含有环肽的洗脱液，回收溶剂，得到白色粉末 (5.3mg)。
对本实施例所得白色粉末进行UV紫外、电喷雾高分辨质谱、核磁等表征，确定为本发明目标产物Yayehuanin A。
实施例4
取新鲜茜草属植物丫野还(Rubia hangii)的茎叶(10.0kg)，榨汁，过滤，收集鲜汁。所得鲜汁上AB-8大孔树脂柱(φ50×1000mm)，上毕，用水洗柱，然后用30v/v％乙醇洗脱，最后以100v/v％乙醇洗脱。100v/v％乙醇洗脱部位经减压浓缩，得Fr.2，拌硅胶，上硅胶柱层析，用体积比为100:0～0：100 的氯仿/甲醇梯度洗脱(100:0、95:5、90:10、80:20、70:30、60:40、50:50、40:60、 0:100)，结合环肽的TLC检测方法，确定其中的80:20洗脱部分为含有环肽的部位，收集并合并相应部位，得Fr.2-3；将Fr.2-3以甲醇/水(甲醇和水的体积比为10:90)溶解，再上ODS-HPLC半制备柱纯化，以体积比为10：20的甲醇和水组成的混合溶剂为洗脱剂，收集含有环肽的洗脱液，回收溶剂，得到白色粉末(2.3mg)。
对本实施例所得白色粉末进行UV紫外、电喷雾高分辨质谱、核磁等表征，确定为本发明目标产物Yayehuanin A。
实施例5：检测Yayehuanin ANF-κB信号通路抑制活性
取Yayehuanin A(按实施列1所述方法制得)用荧光素酶双报告基因方法检测其NF-κB信号通路抑制活性，发现Yayehuanin A能够抑制NF-κB通路活性。实验原理、方法和结果如下：
实验原理：荧光素酶双报告基因系统常用来评价化合物对某信号通路活性的影响，荧光素在荧光素酶的催化下发出荧光，通过化学发光微孔板读数仪检测发光强度以体现通路活性的强弱。在HEK293T细胞中瞬时转染NF- κB依赖的萤火虫荧光素酶质粒(5×κB-luciferase)以特异反映NF-κB通路活性的强弱，同时转染海肾荧光素酶质粒(pTK-RenillaLuciferase)作为内参。TNF -α作为NF-κB通路激活剂，转染后的HEK 293T细胞在TNF-α刺激下能高表达荧光素酶而发出高强度的荧光，当有NF-κB信号通路的抑制剂时该荧光强度被减弱，反之，荧光强度增强。
实验方法：(1)细胞培养与转染：用含10％胎牛血清的DMEM培养基培养HEK293T细胞，达到80～90％汇合度时传代并接种于24孔板中，待贴壁后，使用Lipofectamine 2000瞬时转染质粒5×κB-luciferase和pTK-Renilla。 (2)化合物处理：细胞转染18h后，以不同浓度的样品处理细胞6h，再以10n g/ml TNF-α刺激2h。(3)荧光素酶活性检测：弃去细胞上清，PLB裂解液裂解细胞，离心后取上清，采用Promega公司的双荧光素酶检测试剂盒测值，记录结果，以单独TNF-α处理组为100％，对原始读值均一化处理，以浓度为横坐标，荧光素酶信号相对值为纵坐标绘制曲线，计算化合物的IC50值。
实验结果：
Yayehuanin A对NF-κB信号通路的抑制作用
IC50(μM) 20.83
实验结果表明，目标化合物Yayehuanin A具有NF-κB信号通路的抑制活性。结合文献检索发现此茜草科类型环肽二糖苷为一类新型的NF-κB信号通路抑制剂。
实施例6
取Yayehuanin A(按实施列1所述方法制得)，加入质量浓度为4％的硫酸乙醇溶液直至所得混合物的pH＝4，过滤，干燥，制成Yayehuanin A硫酸盐。
实施例7
取Yayehuanin A(按实施列1所述方法制得)，加入质量浓度为4％的盐酸溶液直至所得混合物的PH＝4，过滤，干燥，制成Yayehuanin A盐酸盐。
实施例8
取Yayehuanin A(按实施列1所述方法制得)，加入质量浓度为4％的酒石酸溶液直至所得混合物的PH＝4，过滤，干燥，制成Yayehuanin A酒石酸盐。
实施例9
取Yayehuanin A(按实施列3所述方法制得)，加入质量浓度为4％的柠檬酸溶液直至所得混合物的PH＝4，过滤，干燥，制成Yayehuanin A柠檬酸盐。
实施例10
片剂：取Yayehuanin A(按实施列1所述方法制得)或实施例6-9所得的盐 1mg，乳糖189mg，淀粉55mg，硬脂酸镁5mg。
