KR20100017881A - Ｓ１ｐ 수용체 조절제로서 유용한 벤즈아미드 - Google Patents

Ｓ１ｐ 수용체 조절제로서 유용한 벤즈아미드 Download PDF

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요아힘 노출라크
다비드 오랭
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 신규 방향족 화합물, 그의 제법, 의약으로서의 그의 용도 및 그를 포함하는 의약에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112009078782410-PCT00015
상기 식에서, 모든 가변기는 명세서에 정의된 바와 같다.
S1P 수용체 조절제, 벤즈아미드

Description

Ｓ１Ｐ 수용체 조절제로서 유용한 벤즈아미드 {BENZAMIDES USEFUL AS S1P RECEPTOR MODULATORS}
본 발명은 신규 방향족 화합물, 그의 제법, 의약으로서의 그의 용도 및 그를 포함하는 의약에 관한 것이다.
보다 구체적으로는, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112009078782410-PCT00001
상기 식에서,
R1 및 R5는 둘 다, 각각의 경우에, 동일한 의미를 갖고, C1-C6-알킬; C1-C6-알콕시; Cl; Br; 또는 CF3이고;
R2 및 R4는 둘 다, 각각의 경우에, 동일한 의미를 갖고, 수소; C1-C6-알킬; C1-C6-알콕시; F; Cl; Br; 또는 CF3이고;
R3은 수소; C1-C4-알콕시; F; Cl; CF3; OCF3; 또는 임의로 일치환 또는 이치환된 C1-C8-알킬기이며, 상기 알킬기 상의 임의의 치환기(들)은 니트로, 시아노, 포르밀, C1-C4-알킬카르보닐, 히드록시, C1-C4-알콕시, 포르밀옥시, C1-C4-알킬카르보닐옥시, C1-C4-알콕시카르보닐옥시, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 포르밀아미노, C1-C4-알킬카르보닐아미노 및 C1-C4-알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 수소; C1-C8-알킬; 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기; 또는 임의로 일치환 또는 이치환된 C1-C8-알콕시 기 (상기 알콕시 기 상의 임의의 치환기(들)은 히드록시, C1-C4-알콕시, 임의로 일치환 또는 이치환된 C1-C8-알킬, C2-C4-알케닐 또는 C3-C7-시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬 기 상의 임의의 치환기(들)은 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, C1-C4-알킬카르보닐, 히드록시, C1-C4-알콕시, 포르밀옥시, C1-C4-알킬카르보닐옥시, C1-C4-알콕시카르보닐옥시, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아미노, 피롤리딜, 피페리딜, 모르폴리닐, 포르밀아미노, C1-C4-알킬카르보닐아미노 및 C1-C4-알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨); 임의로 일치환 또는 이치환된 헤테로아릴 기 (상기 헤테로아릴 기 상의 임의의 치환기(들)은 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, C1-C4-알킬카르보닐, 히드록시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 포르밀옥시, C1-C4-알킬카르보닐옥시, HO-C(=O)-, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐옥시, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아미노, 피롤리딜, 피페리딜, 모르폴리닐, 아미노-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, 디-(C1-C4-알킬)아미노 잔기 중에 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아미노-C1-C4-알킬, 피롤리딜-C1-C4-알킬, 피페리딜-C1-C4-알킬, 모르폴리닐-C1-C4-알킬, 포르밀아미노, C1-C4-알킬카르보닐아미노 및 C1-C4-알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨); 헤테로아릴-C1-C4-알킬기 (이는 헤테로아릴 잔기에서 임의로 일치환 또는 이치환되며, 상기 헤테로아릴 잔기 상의 임의의 치환기(들)은 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, C1-C4-알킬카르보닐, 히드록시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 포르밀옥시, C1-C4-알킬카르보닐옥시, HO-C(=O)-, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐옥시, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아 미노, 피롤리딜, 피페리딜, 모르폴리닐, 아미노-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, 디-(C1-C4-알킬)아미노 잔기 중에 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아미노-C1-C4-알킬, 피롤리딜-C1-C4-알킬, 피페리딜-C1-C4-알킬, 모르폴리닐-C1-C4-알킬, 포르밀아미노, C1-C4-알킬카르보닐아미노 및 C1-C4-알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨); 임의로 일치환 또는 이치환된 페닐기 (상기 페닐기 상의 임의의 치환기(들)은 시아노, 포르밀, C1-C4-알킬카르보닐, 히드록시, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, HO-C(=O)-, C1-C4-알콕시카르보닐, 포르밀옥시, C1-C4-알킬카르보닐옥시, C1-C4-알콕시카르보닐옥시, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아미노, 피롤리딜, 피페리딜, 모르폴리닐, 아미노-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, 디-(C1-C4-알킬)아미노 잔기 중에 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아미노-C1-C4-알킬, 피롤리딜-C1-C4-알킬, 피페리딜-C1-C4-알킬, 모르폴리닐-C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨); 및 임의로 일치환 또는 이치환된 비-방향족 헤테로시클릴 기 (상기 헤테로시클릴 기 상의 임의의 치환기(들)은 C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 아미노-C1-C4-알킬, C1-C4- 알킬아미노-C1-C4-알킬, 디-(C1-C4-알킬)아미노 잔기 중에 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아미노-C1-C4-알킬, 피롤리딜-C1-C4-알킬, 피페리딜-C1-C4-알킬, 모르폴리닐-C1-C4-알킬, 포르밀, C1-C4-알킬카르보닐, 포르밀옥시, C1-C4-알킬카르보닐옥시, 포르밀아미노 및 C1-C4-알킬카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)이고;
R7은 수소; 할로겐; C1-C8-알콕시; 임의로 일치환 또는 이치환된 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐 또는 C3-C7-시클로알킬기 (상기 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬기 상의 임의의 치환기(들)은 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, C1-C4-알킬카르보닐, 히드록시, C1-C4-알콕시, 포르밀옥시, C1-C4-알킬카르보닐옥시, C1-C4-알콕시카르보닐옥시, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아미노, 피롤리딜, 피페리딜, 모르폴리닐, 포르밀아미노, C1-C4-알킬카르보닐아미노 및 C1-C4-알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨); 임의로 일치환 또는 이치환된 헤테로아릴 기 (상기 헤테로아릴 기 상의 임의의 치환기(들)은 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, C1-C4-알킬카르보닐, 히드록시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, CF3, 포르밀옥시, C1-C4-알킬카르보닐옥시, HO-C(=O)-, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알콕 시카르보닐옥시, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아미노, 피롤리딜, 피페리딜, 모르폴리닐, 아미노-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, 디-(C1-C4-알킬)아미노 잔기 중에 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아미노-C1-C4-알킬, 피롤리딜-C1-C4-알킬, 피페리딜-C1-C4-알킬, 모르폴리닐-C1-C4-알킬, 포르밀아미노, C1-C4-알킬카르보닐아미노 및 C1-C4-알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨); 헤테로아릴-C1-C4-알킬기 (이는 헤테로아릴 잔기에서 임의로 일치환 또는 이치환되며, 상기 헤테로아릴 잔기 상의 임의의 치환기(들)은 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, C1-C4-알킬카르보닐, 히드록시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 포르밀옥시, C1-C4-알킬카르보닐옥시, HO-C(=O)-, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐옥시, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아미노, 피롤리딜, 피페리딜, 모르폴리닐, 아미노-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, 디-(C1-C4-알킬)-아미노 잔기 중에 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)-아미노-C1-C4-알킬, 피롤리딜-C1-C4-알킬, 피페리딜-C1-C4-알킬, 모르폴리닐-C1-C4-알킬, 포르밀아미노, C1-C4-알킬카르보닐아미노 및 C1-C4-알콕시카르보 닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨); 임의로 일치환 또는 이치환된 페닐기 (상기 페닐기 상의 임의의 치환기(들)은 시아노, 포르밀, C1-C4-알킬카르보닐, 히드록시, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, HO-C(=O)-, C1-C4-알콕시카르보닐, 포르밀옥시, C1-C4-알킬카르보닐옥시, C1-C4-알콕시카르보닐옥시, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아미노, 피롤리딜, 피페리딜, 모르폴리닐, 아미노-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, 디-(C1-C4-알킬)아미노 잔기 중에 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아미노-C1-C4-알킬, 피롤리딜-C1-C4-알킬, 피페리딜-C1-C4-알킬, 모르폴리닐-C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨); 또는 임의로 일치환 또는 이치환된 비-방향족 헤테로시클릴 기 (상기 헤테로시클릴 기 상의 임의의 치환기(들)은 C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 아미노-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, 디-(C1-C4-알킬)아미노 잔기 중에 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아미노-C1-C4-알킬, 피롤리딜-C1-C4-알킬, 피페리딜-C1-C4-알킬, 모르폴리닐-C1-C4-알킬, 포르밀, C1-C4-알킬카르보닐, 포르밀옥시, C1-C4-알킬카르보닐옥시, 포르밀아미노 및 C1-C4-알킬카르보닐아미노로 이루어진 군으 로부터 독립적으로 선택됨)이고;
R8은 수소; C1-C4-알킬; C1-C4-알콕시; F; 또는 Cl이다.
