CN109111383B - 2-取代的二苯硫醚衍生物及其用途 - Google Patents

2-取代的二苯硫醚衍生物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了2‑取代的二苯硫醚衍生物及其用途，以及包含该类化合物的药物组合物，它们可用于抑制5‑羟色胺再摄取。本发明还涉及制备这类化合物和药物组合物的方法，以及它们在治疗中枢神经系统功能障碍，特别是情感障碍中的用途。

Description

2-取代的二苯硫醚衍生物及其用途
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及用于治疗中枢神经系统功能障碍，特别是情感障碍的化合物和药物组合物，及其使用方法和用途。特别地，本发明所述的是可以作为5-羟色胺再摄取抑制剂的2-取代的二苯硫醚衍生物。
背景技术
5-羟色胺(5-HT,serotonin)，一种在大脑和神经系统中传递信号的神经递质，在中枢神经系统(CNS)功能障碍中，尤其是焦虑、抑郁、侵略和冲动情绪中，扮演着重要的角色。五羟色胺转运体(5-HT transporter,5-HTT/serotonin transporter,SERT)是一种对5-HT有高度亲和力的跨膜转运蛋白，它从神经突触间隙中重新摄取五羟色胺进入突触前神经元，直接影响突触间隙五羟色胺的浓度。
历史上，情感障碍的药物治疗始于20世纪50年代，包括三环类抗抑郁药(TCAs)和单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，这些药物主要靠对神经递质(多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺)的阻断作用来发挥疗效。然而，对靶标的非选择性和不期望的副作用限制了它们的使用。到20世纪80年代，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptakeinhibitors,SSRIs)的出现，改变了这种情状。与TCAs相比，这类药物疗效相当，但副作用小，即使过量服用，产生的毒性也较小(Sarko J.Andidepressant,old and new.A reviewof their adverse effects and toxicity in overdose.Emerg Med Clin North Am,2000；18(4):637-54)。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂主要是对5-HT转运体产生抑制作用，能有效地通过与5-HT转运体结合而抑制中枢神经系统突触前膜从突触间隙摄取5-HT，增加间隙中可供实际利用的5-HT，从而达到治疗的目的。
在所有与5-羟色胺功能障碍相关的适应症中，抑郁症是最重要的，因为据世界卫生组织报道，抑郁症已成为人类第四大负担性疾病。预计到2020年，抑郁症的伤残调整寿命年会跃居到所有疾病的第二位。(Bromet E,Andrade LH,Hwang I,et al.,Cross-nationalepidemiology of DSM-IV major depressive episode.BMC Med.2011,9:90)。
然而，有关抑郁症的临床研究表明对已知SSRIs没有响应的现象非常突出，另一个在抗抑郁治疗中经常被忽略的因素是SSRIs的治疗作用通常会出现延迟，有时症状在治疗的前几周内还会恶化。此外，性功能障碍对于SSRIs来说是常见的副作用。所以，需要开发能够改善治疗抑郁症和其他5-羟色胺相关疾病的化合物。
本发明提供了一类具有5-羟色胺再摄取抑制活性的新化合物，具备较好的临床应用前景。与已有的同类化合物相比，本发明的化合物具有更好的药效，药代性质和/或毒理学特性。
发明内容
以下仅概括说明本发明的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。
本发明涉及一类新颖的2-取代的二苯硫醚衍生物，其与5-HT转运体(SERT)具有较强的结合亲和力，能抑制5-HT再摄取，从而可以用于制备治疗中枢神经系统(CNS)功能障碍的药物，特别是用于制备治疗情感障碍的药物，所述情感障碍包括但并不限于，抑郁症、焦虑症、社交恐惧症、强迫症、惊恐发作、特定恐惧症、广场恐惧、躁狂症、惊恐障碍和创伤后应激障碍。
本发明化合物性质稳定，安全性良好，具有药效学和药代动力学优势，例如良好的脑/血浆比(brain plasma ratio)、良好的生物利用度或良好的代谢稳定性等，因此具备较好的临床应用前景。
本发明还提供制备这类化合物的方法以及含有此类化合物的药物组合物。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure BDA0001799882280000021
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X、Y和L具有如本发明所述的含义。
在一些实施方案中，X为S或O。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-CONH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基或羟基取代的C1-C6烷基，条件是，R1、R2、R3、R4和R5不同时为H。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-CONH2、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷氧基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基或羟基取代的C1-C4烷基，条件是，R1、R2、R3、R4和R5不同时为H。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-CONH2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OCH3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基或异丙基氧基，条件是，R1、R2、R3、R4和R5不同时为H。
在一些实施方案中，R6、R7、R8、R9各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-CONH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基或羟基取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R6、R7、R8、R9各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-CONH2、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷氧基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基或羟基取代的C1-C4烷基。
在一些实施方案中，R6、R7、R8、R9各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-CONH2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OCH3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基或异丙基氧基。
在一些实施方案中，Y为-CRaRb-或-NRc-；其中，Ra、Rb和Rc具有如本发明所述的含义。
在一些实施方案中，L为-(CRdRe)m-；其中，Rd、Re和m具有如本发明所述的含义。
在一些实施方案中，R10为-NRfRg；其中，Rf和Rg具有如本发明所述的含义。
在一些实施方案中，各Ra、Rb、Rd和Re独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-CONH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基或羟基取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，各Ra、Rb、Rd和Re独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-CONH2、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷氧基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基或羟基取代的C1-C4烷基。
