CN109125260A - 两亲聚合物在制备口服药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种两亲聚合物在制备口服药物制剂中的应用。该两亲聚合物以L‑缬氨酸、L‑苯丙氨酸修饰的聚乙二醇为亲水端，维生素E琥珀酸酯为疏水端。采用该两亲聚合物构建的纳米胶束与肠上皮细胞的肽转运体1特异性结合，促进药物口服吸收。本发明还公开了上述药物制剂的制备方法，其工艺简单，利于推广应用。

Description

两亲聚合物在制备口服药物中的应用
技术领域
本发明涉及一种两亲聚合物在制备口服药物中的应用，尤其是一种氨基酸修饰的两亲聚合物在制备口服药物中的应用。
背景技术
口服给药具有方便、安全、病人适应性强等特点，非常适用于需要长期给药的患者。但是，很多药物的水溶性差，导致其口服吸收效果差，因而导致临床疗效低。
将药物形成合适的制剂可以改善药物溶解性，从而提高吸收效果。纳米胶束是一种新型的制剂，其可以将疏水性药物装载于内核中，从而提高药物的溶解性和稳定性，同时通过胞吞方式入胞而增加药物的跨膜转运效率，进而提高药物的吸收效果。但是，纳米胶束在跨膜转运过程中，受到小肠上皮细胞的挑战，从而导致纳米胶束的跨膜转运效率受到限制。
转运体靶向的纳米给药系统可以通过在纳米载体表面修饰转运体的特异性识别底物，然后通过与转运体的识别和结合来增加纳米给药系统的摄取及跨膜转运效率，进而更高效地发挥纳米胶束促进药物吸收作用。
CN105348506A公开了一种谷氨酸-TPGS共聚物修饰的脂质体在疾病靶向传递中的应用，以谷氨酸作为靶头，疏水性的α-生育酚酯为与磷脂的锚钉部位。该专利文献通过表面修饰的谷氨酸与血脑屏障和肿瘤细胞膜上高表达的大中性氨基酸转运体1(LAT1)的相互作用来提高脂质体的跨血脑屏障的能力及细胞摄取和抗肿瘤活性，所得脂质体主要用于静脉注射制剂。该专利文献尚未教导一些氨基酸-TPGS共聚物可以用于口服给药制剂。鉴于静脉注射制剂与口服制剂存在诸多区别，并且口服制剂的药物吸收需要经过胃肠等多重障碍，因而二者并无可以借鉴的意义。
小肠上皮细胞的肽转运体1(Peptide transporter 1，PepT1)具有一定的底物专属性。CN105687135A公开了一类杂合型肿瘤靶向纳米胶束，该胶束由聚合物1和聚合物2混合自组装而得，聚合物1和聚合物2的亲水端分别为L-缬氨酸-L-缬氨酸二肽、雷洛昔芬修饰的聚乙二醇嵌段，疏水端为多聚组氨酸或多聚丙氨酸。上述胶束给药系统可以被PepT1、ER高表达的肿瘤细胞选择性摄取，并对该类肿瘤细胞显现出选择性细胞毒性，可应用于制备肿瘤靶向治疗药物中。但是，上述聚合物1和聚合物2在PEG两端分别连接L-缬氨酸-L-缬氨酸二肽(或雷洛昔芬修饰的聚乙二醇嵌段)以及多聚组氨酸(或多聚丙氨酸)，导致合成工艺较为复杂。上述聚合物1和聚合物2需要杂合才能获得稳定的胶束，进一步增加了工艺难度。此外，该专利文献报道所得纳米胶束对正常人体细胞表现出低毒性，而对肿瘤细胞显现出毒性，但是并没有提及此类纳米胶束可以促进药物口服吸收效果。
发明内容
有鉴于此，本发明的第一个目的在于提供一种两亲聚合物在制备口服药物制剂中的应用，其以简单的工艺增加药物在胃肠液中的稳定性和肠上皮细胞摄取量，从而促进口服吸收。
本发明的第二个目的在于提供一种肠上皮细胞的肽转运体PepT1靶向药物制剂的制备方法，其工艺简单，促进口服吸收效果明显，利于推广应用。
一方面，本发明提供一种两亲聚合物在制备口服药物制剂中的应用，所述两亲聚合物具有如下结构式：
式中，n＝22～100，R选自L-缬氨酸和L-苯丙氨酸中的一种或两种。
根据本发明的应用，优选地，所述两亲聚合物以纳米胶束的形式使用。
根据本发明的应用，优选地，所述药物制剂为与肠上皮细胞的肽转运体PepT1的特异性结合的靶向药物制剂。
根据本发明的应用，优选地，n＝41～60，R为L-苯丙氨酸。
根据本发明的应用，优选地，所述纳米胶束的平均粒径为10～20nm，Zeta电位为3～6mV。
根据本发明的应用，优选地，所述药物制剂的活性成分选自紫杉醇、姜黄素、白藜芦醇、槲皮素、蒽醌类抗肿瘤药物、二氢吡啶类药物、非甾体抗炎药中的一种或多种。
根据本发明的应用，优选地，所述应用包括两亲聚合物的制备步骤：将维生素E-琥珀酸酯VES与聚乙二醇PEG进行酯化反应，得到一端带有酯基的聚乙二醇酯TPGS；将该聚乙二醇酯TPGS与氨基保护的氨基酸进行缩合反应；然后脱保护基，得到所述两亲聚合物；其中，所述氨基酸选自缬氨酸和苯丙氨酸中的一种或两种。
