CN109134353A - 一种马来酸氨氯地平的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种马来酸氨氯地平的制备工艺，该制备工艺包括以下步骤：（1）分别形成氨氯地平和醋酸在乙醇中的溶液体系，氨氯地平和醋酸的摩尔比为1:2~5，搅拌下将氨氯地平溶液加至醋酸溶液中，反应完全后过滤；取滤液，0~40℃下浓缩除溶剂，加水，分散均匀后过滤；取滤液，0~40℃下浓缩除溶剂，得氨氯地平醋酸盐；氨氯地平原料的纯度不低于80%；（2）分别形成氨氯地平醋酸盐在乙醇中的溶液体系和马来酸在乙醇中的悬浮液体系，氨氯地平醋酸盐和马来酸的摩尔比为1.1~1.2:1，搅拌下将氨氯地平醋酸盐溶液缓慢加至马来酸悬浮液中，反应完全后过滤，取固体，0~40℃下烘干，得马来酸氨氯地平；获得高纯度的产品。
Description
技术领域
本发明涉及一种马来酸氨氯地平的制备工艺。
背景技术
马来酸氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂，适用于高血压及心绞痛的治疗，其英文名称为Amlodipine Maleate，化学名称为2[(2-氨基乙氧基)甲基]-4(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸-3-乙基-5-甲酯顺丁烯二酸盐。
欧洲专利EP0089167A2首次公开了制备马来酸氨氯地平的工艺，其通过将氨氯地平溶解在乙酸乙酯或乙醇中，加入固体马来酸进行反应，以获得马来酸氨氯地平粗品，然后通过在乙酸乙酯或丙酮-乙酸乙酯体系中进行重结晶。
然而研究发现通过上述方案制备的马来酸氨氯地平存在纯度偏低的情况，具有一定的安全隐患。研发过程中，发现马来酸氨氯地平纯度偏低主要存在以下情况：(1)高纯度氨氯地平制备出低纯度马来酸氨氯地平；(2)低纯度氨氯地平无法制备出马来酸氨氯地平。
发明内容
本发明的目的是提供一种马来酸氨氯地平的制备工艺，获得高纯度的产品。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种马来酸氨氯地平的制备工艺，包括以下步骤：
(1)分别形成氨氯地平和醋酸在乙醇中的溶液体系，氨氯地平和醋酸的摩尔比为1∶2～5，在搅拌下将氨氯地平溶液加至醋酸溶液中，反应完全后过滤；取滤液，在0～40℃下浓缩除尽溶剂，加水，分散均匀后过滤；取滤液，在0～40℃下浓缩除尽溶剂，得到氨氯地平醋酸盐；
氨氯地平原料的纯度不低于80％；
(2)分别形成氨氯地平醋酸盐在乙醇中的溶液体系和马来酸在乙醇中的悬浮液体系，氨氯地平醋酸盐和马来酸的摩尔比为1.1～1.2∶1，在搅拌下将氨氯地平醋酸盐溶液缓慢加至马来酸悬浮液中，反应完全后过滤，取固体，在0～40℃下烘干，得到马来酸氨氯地平；
上述步骤除特殊注明外均在室温下进行，所述室温为20～30℃。
采用上述技术方案，通过将氨氯地平和醋酸反应，提高醋酸含量使反应体系偏酸，促进成醋酸盐反应的进行，来成功制备出醋酸盐；获得的醋酸盐在水中溶解度大，利用醋酸盐在水中可溶且杂质难溶的性质，过滤除去杂质，基本可将粗品中的杂质除尽，提高醋酸盐的纯度，而不需对氨氯地平单独重结晶处理，减少工序；再通过醋酸盐和马来酸的反应，利用置换以及偏酸性环境，减少置换过程中杂质的产生，获得高纯度的产品，不需要再重结晶；过程中仅采用乙醇，未采用其他溶剂，提高安全性；过程中基本在室温下进行，工艺较为简单，工艺可控且降低能耗。