在一些实施方案中，各Ra、Rb、Rd和Re独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-CONH2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OCH3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基或异丙基氧基。
在一些实施方案中，各Rc和Rg独立地为H、D、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或羟基取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，各Rc和Rg独立地为H、D、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷氧基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基或羟基取代的C1-C4烷基。
在一些实施方案中，各Rc和Rg独立地为H、D、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在一些实施方案中，Rf为D、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或羟基取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，Rf为D、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷氧基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基或羟基取代的C1-C4烷基。
在一些实施方案中，Rf为D、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在一些实施方案中，m为1、2、3或4。
在另一些实施方案中，本发明所述的化合物，其为具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结构的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药：
Figure BDA0001799882280000031
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明公开的化合物。
在一些实施方案中，本发明涉及的药物组合物，进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或它们的任意组合。
在另一些实施方案中，本发明涉及的药物组合物，进一步地包含治疗中枢神经系统功能障碍的药物，所述治疗中枢神经系统功能障碍的药物为抗抑郁药物、抗焦虑药物、作为情感稳定剂的锂盐类药物、非典型性抗精神病药物、抗癫痫药物、抗帕金森病药物、作为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的药物、中枢神经兴奋药、烟碱拮抗剂或它们的任意组合。
在又一些实施方案中，本发明治疗中枢神经系统功能障碍的药物为阿米替林(amitriptyline)、地昔帕明(desipramine)、米氮平(mirtazapine)、安非他酮(bupropion)、瑞波西汀(reboxetine)、氟西汀(fluoxetine)、曲唑酮(trazodone)、舍曲林(sertraline)、度洛西汀(duloxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、米那普仑(milnacipran)、左旋米那普仑(levomilnacipran)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、维拉唑酮(vilazodone)、文拉法辛(venlafaxine)、达泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、非莫西汀(femoxetine)、氯丙咪嗪(clomipramine)、西酞普兰(citalopram)、艾司西酞普兰(escitalopram)、帕罗西汀(paroxetine)、碳酸锂(lithiumcarbonate)、丁螺环酮(buspirone)、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、齐拉西酮(ziprasidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、哌罗匹隆(perospirone)、氯氮平(clozapine)、莫达非尼(modafinil)、美卡拉明(mecamylamine)、卡麦角林(cabergoline)、金刚烷(adamantane)、丙咪嗪(imipramine)、普拉克索(pramipexole)、甲状腺素(thyroxine)、右美沙芬(dextromethorphan)、奎尼丁(quinidine)、纳曲酮(naltrexone)、samidorphan、丁丙诺啡(buprenorphine)、褪黑激素(melatonin)、阿普唑仑(alprazolam)、匹泮哌隆(pipamperone)、维替匹坦(vestipitant)、利眠宁(chlordiazepoxide)、奋乃静(perphenazine)或它们的任意组合。
另一方面，本发明涉及本发明公开的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗或减轻中枢神经系统功能障碍。在一些实施方案中，所述药物用于预防、治疗或减轻哺乳动物中枢神经系统功能障碍。在另一些实施方案中，所述药物用于预防、治疗或减轻人的中枢神经系统功能障碍。
在一些实施方案中，所述的中枢神经系统功能障碍是指抑郁症、焦虑症、社交恐惧症、强迫症、惊恐发作、特定恐惧症、广场恐惧、躁狂症、惊恐障碍、创伤后应激障碍、精神分裂症、睡眠障碍、双相障碍、强迫观念与行为障碍、运动障碍、性功能障碍、肌肉骨骼疼痛障碍、认知障碍、记忆障碍、帕金森氏病、亨廷顿氏病、恐怖症、物质滥用或成瘾、药物成瘾戒断症状和经前期紧张综合症。
另一方面，本发明涉及本发明公开的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗或减轻情感障碍。
在一些实施方案中，所述的情感障碍包括但并不限于，抑郁症、焦虑症、社交恐惧症、强迫症、惊恐发作、特定恐惧症、广场恐惧、躁狂症、惊恐障碍和创伤后应激障碍。
另一方面，本发明涉及本发明公开的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制5-羟色胺再摄取。
另一方面，本发明涉及式(I)所示化合物的制备、分离和纯化的方法。
生物试验结果表明，本发明化合物对人源5-HT转运体(SERT)具有强的亲和力，因此本发明提供的化合物可作为较好的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。
此外，本发明一些化合物具有5-羟色胺再摄取抑制性和去甲肾上腺素再摄取抑制性的联合作用，本发明另一些化合物具有5-羟色胺再摄取抑制性和多巴胺再摄取抑制性的联合作用，本发明又一些化合物具有5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺三重再摄取抑制作用。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明的详细说明书
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本发明所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本发明所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，应当应用本发明所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和“March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and JerryMarch,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本发明。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本发明所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本发明所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。
“药学上可接受的”是指这样一些化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。