根据本发明的应用，优选地，氨基保护的氨基酸选自N-苄氧基羰基-L-缬氨酸和N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸的一种或两种；所述酯化反应在二氯甲烷中进行，所用催化剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI或4-二甲氨基吡啶DMAP中的一种或两种；所述缩合反应在二氯甲烷中进行，所用催化剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI或4-二甲氨基吡啶DMAP中的一种或两种；脱保护基在乙酸乙酯中进行，采用钯碳催化剂和氢气进行脱保护。
另一方面，本发明提供一种肠上皮细胞的肽转运体PepT1靶向药物制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)两亲聚合物的制备步骤：
将维生素E-琥珀酸酯VES与聚乙二醇PEG进行酯化反应，得到一端带有酯基的聚乙二醇酯TPGS；将该聚乙二醇酯TPGS与氨基保护的氨基酸进行缩合反应；然后脱保护基，得到所述两亲聚合物；其中，所述氨基酸选自缬氨酸和苯丙氨酸中的一种或两种；
(2)纳米胶束的制备步骤：
将所述两亲聚合物与活性成分和有机溶剂形成的溶液混合均匀，蒸发除去有机溶剂，然后与水混合，分离除去未包裹的活性成分，从而形成纳米胶束作为靶向药物制剂；其中，所述活性成分选自紫杉醇、姜黄素、白藜芦醇、槲皮素、蒽醌类抗肿瘤药物、二氢吡啶类药物、非甾体抗炎药中的一种或多种。
根据本发明的制备方法，优选地，步骤(1)中，氨基保护的氨基酸选自N-苄氧基羰基-L-缬氨酸和N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸的一种或两种；所述酯化反应在二氯甲烷中进行，所用催化剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI或4-二甲氨基吡啶DMAP中的一种或两种；所述缩合反应在二氯甲烷中进行，所用催化剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI或4-二甲氨基吡啶DMAP中的一种或两种；脱保护基在乙酸乙酯中进行，采用钯碳催化剂和氢气脱保护基。步骤(2)中，蒸发的温度为30～39℃；分离采用离心分离，转速为10000～15000r/min，离心时间为6～15min。
本发明的两亲聚合物以L-缬氨酸、L-苯丙氨酸修饰的聚乙二醇为亲水端，维生素E琥珀酸酯为疏水端，其可以单独形成稳定的纳米胶束，不需要与其他类似聚合物进行杂合。采用该两亲聚合物构建的纳米胶束与肠细胞表面的肽转运体1(PepT1)可以特异性结合，增加细胞摄取、提高跨膜转运效率，同时，所得纳米胶束在胃肠液中稳定性好，从而促进药物口服吸收。本发明的纳米胶束制备工艺简单，利于推广应用。
附图说明
图1为制备例1得到的Val-TPGS的1H NMR图谱。
图2为制备例2得到的Phe-TPGS的1H NMR图谱。
图3为实施例1的Val-PMs纳米胶束透射电镜照片。
图4为实施例2的Phe-PMs纳米胶束透射电镜照片。
图5为比较例1的TP-PMs纳米胶束透射电镜照片。
图6为各种纳米胶束在人工胃肠液中的累计释放曲线。
图7为PepT1高表达的Caco-2细胞与各种纳米胶束孵育0.5h、1h和1.5h后细胞对药物的摄取量。与TP-PMs相比，*P<0.05，**P<0.01。
图8为PepT1高表达的Caco-2细胞中Glysar与各种纳米胶束共孵育1h后细胞对药物的摄取量。与TP-PMs相比，**P<0.01；与Phe-PMs或Val-PMs相比，##P<0.01。
图9为十二指肠、空肠、回肠对药物姜黄素的吸收曲线。与TP-PMs相比，*P<0.05，**P<0.01。
图10为大鼠灌胃给药后的平均血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。
本发明的两亲聚合物也可以称之为两亲性聚合物，其同时具有亲水端和疏水端。在水溶液体系中，该两亲聚合物可以自组装成纳米胶束。疏水基团主要聚集在纳米胶束的内核，亲水基团则主要聚集在纳米胶束的外侧。这样，一些疏水性药物可以包覆在纳米胶束的内核中。
<两亲聚合物>
本发明的两亲聚合物具有如下结构式：
式中，n＝22～100，R选自L-缬氨酸和L-苯丙氨酸中的一种或两种。L-缬氨酸、L-苯丙氨酸修饰的聚乙二醇作为亲水端，维生素E琥珀酸酯作为疏水端。该聚合物可以单独形成稳定的纳米胶束。本发明发现，纳米胶束表面的L-缬氨酸、L-苯丙氨酸可以与肠细胞表面的肽转运体1(PepT1)特异性结合，增加细胞摄取、提高跨膜转运效率，从而提高肠上皮细胞摄取量。维生素E琥珀酸酯形成的纳米胶束内核稳定性好，从而提高纳米胶束在胃肠液中的稳定性。由此，本发明的两亲聚合物可以促进药物口服吸收。
在本发明中，n表示聚乙二醇的聚合度，n＝22～100，优选地，