进一步优选为：包括以下步骤：
(1)分别形成氨氯地平和醋酸在乙醇中的溶液体系，氨氯地平和醋酸的摩尔比为1∶2～5，在搅拌下将氨氯地平溶液加至醋酸溶液中，反应完全后过滤；取滤液，在0～40℃下浓缩除尽溶剂，加水，分散均匀后过滤；取滤液，在0～40℃下浓缩除尽溶剂，得到氨氯地平醋酸盐；
步骤(1)中，氨氯地平原料的纯度不低于80％；氨氯地平的乙醇溶液体系中，氨氯地平的质量和乙醇的体积比为1mg∶4～6ml；醋酸的乙醇溶液体系中，醋酸的质量和乙醇的体积比为1mg∶2～3ml；在浓缩除尽溶剂后添加的水的体积和氨氯地平的质量比为8～10ml∶1mg；
(2)分别形成氨氯地平醋酸盐在乙醇中的溶液体系和马来酸在乙醇中的悬浮液体系，氨氯地平醋酸盐和马来酸的摩尔比为1.1～1.2∶1，在搅拌下将氨氯地平醋酸盐溶液缓慢加至马来酸悬浮液中，反应完全后过滤，取固体，在0～40℃下烘干，得到马来酸氨氯地平；
步骤(2)中，氨氯地平醋酸盐的乙醇溶液体系中，氨氯地平醋酸盐的质量和乙醇的体积比为1mg∶4～6ml；马来酸的乙醇悬浮液体系中，马来酸的质量和乙醇的体积比为1mg∶1.0～1.5ml；
上述步骤除特殊注明外均在室温下进行，所述室温为20～30℃。
进一步优选为：得到的氨氯地平醋酸盐为晶型A；使用Cu-Kα辐射，所述氨氯地平醋酸盐晶型A的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为5.2±0.2°、6.4±0.2°、8.4±0.2°、13.3±0.2°和17.1±0.2°处具有特征峰。
进一步优选为：使用Cu-Kα辐射，所述氨氯地平醋酸盐晶型A的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为5.2±0.2°、6.4±0.2°、8.4±0.2°、9.6±0.2°、10.9±0.2°、13.3±0.2°、15.2±0.2°、17.1±0.2°、21.5±0.2°和23.3±0.2°处具有特征峰。
进一步优选为：使用Cu-Kα辐射，所述氨氯地平醋酸盐晶型A的X射线粉末衍射图的衍射角2θ及其相对强度如下：
进一步优选为：步骤(1)中，在醋酸的乙醇溶液中添加有聚环氧乙烷，氨氯地平原料和聚环氧乙烷的质量比为0.3～0.5∶100。
采用上述技术方案，获得氨氯地平醋酸盐的晶型A，晶型A为最稳定晶型，便于稳定存放和后续控制。
进一步优选为：步骤(1)中，在浓缩水溶液时，在浓缩至溶剂余量为1/3～1/2时，在浓缩的水溶液中添加氨氯地平醋酸盐晶型A的晶种，氨氯地平原料和晶种的质量比为1～3∶100。
进一步优选为：步骤(2)中，通过蠕动泵将氨氯地平醋酸盐溶液缓慢加至马来酸悬浮液中，添加速度为0.5～0.7ml/min。
综上所述，本发明具有以下有益效果：不需对氨氯地平或马来酸氨纶地平进行重结晶，仅需成盐即可获得高纯度的产品，减少工序，适用于低含量氨氯地平的成盐；制备过程仅使用水和乙醇，无溶残，安全性高，制备过程条件温和，工艺较为简单，工艺可控且降低能耗，适用于大生产化。
附图说明
图1是氨氯地平醋酸盐晶型A的XPRD图谱。
具体实施方式
以下结合附图对本发明作进一步详细说明。