예를 들어, 화학식 I의 화합물 내에 존재할 수 있는 하나 이상의 비대칭 탄소 원자로 인해, 상응하는 화학식 I의 화합물은 순수 광학 활성 형태 또는 광학 이성질체의 혼합물 형태 (예컨대, 라세미 혼합물 형태)로 존재할 수 있다. 상기 모든 순수 광학 이성질체, 및 라세미 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물은 본 발명의 일부이다.
화학식 I의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태, 예를 들어 산 부가염 형태의 염기성 화합물, 또는 염기와의 염 형태의 산성 화합물로 존재할 수 있다. 상기 모든 유리 화합물 및 염은 본 발명의 일부이다.
화학식 I의 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 상기 모든 호변이성질체는 본 발명의 일부이다.
할로겐은 불소, 브롬, 염소 또는 요오드를 나타낸다.
헤테로아릴 기 또는 잔기는, 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자인 방향족 5- 또는 6-원 고리, 예를 들어 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피리미딜 또는 피리딜, 바람직하게는 피라졸릴 또는 이미다졸릴이고, 상기 고리는 또한 페닐 고리와 융합되어, 예를 들어 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴 또는 퀴놀릴이 될 수 있다.
비-방향족 헤테로시클릴 기 또는 잔기는, 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자인 비-방향족 5- 또는 6-원 고리, 예를 들어 피롤리닐, 피롤리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 피페리딜, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐 또는 모르폴리닐, 바람직하게는 테트라히드로피라닐이다.
1개 초과의 탄소 원자를 갖는 임의의 비-시클릭 탄소 함유 기 또는 잔기는 직쇄 또는 분지쇄이다.
달리 정의하지 않는 한, 탄소 함유 기, 잔기 또는 분자는 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 6개, 보다 바람직하게는 1 내지 4개, 가장 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 식 중
(1) R1 및 R5는 둘 다, 각각의 경우에, 동일한 의미를 갖고, C1-C6-알킬; C1-C6-알콕시; Cl; Br; 또는 CF3이고;
바람직하게는, C1-C6-알킬; 또는 Cl이고;
바람직하게는, C1-C4-알킬; 또는 Cl이고;
바람직하게는 에틸; 또는 Cl; 또는, 바람직하게는 메틸이고;
(2) R2 및 R4는 둘 다, 각각의 경우에, 동일한 의미를 갖고, 수소; C1-C6-알 킬; C1-C6-알콕시; F; Cl; Br; 또는 CF3이고;
바람직하게는, 수소이고;
(3) R3은 수소; C1-C4-알콕시; F; Cl; CF3; OCF3; 또는 임의로 일치환 또는 이치환된 C1-C8-알킬기이며, 상기 알킬기 상의 임의의 치환기(들)은 니트로, 시아노, 포르밀, C1-C4-알킬카르보닐, 히드록시, C1-C4-알콕시, 포르밀옥시, C1-C4-알킬카르보닐옥시, C1-C4-알콕시카르보닐옥시, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 포르밀아미노, C1-C4-알킬카르보닐아미노 및 C1-C4-알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
바람직하게는, 수소; F; Cl; CF3; OCF3; 또는 C1-C8-알킬이고;
바람직하게는, 수소; F; Cl; CF3; OCF3; 또는 C1-C6-알킬이고;
(4) R6은 수소; C1-C8-알킬; 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기; 또는 임의로 일치환 또는 이치환된 C1-C8-알콕시 기 (상기 알콕시 기 상의 임의의 치환기(들)은 히드록시, C1-C4-알콕시, 임의로 일치환 또는 이치환된 C1-C8-알킬, C2-C4-알케닐 또는 C3-C7-시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬 기 상의 임의의 치환기(들)은 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, C1-C4-알킬카르보닐, 히드록시, C1-C4-알콕시, 포르밀옥시, C1-C4-알킬카르보닐옥 시, C1-C4-알콕시카르보닐옥시, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아미노, 피롤리딜, 피페리딜, 모르폴리닐, 포르밀아미노, C1-C4-알킬카르보닐아미노 및 C1-C4-알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨); 임의로 일치환 또는 이치환된 헤테로아릴 기 (상기 헤테로아릴 기 상의 임의의 치환기(들)은 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, C1-C4-알킬카르보닐, 히드록시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 포르밀옥시, C1-C4-알킬카르보닐옥시, HO-C(=O)-, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐옥시, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아미노, 피롤리딜, 피페리딜, 모르폴리닐, 아미노-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, 디-(C1-C4-알킬)아미노 잔기 중에 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아미노-C1-C4-알킬, 피롤리딜-C1-C4-알킬, 피페리딜-C1-C4-알킬, 모르폴리닐-C1-C4-알킬, 포르밀아미노, C1-C4-알킬카르보닐아미노 및 C1-C4-알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨); 헤테로아릴-C1-C4-알킬기 (이는 헤테로아릴 잔기에서 임의로 일치환 또는 이치환되며, 상기 헤테로아릴 잔기 상의 임의의 치환기(들)은 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, C1-C4-알킬카르보닐, 히드록시, C1-C4-알콕시, C1-C4- 알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 포르밀옥시, C1-C4-알킬카르보닐옥시, HO-C(=O)-, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐옥시, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아미노, 피롤리딜, 피페리딜, 모르폴리닐, 아미노-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, 디-(C1-C4-알킬)아미노 잔기 중에 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아미노-C1-C4-알킬, 피롤리딜-C1-C4-알킬, 피페리딜-C1-C4-알킬, 모르폴리닐-C1-C4-알킬, 포르밀아미노, C1-C4-알킬카르보닐아미노 및 C1-C4-알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨); 임의로 일치환 또는 이치환된 페닐기 (상기 페닐기 상의 임의의 치환기(들)은 시아노, 포르밀, C1-C4-알킬카르보닐, 히드록시, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, HO-C(=O)-, C1-C4-알콕시카르보닐, 포르밀옥시, C1-C4-알킬카르보닐옥시, C1-C4-알콕시카르보닐옥시, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아미노, 피롤리딜, 피페리딜, 모르폴리닐, 아미노-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, 디-(C1-C4-알킬)아미노 잔기 중에 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아미노-C1-C4-알킬, 피롤리딜-C1-C4-알킬, 피페리딜-C1-C4-알킬, 모르폴리닐-C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시카르보닐아 미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨); 및 임의로 일치환 또는 이치환된 비-방향족 헤테로시클릴 기 (상기 헤테로시클릴 기 상의 임의의 치환기(들)은 C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 아미노-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, 디-(C1-C4-알킬)아미노 잔기 중에 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아미노-C1-C4-알킬, 피롤리딜-C1-C4-알킬, 피페리딜-C1-C4-알킬, 모르폴리닐-C1-C4-알킬, 포르밀, C1-C4-알킬카르보닐, 포르밀옥시, C1-C4-알킬카르보닐옥시, 포르밀아미노 및 C1-C4-알킬카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)이고;