n＝41～60。这样的聚合物分子量合适，有利于改善口服吸收效果。
在本发明中，R为亲水端基团，可以选自L-缬氨酸和L-苯丙氨酸中的一种或两种；优选为L-苯丙氨酸。本发明发现，纳米胶束表面的L-苯丙氨酸与肠细胞表面的肽转运体1(PepT1)特异性结合更好，进一步提高肠上皮细胞摄取量，因而促进药物口服吸收效果更好。
上述两亲聚合物可以通过如下步骤制备：将维生素E-琥珀酸酯VES与聚乙二醇PEG进行酯化反应，得到一端带有酯基的聚乙二醇酯TPGS；将该聚乙二醇酯TPGS与氨基保护的氨基酸进行缩合反应；然后脱保护基，得到所述两亲聚合物。所述氨基酸选自缬氨酸和苯丙氨酸中的一种或两种。
在本发明中，酯化反应可以在有机溶剂(例如二氯甲烷)中进行。酯化反应的催化剂可以选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI或4-二甲氨基吡啶DMAP中的一种或两种；优选为EDCI和DMAP。将维生素E-琥珀酸酯VES与聚乙二醇PEG的摩尔比控制在0.9～1:1，例如1:1，从而有利于获得一端带有酯基的聚乙二醇酯TPGS。酯化反应的温度可以为25～35℃，例如30℃。
在本发明中，缩合反应在有机溶剂(例如二氯甲烷)中进行。所用催化剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI或4-二甲氨基吡啶DMAP中的一种或两种；优选为EDCI和DMAP。将氨基保护的氨基酸与一端带有酯基的聚乙二醇酯TPGS的摩尔比控制在0.9～1:1，例如1:1，从而有利于获得两端带有酯基的聚乙二醇酯。缩合反应的温度可以为25～35℃，例如30℃。
在本发明中，氨基保护的基团可以为苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、邻苯二甲酰基(Pht)、对甲氧苯基(Pmb)、苄基(Bn)等；优选为苄氧羰基(Cbz)。氨基保护的氨基酸可以选自N-苄氧基羰基-L-缬氨酸和N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸的一种或两种；优选为N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸。
在本发明中，苄氧羰基(Cbz)可以通过Cbz-Cl在NaOH或NaHCO3控制的碱性条件下引入氨基酸；可以通过催化氢解、酸解氢解(HBr/HOAc)或Na/NH3等脱除。催化氢解的催化剂可以为5-10％的Pd/C。叔丁氧羰基(Boc)可以通过Boc2O在NaOH或NaHCO3控制的碱性条件下引入氨基酸；可以通过HCl/甲醇等进行脱除。9-芴甲氧羰基(Fmoc)可以通过Fmoc-Cl在NaOH或NaHCO3控制的碱性条件下引入氨基酸；可以通过胺水解方法脱除，例如采用哌啶、乙醇胺、环己胺、吗啡啉、吡咯烷酮等。烯丙氧羰基(Alloc)可以通过Alloc-Cl在有机溶剂/Na2CO3或NaHCO3控制的碱性条件下引入氨基酸；可以在Pd(PPh3)4或Pd(PPh3)2Cl2的存在下脱除。邻苯二甲酰基(Pht)可以通过多种方式引入氨基酸；可以采用肼脱除。对甲氧苯基(Pmb)可以采用PMB-Br或PMB-Cl和碱在有机溶剂中反应来引入氨基酸；可以通过催化氢化脱除。苄基(Bn)可以采用Bn-Br或Bn-Cl和碱在有机溶剂中反应来引入氨基酸；可以通过催化氢化脱除。根据本发明的一个实施方式，脱保护基在乙酸乙酯中进行，采用钯碳催化剂和氢气进行脱保护。
<纳米胶束>
本发明的纳米胶束由上述两亲聚合物形成。两亲聚合物如前所述，这里不再赘述。纳米胶束的平均粒径可以为10～20nm，优选为15～20nm。Zeta电位为3～6mV，例如5mV。本发明的纳米胶束中可以包覆活性成分。活性成分可以选自紫杉醇、姜黄素、白藜芦醇、槲皮素、蒽醌类抗肿瘤药物、二氢吡啶类药物、非甾体抗炎药中的一种或多种；优选为紫杉醇或姜黄素。
本发明的纳米胶束可以采用如下步骤制备：将两亲聚合物与活性成分和有机溶剂形成的溶液混合均匀，蒸发除去有机溶剂，然后与水混合，分离除去未包裹的活性成分，从而形成纳米胶束。将活性成分溶于有机溶剂(例如甲醇)，然后与两亲聚合物混合均匀。在30～39℃、例如35～37℃下旋转蒸发以除去有机溶剂(例如甲醇)。分离可以采用离心分离，离心机转速可以为10000～15000r/min，例如12000r/min。离心时间可以为6～15min，例如10min。
<两亲聚合物的应用>
本发明提供上述两亲聚合物在制备口服药物制剂中的应用，所述两亲聚合物具有如下结构式：
式中，n＝22～100，R选自L-缬氨酸和L-苯丙氨酸中的一种或两种。