术语“任选地被......所取代”，可以与术语“未取代或被.....所取代”交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代，本发明所述的取代基包括，但不限于D，F，Cl，Br，I，N3，-CN，-NO2，-NH2，-OH，-SH，-COOH，-CONH2，-C(＝O)NHCH3，-C(＝O)N(CH3)2，-C(＝O)-烷基，-C(＝O)-烷氧基，烷基，烷氧基，烷硫基，烷氨基，烯基，炔基，卤代烷基，卤代烷氧基，羟基取代的烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基等等。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-C6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
术语“卤素”和“卤代”在本发明中可互换使用，是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1-20个碳原子、饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。在一些实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一些实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，等等。
术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“trans”的定位，或者“E”和“Z”的定位。
术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一些实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一些实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，等等。
术语“烷氨基”或“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。所述烷氨基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“羟基取代的烷基”表示烷基基团被一个或多个羟基所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义；这样的实例包含，但并不限于，羟甲基、2-羟基乙基、2-羟基-1-丙基、3-羟基-1-丙基、2,3-二羟基丙基等等。
术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”表示烷基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，其中烷基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基、三氟甲氧基等。在一些实施方案中，C1-C6卤代烷基包含氟取代的C1-C6烷基；在另一些实施方案中，C1-C4卤代烷基包含氟取代的C1-C4烷基；在又一些实施方案中，C1-C2卤代烷基包含氟取代的C1-C2烷基。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-C8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸、乙醇胺或其混合物。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
术语“治疗有效量”是指当给药于主体来治疗疾病时，化合物的分量足够对这种疾病的治疗起效。“治疗有效量”可以随着化合物，疾病和严重程度，以及有待治疗的主体的条件，年龄，体重，性别等而改变。
本发明涉及的化合物，其药学上可接受的盐，药物制剂及其组合物，可以用作选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，对人类中枢神经系统功能障碍，特别是情感障碍的治疗有潜在的用途，所述情感障碍包括但并不限于，抑郁症、焦虑症、社交恐惧症、强迫症、惊恐发作、特定恐惧症、广场恐惧、躁狂症、惊恐障碍和创伤后应激障碍。
除非另作说明，本发明的化合物所有合适的同位素变化、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物、盐和药学上可接受的前药都包含在本发明范围内。
在本发明公开的结构中，当任意特定的手性原子的立体化学未指明时，则该结构的所有立体异构体都考虑在本发明之内，并且作为本发明公开化合物包括在本发明中。当立体化学被表示特定构型的实楔形线(solid wedge)或虚线指明时，则该结构的立体异构体就此明确和定义。
式(I)所示化合物可以以盐的形式存在。在一些实施方案中，所述盐是指药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。在另一些实施方案中，所述盐不一定是药学上可接受的盐，可以是用于制备和/或提纯式(I)所示化合物和/或用于分离本式(I)所示化合物的对映体的中间体。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。
另一方面，本发明涉及制备式(I)所示化合物的中间体。
本发明化合物的药物组合物、制剂和给药
本发明提供一种药物组合物，包括式(I)所示化合物或其单独的立体异构体，异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在本发明的一些实施方式中，所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体、辅剂或赋形剂，以及任选地，其它的治疗和/或预防成分。
合适的载体、辅剂和赋形剂对于本领域技术人员是熟知的并且详细描述于例如Ansel H.C.et al.,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems(2004)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；Gennaro A.R.et al.,Remington：The Science and Practice of Pharmacy(2000)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；和Rowe R.C.,Handbook of Pharmaceutical Excipients(2005)Pharmaceutical Press,Chicago中。
也应认识到，在用于治疗时，本发明的某些化合物可以以游离形式存在，或者如果适当可以以其药学上可接受的衍生物的形式存在。药学上可接受衍生物的一些非限制性的实施方案包括药学上可接受的前药，盐，酯，这些酯的盐，或者对有需要的患者给药时能直接或间接提供本发明所述化合物或其代谢产物或残留物的任何另外的加合物或衍生物。
合适的药学上可接受的赋形剂会依所选具体剂型而不同。此外，可根据它们在组合物中的特定功能来选择药学上可接受的赋形剂。合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。技术人员可认识到，某些药学上可接受的赋形剂可提供不止一种功能，并提供可供选择的功能，这取决于制剂中存在多少该赋形剂和制剂中存在哪些其他赋形剂。
本发明公开的药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法来制备。本领域一些常用方法的描述可参见Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack PublishingCompany)。
因此，另一方面，本发明涉及制备药物组合物的工艺，所述药物组合物包含本发明公开化合物和药学上可接受的赋形剂，载体，辅剂，溶媒或它们的组合，该工艺包括混合各种成分。包含本发明公开化合物的药物组合物，可以在例如环境温度和大气压下混合来制备。
本发明公开的化合物通常被配制成适合于通过所需途径对患者给药的剂型。例如，剂型包括那些适合于以下给药途径的剂型：(1)口服给药，例如片剂、胶囊剂、囊片剂、丸剂、含片剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、香包剂和扁囊剂；(2)胃肠外给药，例如无菌溶液剂、混悬剂和复溶粉末；(3)透皮给药，例如透皮贴片剂；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)吸入，例如气雾剂、溶液剂和干粉剂；和(6)局部给药，例如乳膏剂、油膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。