바람직하게는, 수소; C1-C8-알킬; 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기; 또는 임의로 일치환 또는 이치환된 C1-C8-알콕시 기이며, 상기 알콕시 기 상의 임의의 치환기(들)은 히드록시 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
바람직하게는, 수소; C1-C4-알킬; 테트라히드로피라닐옥시; 또는 임의로 일치환된 C1-C6-알콕시 기이며, 상기 알콕시 기 상의 임의의 치환기는 히드록시 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
(5) R7은 수소; 할로겐; C1-C8-알콕시; 임의로 일치환 또는 이치환된 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐 또는 C3-C7-시클로알킬기 (상기 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬기 상의 임의의 치환기(들)은 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, C1-C4-알킬카르보닐, 히드록시, C1-C4-알콕시, 포르밀옥시, C1-C4-알킬카르보닐옥시, C1-C4-알콕시카르보닐옥시, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아미노, 피롤리딜, 피페리딜, 모르폴리닐, 포르밀아미노, C1-C4-알킬카르보닐아미노 및 C1-C4-알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨); 임의로 일치환 또는 이치환된 헤테로아릴 기 (상기 헤테로아릴 기 상의 임의의 치환기(들)은 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, C1-C4-알킬카르보닐, 히드록시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, CF3, 포르밀옥시, C1-C4-알킬카르보닐옥시, HO-C(=O)-, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐옥시, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아미노, 피롤리딜, 피페리딜, 모르폴리닐, 아미노-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, 디-(C1-C4-알킬)아미노 잔기 중에 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아미노-C1-C4-알킬, 피롤리딜-C1-C4-알킬, 피페리딜-C1-C4-알킬, 모르폴리닐-C1-C4-알킬, 포르밀아미노, C1-C4-알킬카르보닐아미노 및 C1-C4-알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨); 헤테로아릴-C1-C4-알킬기 (이는 헤테로아릴 잔기에서 임의로 일치환 또는 이치환되며, 상기 헤테로아릴 잔기 상의 임의의 치환기(들)은 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, C1-C4-알킬카르보닐, 히드록시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 포르밀옥시, C1-C4-알킬카르보닐옥시, HO-C(=O)-, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐옥시, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아미노, 피롤리딜, 피페리딜, 모르폴리닐, 아미노-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, 디-(C1-C4-알킬)-아미노 잔기 중에 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)-아미노-C1-C4-알킬, 피롤리딜-C1-C4-알킬, 피페리딜-C1-C4-알킬, 모르폴리닐-C1-C4-알킬, 포르밀아미노, C1-C4-알킬카르보닐아미노 및 C1-C4-알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨); 임의로 일치환 또는 이치환된 페닐기 (상기 페닐기 상의 임의의 치환기(들)은 시아노, 포르밀, C1-C4-알킬카르보닐, 히드록시, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, HO-C(=O)-, C1-C4-알콕시카르보닐, 포르밀옥시, C1-C4-알킬카르보닐옥시, C1-C4-알콕시카르보닐옥시, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아미노, 피롤리딜, 피페리딜, 모르폴리닐, 아미노-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, 디-(C1-C4-알킬)아미노 잔기 중에 2개의 동일하거나 상 이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아미노-C1-C4-알킬, 피롤리딜-C1-C4-알킬, 피페리딜-C1-C4-알킬, 모르폴리닐-C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨); 또는 임의로 일치환 또는 이치환된 비-방향족 헤테로시클릴 기 (상기 헤테로시클릴 기 상의 임의의 치환기(들)은 C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 아미노-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, 디-(C1-C4-알킬)아미노 잔기 중에 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아미노-C1-C4-알킬, 피롤리딜-C1-C4-알킬, 피페리딜-C1-C4-알킬, 모르폴리닐-C1-C4-알킬, 포르밀, C1-C4-알킬카르보닐, 포르밀옥시, C1-C4-알킬카르보닐옥시, 포르밀아미노 및 C1-C4-알킬카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)이고;
바람직하게는, 수소; 할로겐; C1-C8-알콕시; C1-C8-알킬; C2-C8-알케닐; C3-C7-시클로알킬; 또는 임의로 일치환 또는 이치환된 헤테로아릴 기이며, 상기 헤테로아릴 기 상의 임의의 치환기(들)은 C1-C4-알킬 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
바람직하게는, 수소; 할로겐; C1-C4-알콕시; C1-C6-알킬; C2-C6-알케닐; C3-C7-시클로알킬; 또는 일치환 또는 이치환된 헤테로아릴 기이며, 상기 헤테로아릴 기 상의 치환기(들)은 C1-C4-알킬 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
바람직하게는, 수소; 할로겐; C1-C4-알콕시; C1-C6-알킬; C2-C6-알케닐; C3-C7-시클로알킬; 또는 일치환 또는 이치환된 헤테로아릴 기이며, 상기 헤테로아릴 기 상의 치환기(들)은 C1-C4-알킬 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로아릴 기는 피라졸릴 및 이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
(6) R8은 수소; C1-C4-알킬; C1-C4-알콕시; F; 또는 Cl이고;
바람직하게는, 수소; 또는 C1-C4-알킬이고;
바람직하게는, 수소; 또는 메틸이다.
바람직한 실시양태 (1) 내지 (6)은 독립적으로, 총괄적으로 또는 임의의 조합 또는 하위-조합으로 바람직하다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 실시예에 언급된 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물 중 하나 이상에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은, 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 II의 화합물을 암모니아와 반응시키고, 이어서 임의로, 생성된 화합물을 환원, 산화 또는 다른 관능화시키고/거나 임의로 존재하는 임의의 보호기(들)을 절단하고, 이와 같이 수득가능한 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계를 포함하는, 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이 다.
Figure 112009078782410-PCT00002
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
반응은 통상적인 방법에 따라, 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
반응 혼합물의 후처리 및 이에 따라 수득가능한 화합물의 정제는 공지된 절차에 따라 수행될 수 있다.
염은 공지된 방식으로 유리 화합물로부터 제조될 수 있고, 그 반대로 제조될 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 추가의 통상적인 방법에 의해, 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이 제조될 수 있고, 상기 방법은 본 발명의 추가의 측면이다.
화학식 II의 출발 물질은 공지되어 있거나, 또는 공지된 화합물로부터 출발하여 통상적인 절차에 따라, 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
이후 종종 "본 발명의 작용제"로서 지칭되는, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 시험관내 또는 생체내 시험시 가치있는 약리학적 특성을 나타내고, 따라서 의약으로 유용하다.