根据本发明的应用，优选地，所述两亲聚合物优选以纳米胶束的形式使用。纳米胶束的平均粒径可以为10～20nm，优选为15～20nm。Zeta电位为3～6mV，例如5mV。作为优选，本发明的药物制剂为与肠上皮细胞的肽转运体PepT1的特异性结合的靶向药物制剂。肽转运体PepT1也可以称之为寡肽转运蛋白PepT1，是一种主要存在于小肠上皮细胞的质子依赖型转运蛋白质，转运底物主要为蛋白质水解产物中的二肽、三肽等。本发明则发现纳米胶束上的L-缬氨酸和L-苯丙氨酸就可以与肠上皮细胞的肽转运体PepT1的特异性结合，从而提高药物口服吸收效果。尤其是L-苯丙氨酸，具有很好地促进药物口服吸收的作用。纳米胶束内核由维生素E琥珀酸酯形成，在胃肠液中稳定。
根据本发明的应用，优选地，n表示聚乙二醇的聚合度，n＝22～100，优选地，n＝41～60。这样的聚合物分子量合适，有利于改善口服吸收。聚乙二醇的分子量可以为1000～5000，优选为2000～3000。根据本发明的一个实施方式，n＝41～60，R为L-苯丙氨酸。
根据本发明的应用，优选地，药物制剂的活性成分可以选自紫杉醇、姜黄素、白藜芦醇、槲皮素、蒽醌类抗肿瘤药物、二氢吡啶类药物、非甾体抗炎药中的一种或多种；更优选为紫杉醇或姜黄素。
根据本发明的应用，优选地，所述应用包括两亲聚合物的制备步骤：将维生素E-琥珀酸酯VES与聚乙二醇PEG进行酯化反应，得到一端带有酯基的聚乙二醇酯TPGS；将该聚乙二醇酯TPGS与氨基保护的氨基酸进行缩合反应；然后脱保护基，得到所述两亲聚合物。所述氨基酸选自缬氨酸和苯丙氨酸中的一种或两种；优选为苯丙氨酸。
酯化反应可以在有机溶剂(例如二氯甲烷)中进行。酯化反应的催化剂可以选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI或4-二甲氨基吡啶DMAP中的一种或两种。将维生素E-琥珀酸酯VES与聚乙二醇PEG的摩尔比控制在0.9～1:1，例如1:1，从而有利于获得一端带有酯基的聚乙二醇酯TPGS。酯化反应的温度可以为25～35℃，例如30℃。缩合反应在有机溶剂(例如二氯甲烷)中进行。所用催化剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI或4-二甲氨基吡啶DMAP中的一种或两种。将氨基保护的氨基酸与一端带有酯基的聚乙二醇酯TPGS的摩尔比控制在0.9～1:1，例如1:1，从而有利于获得两端带有酯基的聚乙二醇酯。缩合反应的温度可以为25～35℃，例如30℃。氨基保护的基团可以为苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、邻苯二甲酰基(Pht)、对甲氧苯基(Pmb)、苄基(Bn)等；优选为苄氧羰基(Cbz)。氨基保护的氨基酸可以选自N-苄氧基羰基-L-缬氨酸和N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸的一种或两种；优选为N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸。氨基保护的基团可以采用前述方法引入氨基酸和脱除，这里不再赘述。根据本发明的一个实施方式，脱保护基在乙酸乙酯中进行，采用钯碳催化剂和氢气进行脱保护。
<药物制剂的制备方法>
本发明的药物制剂为一种肠上皮细胞的肽转运体PepT1靶向药物制剂，其制备方法包括如下步骤：(1)两亲聚合物的制备步骤；(2)纳米胶束的制备步骤。
在步骤(1)中，将维生素E-琥珀酸酯VES与聚乙二醇PEG进行酯化反应，得到一端带有酯基的聚乙二醇酯TPGS；将该聚乙二醇酯TPGS与氨基保护的氨基酸进行缩合反应；然后脱保护基，得到所述两亲聚合物；其中，所述氨基酸选自缬氨酸和苯丙氨酸中的一种或两种。
酯化反应可以在有机溶剂(例如二氯甲烷)中进行。酯化反应的催化剂可以选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI或4-二甲氨基吡啶DMAP中的一种或两种。将维生素E-琥珀酸酯VES与聚乙二醇PEG的摩尔比控制在0.9～1:1，例如1:1，从而有利于获得一端带有酯基的聚乙二醇酯TPGS。酯化反应的温度可以为25～35℃，例如30℃。缩合反应在有机溶剂(例如二氯甲烷)中进行。所用催化剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI或4-二甲氨基吡啶DMAP中的一种或两种。将氨基保护的氨基酸与一端带有酯基的聚乙二醇酯TPGS的摩尔比控制在0.9～1:1，例如1:1，从而有利于获得两端带有酯基的聚乙二醇酯。缩合反应的温度可以为25～35℃，例如30℃。氨基保护的基团可以为苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、邻苯二甲酰基(Pht)、对甲氧苯基(Pmb)、苄基(Bn)等；优选为苄氧羰基(Cbz)。氨基保护的氨基酸可以选自N-苄氧基羰基-L-缬氨酸和N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸的一种或两种；优选为N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸。氨基保护的基团可以采用前述方法引入氨基酸和脱除，这里不再赘述。根据本发明的一个实施方式，脱保护基在乙酸乙酯中进行，采用钯碳催化剂和氢气进行脱保护。