在一些实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成口服剂型。在另一些实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成吸入剂型。在另一些实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成经鼻给药剂型。在又一些实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成透皮给药剂型。还在一些实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成局部给药剂型。
本发明提供的药物组合物可以以压制片、研制片、可咀嚼锭剂、速溶片、复压片、或肠溶片、糖衣或薄膜衣片来提供。
本发明提供的药物组合物可以以软胶囊或硬胶囊来提供，其可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或海藻酸钙来制备。
本发明提供的药物组合物可以通过注射、输注或植入肠胃外给药，用于局部或全身给药。如本发明使用的肠胃外给药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下给药。
本发明提供的药物组合物可以配制成适于肠胃外给药的任何剂型，包括溶液、混悬剂、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米体系和适于在注射前在液体中制成溶液或混悬液的固体形式。这样的剂型可以根据药物科学领域的技术人员已知的常规方法来制备(参见Remington:The Science和Practice of Pharmacy,同上)。
另一方面，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于对患者吸入给药的任何剂型，例如干粉剂、气雾剂、混悬剂或溶液组合物。
适合于透皮给药的药物组合物可制备成不连续的贴片剂，意在与患者的表皮保持紧密接触一段延长的时间。例如，可通过离子渗透从贴片剂中递送活性成分，如Pharmaceutical Research,3(6),318(1986)中的一般描述。
适合于局部给药的药物组合物可以被配制成油膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
本发明化合物和药物组合物的用途
本发明提供的化合物和药物组合物可用于制备用于预防、治疗或减轻哺乳动物，包括人类的中枢神经系统功能障碍的药品，也可以用于制备用于抑制5-羟色胺再摄取的药品。
具体而言，本发明的药物组合物中化合物的量可以有效地可探测地选择性地抑制5-羟色胺的再摄取，本发明的化合物可以作为治疗人类中枢神经系统(CNS)功能障碍，特别是情感障碍的药物，所述情感障碍包括但并不限于，抑郁症、焦虑症、社交恐惧症、强迫症、惊恐发作、特定恐惧症、广场恐惧、躁狂症、惊恐障碍和创伤后应激障碍。
本发明的化合物可以应用于，但绝不限于，使用本发明的化合物或药物组合物的有效量对患者给药来预防、治疗或减轻中枢神经系统功能障碍性疾病。所述的响应于5-羟色胺调控的中枢神经系统功能障碍，进一步包括但并不限于，抑郁症、焦虑症、社交恐惧症、强迫症、惊恐发作、特定恐惧症、广场恐惧、躁狂症、惊恐障碍、创伤后应激障碍、精神分裂症、睡眠障碍、双相障碍、强迫观念与行为障碍、运动障碍、性功能障碍、肌肉骨骼疼痛障碍、认知障碍、记忆障碍、帕金森氏病、亨廷顿氏病、恐怖症、物质滥用或成瘾、药物成瘾戒断症状和经前期紧张综合症等。
本发明的化合物及药物组合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物中的哺乳动物。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。
在一些实施方案中，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物可以一次性给药，或者根据给药方案，在指定时间段内，在不同的时间间隔给药若干次。本发明公开化合物可以与一种或多种其它治疗剂同时，或在其之前或之后给药。本发明化合物可以与其他治疗剂通过相同或不同给药途径分别给药，或与之以同一药物组合物形式给药。
一般合成步骤
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的专业人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。
1H NMR谱使用Bruker 400MHz或600MHz核磁共振谱仪记录。1H NMR谱以CDC13、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、brs(broadenedsinglet，宽的单峰)、dd(doublet of doublets，双二重峰)、dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数J，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据的测定条件是：Agilent 6120四级杆HPLC-M(柱子型号：Zorbax SB-C18,2.1x 30mm,3.5微米,6min,流速为0.6mL/min。流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例，采用电喷雾电离(ESI)，在210nm/254nm下，用UV检测。
纯的化合物使用Agilent 1260pre-HPLC或Calesep pump 250pre-HPLC(柱子型号：NOVASEP 50/80mm DAC)，在210nm/254nm用UV检测。
下面简写词的使用贯穿本发明：
BOC、Boc 叔丁氧基羰基 h 小时
Boc2O 二碳酸二叔丁酯 mmol、mM 毫摩尔
CDC13 氘代氯仿 nM 纳摩尔
DMSO 二甲基亚砜 mg 毫克
DMSO-d6 氘代二甲基亚砜 g 克
Saline 生理盐水 kg 千克
BSA 牛血清蛋白 mL、ml 毫升
min 分钟 HCl 盐酸
Tris-HCl 三(羟甲基)氨基甲烷-盐酸
下列合成方案描述了制备本发明公开化合物的步骤，除非另外说明，其中各R1、R2、R3、R4和R5具有本发明所述的定义，n为1、2或3。
合成方案1
Figure BDA0001799882280000111
化合物(5)可以通过以下过程制备得到：化合物(1)的氨基通过Boc保护得到化合物(2)；化合物(2)与带有不同取代基的苯硫酚偶联得到目标化合物(3)；化合物(3)与碘甲烷发生亲核反应得到化合物(4)；化合物(4)脱去Boc保护基得到目标化合物(5)。
合成方案2
Figure BDA0001799882280000112
化合物(7)可以通过合成方案2制备得到：化合物(3a)脱去Boc保护基得到目标化合物(6)，化合物(6)通过还原胺化反应得到目标化合物(7)。
合成方案3
Figure BDA0001799882280000113
化合物(11)与化合物(12)可以通过合成方案3制备得到：化合物(8)与N,N'-二甲基乙二胺偶联得到化合物(9)，化合物(9)与取代的苯硫酚化合物偶联得到目标化合物(10)。目标化合物(10)还原胺化得到目标化合物(11)
合成方案4
Figure BDA0001799882280000114
化合物(14)可以通过合成方案4制备得到：化合物(12)发生还原胺化反应得到化合物(13)，化合物(13)与取代的苯硫酚化合物偶联得到目标化合物(14)。
以下结合实施例对本发明提供的化合物、药物组合物及其应用进行进一步说明。
实施例
实施例1 2-(2-((2,4-二甲基苯基)硫基)苯基)-N-甲基乙胺的合成
Figure BDA0001799882280000121
步骤1)2-溴苯乙基氨基甲酸叔丁酯的合成
称取2-(2-溴苯基)乙胺(1.00g,5.00mmol)于100mL单口瓶中加入三乙胺(0.8mL,6mmol)和无水四氢呋喃(12mL)，置于冰浴中，加入Boc2O(1.4g,4.7mmol)的无水四氢呋喃(6mL)的溶液，然后升至室温搅拌反应过夜。浓缩反应液，加入乙酸乙酯(60mL)，依次用碳酸氢钠溶液、食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，剩余物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到无色油状物(1.4g,93％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:244.15[M-56+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝7.8Hz,1H),7.28–7.21(m,2H),7.13–7.00(m,1H),3.54–3.22(m,2H),2.95(t,J＝6.7Hz,2H),1.43(s,9H).