本具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的保护范围内都受到专利法的保护。
检测仪器及方法：
X-射线粉末衍射(XPRD)所使用的仪器为Bruker D8Advance diffractometer，采用铜靶波长为1.54nm的KαX-射线，在40kV和40mA的操作条件下、θ-2θ测角仪、Mo单色仪、Lynxeye探测器。仪器在使用前用金刚砂检测过。采集软件是Diffrac Plus XRDCommander。样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在磷化硅片上。详细检测条件如下，角度范围：3-40°2θ，步长：0.02°2θ，速度：0.2s.步-1。除非特别说明，样品在检测前未经研磨。
制备例：氨氯地平粗品，参照EP0089167A2的实施例11制备氨氯地平粗品，HPLC测试纯度为82.5％。
实施例1：一种马来酸氨氯地平的制备工艺，包括以下步骤：
(1)分别形成氨氯地平和醋酸在乙醇中的溶液体系，在醋酸的乙醇溶液中添加有聚环氧乙烷；氨氯地平和醋酸的摩尔比为1∶3.5，氨氯地平原料和聚环氧乙烷的质量比为0.4∶100，在搅拌下将氨氯地平溶液加至醋酸溶液中，反应完全后过滤；取滤液，在25℃下浓缩(氮吹法)除尽溶剂，加水，分散均匀后过滤；取滤液，在25℃下浓缩(氮吹法)除尽溶剂，得到氨氯地平醋酸盐；
步骤(1)中，氨氯地平原料的纯度不低于80％；氨氯地平的乙醇溶液体系中，氨氯地平的质量和乙醇的体积比为1mg∶5ml；醋酸的乙醇溶液体系中，醋酸的质量和乙醇的体积比为1mg∶2.5ml；在浓缩除尽溶剂后添加的水的体积和氨氯地平的质量比为9ml∶1mg；
(2)分别形成氨氯地平醋酸盐在乙醇中的溶液体系和马来酸在乙醇中的悬浮液体系，氨氯地平醋酸盐和马来酸的摩尔比为1.15∶1，在搅拌下将氨氯地平醋酸盐溶液缓慢加至马来酸悬浮液中，反应完全后过滤，取固体，在25℃下烘干(敞口放置晾干)，得到马来酸氨氯地平；
步骤(2)中，氨氯地平醋酸盐的乙醇溶液体系中，氨氯地平醋酸盐的质量和乙醇的体积比为1mg∶5ml；马来酸的乙醇悬浮液体系中，马来酸的质量和乙醇的体积比为1mg∶1.3ml；
步骤(2)中，通过蠕动泵将氨氯地平醋酸盐溶液缓慢加至马来酸悬浮液中，添加速度为0.6ml/min；
上述步骤除特殊注明外均在室温下进行，室温为25℃。
实施例2：一种马来酸氨氯地平的制备工艺，包括以下步骤：
(1)分别形成氨氯地平和醋酸在乙醇中的溶液体系，在醋酸的乙醇溶液中添加有聚环氧乙烷；氨氯地平和醋酸的摩尔比为1∶2，氨氯地平原料和聚环氧乙烷的质量比为0.3∶100，在搅拌下将氨氯地平溶液加至醋酸溶液中，反应完全后过滤；取滤液，在0℃下浓缩(氮吹法)除尽溶剂，加水，分散均匀后过滤；取滤液，在0℃下浓缩(氮吹法)除尽溶剂，得到氨氯地平醋酸盐；
步骤(1)中，氨氯地平原料的纯度不低于80％；氨氯地平的乙醇溶液体系中，氨氯地平的质量和乙醇的体积比为1mg∶4ml；醋酸的乙醇溶液体系中，醋酸的质量和乙醇的体积比为1mg∶2ml：在浓缩除尽溶剂后添加的水的体积和氨氯地平的质量比为8ml∶1mg；
(2)分别形成氨氯地平醋酸盐在乙醇中的溶液体系和马来酸在乙醇中的悬浮液体系，氨氯地平醋酸盐和马来酸的摩尔比为1.1∶1，在搅拌下将氨氯地平醋酸盐溶液缓慢加至马来酸悬浮液中，反应完全后过滤，取固体，在0℃下烘干(敞口放置晾干)，得到马来酸氨氯地平；