在步骤(2)中，将所述两亲聚合物与活性成分和有机溶剂形成的溶液混合均匀，蒸发除去有机溶剂，然后与水混合，分离除去未包裹的活性成分，从而形成纳米胶束作为靶向药物制剂；其中，所述活性成分选自紫杉醇、姜黄素、白藜芦醇、槲皮素、蒽醌类抗肿瘤药物、二氢吡啶类药物、非甾体抗炎药中的一种或多种。纳米胶束的平均粒径可以为10～20nm，优选为15～20nm。Zeta电位为3～6mV，例如5mV。将活性成分溶于有机溶剂(例如甲醇)，然后与两亲聚合物混合均匀。根据本发明的一个实施方式，蒸发的温度为30～39℃；分离采用离心分离，转速为10000～15000r/min，离心时间为6～15min。例如，在30～39℃、例如35～37℃下旋转蒸发以除去有机溶剂。分离可以采用离心分离，离心机转速可以为10000～15000r/min，例如12000r/min。离心时间可以为6～15min，例如10min。
下面描述以下制备例、实施例和比较例的原料：
人工胃液：按照2010年版中国药典规定，取稀盐酸16.4mL，加约800mL水及胃蛋白酶10g，摇匀后加水稀释成1000mL，即得。
人工肠液：按照2010年版中国药典规定，取磷酸二氢钾6.8g，加水500mL使溶解，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.8；另取胰酶10g，加水适量溶解，将两液混合后，加水稀释至1000mL，即得。
下面描述以下制备例、实施例和比较例的测试方法：
1H NMR：采用美国Varian技术有限公司的ARX-300型核磁共振仪进行测定。
粒径和电位测定：采用马尔文激光粒度仪进行测定。
透射电镜：采用日本Hitachi公司的H-600透射电镜(TEM)观察空白纳米胶束的形态。首先，取适当浓度的样本滴在铜网上，使液体布满整个铜网，附着5min后，用滤纸从边缘吸走多余液体；然后，再向铜网上滴一滴3％磷钨酸染色，染色5min后吸走多余液体，自然晾干后，采用TEM观察胶束的大小和形态，并拍摄照片。
HPLC：采用日本岛津LC-20ADXR高效液相色谱仪进行测定。色谱条件如下：色谱柱：Agilent C18色谱柱(4.6×250mm，5μm)；流动相：A：0.3％冰醋酸；B：乙腈。60％B等度洗脱10min；流速：1.0mL/min；进样体积：10μL；检测波长：227nm；柱温：30℃。
UPLC-MS/MS：采用岛津高效液相色谱仪(CBM-20A、LC-20ADXR二元泵、SIL-20AC自动进样、CTO-20AC柱温箱、DGU-20A3脱气机)和质谱(An AB SCIEX 5500)进行测定。
色谱条件：色谱柱：(phenomenex，100×2.0mm，synergi 2.5μm Ploar 100A)；流动相：0.1％甲酸(A)-乙腈(B)；流速：0.2mL/min；梯度比例为0min 5％B，0.5min 5％B，1.5min95％B，5min 95％，6min 5％B，8min stop；进样量：5μL；进样器温度：7℃；柱温：室温。
质谱条件：离子源：ESI源；检测方式：负离子检测；质谱各项参数如下：入口电位(EP):10V；气帘气(CUR)：30psi；碰撞气(CAD)：Medium；离子喷雾电压(IS)：4500V；温度：550℃；雾化气(GS1)：45psi；加热气(GS2)：40psi；定量选择的离子分别为：姜黄素m/z 367.2(母离子)→173(子离子)，内标格列美脲m/z492.1(母离子)→367(子离子)
柱层析：硅胶(200～300目)，洗脱剂为二氯甲烷-甲醇(50:1，v/v)。
制备例1-L-缬氨酸-聚乙二醇维生素E琥珀酸酯