예를 들어, 본 발명의 작용제는 스핑고신-1-포스페이트 (S1P) 수용체의 조절제이다. S1P은 조혈 세포에 의해 분비되며, 활성화된 혈소판에 저장되고 그로부터 방출되는 생물활성 스핑고지질 대사물질이다. S1P는 일군의 G-단백질-커플링된 수용체 (S1P 수용체)에서 효능제로서 작용하여, 특히 혈소판 응집과 세포 증식, 형태형성, 분화, 주화성, 생존, 이동 및 운동을 조절한다. 다음 5가지 S1P 수용체의 아형 (subtype)들이 확인되었다: 각각 S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 및 S1P5 수용체. S1P1 수용체는, 예를 들어 T-세포 수송 및 리간드 유도된 S1P1의 활성화를 조절하며, S1P3 수용체는, 예를 들어 혈관신생 및 주화성을 촉진한다. S1P2 수용체의 효능작용은, 예를 들어 신경돌기 (neurite) 수축을 촉진하고 주화성을 억제한다. S1P4 수용체는 조혈세포 및 조직에 편재된다. S1P5 수용체들은 주로, 예를 들어 희돌기교세포와 그 전구체에서 발현되는 뉴런 수용체들인데, 림프조직과 NK 세포에서 일부 발현되며, 예를 들어 종양 세포의 DNA 합성, 증식 및 이동, 및 NK 세포의 염증 발생기관으로의 이동에 관계된다. S1P는 혈관 성장과 분화를 촉진하지만, 감소된 심박수 및 혈압과 같은 심장혈관 영향도 나타내며, 이는 그의 치료적 유용성을 제한하고, 5개의 모든 S1P 수용체 아형에 대한 그의 잠재적 효능제 활성에 관계가 있는 것으로 보고되어 있다. 그러므로, 예를 들어 치료적으로 불리한 특성을 줄인 S1P 수용체의 조절제가 추가로 필요하다. 놀랍게도, 본 발명의 작용제는, 예컨대 한 가지 이상의 또다른 S1P 수용체 아형과 비교해 한 가지 이상의 S1P 수용체 아형에 대해 바람직한 효능작용 선택성을 갖는 S1P 수용체의 개선된 조절제로서 양호한 효과를 갖는다. 예를 들어 본 발명의 작용제는 하나의 S1P 수용체 아형에 대해 선택적인 강력한 효능제가 될 수 있는 동시에, 또다른 S1P 수용체 아형에 대해서는 조절 특성, 예를 들어 길항적, 역효능적, 비조절적 또는 약한 효능 특성을 갖는다. 그러므로, 본 발명의 작용제는 S1P 수용체의 조절이 역할을 하는 질병, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명의 작용제의 S1P 수용체 조절 특성은, 예를 들어 하기 기재된 바와 같은 시험으로 평가할 수 있다.
시험 1: 35S-GTPγS 결합 분석
본 발명의 작용제의 S1P 수용체 조절 특성을 인간 S1P1, S1P2, S1P3, S1P4, 및 S1P5 수용체 아형에 대해 각각 시험하였다. 기능적 수용체 활성화는 적절한 S1P 수용체 아형을 안정적으로 발현시키는 형질감염된 이종 세포로부터 제조된 막 단백질에 결합하는 화합물 유도된 35S-GTPγS를 정량화하여 평가하였다. CHO 세포 (CHO-K1, 중국 햄스터, ATCC 번호 CCL 61)를 사용하였다 [RH7777 세포 (래트 모리스 (Morris) 간암, ATCC 번호 CRL 1601)도 사용 가능함]. 막 단백질은 야생형 세 포 및 적절한 S1P 수용체 아형을 발현하는 여러 세포 클론으로부터 제조하였다. 사용되는 분석 기법은 SPA (섬광근접측정법)이었다. 시험 화합물의 DMSO 용액을 순차적으로 희석하고, 50 mM HEPES, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 10 μM GDP, 0.1 ％ 무지방 BSA 및 0.2 nM 35S-GTPγS (1200 Ci/mmol) (pH 7.4)의 존재하에 막 단백질 (1 내지 20 ㎍/웰)을 발현하는 S1P 수용체 아형을 고정화한 SPA-비드 (아머샴-파마시아 (Amersham-Pharmacia))에 첨가하였다. 실온에서 120분간 96 웰 마이크로타이터 플레이트에서 인큐베이션한 후, 결합되지 않은 35S-GTPγS를 원심분리에 의해 분리하였다. 탑카운트 (TOPcount) 플레이트 판독기 (패커드 (Packard))를 이용하여 막 결합된 35S-GTPγS에 의해 유발된 SPA 비드의 발광을 정량화하였다. S1P 수용체 조절을 평가하기 위해, 화합물 존재하에서의 결합을 리간드 부재하에서의 결합으로 나눈 다음 100을 곱한 값으로서 기준선 대비 자극 (％ 단위)을 계산하였다. 비선형 회귀 곡선 피팅 프로그램을 이용하여 용량 반응 곡선을 플로팅하였고, EC50은 최대 자극의 50 ％를 얻기 위해 필요한 화합물의 농도로 정의하였다. 바람직하게는, 상기 시험에서의 본 발명의 작용제의 EC50 값은 10000 nM 이하였다. S1P 수용체 아형에 대한 화합물의 선택성은 다양한 S1P 수용체 아형에 대하여 각각의 다양한 막 단백질을 사용하여 화합물의 존재 하에 35S-GTPγS의 결합 수준을 측정하여 결정하였다.
시험 1에서 밝혀진 결과는, 예를 들어 실시예 27에 기재된 본 발명의 작용제에 대해, 수용체 아형 S1P1은 495 nM (85 ％ 효능)이고, S1P2 및 S1P3는 > 10000 nM이고, S1P4는 106 nM (130 ％ 효능)이고, S1P5는 25 nM (93 ％ 효능)이고; 실시예 36에 기재된 본 발명의 작용제에 대해, 수용체 아형 S1P1은 305 nM (87 ％ 효능)이고, S1P2 및 S1P3은 >10000 nM이고, S1P4는 210 nM (126 ％ 효능)이고, S1P5는 80 nM (64 ％ 효능)이며; 실시예 37에 기재된 본 발명의 작용제에 대해, 수용체 아형 S1P1은 150 nM (93 ％ 효능)이고, S1P2 및 S1P3는 > 10000 nM이고, S1P4는 160 nM (109 ％ 효능)이고, S1P5는 90 nM (66 ％ 효능)이었다.