步骤(2)中，氨氯地平醋酸盐的乙醇溶液体系中，氨氯地平醋酸盐的质量和乙醇的体积比为1mg∶4ml；马来酸的乙醇悬浮液体系中，马来酸的质量和乙醇的体积比为1mg∶1.0ml；
步骤(2)中，通过蠕动泵将氨氯地平醋酸盐溶液缓慢加至马来酸悬浮液中，添加速度为0.5ml/min；
上述步骤除特殊注明外均在室温下进行，室温为20℃。
实施例3：一种马来酸氨氯地平的制备工艺，包括以下步骤：
(1)分别形成氨氯地平和醋酸在乙醇中的溶液体系，在醋酸的乙醇溶液中添加有聚环氧乙烷；氨氯地平和醋酸的摩尔比为1∶5，氨氯地平原料和聚环氧乙烷的质量比为0.5∶100，在搅拌下将氨氯地平溶液加至醋酸溶液中，反应完全后过滤；取滤液，在40℃下浓缩(旋蒸法)除尽溶剂，加水，分散均匀后过滤；取滤液，在40℃下浓缩(旋蒸法)除尽溶剂，得到氨氯地平醋酸盐；
步骤(1)中，氨氯地平原料的纯度不低于80％；氨氯地平的乙醇溶液体系中，氨氯地平的质量和乙醇的体积比为1mg∶6ml；醋酸的乙醇溶液体系中，醋酸的质量和乙醇的体积比为1mg∶3ml；在浓缩除尽溶剂后添加的水的体积和氨氯地平的质量比为10ml∶1mg；
(2)分别形成氨氯地平醋酸盐在乙醇中的溶液体系和马来酸在乙醇中的悬浮液体系，氨氯地平醋酸盐和马来酸的摩尔比为1.2∶1，在搅拌下将氨氯地平醋酸盐溶液缓慢加至马来酸悬浮液中，反应完全后过滤，取固体，在40℃下烘干(鼓风干燥)，得到马来酸氨氯地平；
步骤(2)中，氨氯地平醋酸盐的乙醇溶液体系中，氨氯地平醋酸盐的质量和乙醇的体积比为1mg∶6ml；马来酸的乙醇悬浮液体系中，马来酸的质量和乙醇的体积比为1mg∶1.5ml；
步骤(2)中，通过蠕动泵将氨氯地平醋酸盐溶液缓慢加至马来酸悬浮液中，添加速度为0.7ml/min；
上述步骤除特殊注明外均在室温下进行，室温为30℃。
实施例4：一种马来酸氨氯地平的制备工艺，与实施例1的不同之处在于，步骤(1)用下述替代：
(1)分别形成氨氯地平和醋酸在乙醇中的溶液体系，氨氯地平和醋酸的摩尔比为1∶3.5，在搅拌下将氨氯地平溶液加至醋酸溶液中，反应完全后过滤；取滤液，在25℃下浓缩(氮吹法)除尽溶剂，加水，分散均匀后过滤；取滤液，在25℃下浓缩(氮吹法)除尽溶剂，在浓缩至溶剂余量为1/3～1/2时，在浓缩的水溶液中添加氨氯地平醋酸盐晶型A的晶种(来源于实施例1)，氨氯地平原料和晶种的质量比为3∶100；得到氨氯地平醋酸盐；
步骤(1)中，氨氯地平原料的纯度不低于80％；氨氯地平的乙醇溶液体系中，氨氯地平的质量和乙醇的体积比为1mg∶5ml；醋酸的乙醇溶液体系中，醋酸的质量和乙醇的体积比为1mg∶2.5ml；在浓缩除尽溶剂后添加的水的体积和氨氯地平的质量比为9ml∶1mg。
实施例5：一种马来酸氨氯地平的制备工艺，与实施例4的不同之处在于，步骤(1)中，在浓缩水溶液时，添加氨氯地平醋酸盐晶型A的晶种(来源于
实施例1)和氨氯地平原料的质量比为100∶1。
实施例6：一种马来酸氨氯地平的制备工艺，与实施例1的不同之处在于，步骤(2)中，通过手动滴加的方式将氨氯地平醋酸盐溶液缓慢加至马来酸悬浮液中，每间隔5min滴加3ml。
测试A
1、测试对象：分别以制备例制备的氨氯地平粗品(纯度为82.5％)为原料按不同方法(包括实施例1-6以及对照品)进行制备。