将维生素E琥珀酸酯(VES，3mmol)溶于30mL二氯甲烷(DCM)，然后加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(EDCI，6mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP，3mmol)，冰浴下磁力搅拌1h。然后加入PEG(n为44，分子量为2000，3mmol)的DCM溶液(5mL)，30℃氮气保护下反应24h，通过柱层析纯化样品，得到中间产物TPGS。在EDCI(4mmol)和DMAP(2mmol)的催化下，TPGS(2mmol)和苄氧羰基缬氨酸(Cbz-valine，2mmol)在30℃反应12h，经柱层析纯化，得到苄氧羰基缬氨酸-PEG-VES，然后在钯碳/H2作用下脱去苄氧羰基，得到目标产物L-缬氨酸-聚乙二醇维生素E琥珀酸酯(Val-TPGS)。目标产物的1H NMR(d-CDCl3)图谱参见图1。
制备例2-L-苯丙氨酸-聚乙二醇维生素E琥珀酸酯
将维生素E琥珀酸酯(VES，3mmol)溶于30mL二氯甲烷(DCM)，然后加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(EDCI，6mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP，3mmol)，冰浴下磁力搅拌1h。然后加入PEG(n为44，分子量为2000，3mmol)的DCM溶液(5mL)，30℃氮气保护下反应24h，通过柱层析纯化样品，得到中间产物TPGS。在EDCI(4mmol)和DMAP(2mmol)的催化下，TPGS(2mmol)和苄氧羰基苯丙氨酸(Cbz-phenylalanien，2mmol)在30℃反应12h，经柱层析纯化，得到苄氧羰基苯丙氨酸-PEG-VES，然后在钯碳/H2作用下脱去苄氧羰基，得到目标产物L-苯丙氨酸-聚乙二醇维生素E琥珀酸酯(Phe-TPGS)。目标产物的1H NMR(d-CDCl3)图谱参见图2。
实施例1-纳米胶束Val-PMs的制备
称取5mg姜黄素溶于5mL甲醇，然后加入120mg制备例1的Val-TPGS的10mL二氯甲烷溶液混合均匀，37℃下旋转蒸发除去有机溶剂，得到含药薄膜。将含药薄膜在5mL水中搅拌2h，12000r/min离心10min，除去未包裹药物，得到纳米胶束Val-PMs。
通过马尔文激光粒度仪测定纳米胶束的粒径和电位，Val-PMs的粒径为15nm左右，粒径分布较窄；由于载体末端的-NH2，Zeta电位在5mV左右。透射电镜照片显示，所得纳米胶束为粒径均一的球形(参见图3)。
实施例2-纳米胶束Phe-PMs的制备
称取5mg姜黄素溶于5mL甲醇，然后加入120mg制备例2的Phe-TPGS的10mL二氯甲烷溶液混合均匀，37℃下旋转蒸发除去有机溶剂，得到含药薄膜。将含药薄膜在5mL水中搅拌2h，12000r/min离心10min，除去未包裹药物，得到纳米胶束Phe-PMs。
通过马尔文激光粒度仪测定纳米胶束的粒径和电位，Phe-PMs的粒径为15nm左右，粒径分布较窄；由于载体末端的-NH2，Zeta电位在5mV左右。透射电镜照片显示，所得纳米胶束为粒径均一的球形(参见图4)。
比较例1-纳米胶束TP-PMs的制备
称取5mg姜黄素溶于5mL甲醇，然后加入120mg制备例1的中间产物TPGS的10mL二氯甲烷溶液混合均匀，37℃下旋转蒸发除去有机溶剂，得到含药薄膜。将含药薄膜在5mL水中搅拌2h，12000r/min离心10min，除去未包裹药物，得到纳米胶束TP-PMs。
通过马尔文激光粒度仪测定纳米胶束的粒径和电位，TP-PMs的粒径为15nm左右，粒径分布较窄；由于载体末端的-OH，其Zeta电位在-5mV左右。透射电镜照片显示，所得纳米胶束为粒径均一的球形(参见图5)。
实验例1-体外释放实验
采用动态膜透析法测定实施例1(Val-PMs)、实施例2(Phe-PMs)和比较例1(TP-PMs)的纳米胶束在人工胃肠液中的释药行为。将200μg的纳米胶束溶液置于透析袋中，夹紧两端后，在恒温水浴振荡(37℃，100r/min)条件下，将透析袋置于50mL人工胃液(含0.25％Tween80)中2h，再置于50mL人工肠液(含0.25％Tween80)中，分别于0.5、1、1.5、2、4、6、8、10、12和24h取样1mL，同时补充1mL新鲜释放介质，样品经0.45μm微孔滤膜过滤，HPLC测定浓度，计算累计释放量。结果参见图6。由图可知，Val-PMs、Phe-PMs与TP-PMs相比，释放更缓慢，具有更高的稳定性。
实验例2-细胞摄取实验
将PepT1高表达的人结肠癌细胞(Caco-2细胞)1×105cells/mL的细胞密度接种到24孔板中，培养15天后，分别加入实施例1(Val-PMs)、实施例2(Phe-PMs)和比较例1(TP-PMs)的纳米胶束，每孔1mL，置培养箱中孵育0.5、1和1.5h，4℃的PBS溶液清洗细胞表面3次，以终止细胞摄取和除去细胞表面残留的药物，最后向细胞中加入200μL含0.1％TritonX-100的PBS溶液裂解细胞，采用UPLC-MS/MS测定细胞内药物浓度，考察细胞摄取情况。结果参见图7。由图可知，在PepT1高表达的Caco-2细胞中，Val-PMs、Phe-PMs与TP-PMs相比，细胞摄取量明显提高，且具有时间依赖性。由此，Val-PMs、Phe-PMs具有PepT1靶向性，能够通过PepT1介导而增加肠上皮细胞的摄取。