制备方法：将化合物或其盐、乳糖和淀粉混和，混合均匀后用水均匀湿润，将湿润后的混合物过筛(16目)并干燥，再过筛(16目)，加入硬脂酸镁5mg，所得混合物压片，得到片剂(每片重250mg，Yayehuanin A含量为 1mg)。
实施例11
安瓿剂：取Yayehuanin A(按实施列1所述方法制得)或实施例6-9所得的盐1mg，氯化钠10mg。
制备方法：将化合物或其盐和氯化钠溶解于适量的注射用水中，过滤所得溶液，在无菌条件下装入安瓿瓶中。
实施例12
注射用冻干剂：取Yayehuanin A(按实施列1所述方法制得)或实施例6-9 所得的盐1mg，碳酸氢钠2mg，甘露醇252mg。
制备方法：将碳酸氢钠、甘露醇，加注射用水溶解，加活性炭吸附30min 除热原，过滤除去活性炭，在滤液中加入化合物或其盐，超声处理使溶解，用1N盐酸调节PH为5.0-7.0，微孔滤膜滤过(孔径为0.22μm)，加注射用水，分装，冷冻干燥，上塞，轧盖，即得。
实施例13
胶囊剂：取Yayehuanin A(按实施列1所述方法制得)或实施例4-7所得的盐1mg，乳糖196mg，硬脂酸镁3mg。
制备方法：将化合物或其盐与助溶剂混和，过筛(150目)，均匀混合，把得到的混合物装入硬明胶胶囊，每个胶囊重200mg，活性成分含量为1mg。
Claims (10)
1.下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
2.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：以茜草科茜草属植物丫野还的茎和/叶为原料，获取其提取物，所得提取物依次经大孔树脂柱、硅胶柱、反相硅胶柱分离纯化，即得目标化合物；
在经大孔树脂柱分离纯化时，洗脱剂为由甲醇或乙醇和水组成的混合溶剂；
在经硅胶柱分离纯化时，洗脱剂为由氯仿和甲醇组成的混合溶剂；
在经反相硅胶柱分离纯化时，洗脱剂为由甲醇或乙腈和水组成的混合溶剂。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
在经大孔树脂柱分离纯化时，所用洗脱剂的组成中，甲醇或乙醇和水的体积比为70：30～100：0；
在经硅胶柱分离纯化时，所用洗脱剂的组成中，氯仿和甲醇组的体积比为100：0～80：20；
在经反相硅胶柱分离纯化时，所用洗脱剂的组成中，甲醇和水的体积比为10：90～90：10，乙腈和水的体积比为10：90～30：70。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：大孔树脂的型号为Amberlite XAD16、X-5、AB-8或DA101。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：采用下述方法a～c中的一种获取丫野还的提取物：
方法a：以茜草科茜草属植物丫野还的茎和/叶为原料，以水为溶媒进行提取，收集提取液，得到丫野还的提取物；
方法b：以茜草科茜草属植物丫野还的茎和/叶为原料，以有机溶剂为溶媒进行提取，收集提取液，得到丫野还的提取物；
方法c：以新鲜的茜草科茜草属植物丫野还的茎和/叶为原料，对其进行榨汁，收集汁液，得到丫野还的提取物。
6.根据权利要求2-5中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述获得的丫野还的提取物在进入大孔树脂柱分离纯化之前，先用石油醚或乙酸乙酯进行萃取，或者是先依次用石油醚和乙酸乙酯进行萃取，之后收集水相进入大孔树脂柱分离纯化。
7.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐作为NF-κB信号通路抑制剂的应用。
8.一种NF-κB信号通路抑制剂，含有治疗上有效剂量的权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐。
9.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防NF-κB信号通路异常激活的相关炎症疾病、免疫疾病和癌症的药物中的应用。
10.一种药物组合物，含有治疗上有效剂量的权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
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