对照品1：参照CN102382041B的实施例1制备。
对照品2：分别形成氨氯地平和马来酸在乙醇中的悬浮液体系，氨氯地平醋酸盐和马来酸的摩尔比为1.15∶1，在搅拌下将氨氯地平悬浮液缓慢加至马来酸悬浮液中，搅拌反应24hr，取固体，在25℃下烘干(敞口放置晾干)，得到马来酸氨氯地平；
步骤(2)中，氨氯地平醋酸盐的乙醇溶液体系中，氨氯地平醋酸盐的质量和乙醇的体积比为1mg∶5ml；马来酸的乙醇悬浮液体系中，马来酸的质量和乙醇的体积比为1mg∶1.3ml；
步骤(2)中，通过蠕动泵将氨氯地平醋酸盐溶液缓慢加至马来酸悬浮液中，添加速度为0.6ml/min；
上述步骤除特殊注明外均在室温下进行，室温为25℃。
2、测试内容：参照FDA标准，HPLC测定纯度、核磁鉴定并确定成盐比。
3、测试结果：如表1所示。表1显示：实施例1-9均成功获得摩尔比为1∶1的马来酸氨氯地平，且其纯度远高于现有技术(对照品1)，克服了马来酸和低纯度氨氯地平在乙醇中成盐困难(实施例2)的技术偏见。
表1测试A结果
测试B
1、测试对象：分别以制备例制备的氨氯地平粗品(纯度为82.5％)为原料按不同方法进行制备。
2、测试内容：参照FDA标准，测试25℃乙醇中的溶解度、XRPD测定其晶型、气相色谱-质谱联用测定溶残。
3、实施例1的测试结果：实施例1的氨氯地平醋酸盐的XRPD图谱如图1所示，为晶型A，未检测出有机溶剂的溶残；25℃乙醇中的溶解度为11mg/ml。实施例1的马来酸氨氯地平中未检测出有机溶剂或醋酸的溶残；25℃乙醇中的溶解度低于0.2mg/ml。
测试发现，氨氯地平醋酸盐晶型A在25℃乙醇中溶解度大，明显大于马来酸氨氯地平；终产品马来酸氨氯地平无有机溶剂或醋酸残留。对实施例2-6做相同测试，得到类似结果，在此不做赘述。
以上内容不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明，对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明由所提交的权利要求书确定的专利保护范围。
Claims (8)
1.一种马来酸氨氯地平的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)分别形成氨氯地平和醋酸在乙醇中的溶液体系，氨氯地平和醋酸的摩尔比为1∶2～5，在搅拌下将氨氯地平溶液加至醋酸溶液中，反应完全后过滤；取滤液，在0～40℃下浓缩除尽溶剂，加水，分散均匀后过滤；取滤液，在0～40℃下浓缩除尽溶剂，得到氨氯地平醋酸盐；
氨氯地平原料的纯度不低于80％；
(2)分别形成氨氯地平醋酸盐在乙醇中的溶液体系和马来酸在乙醇中的悬浮液体系，氨氯地平醋酸盐和马来酸的摩尔比为1.1～1.2∶1，在搅拌下将氨氯地平醋酸盐溶液缓慢加至马来酸悬浮液中，反应完全后过滤，取固体，在0～40℃下烘干，得到马来酸氨氯地平；
上述步骤除特殊注明外均在室温下进行，所述室温为20～30℃。
2.根据权利要求1所述的一种马来酸氨氯地平的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)分别形成氨氯地平和醋酸在乙醇中的溶液体系，氨氯地平和醋酸的摩尔比为1∶2～5，在搅拌下将氨氯地平溶液加至醋酸溶液中，反应完全后过滤；取滤液，在0～40℃下浓缩除尽溶剂，加水，分散均匀后过滤；取滤液，在0～40℃下浓缩除尽溶剂，得到氨氯地平醋酸盐；