实验例3-竞争性抑制实验
将PepT1高表达的Caco-2细胞1×105cells/mL的细胞密度接种到24孔板中，15天后，将实施例1(Val-PMs)、实施例2(Phe-PMs)纳米胶束与PepT1抑制剂甘氨酰肌氨酸(Glysar)混合后，加入各孔中，置培养箱中孵育1h，4℃的PBS溶液清洗细胞表面3次，以终止细胞摄取和除去细胞表面残留的药物，最后向细胞中加入200μL含0.1％TritonX-100的PBS溶液裂解细胞，采用UPLC-MS/MS测定细胞内药物浓度，考察细胞摄取情况。结果参见图8。由图可知，PepT1抑制剂对纳米胶束的摄取具有明显抑制作用。这证明纳米胶束与PepT1蛋白结合，增加纳米胶束的细胞摄取。
实验例4-小肠组织吸收实验
取9只SD雄性大鼠(给药前12h禁食不禁水)，随机分为3组，每组3只，分别灌胃给予实施例1(Val-PMs)、实施例2(Phe-PMs)和比较例1(TP-PMs)的纳米胶束。给药0.5h后，10％戊巴比妥钠的生理盐水(40mg/kg)腹腔注射大鼠，待大鼠失去知觉后，开腹并取出十二指肠、空肠和回肠，测定不同肠段中制剂的吸收情况。结果参见图9。由图可知，Val-PMs、Phe-PMs与TP-PMs相比，小肠的吸收量显著提高。因此，Val-PMs、Phe-PMs通过与PepT1转运体的结合，显著提高纳米胶束在小肠中的分布和吸收，进而增加药物的口服吸收效果。
实验例5-体内药动学实验
取15只SD雄性大鼠随机分为3组，每组5只，每组分别灌胃实施例1(Val-PMs)、实施例2(Phe-PMs)和比较例1(TP-PMs)的纳米胶束。给药剂量为50mg/kg，给药前12h禁食不禁水。分别于给药后的0.08、0.17、0.25、0.33、0.50、0.75、1.0、1.5、2.0、4.0、6.0、8.0、10、12h眼眶取血，取血后立即移入经肝素处理的1.5mL的EP管中，摇匀，4000r/min离心10min，取出上层血浆，然后置于-20℃冰箱中，采用UPLC-MS/MS测定血浆中药物的浓度，并计算药动学参数。结果参见图9和表1。Val-PMs、Phe-PMs与TP-PMs相比，大鼠体内的血药浓度显著增加，同时药时曲线下面积显著提高、体内循环时间和半衰期显著延长。由此，Val-PMs、Phe-PMs与肠上皮细胞PepT1结合，进一步提高纳米胶束促进药物口服吸收效果。
表1、纳米胶束在大鼠血浆中的药动学参数(n＝5)
注：*P<0.05，**P<0.01。
本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员可以想到的任何变形、改进、替换均落入本发明的范围。

Claims (10)

1.一种两亲聚合物在制备口服药物制剂中的应用，其特征在于，所述两亲聚合物具有如下结构式：
式中，n＝22～100，R选自L-缬氨酸和L-苯丙氨酸中的一种或两种。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述两亲聚合物以纳米胶束的形式使用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药物制剂为与肠上皮细胞的肽转运体PepT1的特异性结合的靶向药物制剂。
4.根据权利要求1～3任一项所述的应用，其特征在于，n＝41～60，R为L-苯丙氨酸。
5.根据权利要求2或3所述的应用，其特征在于，所述纳米胶束的平均粒径为10～20nm，Zeta电位为3～6mV。
6.根据权利要求1～3任一项所述的应用，其特征在于，所述药物制剂的活性成分选自紫杉醇、姜黄素、白藜芦醇、槲皮素、蒽醌类抗肿瘤药物、二氢吡啶类药物、非甾体抗炎药中的一种或多种。
7.根据权利要求1～3任一项所述的应用，其特征在于，所述应用包括两亲聚合物的制备步骤：将维生素E-琥珀酸酯VES与聚乙二醇PEG进行酯化反应，得到一端带有酯基的聚乙二醇酯TPGS；将该聚乙二醇酯TPGS与氨基保护的氨基酸进行缩合反应；然后脱保护基，得到所述两亲聚合物；其中，所述氨基酸选自缬氨酸和苯丙氨酸中的一种或两种。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，氨基保护的氨基酸选自N-苄氧基羰基-L-缬氨酸和N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸的一种或两种；所述酯化反应在二氯甲烷中进行，所用催化剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI或4-二甲氨基吡啶DMAP中的一种或两种；所述缩合反应在二氯甲烷中进行，所用催化剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI或4-二甲氨基吡啶DMAP中的一种或两种；脱保护基在乙酸乙酯中进行，采用钯碳催化剂和氢气进行脱保护。