步骤2)2-((2,4-二甲基苯基)硫基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯的合成
称取2-溴苯乙基氨基甲酸叔丁酯(1.303g,4.34mmol)、2,4-二甲基苯硫酚(400mg,2.89mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(137mg,0.15mmol)、双(2-二苯基膦苯基)醚(159mg,0.29mmol)和叔丁醇钾(684mg,5.79mmol)于50mL单口瓶，然后加入甲苯(20mL)并抽真空换氮气三次，置于100℃中搅拌反应3h，停止反应，浓缩反应液，剩余物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得标题化合物为无色油状物(600mg,58％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:380.10[M+Na]+.
步骤3)2-((2,4-二甲基苯基)硫基)苯乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向盛有2-((2,4-二甲基苯基)硫基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(486mg,1.36mmol)的50mL单口瓶中加入无水四氢呋喃(8mL)，置于冰浴下加入氢化钠(163mg,4.08mmol,60mass％)，室温搅拌15分钟后，再次置于冰浴中，加入碘甲烷(0.26mL,4.00mmol)，然后升温至50℃搅拌反应12h。滴加水淬灭，浓缩后加入乙酸乙酯(60mL)和水(50mL)，分液，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩后经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到标题化合物为淡黄色液体(450mg,89％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:394.10[M+Na]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22–7.03(m,5H),6.95(d,J＝7.7Hz,1H),6.91(d,J＝7.6Hz,1H),3.46(t,J＝7.3Hz,2H),2.98(s,2H),2.85(s,2H),2.32(d,J＝2.1Hz,6H),1.41(s,9H).
步骤4)2-(2-((2,4-二甲基苯基)硫基)苯基)-N-甲基乙胺的合成
向盛有2-((2,4-二甲基苯基)硫基)苯乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(456mg,1.23mmol)的单口瓶中加入二氯甲烷(5mL)，然后滴加氯化氢的乙酸乙酯溶液(3mL,4M)，置于室温下搅拌反应1h。停止反应，加入水(20mL)后，再滴加碳酸氢钠水溶液至碱性，二氯甲烷萃取(30mL×2)，无水硫酸钠干燥后浓缩，再经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物为无色油状物(280mg,84％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:272.50[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26–7.19(m,1H),7.18–7.03(m,4H),7.01–6.87(m,2H),3.02(t,J＝7.2Hz,2H),2.90(t,J＝7.1Hz,2H),2.48(s,3H),2.32(s,6H).
HPLC:98.79％.
实施例2 2-(2-((3,4-二氯苯基)硫基)苯基)-N-甲基乙胺的合成
Figure BDA0001799882280000131
步骤1)2-((3,4-二氯苯基)硫基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯的合成
称取2-溴苯乙基氨基甲酸叔丁酯(500mg,1.67mmol)、3,4-二氯苯硫酚(447mg,2.50mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(79mg,0.08mmol)、双(2-二苯基膦苯基)醚(92mg,0.17mmol)和叔丁醇钾(394mg,3.34mmol)于100mL单口瓶，然后加入甲苯(25mL)并抽真空换氮气三次，置于100℃中搅拌反应3h。停止反应，直接浓缩反应液，剩余物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到标题化合物为淡黄色油状物(300mg,45％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:299.05[M-100+H]+.
步骤2)2-((3,4-二氯苯基)硫基)苯乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向盛有2-((3,4-二氯苯基)硫基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.75mmol)的单口瓶中加入无水四氢呋喃(5mL)，置于冰浴下加入氢化钠(90mg,2.25mmol,60mass％)，升至室温搅拌15分钟后，再次置于冰浴中，加入碘甲烷(109μL,1.73mmol)，然后升温至50℃搅拌反应一天。停止反应，加水淬灭，浓缩后，加入乙酸乙酯(60mL)和水(50mL)，分液后，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，剩余物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到标题化合物为淡黄色液体(280mg,90％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:434.10[M+Na]+.
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.38(d,J＝7.7Hz,1H),7.31(dd,J＝15.7,8.0Hz,2H),7.22(dd,J＝10.7,4.1Hz,2H),7.08(s,1H),6.95(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),3.46(t,J＝7.2Hz,2H),3.43–3.36(m,2H),2.95(s,3H),1.36(s,9H).
步骤3)2-(2-((3,4-二氯苯基)硫基)苯基)-N-甲基乙胺的合成
向盛有2-((3,4-二氯苯基)硫基)苯乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(295mg,0.72mmol)的单口瓶中加入甲醇(1.5mL)，然后滴加浓盐酸(1mL,37％)，置于室温下搅拌反应过夜。加入水(30mL)后，再滴加15％氢氧化钠水溶液至碱性，二氯甲烷萃取(15mL×2)，无水硫酸钠干燥后浓缩，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物为无色油状物(90mg,40％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:313.10[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.34(d,J＝4.2Hz,2H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(dd,J＝7.1,4.0Hz,1H),7.18(d,J＝2.0Hz,1H),6.94(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),2.97(t,J＝7.3Hz,2H),2.81(t,J＝7.3Hz,2H),2.43(s,3H).
HPLC:98.42％.
实施例3 3-(2-((2,4-二甲基苯基)硫基)苯基)-N-甲基丙-1-胺的合成
Figure BDA0001799882280000132
步骤1)(3-(2-溴苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
称取2-溴苯丙胺(1.00g,4.67mmol)于100mL单口瓶中，加入三乙胺(0.74mL,5.3mmol)和四氢呋喃(12mL)，置于冰浴中，加入Boc2O(1.2g,3.8mmol)的无水四氢呋喃(8mL)溶液，然后升至室温搅拌过夜。浓缩反应液，加入乙酸乙酯(100mL)，依次用碳酸氢钠溶液、食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，剩余物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到标题化合物为无色油状物(1.2g,82％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:336.05[M+Na]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(t,J＝5.3Hz,2H),7.10–7.00(m,1H),3.18(d,J＝6.1Hz,2H),2.83–2.70(m,2H),1.89–1.76(m,2H),1.45(s,9H).