시험 2: FLIPR 분석
필요한 S1P 수용체 아형을 발현하는 CHO (CHO-K1, 중국 햄스터, ATCC 번호 CCL 61) 또는 RH7777 (래트 모리스 간종양, ATCC 번호 CRL 1601) 세포를 배양 배지 [CHO 세포: RPMI 1640 배양액 (기브코 (Gibco), 인비트로젠 코포레이션 (Invitrogen Corporation)), 10 ％ FBS (열 불활성화, 기브코), 50 ㎍/ml 겐타마이신 (50 mg/ml, 기브코) 또는 10000 유닛/ml 페니실린 및 10 mg/ml 스트렙토마이신; RH7777 세포: DMEM (기브코), 10 ％ FBS (열 불활성화, 기브코), 50 ㎍/ml 겐타마이신 (50 mg/ml, 기브코)]가 들어있는, 검정 코스타 (Costar) 플레이트 (각각 96 웰 또는 384 웰, 50000개 또는 12500개 세포)에 넣고, 37 ℃에서 20 내지 24시간 동안 CO2 인큐베이터에서 배양하였다. RH7777 세포의 경우에는, 플레이트를 폴리- D-Lys로 코팅하였다. 배양 배지를 제거한 후에, 세포를 37 ℃에서 1시간 동안 2 μM Fluo4AM (몰레큘러 프로브즈 (Molecular Probes), 번호 F-1241; DMSO 중 1 mg/ml 원액) 및 5 mM 프로베니시드 (probenicid)를 함유하는 HBSS 배지에서 인큐베이션하고, HBSS 완충액과 2.5 mM 프로베니시드로 세정하고, 동일한 배지 (96 웰 플레이트에는 75 ㎕, 384 웰 플레이트에는 50 ㎕)에 넣었다. 플레이트를 FLIPR로 옮겼다. 40초간 기준선 (baseline)을 측정한 다음, HBSS 중 시험 화합물을 첨가하고, 형광을 3 내지 5분 동안 2초 간격으로 측정하였다. 고품질의 신호를 얻기 위해, S1P 수용체 아형을 발현하는 CHO 세포를 시험 화합물을 첨가하기 20 내지 30분 전에 10 μM ATP와 함께 미리 인큐베이션하였다. 상기 세포는 5시간 동안 50 ng/ml의 백일해 독소 (시그마 (Sigma), 번호 P2980)로 미리 처리할 수도 있다. 측정하기 20 내지 40분 전에, 소포체로부터의 방출 차단제인 2-아미노에톡시디페닐 보로네이트 (칼바이오켐 (Calbiochem), 번호 100065)를 세포 배지에 직접 첨가하였다 (50 또는 150 μM). 예를 들어, 오리진 (Origin) 7 RS2 소프트웨어 패키지 (오리진 랩코포레이션 (Origin LabCorporation))에서 제공되는 것과 같은 비선형 회귀 곡선 피팅 프로그램을 이용하여 EC50의 계산을 수행하였다.
시험 3: 다발성 경화증 모델
다발성 경화증 모델로서, 만성 진행성 EAE의 SJL/J 마우스 모델과 같은 설치류 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE) 모델을 사용할 수 있다. 제0일에, 완전 프로인트 보조제에 유화된 소 미엘린 염기성 단백질 (MBP) 500 ㎍을 함유하는 200 ㎕의 접종원을 옆구리에 피하 주사하여 암컷 SJL/J 마우스를 면역화시켰다. 제9일에, 2번째로 MBP를 주사하고 추가로 백일해균 (B. pertussis) 독소 200 ng으로 이루어진 정맥 보조제를 주사하여 마우스를 부스팅 (boost)시켰다. 제11일에 백일해균을 최종 주사했다. 대부분의 MBP-면역화된 마우스는 21일까지 심각한 EAE 발작을 나타냈다. 그 후에는 25일경부터 시작해 회복 단계에 접어들었으며, 그 기간 동안 마우스는 약 20일간 증상을 보이지 않았다. 제45일 내지 제47일까지, 약 50 ％의 마우스에서 질환이 진행 단계에 접어 들었다. 시험 화합물로의 치료는 제21일째에 시작되었는데, 이 때는 질환이 완전하게 확립되었으며, 제70일까지 계속 진행되었다. 재조합 마우스 인터페론 베타 (칼바이오켐 / 바이오사이언시즈 (Biosciences))를 염수에 용해시키고, 복막내 주사로 주 3회 투여하였다. 시험 화합물은 위관영양법 (gavage)으로 주 5회 투여하였다. 비히클 대조군의 마우스는 MBP-면역화되었으며, 물로 처리하였다. 각 실험 군은 10마리의 마우스로 구성되며, 0 내지 3 범위의 척도를 사용하여 임상적 EAE 증상에 대해 매일 검사하였다. 질환 발생 및 EAE가 시작된 날짜 역시 기록하였다. 치료 시작 후에 발생된, 질환-관련된 사망은 3의 최고 점수로 기록하였다. 이 모델에서, 시험 화합물을 약 1 내지 약 100 mg/kg 범위의 용량으로 투여했을 때, 유익한 효과를 볼 수 있었다.
본 발명의 작용제는 그의 S1P 수용체 조절 활성으로 인해, 예를 들어 여러가지 정신적, 정신병적, 신경성, 자가면역성, 면역조절성 또는 염증성 질병, 장애 또는 질환의 치료 또는 예방에 유용하며, 여기서 S1P 수용체의 조절은 이식에 있어서, 예를 들어 급성 또는 만성 이식 거부의 억제에 대해, 또는 암이나 종양, 예를 들어 신경교종, 림프종 또는 백혈병의 치료를 위한 화학요법의 일부로서 역할을 한다.
상기 정신적, 정신병적, 신경성 질병, 장애 또는 질환에는, 예컨대 광장공포증을 수반하거나 수반하지 않는 공황장애, 공황장애의 병력이 없는 광장공포증, 사회공포증을 비롯한 동물이나 기타 특정 공포증, 사회적 불안 장애, 불안증, 강박성 장애, 스트레스 장애 (외상후 또는 급성 스트레스 장애 포함), 또는 범 불안 장애 또는 물질 유도성 불안 장애와 같은 불안 장애; 노이로제; 발작; 간질, 특히 부분적 발작, 속발성 전신 발작 또는 전신 발작으로 진행되는 단순, 복합 또는 부분 발작 [결신 발작 (정형 또는 비정형), 근간대성 (myoclonic), 간대성, 강직성, 강직성-간대성 또는 무긴장성 발작]; 경련; 편두통; 우울장애 또는 양극성 장애를 비롯한 정동장애, 예를 들어 일회성 또는 재발성 주요 우울장애, 주요 우울증, 기분저하장애, 기분저하증, 우울장애 NOS, 양극성 I 또는 양극성 II 조울증, 또는 순환성장애; 정신분열증을 비롯한 정신병성 장애; 뇌 허혈로부터 발생된 신경퇴행; 파킨슨 질환, 다운 증후군, 노인 치매, 인지 장애, 알츠하이머 질환, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측삭경화증, 시신경 척수염, 급성 산재성 뇌척수염, 알레르기성 뇌척수염, 마키아파바-비그나미 (Marchiafava-Bignami) 질환, 진행성 다초점성 백색질뇌증, 감염후 뇌척수염, 뇌교 중심부 수초용해증, 부신백질이영양증, 크라베 질환, 이염성 백질이영양증, 알렉산더 질환, 카나반 질환, 코카인 증후군, 펠리제우스-메르츠바하 질환, 헐러 질환, 로웨 증후군, 척수손상, 횡단척수염, 길랑-바레 증후군 (Guillain-Barre syndrome), 페닐케톤뇨증, 레프섬 질환, 샤르코-마리-투스 질환 (Charcot-Marie-Tooth disease), 고셰 질환, 다발성 경화증, 취약 X 증후군 (fragile X syndrome) 또는 국소성 탈수초성 질환과 같은 신경계의 급성, 외상성 또는 만성 퇴행성 및/또는 탈수초 과정; 주의력장애, 예를 들어 주의력 결핍성 과다활동 장애; 뚜렛 증후군; 말더듬을 비롯한 구어장애; 예를 들어 비행시차증후군 (jet-lag) 또는 야간교대 근무의 영향을 겪는 대상체에서의 생체리듬 (circadian rhythm) 장애; 통증 또는 통증지각; 가려움; 화학요법 치료나 방사선으로 유발된 구토, 동요병 (motion sickness) 또는 수술후의 구역질이나 메스꺼움 등과 같은 급성, 지연성 또는 예상성 구토를 비롯한 구토; 신경성 거식증 또는 신경성 폭식증을 비롯한 섭식장애; 월경전증후군; 예를 들어 양쪽 하반신 마비 환자에서의 근육 경련 또는 강직 (spasticity); 청각장애, 예를 들어 이명 또는 노화-관련 청력 손상; 요실금; 또는 알콜과 같은 물질을 비롯한 물질 남용 또는 의존, 금단증상장애를 비롯한 물질 관련 장애가 포함된다. 본 발명의 작용제는, 예를 들어 알츠하이머 질환과 같은 치매 질병을 앓는 대상체에서의 인지의 증진; 또는 마취, 또는 위내시경검사를 비롯한 내시경검사와 같은 가벼운 시술에 선행한 예비-의약으로서 유용할 수 있다.