9.一种肠上皮细胞的肽转运体PepT1靶向药物制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)两亲聚合物的制备步骤：
将维生素E-琥珀酸酯VES与聚乙二醇PEG进行酯化反应，得到一端带有酯基的聚乙二醇酯TPGS；将该聚乙二醇酯TPGS与氨基保护的氨基酸进行缩合反应；然后脱保护基，得到所述两亲聚合物；其中，所述氨基酸选自缬氨酸和苯丙氨酸中的一种或两种；
(2)纳米胶束的制备步骤：
将所述两亲聚合物与活性成分和有机溶剂形成的溶液混合均匀，蒸发除去有机溶剂，然后与水混合，分离除去未包裹的活性成分，从而形成纳米胶束作为靶向药物制剂；其中，所述活性成分选自紫杉醇、姜黄素、白藜芦醇、槲皮素、蒽醌类抗肿瘤药物、二氢吡啶类药物、非甾体抗炎药中的一种或多种。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中，氨基保护的氨基酸选自N-苄氧基羰基-L-缬氨酸和N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸的一种或两种；所述酯化反应在二氯甲烷中进行，所用催化剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI或4-二甲氨基吡啶DMAP中的一种或两种；所述缩合反应在二氯甲烷中进行，所用催化剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI或4-二甲氨基吡啶DMAP中的一种或两种；脱保护基在乙酸乙酯中进行，采用钯碳催化剂和氢气脱保护基。
步骤(2)中，蒸发的温度为30～39℃；分离采用离心分离，转速为10000～15000r/min，离心时间为6～15min。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102604076A (zh) * 2012-03-09 2012-07-25 沈阳药科大学 多功能聚乙二醇二维生素e琥珀酸酯衍生物及在药物传递中的应用
WO2014132262A1 (en) * 2013-02-28 2014-09-04 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Peptide-based hydrogel particles and uses thereof
CN104530256A (zh) * 2014-12-18 2015-04-22 北京中医药大学 透明质酸维生素e琥珀酸酯聚合物及其制备和用途
CN105687135A (zh) * 2016-03-25 2016-06-22 东南大学 一类杂合型肿瘤靶向纳米胶束及其用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102604076A (zh) * 2012-03-09 2012-07-25 沈阳药科大学 多功能聚乙二醇二维生素e琥珀酸酯衍生物及在药物传递中的应用
WO2014132262A1 (en) * 2013-02-28 2014-09-04 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Peptide-based hydrogel particles and uses thereof
CN104530256A (zh) * 2014-12-18 2015-04-22 北京中医药大学 透明质酸维生素e琥珀酸酯聚合物及其制备和用途
CN105687135A (zh) * 2016-03-25 2016-06-22 东南大学 一类杂合型肿瘤靶向纳米胶束及其用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GOURDON B ET AL: "Functionalized PLA-PEG", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS》 *

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