步骤2)(3-(2-((2,4-二甲基苯基)硫基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
称取(3-(2-溴苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.11g,6.72mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(212mg,0.23mmol)、双(2-二苯基膦苯基)醚(247mg,0.45mmol)、叔丁醇钾(1.06g,8.97mmol)和2,4-二甲基苯硫酚(620mg,4.49mmol)于单口瓶中，加入甲苯(30mL)，抽真空换氮气三次后置于100℃中搅拌反应3h。停止反应，浓缩反应液，残余物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到标题化合物为淡黄色液体(1.1g,66％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:394.15[M+Na]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(d,J＝7.0Hz,1H),7.14(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),7.11–7.01(m,3H),6.93(dd,J＝16.3,7.8Hz,2H),3.17(d,J＝6.1Hz,2H),2.78(dd,J＝17.1,9.2Hz,2H),2.32(d,J＝1.9Hz,6H),1.90–1.74(m,2H),1.44(s,9H).
步骤3)(3-(2-(2,4-二甲基苯基)硫基)苯基)丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向盛有(3-(2-((2,4-二甲基苯基)硫基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,1.35mmol)的单口瓶中加入无水四氢呋喃(8mL)，置于冰浴中，加入氢化钠(162mg,4.05mmol,60mass％)，室温搅拌15分钟后，再次置于冰浴中，加入碘甲烷(0.25mL,4.00mmol)，然后慢慢升温至50℃搅拌反应24h。停止反应，加水淬灭，浓缩后，加入乙酸乙酯(60mL)和水(50mL)，分液后，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，剩余物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为淡黄色液体(400mg,77％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:408.20[M+Na]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(d,J＝7.2Hz,1H),7.17–7.01(m,4H),6.95(d,J＝7.8Hz,1H),6.89(d,J＝7.8Hz,1H),3.29(s,2H),2.85(s,3H),2.73(dd,J＝18.3,10.2Hz,2H),2.32(s,6H),1.86(dt,J＝15.2,7.7Hz,2H),1.44(s,9H).
步骤4)3-(2-((2,4-二甲基苯基)硫基)苯基)-N-甲基丙-1-胺的合成
向盛有(3-(2-(2,4-二甲基苯基)硫基)苯基)丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,1.04mmol)的单口瓶中加入二氯甲烷(5mL)，然后滴加氯化氢的乙酸乙酯溶液(3mL,4M)，置于室温搅拌反应1h。加入水(30mL)后，再滴加碳酸氢钠水溶液至碱性，加入二氯甲烷(50mL)，然后分液，无水硫酸钠干燥后浓缩，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物为淡黄色油状物(140mg,47％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:286.50[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝7.2Hz,1H),7.50–7.34(m,4H),7.32–7.25(m,1H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),3.21(dd,J＝14.0,6.8Hz,4H),2.92(s,3H),2.65(s,6H),2.54–2.38(m,2H).
HPLC:99.60％.
实施例4 2-(2-((2,4-二甲基苯基)硫基)苯基)-N,N-二甲基乙胺的合成
Figure BDA0001799882280000141
步骤1)2-(2-((2,4-二甲基苯基)硫基)苯基)乙胺的合成
向盛有2-((2,4-二甲基苯基)硫基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(644mg,1.80mmol)的单口瓶中加入二氯甲烷(10mL)，然后滴加氯化氢的乙酸乙酯溶液(6mL,4M)，置于室温搅拌反应1h。加入水(30mL)后，再滴加碳酸氢钠水溶液至碱性，加入二氯甲烷(50mL)，然后分液，无水硫酸钠干燥后浓缩，残余物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物为淡黄色油状物(400mg,86％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:258.20[M+H]+.
步骤2)2-(2-((2,4-二甲基苯基)硫基)苯基)-N,N-二甲基乙胺的合成
称取2-(2-((2,4-二甲基苯基)硫基)苯基)乙胺(266mg,1.03mmol)于100mL单口瓶中，加入甲醇(10mL)、福尔马林(0.76mL,37％)，冰浴下加入氰基硼氢化钠(662mg,10.32mmol)，然后置于室温下搅拌反应2h。停止反应，浓缩反应液，加入乙酸乙酯(60mL)，用水、食盐水依次洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物为得到无色液体(200mg,68％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:286.15[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(d,J＝7.4Hz,1H),7.17–7.01(m,4H),6.93(dd,J＝16.0,7.8Hz,2H),3.05–2.90(m,2H),2.58(dd,J＝9.6,6.7Hz,2H),2.32(s,12H).
HPLC:98.70％.
实施例5 2-(2-((3,4-二氯苯基)硫基)苯基)-N,N-二甲基乙胺的合成
Figure BDA0001799882280000151
步骤1)2-(2-((3,4-二氯苯基)硫基)苯基)乙胺的合成
向盛有2-(3,4-二氯苯基)硫基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(800mg,2.01mmol)的单口瓶中加入二氯甲烷(10mL)，然后滴加氯化氢的乙酸乙酯溶液(6mL,4M)，置于室温搅拌反应1h。停止反应，加入水(30mL)后，再滴加碳酸氢钠水溶液至碱性，加入二氯甲烷(50mL)，然后分液，无水硫酸钠干燥后浓缩，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物为无色油状物(400mg,67％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:299.40[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.35–7.31(m,2H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.25–7.21(m,1H),7.18(d,J＝2.1Hz,1H),6.93(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),2.98–2.85(m,4H).