步骤(1)中，氨氯地平原料的纯度不低于80％；氨氯地平的乙醇溶液体系中，氨氯地平的质量和乙醇的体积比为1mg∶4～6m1；醋酸的乙醇溶液体系中，醋酸的质量和乙醇的体积比为1mg∶2～3ml；在浓缩除尽溶剂后添加的水的体积和氨氯地平的质量比为8～10ml∶1mg；
(2)分别形成氨氯地平醋酸盐在乙醇中的溶液体系和马来酸在乙醇中的悬浮液体系，氨氯地平醋酸盐和马来酸的摩尔比为1.1～1.2∶1，在搅拌下将氨氯地平醋酸盐溶液缓慢加至马来酸悬浮液中，反应完全后过滤，取固体，在0～40℃下烘干，得到马来酸氨氯地平；
步骤(2)中，氨氯地平醋酸盐的乙醇溶液体系中，氨氯地平醋酸盐的质量和乙醇的体积比为1mg∶4～6ml；马来酸的乙醇悬浮液体系中，马来酸的质量和乙醇的体积比为1mg∶1.0～1.5ml；
上述步骤除特殊注明外均在室温下进行，所述室温为20～30℃。
3.根据权利要求1所述的一种马来酸氨氯地平的制备工艺，其特征在于，得到的氨氯地平醋酸盐为晶型A；使用Cu-Kα辐射，所述氨氯地平醋酸盐晶型A的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为5.2±0.2°、6.4±0.2°、8.4±0.2°、13.3±0.2°和17.1±0.2°处具有特征峰。
4.根据权利要求3所述的一种马来酸氨氯地平的制备工艺，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述氨氯地平醋酸盐晶型A的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为5.2±0.2°、6.4±0.2°、8.4±0.2°、9.6±0.2°、10.9±0.2°、13.3±0.2°、15.2±0.2°、17.1±0.2°、21.5±0.2°和23.3±0.2°处具有特征峰。
5.根据权利要求4所述的一种马来酸氨氯地平的制备工艺，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述氨氯地平醋酸盐晶型A的X射线粉末衍射图的衍射角2θ及其相对强度如下：
6.根据权利要求5所述的一种马来酸氨氯地平的制备工艺，其特征在于，步骤(1)中，在醋酸的乙醇溶液中添加有聚环氧乙烷，氨氯地平原料和聚环氧乙烷的质量比为0.3～0.5∶100。
7.根据权利要求5所述的一种马来酸氨氯地平的制备工艺，其特征在于，步骤(1)中，在浓缩水溶液时，在浓缩至溶剂余量为1/3～1/2时，在浓缩的水溶液中添加氨氯地平醋酸盐晶型A的晶种，氨氯地平原料和晶种的质量比为1～3∶100。
8.根据权利要求6或7所述的一种马来酸氨氯地平的制备工艺，其特征在于，步骤(2)中，通过蠕动泵将氨氯地平醋酸盐溶液缓慢加至马来酸悬浮液中，添加速度为0.5～0.7ml/min。
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| CN103058914A (zh) * | 2012-12-17 | 2013-04-24 | 石药集团欧意药业有限公司 | 马来酸左旋氨氯地平晶型及其制备方法 |
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