상기 자가면역성, 면역조절성 또는 염증성 질병, 장애 또는 질환에는 예를 들어 사르코이드증, 폐섬유 질환, 특발성 간질성 폐렴, 예를 들어 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 분진 천식, 만성 천식, 난치성 천식, 후기 천식, 기도 과민반응, 기관지염, 기관지천식 또는 유아천식을 비롯한 폐쇄성 기도질환, 알레르기성 류머티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 신장 증후군 루푸스 (nephrotic syndrome lupus), 하시모토 갑상선염, 중증 근무력증, 제 I형 당뇨병 및 그와 관련된 합병증, 제 II형 성인 발병형 당뇨병, 포도막염, 신장 증후군, 스테로이드 의존성 신장증, 스테로이드 저항성 신장증, 수장 족저 농포증, 사구체신염, 건선, 건선성 관절염, 아토피성 습진, 아토피성 피부염, 접촉 피부염 또는 기타 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평태선, 천포창, 수포성 유사천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 맥관부종, 혈관병증, 홍반, 피부 호산구증가증, 여드름, 원형탈모증, 호산구성 근막염, 아테롬성 동맥경화증, 결막염, 각결막염, 각막염, 춘계결막염, 베체트 질환과 관련된 포도막염, 헤르페스성 각막염, 원추 각막, 각막 상피 이영양증, 각막백반, 안구 천포창, 무렌 (Mooren) 궤양, 공막염, 그레이브스 안구병증, 중증 안내염, 점막 또는 혈관의 염증, 예컨대 류코트리엔 B4-매개된 질환, 위궤양, 허혈 질환 또는 혈전증에 의해 야기된 혈관 손상, 허혈성 장질환, 염증성 장질환, 크론 질환, 궤양성 대장염, 괴사성 소장-대장염, 신장 질환, 예컨대 간질성 신장염, 굿파스튜어 증후군, 용혈성 요독 증후군 또는 당뇨성 신장병증, 다발성근염, 메니에르병 및 신경근병증으로부터 선택된 신경질환, 아교 질환, 피부경화증, 베게너 육아종증, 쇼그렌증후군, 만성 자가면역성 간질환, 예를 들어 자가면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변 또는 경화성 담관염, 부분적 간 절제술, 예를 들어 독성물질로 유발된 급성 간 괴사, 바이러스성 간염, 쇼크 또는 무산소증, B형 바이러스성 간염, 비-A/비-B형 간염 및 간경변, 전격성 간염, 농포성 건선, 베체트 질환, 활동성 만성 간염, 에반스 증후군, 화분증, 특발성 부갑상선 기능저하증, 애디슨 질환, 자가면역 위축성 위염, 루프스 간염, 세뇨관-간질성 신장염, 막성 신장염 또는 류머티스 열이 포함된다.
상기 언급된 적응증에 대하여, 적정 투여량은, 예컨대 사용되는 화합물, 숙주, 투여 방식, 질병, 장애 또는 질환의 성질 및 중증도, 또는 원하는 효과 등에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 동물 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 50 mg의 1일 투여량으로 동물 실험에서의 만족스러운 결과가 얻어지도록 제시된다. 보다 큰 포유류, 예컨대 인간에서 제시되는 1일 투여량은 본 발명의 작용제 약 0.5 내지 약 2000 mg 범위, 바람직하게는 약 2 내지 200 mg의 범위이며, 이는 예를 들어 1일 4회 이하의 분할 투여량으로 또는 지속 방출 형태로 편리하게 투여된다.
본 발명의 작용제는 임의의 통상적인 경로로, 특히 장내, 바람직하게는 경구로 (예컨대, 정제 또는 캡슐 형태) 또는 비경구로 (예컨대, 주사액 또는 현탁액 형태), 국소적으로 (예컨대, 로션, 젤, 연고, 크림 형태, 또는 비강내 스프레이 또는 좌약 형태)로 투여할 수 있다.
앞의 설명에 따라, 추가의 측면에서, 본 발명은, 예를 들어 S1P 수용체의 조절이 역할을 하는 질병, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용 의약으로 사용하기 위한 본 발명의 작용제에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은, 예를 들어 S1P 수용체의 조절이 역할을 하는 질병, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용 의약에서의 활성 성분으로서 본 발명의 작용제의 용도에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 제약적 담체 또는 희석제와 함께, 활성 성분으로서 본 발명의 작용제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 통상적인 방식으로, 예를 들어 그 성분들을 혼합시켜 제조할 수 있다. 단위 투여 형태는, 예를 들어 약 0.1 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 500 mg의 본 발명의 작용제를 함유한다.
본 발명의 작용제는 단독 활성 성분으로서, 또는 약학적으로 유효한 하나 이상의 또다른 활성 성분과의 조합물로서, 예를 들어 이식에 있어, 예를 들어 급성 또는 만성 이식물 거부반응의 억제 등에, 또는 신경교종, 림프종, 백혈병 같은 암이나 종양 치료를 위한 화학요법 치료의 일부로서 S1P 수용체의 조절이 상기 언급된 역할을 하는 정신적, 정신병적, 신경성, 자가면역성, 면역조절성 또는 염증성 질병, 장애 또는 질환을 치료하거나 예방하기 위해 투여할 수 있다. 이러한 약학적 조합물은 단위 투여 형태일 수 있고, 이 때 각 단위 투여량은 사전 결정된 양의 2가지 이상의 활성 성분을 하나 이상의 제약적 담체 또는 희석제와 혼합하여 포함할 것이다. 별법으로, 조합물은 2가지 이상의 활성 성분을 별도로 함유하는 패키지 형태, 예를 들어 2가지 활성 성분의 동시 또는 개별 투여에 적합한 팩 또는 분배 장치일 수 있으며, 여기서 이들 활성 성분은 별도로 배분된다. 추가의 측면에서, 본 발명은 이러한 제약 조합물에 관한 것이다.
예를 들어, 본 발명의 작용제는 칼시뉴린 억제제 (예를 들어, 사이클로스포린, 아스코마이신 또는 면역억제제 유사물질 또는 그의 유도체 (사이클로스포린 A, ISA-Tx247, FK-506, ABT-281 또는 ASM-981)); mTOR 억제제 (예를 들어, 라파마이신, 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, CCI779, ABT578) 또는 라파로그 (예를 들 어, AP23464, AP23573, AP23675, AP23841, TAFA-93, 바이올리무스 7 또는 바이올리무스 9); 코르티코스테로이드; 사이클로포스파미드; 아자티오프렌; 메토트렉세이트; S1P 수용체 조절제 (예를 들어, FTY720 또는 그의 유사물질); 레플루노미드 또는 그의 유사물질; 미조리빈; 마이코페놀산 또는 염 (예를 들어, 해당 나트륨 염); 마이코페놀레이트 모페틸; 15-데옥시스페르구알린 또는 그의 유사물질; PKC 억제제 (예를 들어, WO-02/38561 또는 WO-03/82859에서 개시된 것들); 면역 억제 모노클로날 항체 (예를 들어, 백혈구 수용체, 예컨대 MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD 11a/CD18, CD25, CD 27, CD40, CD45, CD58, CD 137, CD150(SLAM), B7, ICOS, OX40, 4-1BB 또는 해당 리간드, 예컨대 CD154); 또는 또다른 면역조절 화합물, 예를 들어 CTLA4 또는 그의 돌연변이체의 세포외 도메인의 적어도 일부분을 갖는, 예컨대 비-CTLA4 단백질 서열에 연결된 재조합 결합 분자 (예를 들어, CTLA4Ig (ATCC 68629) 또는 그의 돌연변이체 (예컨대, LEA29Y)), 또는 또다른 부착 분자 억제제 (예를 들어, 모노클로날 항체 또는 저분자량 억제제 (예컨대, LFA-1 길항제, 셀렉틴 길항제 또는 VLA-4 길항제))와 함께 사용할 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 S1P 수용체의 조절이 역할을 하는 질병, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 본 발명의 작용제의 용도에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 S1P 수용체의 조절이 역할을 하는 질병, 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 S1P 수용체의 조절이 역할을 하는 질병, 질 환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하나, 이를 제한하지는 않는다.