步骤2)2-(2-((3,4-二氯苯基)硫基)苯基)-N,N-二甲基乙胺的合成
称取2-(2-((3,4-二氯苯基)硫基)苯基)乙胺(233mg,0.78mmol)于100mL单口瓶中，加入甲醇(10mL)和福尔马林(0.58mL,37％)，冰浴下加入氰基硼氢化钠(501mg,7.81mmol)，然后置于室温下搅拌反应2h。停止反应，浓缩反应液，加入乙酸乙酯(60mL)，用水、食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相，然后浓缩，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物为得到无色液体(140mg,55％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:327.05[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝7.7Hz,1H),7.33(d,J＝4.1Hz,2H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),7.23(dd,J＝8.2,4.5Hz,1H),7.19(d,J＝2.0Hz,1H),6.94(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),3.04–2.85(m,2H),2.58–2.44(m,2H),2.28(s,6H).
HPLC:98.46％.
实施例6 N1-(2-((2,4-二甲基苯基)硫基)苯基)-N1,N2-二甲基乙-1,2-二胺的合成
Figure BDA0001799882280000161
步骤1)N1-(2-溴苯基)-N1,N2-二甲基乙-1,2-二胺的合成
称取1,2-二溴苯(5.35g,22.7mmol)、N,N'-二甲基乙二胺(2g,22.69mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(1.07g,1.13mmol,97mass％)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(1.46g,2.27mmol)和叔丁醇钠(3.37g,34.0mmol)于50mL单口瓶中，然后加入甲苯(60mL)并抽真空换氮气三次，置于100℃中搅拌反应1.5h。停止反应，浓缩反应液，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得到标题化合物为黄色液体(1.5g,27％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:244.40[M+H]+.
步骤2)N1-(2-((2,4-二甲基苯基)硫基)苯基)-N1,N2-二甲基乙-1,2-二胺
称取N1-(2-溴苯基)-N1,N2-二甲基乙-1,2-二胺(527mg,2.17mmol)、2,4-二甲基苯硫酚(200mg,1.45mmol)、双(2-二苯基膦苯基)醚(79mg,0.14mmol,98mass％)、三(二亚苄基丙酮)二钯(68mg,0.07mmol)、叔丁醇钾(341mg,2.89mmol)于50mL单口瓶中，然后加入甲苯(15mL)并抽真空换氮气三次，置于100℃中搅拌反应2h。停止反应，浓缩反应液，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物为黄色油状物(200mg,46％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:301.10[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.21–7.11(m,2H),7.10–6.98(m,2H),6.94–6.81(m,1H),6.49(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),3.17(t,J＝5.8Hz,2H),2.76(s,3H),2.69(t,J＝5.8Hz,2H),2.43(s,3H),2.36(s,3H),2.31(s,3H).
HPLC:96.96％.
实施例7 N1-(2-((2,4-二甲基苯基)硫基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺的合成
Figure BDA0001799882280000162
称取N1-(2-((2,4-二甲基苯基)硫基)苯基)-N1,N2-二甲基乙-1,2-二胺(336mg,1.12mmol)于50mL单口瓶中，加入甲醇(10mL)和福尔马林(0.83mL,37％)，冰浴下加入氰基硼氢化钠(717mg,11.18mmol)，然后置于室温搅拌反应2h。浓缩反应液，加入乙酸乙酯(50mL)，用水、食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相，然后浓缩，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得到标题化合物为无色液体(160mg,46％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:315.25[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(t,J＝11.4Hz,1H),7.13(d,J＝11.3Hz,2H),7.05(dd,J＝17.2,8.5Hz,2H),6.85(t,J＝7.5Hz,1H),6.51(d,J＝7.8Hz,1H),3.24–3.09(m,2H),2.81(s,3H),2.64–2.51(m,2H),2.34(d,J＝9.5Hz,3H),2.31(d,J＝5.1Hz,3H),2.29(s,6H).
HPLC:99.21％.
实施例8 3-(2-((2,4-二甲基苯基)硫基)苯基)-N,N-二甲基丙-1-胺的合成
Figure BDA0001799882280000171
步骤1)3-(2-溴苯基)-N,N-二甲基丙-1-胺的合成
称取3-(2-溴苯基)丙-1-胺(500mg,2.34mmol)于50mL单口瓶中，加入甲醇(10mL)、福尔马林(1.73mL,37％)，冰浴下加入氰基硼氢化钠(1.5g,23mmol)，然后置于室温搅拌反应2h。停止反应，浓缩反应液，加入乙酸乙酯(100mL)，用水、食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相，然后浓缩，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得到标题化合物为淡黄色液体(350mg,62％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:243.00[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.22(d,J＝4.3Hz,2H),7.05(dt,J＝8.8,4.4Hz,1H),2.85–2.60(m,2H),2.41–2.29(m,2H),2.24(s,6H),1.78(dd,J＝15.2,7.6Hz,2H).
步骤2)3-(2-((2,4-二甲基苯基)硫基)苯基)-N,N-二甲基丙-1-胺的合成
称取3-(2-溴苯基)-N,N-二甲基丙-1-胺(330mg,1.36mmol)、2,4-二甲基苯硫酚(125mg,0.90mmol)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(49mg,0.09mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(42mg,0.044mmol)和叔丁醇钾(213mg,1.80mmol)于50mL单口瓶中，然后加入甲苯(10mL)并抽真空换氮气三次，置于100℃中搅拌反应过夜。浓缩反应液，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得到标题化合物为黄色油状物(210mg,78％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:300.50[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.16–7.00(m,4H),6.95(d,J＝7.8Hz,1H),6.89(d,J＝7.8Hz,1H),2.77(dd,J＝18.6,10.5Hz,2H),2.42–2.34(m,2H),2.32(s,6H),2.24(s,6H),1.84(dd,J＝15.1,7.5Hz,2H).
HPLC:98.99％.