약어
DCM 디클로로메탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
ESI 전기분무 이온화
EtOH 에탄올
h 시간
HATU N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
min 분
MS 질량 분광법
rt 체류 시간
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
일반적 HPLC 정보
시스템: 길슨 (Gilson) UV/VIS 152 검출기와 커플링된 길슨 331 펌프 및
피니건 (Finnigan) AQA 질량 분광기 (ESI);
50 ㎕ 루프 주입 밸브
컬럼 치수: 50×4.6 mm
컬럼 형태: 워터스 엑스테라 (Waters XTerra) MS C18 3.5 ㎛
용리액: A) 물 + 0.05 부피 ％ TFA
B) 아세토니트릴 + 0.05 부피 ％ TFA
구배: 5 ％ → 90 ％ B
중간체 a): 2-브로모-6-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-벤조산
0 ℃에서, THF (15 mL) 중 디이소프로필아민 (5.45 mL, 38.4 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (24 mL, 헥산 중 1.6 M)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 -78 ℃로 냉각시켰다. 상기 온도에서, 2,4,6-트리메틸아닐린 (3.77 mL, 26.85 mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, THF (10 mL) 중 2-브로모-6-플루오로-벤조산 (2.8 g, 12.78 mmol)을 -78 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 이르게 하고, 밤새 교반하고, 농축시키고, 10 ％ 수성 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중에서 분쇄하고, 고체를 여과하고, 진공에서 건조시켜, 2-브로모-6-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-벤조산을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009078782410-PCT00003
중간체 b): 2-에톡시-6-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-벤조산
0 ℃에서, NaH (0.09 g, 2.25 mmol; 오일 중 60 ％)를 EtOH (2.7 mL)에 조심스럽게 첨가하였다. 현탁액을 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2-브로모-6-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-벤조산 (0.25 g, 0.75 mmol)을 첨가한 후, Cu (0.019 g, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 18시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 (Celite) 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 혼합물을 진한 HCl을 사용하 여 pH 3 미만으로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헥산 → 헥산/에틸 아세테이트 7:3을 사용하여 플래시-크로마토그래피로 정제함으로써, 2-에톡시-6-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-벤조산을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009078782410-PCT00004
중간체 c): 3-브로모-2-에톡시-6-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-벤조산
2-에톡시-6-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-벤조산 (0.02 g, 0.067 mmol)을 DCM 중에 용해시켰다. N-브로모숙신이미드 (0.012 g, 0.067 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 암실에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석시키고, 2 N HCl로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르와 헥산의 혼합물 중에서 분쇄하고, 고체를 여과하고, 진공에서 건조시켜, 3-브로모-2-에톡시-6-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-벤조산을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009078782410-PCT00005
실시예 1: 3-브로모-2-이소프로폭시-6-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
3-브로모-2-이소프로폭시-6-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-벤조산 (0.17 g, 0.43 mmol)을 DMF (2.6 mL) 중에 용해시켰다. HATU (0.329 g, 0.87 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. NH4OH (0.26 mL, 4.3 mmol)를 첨가 하고, 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 교반하였다. 2 N NaOH를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헥산 → 헥산/에틸 아세테이트 7:3을 사용하여 플래시-크로마토그래피로 정제함으로써, 3-브로모-2-이소프로폭시-6-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-벤즈아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009078782410-PCT00006
실시예 2: 2-이소프로폭시-6-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
2-이소프로폭시-6-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-벤조산 (0.235 g, 0.75 mmol)을 THF (2.25 mL) 중에 용해시키고, 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (0.158 g, 0.90 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.25 mL, 2.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, NH4OH를 여과액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 에틸 아세테이트 및 2 N NaOH를 여과액에 첨가하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중에서 분쇄하고, 고체를 여과하고, 진공에서 건조시켜, 2-이소프로폭시-6-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-벤즈아미드를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009078782410-PCT00007
실시예 3: 5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-벤즈아미드 (0.186 g, 0.56 mmol), 2-메틸-2H-피라졸-3-보론산 (0.141 g, 1.12 mmol), Cs2CO3 (0.459 g, 1.39 mmol) 및 [1,1'-비스-(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) (0.023 g, 0.028 mmol)을, 디메톡시에탄 (2 mL)을 함유하는 오븐-건조된 플라스크에 넣었다. 플라스크를 격막으로 밀폐시켰다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 밤새 교반하고, 이어서 여과하였다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 용리액으로서 헥산 → 헥산/에틸 아세테이트 7:3을 사용하여 플래시-크로마토그래피로 정제함으로써, 조 생성물을 수득하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 침전물을 여과하고, 건조시켜, 5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-벤즈아미드를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009078782410-PCT00008
실시예 4 내지 42:
실시예 4 내지 42의 화합물을 상기 기재된 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있었다.
Figure 112009078782410-PCT00009
Figure 112009078782410-PCT00010
Figure 112009078782410-PCT00011
Figure 112009078782410-PCT00012

Claims (10)

  1. 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112009078782410-PCT00013
    상기 식에서,
    R1 및 R5는 둘 다, 각각의 경우에, 동일한 의미를 갖고, C1-C6-알킬; C1-C6-알콕시; Cl; Br; 또는 CF3이고;
    R2 및 R4는 둘 다, 각각의 경우에, 동일한 의미를 갖고, 수소; C1-C6-알킬; C1-C6-알콕시; F; Cl; Br; 또는 CF3이고;
    R3은 수소; C1-C4-알콕시; F; Cl; CF3; OCF3; 또는 임의로 일치환 또는 이치환된 C1-C8-알킬기이며, 상기 알킬기 상의 임의의 치환기(들)은 니트로, 시아노, 포르밀, C1-C4-알킬카르보닐, 히드록시, C1-C4-알콕시, 포르밀옥시, C1-C4-알킬카르보닐옥시, C1-C4-알콕시카르보닐옥시, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 포르밀아미노, C1-C4-알킬 카르보닐아미노 및 C1-C4-알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R6은 수소; C1-C8-알킬; 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기; 또는 임의로 일치환 또는 이치환된 C1-C8-알콕시 기 (상기 알콕시 기 상의 임의의 치환기(들)은 히드록시, C1-C4-알콕시, 임의로 일치환 또는 이치환된 C1-C8-알킬, C2-C4-알케닐 또는 C3-C7-시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬 기 상의 임의의 치환기(들)은 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, C1-C4-알킬카르보닐, 히드록시, C1-C4-알콕시, 포르밀옥시, C1-C4-알킬카르보닐옥시, C1-C4-알콕시카르보닐옥시, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아미노, 피롤리딜, 피페리딜, 모르폴리닐, 포르밀아미노, C1-C4-알킬카르보닐아미노 및 C1-C4-알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨); 임의로 일치환 또는 이치환된 헤테로아릴 기 (상기 헤테로아릴 기 상의 임의의 치환기(들)은 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, C1-C4-알킬카르보닐, 히드록시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 포르밀옥시, C1-C4-알킬카르보닐옥시, HO-C(=O)-, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐옥시, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 2개의 동일하거나 상 이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아미노, 피롤리딜, 피페리딜, 모르폴리닐, 아미노-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, 디-(C1-C4-알킬)아미노 잔기 중에 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아미노-C1-C4-알킬, 피롤리딜-C1-C4-알킬, 피페리딜-C1-C4-알킬, 모르폴리닐-C1-C4-알킬, 포르밀아미노, C1-C4-알킬카르보닐아미노 및 C1-C4-알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨); 헤테로아릴-C1-C4-알킬기 (이는 헤테로아릴 잔기에서 임의로 일치환 또는 이치환되며, 상기 헤테로아릴 잔기 상의 임의의 치환기(들)은 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, C1-C4-알킬카르보닐, 히드록시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 포르밀옥시, C1-C4-알킬카르보닐옥시, HO-C(=O)-, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐옥시, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아미노, 피롤리딜, 피페리딜, 모르폴리닐, 아미노-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, 디-(C1-C4-알킬)아미노 잔기 중에 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아미노-C1-C4-알킬, 피롤리딜-C1-C4-알킬, 피페리딜-C1-C4-알킬, 모르폴리닐-C1-C4-알킬, 포르밀아미노, C1-C4-알킬카르보닐아미노 및 C1-C4-알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨); 임의로 일치환 또는 이 치환된 페닐기 (상기 페닐기 상의 임의의 치환기(들)은 시아노, 포르밀, C1-C4-알킬카르보닐, 히드록시, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, HO-C(=O)-, C1-C4-알콕시카르보닐, 포르밀옥시, C1-C4-알킬카르보닐옥시, C1-C4-알콕시카르보닐옥시, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아미노, 피롤리딜, 피페리딜, 모르폴리닐, 아미노-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, 디-(C1-C4-알킬)아미노 잔기 중에 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아미노-C1-C4-알킬, 피롤리딜-C1-C4-알킬, 피페리딜-C1-C4-알킬, 모르폴리닐-C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨); 및 임의로 일치환 또는 이치환된 비-방향족 헤테로시클릴 기 (상기 헤테로시클릴 기 상의 임의의 치환기(들)은 C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 아미노-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, 디-(C1-C4-알킬)아미노 잔기 중에 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아미노-C1-C4-알킬, 피롤리딜-C1-C4-알킬, 피페리딜-C1-C4-알킬, 모르폴리닐-C1-C4-알킬, 포르밀, C1-C4-알킬카르보닐, 포르밀옥시, C1-C4-알킬카르보닐옥시, 포르밀아미노 및 C1-C4-알킬카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)이고;
    R7은 수소; 할로겐; C1-C8-알콕시; 임의로 일치환 또는 이치환된 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐 또는 C3-C7-시클로알킬기 (상기 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬기 상의 임의의 치환기(들)은 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, C1-C4-알킬카르보닐, 히드록시, C1-C4-알콕시, 포르밀옥시, C1-C4-알킬카르보닐옥시, C1-C4-알콕시카르보닐옥시, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아미노, 피롤리딜, 피페리딜, 모르폴리닐, 포르밀아미노, C1-C4-알킬카르보닐아미노 및 C1-C4-알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨); 임의로 일치환 또는 이치환된 헤테로아릴 기 (상기 헤테로아릴 기 상의 임의의 치환기(들)은 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, C1-C4-알킬카르보닐, 히드록시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, CF3, 포르밀옥시, C1-C4-알킬카르보닐옥시, HO-C(=O)-, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐옥시, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아미노, 피롤리딜, 피페리딜, 모르폴리닐, 아미노-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, 디-(C1-C4-알킬)아미노 잔기 중에 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아미노-C1-C4-알킬, 피롤리딜-C1-C4-알킬, 피페리딜-C1-C4-알킬, 모르폴리닐-C1-C4-알킬, 포르밀아미노, C1-C4-알킬 카르보닐아미노 및 C1-C4-알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨); 헤테로아릴-C1-C4-알킬기 (이는 헤테로아릴 잔기에서 임의로 일치환 또는 이치환되며, 상기 헤테로아릴 잔기 상의 임의의 치환기(들)은 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, C1-C4-알킬카르보닐, 히드록시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 포르밀옥시, C1-C4-알킬카르보닐옥시, HO-C(=O)-, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐옥시, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아미노, 피롤리딜, 피페리딜, 모르폴리닐, 아미노-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, 디-(C1-C4-알킬)-아미노 잔기 중에 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)-아미노-C1-C4-알킬, 피롤리딜-C1-C4-알킬, 피페리딜-C1-C4-알킬, 모르폴리닐-C1-C4-알킬, 포르밀아미노, C1-C4-알킬카르보닐아미노 및 C1-C4-알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨); 임의로 일치환 또는 이치환된 페닐기 (상기 페닐기 상의 임의의 치환기(들)은 시아노, 포르밀, C1-C4-알킬카르보닐, 히드록시, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, HO-C(=O)-, C1-C4-알콕시카르보닐, 포르밀옥시, C1-C4-알킬카르보닐옥시, C1-C4-알콕시카르보닐옥시, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아미노, 피롤리딜, 피페리딜, 모르폴리닐, 아미노-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, 디-(C1-C4-알킬)아미노 잔기 중에 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아미노-C1-C4-알킬, 피롤리딜-C1-C4-알킬, 피페리딜-C1-C4-알킬, 모르폴리닐-C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨); 또는 임의로 일치환 또는 이치환된 비-방향족 헤테로시클릴 기 (상기 헤테로시클릴 기 상의 임의의 치환기(들)은 C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 아미노-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, 디-(C1-C4-알킬)아미노 잔기 중에 2개의 동일하거나 상이한 C1-C4-알킬 잔기를 갖는 디-(C1-C4-알킬)아미노-C1-C4-알킬, 피롤리딜-C1-C4-알킬, 피페리딜-C1-C4-알킬, 모르폴리닐-C1-C4-알킬, 포르밀, C1-C4-알킬카르보닐, 포르밀옥시, C1-C4-알킬카르보닐옥시, 포르밀아미노 및 C1-C4-알킬카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)이고;
    R8은 수소; C1-C4-알킬; C1-C4-알콕시; F; 또는 Cl이다.
  2. 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 II의 화합물을 암모니아와 반응시키고, 이어서 임의로, 생성된 화합물을 환원, 산화 또는 다른 관능화시키고/거나 임의로 존재하는 임의의 보호기(들)을 절단하고, 이와 같이 수득가능한 유리 형태 또 는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계를 포함하는, 유리 형태 또는 염 형태의 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
  3. S1P 수용체의 조절이 역할을 하는 질병, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, S1P 수용체의 조절이 역할을 하는 질병, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법.
  4. 활성 성분으로서 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을, 제약적 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  5. 의약으로서 사용하기 위한, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물.
  6. S1P 수용체의 조절이 역할을 하는 질병, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물.
  7. 치료적 유효량의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 제2 약물 물질을 포함하는, 동시 또는 순차 투여를 위한 조합물.
  8. S1P 수용체의 조절이 역할을 하는 질병, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.
  9. 의약에서의 활성 성분으로서, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.
  10. S1P 수용체의 조절이 역할을 하는 질병, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1항에 정의된 바와 같은 화학 식 I의 화합물의 용도.
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