生物试验
实施例A：评价化合物对表达在CHO细胞中的人源化5-HT转运体的亲和力
实验方法
在22℃条件下，向细胞膜匀浆蛋白(12μg)、2nM[3H]丙咪嗪以及缓冲液(50mMTris-HCl(pH 7.4)、120mM NaCl、5mM KCl和0.1％BSA)形成的混合体系中，加入或不加入测试化合物，共孵育60分钟。
并在上述条件的混合体系中，加入10μM丙咪嗪，用于测得非特异性结合值。
孵育后的样本用96样细胞收集器(Unifilter,Packard)在真空条件下通过预浸过0.3％PEI的玻璃纤维滤膜(GF/B,Packard)快速过滤，并使用冰冷的50mM Tris-HCl和150mMNaCl反复冲洗几次。干燥滤膜，在闪烁计数器(Topcount,Packard)中，用闪烁液(Microscint 0,Packard)计算残留的放射活性。实验结果以相对于对照组放射性配体特异性结合的抑制百分比表示。
标准参照化合物为丙咪嗪，通过系列浓度的实验测试获得竞争性曲线，从而计算出IC50。结果参见表A，表A为本发明化合物对人源化5-HT转运体(SERT)的亲和力实验结果。
表A本发明化合物对人源5-HT转运体(SERT)的亲和力测定结果
实施例号 IC<sub>50</sub>(nM)
实施例1 15
实施例2 21
实施例3 76
实施例4 13
实验结果显示，本发明化合物对人源5-HT转运体(SERT)具有较强的亲和力。
实施例B大鼠静注或灌胃定量本发明化合物后的药代动力学评价
本发明对本发明化合物在大鼠体内的药代动力学研究进行了评估，动物信息详见表B。
表B本发明受试动物信息表
Figure BDA0001799882280000181
试验方法
将本发明化合物以5％DMSO+5％Kolliphor HS 15+2％(2％HCl)+88％Saline的盐水溶液或10％DMSO+10％Kolliphor HS 15+80％生理盐水溶液的形式，对受试动物进行给药。对于静脉注射给药组，给药剂量为1mg/kg或2mg/kg，然后在给药后的时间点为0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和24小时时静脉取血(0.3mL)，并在3,000或4,000rpm下离心10分钟，收集血浆溶液，并于-20℃或-70℃下保存。对于灌胃给药组，给药剂量为2.5mg/kg或5mg/kg，然后在给药后的时间点为0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和24小时时静脉取血(0.3mL)，并在3,000或4,000rpm下离心10分钟，收集血浆溶液，并于-20℃或-70℃下保存。
对上述各组收集获得的血浆溶液进行LC/MS/MS分析。分析结果表明，在大鼠体内通过静脉注射给药和灌胃给药的方式测定的本发明化合物具有暴露量值大，清除率低，生物利用度高等较好的药代动力学性质。说明本发明化合物成药性更好，具有更好的临床应用前景。
实验结果表明，本发明化合物在大鼠体内具有较好的药代动力学性质。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一实施方案”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例、实施方案或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例、实施方案或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例、实施方案或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例、实施方案或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例、实施方案或示例以及不同实施例、实施方案或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (8)

1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的药学上可接受的盐，
Figure FDA0002646130310000011
其中：
X为S；
R1为H或D，R2和R3各自独立地为F、Cl或Br；或者，R1和R3各自独立地为C1-C4烷基，R2为H或D；
R4和R5各自独立地为H或D；
R6、R7、R8、R9各自独立地为H或D；
Y为-CRaRb-；
L为-(CRdRe)m-；
R10为-NRfRg；
其中，各Ra、Rb、Rd和Re独立地为H或D；
Rg为H、D或C1-C4烷基；
Rf为C1-C4烷基；和
m为1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1为H或D，R2和R3各自独立地为F、Cl或Br；或者，R1和R3各自独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基，R2为H或D；R4和R5各 自独立地为H或D；
Rg为H、D、甲基、乙基、正丙基或异丙基；
Rf为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其为具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结构的化合物的药学上可接受的盐：
Figure FDA0002646130310000012
Figure FDA0002646130310000021
4.一种药物组合物，包含权利要求1-3任意一项所述的化合物；和
所述药物组合物任选地进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或它们的任意组合。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其进一步地包含治疗中枢神经系统功能障碍的药物，所述治疗中枢神经系统功能障碍的药物为阿米替林、地昔帕明、米氮平、安非他酮、瑞波西汀、氟西汀、曲唑酮、舍曲林、度洛西汀、氟伏沙明、米那普仑、左旋米那普仑、去甲文拉法辛、维拉唑酮、文拉法辛、达泊西汀、奈法唑酮、非莫西汀、氯丙咪嗪、西酞普兰、艾司西酞普兰、帕罗西汀、碳酸锂、丁螺环酮、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮、阿立哌唑、哌罗匹隆、氯氮平、莫达非尼、美卡拉明、卡麦角林、金刚烷、丙咪嗪、普拉克索、甲状腺素、右美沙芬、奎尼丁、纳曲酮、丁丙诺啡、褪黑激素、阿普唑仑、匹泮哌隆、维替匹坦、利眠宁、奋乃静或它们的任意组合。
6.权利要求1-3任意一项所述的化合物或权利要求4-5任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于预防、治疗或减轻中枢神经系统功能障碍。
7.权利要求1-3任意一项所述的化合物或权利要求4-5任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于预防、治疗或减轻情感障碍。
8.根据权利要求7所述的用途，其中，所述情感障碍为抑郁症、焦虑症、社交恐惧症、强迫症、惊恐发作、特定恐惧症、广场恐惧、躁狂症、惊恐障碍或创伤后应激障碍。
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